This phase 2 multicenter, open-label clinical trial will evaluate safety and efficacy of 4 weeks of oral seliciclib in patients with newly diagnosed, persistent, or recurrent Cushing disease.
Funding Source - FDA Office of Orphan Products Development (OOPD)

开始日期2018-11-02

申办/合作机构

Cedars-Sinai Medical Center

NCT02649751 / Terminated临床2期IIT

A Phase II, Dose Ranging, Multicenter, Double-blind, Placebo Controlled Study to Evaluate Safety and Effects of (R)-Roscovitine in Adults Subjects With Cystic Fibrosis, Carrying 2 Cystic Fibrosis Causing Mutations With at Least One F508del-CFTR Mutation and Chronically Infected With Pseudomonas Aeruginosa, a Study Involving 36 CF Patients (24 Treated, 12 Controls). ROSCO-CF.

This is a phase II, dose ranging, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study.
The aim of this study is to assess the safety of increasing doses of roscovitine administered orally for 4 cycles of 4 consecutive days (treatment "on") separated by a 3 days treatment free period (treatment "off") in adult CF subjects with Cystic Fibrosis carrying 2 Cystic Fibrosis causing mutations with at least one F508del-CFTR mutation and chronically infected with Pseudomonas aeruginosa.
This study involved 36 Cystic Fibrosis patients: 24 treated and 12 controls.

开始日期2016-02-22

申办/合作机构

University Hospital of Brest

[+2]

EUCTR2015-002911-13-FR / Not yet recruiting临床2期IIT

A Phase II, dose ranging, multicenter, double-blind, placebo controlled study to evaluate safety and efficacy of (R)-roscovitine in subjects with Cystic Fibrosis, homozygous for the F508del-CFTR mutation and chronically infected with Pseudomonas aeruginosa, a study involving 36 CF patients (24 treated, 12 controls). - ROSCO-CF

开始日期2015-09-15

申办/合作机构-

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2024-12-01·Bioorganic Chemistry

Novel purine derivatives as selective CDK2 inhibitors with potential anticancer activities: Design, synthesis and biological evaluation

Article

作者: Ahmed, Sarfaraz ; Teraiya, Nishith ; Kamdar, Jignesh H ; Sangani, Chetan B. ; Shah, Alpesh ; Juneja, Tanzil ; Sangani, Chetan B ; Kapadiya, Khushal ; Kamdar, Jignesh H.

Purine analogues were discovered to be inhibitors of CDK2, suggesting a potential therapeutic scaffold. This paper addresses the design, synthesis, and anticancer evaluation of purine analogues as kinase inhibitors. In the early stages of the investigation, the designed compounds demonstrated a promising docking score and greater protein-ligand stability in MD simulation than the standard, indicating a higher affinity against CDK2. Thus, we synthesised new purine analogues under simple and optimised reaction conditions. Among the studies under NCI-60, 5g and 5i were the most effective, with a percentage GI of 98.09 and 90 against OVCAR-4 and SNB-75, respectively, at a dose of 10 µM. Additionally, 5g and 5i demonstrated 7.80-fold and 1.54-fold greater cytotoxicity against PA-1 and MCF-7, with IC_50s of 1.08 µM and 3.54 µM, respectively, compared to seliciclib (8.43 µM and 5.46 µM). In addition, 5g and 5i showed selective cytotoxicity against PA-1 and MCF-7 than normal cells, with selectivity indexes of 26.40 and 15.45, respectively, as compared to the standard (SI=3.83 and 5.91). In the kinase selectivity assay, both compounds demonstrated greater affinity against CDK2 than other kinases, with IC₅₀ of 0.21 µM and 0.59 µM, in contrast to the standard (IC₅₀ = 0.63 µM). Furthermore, 5g confirmed kinase inhibition in the western blot by lowering CDK2, cyclin A2, and other downstream substrates. Moreover, it triggered cell death by apoptosis and cell cycle arrest in G2/M. Taken together, 5g merits further investigation in PKPD research to discover a potential therapeutic candidate against cancer.

2024-11-01·Protoplasma

Chemically induced phenotype plasticity in the unicellular zygnematophyte, Penium margaritaceum

Article

作者: Tomasi, Tawn ; Sgambettera, Gabriel ; Domozych, David S ; Lu, Iris ; Bagdan, Kaylee ; LoRicco, Josephine G ; Malone, Stuart

AbstractPhenotypic plasticity allows a plant cell to alter its structure and function in response to external pressure. This adaptive phenomenon has also been important in the evolution of plants including the emergence of land plants from a streptophyte alga. Penium margaritaceum is a unicellular zygnematophyte (i.e., the group of streptophyte algae that is sister to land plants) that was employed in order to study phenotypic plasticity with a focus on the role of subcellular expansion centers and the cell wall in this process. Live cell fluorescence labeling, immunofluorescence labeling, transmission electron microscopy, and scanning electron microscopy showed significant subcellular changes and alterations to the cell wall. When treated with the actin-perturbing agent, cytochalasin E, cytokinesis is arrested and cells are transformed into pseudo-filaments made of up to eight or more cellular units. When treated with the cyclin-dependent kinase (CDK) inhibitor, roscovitine, cells converted to a unique phenotype with a narrow isthmus zone.

2024-10-01·Computational Biology and Chemistry

Targeting cyclin-dependent kinase 2 CDK2: Insights from molecular docking and dynamics simulation – A systematic computational approach to discover novel cancer therapeutics

Review

作者: B, Shantha Kumar ; Muthu Kumaradoss, Kathiravan ; Karthick Raja Namasivayam, S ; Alfarhan, Ahmed ; Rajagopal, Rajakrishnan ; Arockiaraj, Jesu ; G V, Anjana ; Chagaleti, Bharath Kumar

Global public health is confronted with significant challenges due to the prevalence of cancer and the emergence of treatment resistance. This work focuses on the identification of cyclin-dependent kinase 2 (CDK2) through a systematic computational approach to discover novel cancer therapeutics. A ligand-based pharmacophore model was initially developed using a training set of seven potent CDK2 inhibitors. The obtained most robust model was characterized by three features: one donor (|Don|) and two acceptors (|Acc|). Screening this model against the ZINC database resulted in identifying 108 hits, which underwent further molecular docking studies. The docking results indicated binding affinity, with energy values ranging from -6.59 kcal mol⁻¹ to -7.40 kcal mol⁻¹ compared to the standard Roscovitine. The top 10 compounds (Z1-Z10) selected from the docking data were further screened for ADMET profiling, ensuring their compliance with pharmacokinetic and toxicological criteria. The top 3 compounds (Z1-Z3) chosen from the docking were subjected to Density Functional Theory (DFT) studies. They revealed significant variations in electronic properties, providing insights into the reactivity, stability, and polarity of these compounds. Molecular dynamics simulations confirmed the stability of the ligand-protein complexes, with acceptable RMSD and RMSF values. Specifically, compound Z1 demonstrated stability, around 2.4 Å, and maintained throughout the 100 ns simulation period with minimal conformational changes, stable RMSD, and consistent protein-ligand interactions.

项与 Seliciclib 相关的新闻（医药）

2024-03-20

·精准药物

【综述】CDK抑制剂

摘要细胞周期机制失调与细胞周期蛋白依赖性激酶 (CDK) 失调有关，是癌症的明确特征，最终促进异常增殖，促进肿瘤发生和疾病发展。对此，在过去几十年中开发了几种 CDK 抑制剂 (CDKI)（第1、2和3代CDKI）来抑制癌细胞增殖。第1代和第2代 CDKIs 因其特异性有限、毒性大，用于肿瘤患者的治疗未受到临床广泛关注。然而，最近开发的联合策略使我们能够降低这些 CDKI 的毒性和副作用，为其在临床环境中的潜在应用铺平了道路。第3代 CDKIs 在临床前和临床水平上产生了最有希望的结果，推动其进入针对多种恶性肿瘤，尤其是乳腺癌的临床试验晚期阶段，并彻底改变了传统的治疗策略。本综述讨论了第1、2和3代 CDKI 中研究最多的候选药物、其基本作用机制、既往失败的原因及其目前治疗不同恶性肿瘤的临床开发。简要总结了最近的临床试验结果和开发第三代 FDA 批准的选择性 CDK4/6 抑制剂（对抗最普遍的癌症）的进展。总的来说，这篇综述将提供从过去到现在 CDKIs 的透彻知识，让研究人员重新思考和开发创新的癌症治疗方案。细胞周期的进展在很大程度上依赖于CDKs，CDKs的失调与细胞周期失调和异常增殖有关，这是癌细胞的两个关键标志。在过去的几十年里已经开发了多种 CDKIs 来抑制癌细胞增殖。早期生成的 CDKI 显示出异常的抗癌活性，但其显著的毒性和有限的选择性使人们对其治疗用途产生怀疑。而第3代 CDKIs 则以相对较低的毒性和较高的特异性，产生了最有前景的临床结果，推动其进入针对多种恶性肿瘤，特别是针对乳腺癌的临床试验的晚期阶段，并彻底改变了传统的治疗策略。1.引言非程序性增殖是癌细胞的关键标志之一。癌细胞的非程序性增殖直接或间接由失调的细胞周期蛋白依赖性激酶 (CDKs) 介导Unscheduled proliferation is one of the key hallmarks of cancer cells. Unscheduled proliferation in cancer cells is mediated directly or indirectly by dysregulated cyclindependent kinases (CDKs)。细胞周期早期 CDKs 的表达形成了细胞增殖的条件。实现 CDKs 在细胞周期进程中的潜力，在过去的几十年里，多种 CDK 抑制剂 (CDKIs) 被开发用于阻断癌细胞增殖。包括第1、2、3代CDKI。尽管第1和第2种 CDKI 在临床前和临床研究（程度较轻）中显示出显著的抗肿瘤疗效，但由于其特异性较低和毒性严重，这些抑制剂在癌症患者的治疗中未受到太多临床关注。近年来联合治疗策略的发展使降低前一代 CDKI 的毒性和副作用成为可能，为其在临床环境中的应用开辟了可能。与第1代和第2代 CDKI 相比，在开发第3代 CDKI 的临床方面取得了显著进展。临床前和临床结果表明，这些选择性 CDK4/6 抑制剂可以显著降低多种恶性肿瘤的进展。其中4种抑制剂palbociclib、ribociclib、abemaciclib和 trilaciclib 已被 FDA 批准用于治疗不同的癌症，单独使用或与已确立的疗法联合使用。本综述讨论了第1、2和3代 CDKI 中研究最多的候选药物、其基本作用方式、既往失败的原因以及多发性恶性肿瘤管理的近期临床开发。此外，简要总结了 FDA 批准的第三代选择性 CDK4/6 抑制剂治疗最普遍癌症的最新临床试验结果和进展。1.1.CDK和细胞周期进程CDKs 是在细胞周期进程和转录调控过程中催化蛋白磷酸化的酶家族。CDKs的催化活性需要被称为细胞周期蛋白的调控伴侣的结合。几种 CDKs 和细胞周期蛋白已在不同物种中被鉴定识别，只有特异性的 CDK-细胞周期蛋白相互作用被认为控制细胞周期进程，即通过G1、S、G2和 M 期。在哺乳动物中，目前公认的模型是基于生化证据，其中 G1 至 S 期转变由 CDK4 或 CDK6 与D1、D2和 D3 细胞周期蛋白结合控制。在细胞周期早期，有丝分裂前信号增加细胞周期蛋白 D 的表达，细胞周期蛋白 D 结合并激活CDK4/6，最终激活CDK2/cyclin E。CDK4/CDK6使 Rb 蛋白磷酸化，CDK2进一步磷酸化Rb。在细胞周期蛋白-CDK4/6 复合物存在的情况下，Rb的过度磷酸化阻断 E2F 结合，使细胞进入 S 期，在那里发生 DNA 合成。当CDK2/cyclin A 磷酸化E2F1，阻断其 DNA 结合能力时，S期终止。CDK1与细胞周期蛋白 B 结合完成有丝分裂过程。据报道，CDK3与细胞周期蛋白 C 结合可使Rb 磷酸化，导致从 G0 期退出。也有报道 CDK3 有助于进入 S 期，部分是通过激活转录因子 E2F 家族成员，但其作用与 CDK2 不同。这些事件的概述和图形表示见图1.除了直接驱动细胞周期进程的CDKs（如CDK4、CDK6、CDK2、CDK1和CDK3）外，还揭示了一个控制转录的 CDKs 家族，其中包括CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、CDK11、CDK12、CDK13等。在特殊组织环境中具有有丝分裂后功能的CDK，如CDK5，也已被确定。每个CDK 的重要性及其对细胞周期调控的贡献的细节已经在各种报告中讨论过。在本节中，我们打算概述调节哺乳动物细胞周期的 CDK 家族重要成员。鉴于 CDKs 在哺乳动物细胞细胞周期调控中发挥的至关重要的功能，所有恶性肿瘤都具有某些损害细胞周期正常控制的特征可能并不令人惊讶。这就是为什么在过去的30年里，多种靶向 CDKs 活性的药物不断进化，并在临床试验中进行了测试的原因。在最近的时代，选择性靶向 CDK 家族两个关键成员 (CDK4/6) 活性的最先进药物已成为现代癌症治疗的支柱。在下面的章节中，简要回顾了第1、2和3代靶向 CDK 活性 (CDKIs) 药物中研究最多的候选药物，它们最近在临床上开发用于治疗多种恶性肿瘤，它们的基本作用方式及其过去失败的原因，以及振兴它们用于癌症治疗的策略。图1.CDK家族蛋白及其相互作用的伴侣参与调节细胞周期进程。促有丝分裂信号在细胞周期早期促进细胞周期蛋白 D 的合成，细胞周期蛋白 D 结合并激活CDK4/6，随后激活CDK2/cyclin E。CDK4/CDK6使 Rb 蛋白磷酸化，CDK2进一步使 Rb 过度磷酸化。Rb的过度磷酸化阻止E2F 结合，使细胞进入 S 期，在那里发生 DNA 合成。在 S 期接近结束时，CDK2/细胞周期蛋白 A 磷酸化E2F1，阻止其与 DNA 结合并终止 S 期。CDK1与细胞周期蛋白 B 偶联完成有丝分裂过程。CDK3与细胞周期蛋白 C 结合使 Rb磷酸化，导致从 G0 期退出。除了这些直接驱动细胞周期进程的CDK 外，还发现了CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、CDK11、CDK12、CDK13和 CDK19 等其他CDK，并证实参与转录调控。2.靶向各种恶性肿瘤的 CDKI进展2.1.第一代 CDKI一旦探索了 CDKs 在各种癌症中的治疗潜力，就会进化出 CDKIs 开发的研究。最初，多种 CDKI 被称为第一代CDKI，包括olomoucine、flavopiridol和roscovitine，被开发为潜在的癌症治疗药物，并在大量临床试验中进行了试验。然而，由于其相对于其类似物的亲和力有限且毒性严重，其中一些第一代CDKI（如olomoucine）尽管在临床前研究中对癌细胞具有相当大的抑制作用，但仍无法用于临床研究。相比之下，flavopiridol和 roscovitine 这两种第一代 CDKI 在研究方面引起了最大的关注，正在用于 I/II 期临床研究。2.2. FlavopiridolFlavopiridol 是研究最广泛的第一代CDKI，也是首次用于临床研究。Flavopiridol最初被发现是表皮生长因子受体的抑制剂，在多个实验模型中已被证明可以抑制各种癌症的生长，但后来，观察到其对CDK1、CDK2、CDK4、CDK6、CDK7和 CDK9 的抑制活性强于对表皮生长因子受体的抑制活性（图2）flavopiridol的初步临床试验始于1994年，作为慢性淋巴细胞白血病和急性髓系白血病的一线联合治疗。此后，根据最大的临床试验数据库 (www.clinicaltrials.gov)flavopiridol已经在67项临床试验中进行了测试，该药主要用于治疗包括淋巴瘤、急性髓性白血病、前列腺癌和胃癌在内的多种癌症。flavopiridol的早期试验证明，在体外足以抑制细胞增殖和 CDK 活化的浓度可在人体中安全获得。此外，这些静脉注射 flavopiridol 的初步临床试验表明对多种癌症有效，如非霍奇金淋巴瘤和前列腺癌、结肠癌、肾癌和胃癌。然而，在这些研究期间，观察到严重的不良反应，如分泌性腹泻和促炎状态伴低血压，导致该药物的进一步临床开发停止。联合治疗策略的最新发展使其能够降低与强效药物相关的毒性和副作用，从而改善其在临床环境中的应用。在相同的背景下，已对各种药物与 flavopiridol 联合使用进行了检查，以降低 flavopiridol 在临床上的严重不良反应。例如，在 I 期临床研究中，食管癌、肺癌和前列腺癌均对序贯紫杉醇和favopiridol治疗有良好的反应。几项 I 期临床研究已经证明了联合使用 favopiridol 和多西他赛对抗转移性乳腺癌、多种非血液系统癌症和晚期实体瘤的巨大潜力。还进行了多项使用favopiridol的 II 期临床研究。其中许多在多种癌症中有中度至显著的结果，而另一些则产生了不令人满意的结果，需要对其他联合策略进行更多的实验。这些晚期临床研究的详细信息总结见表1。图2.总结了多年来开发的研究最广泛的第1、2和3代CDKI、其化学结构及其靶向的重要CDK。表1.部分第一代和第二代CDKI 的晚期临床试验概述2.3. RoscovitineRoscovitine 是一种基于嘌呤的CDKI，也是第一代 CDKI 之一，将在多种癌症的临床试验中进行探索。这种抑制剂已经证明了它能够结合和抑制 CDK 家族的多个成员，包括CDK1、CDK2、CDK5、CDK7和CDK9，即使在微摩尔浓度下 (2) 临床前研究了Roscovitine对多种癌细胞系和移植瘤模型的抑制作用，显示Roscovitine的抑制作用多通过细胞周期阻滞和凋亡诱导介导。此后，开展了几项以roscovitine 为单一药物的 I 期和 II 期临床试验，但结果未能给科学界留下明显的印象。使用 roscovitine 的 I 期临床试验证明没有客观的肿瘤反应，即使一些患者 (8/21) 达到了疾病稳定。另一项 I 期临床研究发现，各种类型恶性肿瘤个体的部分缓解和肿瘤稳定。还进行了一项 II 期临床试验，研究口服 roscovitine 治疗非小细胞肺癌的有效性；然而，这项研究被关闭，没有数据被披露 (NCT00372073)。与 flavopiridol 相似，roscovitine最近在临床水平上与常规治疗联合使用。最近完成的一项 I 期临床研究采用了sapacitibine和Roscovitine联合治疗BRCA（乳腺癌基因）肿瘤，研究显示出潜在的协同效应，导致细胞周期停滞和肿瘤细胞凋亡。根据这项研究，将 roscovitine 与 sapacitibine 联合使用增加了其总体疗效并降低了其细胞毒性，表明未来采用联合策略的研究可能会提高 roscovitine 的治疗疗效。使用 roscovitine 单药或联合治疗多种癌症的 II 期临床研究总结见表1。2.4.第二代 CDKI考虑到第一代 CDKI 抑制剂的细胞毒性和低选择性，已开发了几种第二代CDKI，并在各种临床研究中进行了试验。这些化合物包括多种化合物，如dinaciclib、AT7519、CYC065、P276–00、TG02、roniclib、RGB-286638、PHA793887、ZK-304709、P1446A-05、R547、SNS-032、AZD5438、AG-024322和PHA-848125。然而，并非所有研究均在早期临床研究之外进展，并在晚期临床研究中产生了令人满意的结果。例如，由于申办方公司的商业决定，停止了P276–00的临床试验。3项 I 期研究评估了AZD5438（一种对CDK1、CDK2和 CDK9 具有选择性的抑制剂）以不同给药方案给药时的临床安全性、耐受性、药代动力学和药效学，观察到耐受性较差，停止了其临床开发。R547是一种CDK1、CDK2和 CDK4 抑制剂，对CDK7、GSK3a和 GSK3b 的疗效较低，2007年在一项 I 期研究中进行了研究，但尽管声称毒性可控，但并未进一步进展。使用 SNS-032 抑制剂启动了两项 I 期临床试验，据称 SNS-032 抑制剂对CDK2、CDK7和 CDK9 具有选择性；然而，这些研究未进行随访。P1446A-05、ZK-304709和RGB-286638 的 I 期或 II 期研究也已终止。另一方面，三种第二代CDKI，即dinaciclib、AT7519和CYC065，在临床前水平进行了相当多的研究后，能够进入晚期临床试验。下面，我们分别对这3个第二代 CDKI 进行了详细的讨论。2.5. DinaciclibDinaciclib 是研究最广泛的第二代CDKI，主要被开发为一种非常有效的CDK1、CDK2、CDK5和 CDK9 抑制剂 (图2) 对CDK4、CDK6、CDK7的活性降低。在基于细胞的实验中，与早期世代相比，dinaciclib在抑制 RB 磷酸化方面表现出更大的有效性。此外，dinaciclib在超过100种多种肿瘤类型的肿瘤细胞系中阻止了细胞周期的进展，并在各种异种移植模型中引起植入的实体瘤消退。Dinaciclib在48例晚期实体瘤患者中进行了 I 期试验，这些患者每周接受一次2小时静脉输注，持续3周。直立性低血压和尿酸升高是记录的剂量限制性毒性；然而，总体而言，治疗耐受良好，在10例患者中观察到疾病稳定。在乳腺癌和非小细胞肺癌患者中进行了 dinaciclib 的 II 期试验，但在两项研究中，与标准治疗相比，dinaciclib导致疾病进展时间更短，因此试验被叫停。鉴于第一代 CDKI flavopiridol 在复发性和难治性慢性淋巴细胞白血病中观察到令人鼓舞的结果，还在该患者人群中研究了 dinaciclib 的治疗疗效。令人惊讶的是，54%的 dinaciclib 治疗患者出现缓解；然而，血细胞减少症和肿瘤溶解综合征被观察为不良后果。这表明 dinaciclib 可能对某些血液癌症的治疗有效，flavopiridol也证实了对这些癌症的疗效。设计了一项随访 III 期试验，在接受 dinaciclib 与 ofatumumab 治疗的复发/难治性慢性淋巴细胞白血病患者中，将无进展生存期 (PFS) 作为主要终点（ORR，部分缓解+完全缓解）和总生存期 (OS) 进行比较。PFS、ORR和 OS 的结果显示，dinaciclib对慢性淋巴细胞白血病的疗效优于ofatumumab，但由于样本量太小，无法进行统计分析。接受 dinaciclib 或 ofatumumab 治疗的患者的中位 PFS 分别为13.7个月和5.9个月。接受 dinaciclib 治疗的患者的 ORR 为40.0%，接受 ofatumumab 治疗的患者的 ORR 为8.3%。所有这些均为部分缓解。共有35.0%的 dinaciclib 患者和45.8%的 ofatumumab 患者能够使其疾病免于恶化。Dinaciclib患者的中位 OS 为21.2个月，而ofatumumab患者的中位 OS 为16.7个月。还使用了不同的组合策略来增强 dinaciclib 的效率并降低其毒性。例如，在一项 I 期随机递增3+3研究中，复发性/难治性慢性淋巴细胞白血病患者接受了dinaciclib+利妥昔单抗治疗。根据这项试验的研究结果，dinaciclib联合利妥昔单抗的耐受性良好，在复发/难治性慢性淋巴细胞白血病患者中表现出临床活性。同时进行了一项以 MYC 过表达作为反应预测因子的 dinaciclib 联合 pembrolizumab 治疗晚期三阴性乳腺癌 (TNBC) 患者的 Ib 期研究，结果在2020年 ASCO 年会上公布。晚期TNBC 患者除接受设定剂量的帕博利珠单抗 200 mg 每21天一次给药外，还在第1天和第8天接受 dinaciclib IV 给药。采用剂量限制性毒性 (DLT) 率为25%的毒性概率区间设计增加 Dinaciclib 的剂量，并对基线肿瘤组织进行MYC IHC，以确定临床反应。在本研究中，入组了32例患者（中位年龄53岁，中位既往治疗线数为2，13例患者 (41%) 既往患有ER+乳腺癌）。剂量递增阶段招募了18例无 DLT 的患者；33 mg/m2是推荐的 II 期剂量 (RP2D)。剂量扩展研究增加了14例患者，剂量为33 mg/m2，使实验得出结论。结果显示所有患者均发生3级不良事件 (AE)，包括发热(12.5%)、疲乏 (12.5%)、中性粒细胞减少(37.5%)、转氨酶炎性升高 (3.2%) 和神经肌肉无力(3.2%)。疲乏 (63%)、腹泻 (63%)、恶心 (63%) 和中性粒细胞减少症 (53%) 是最常见的所有等级不良反应。在初步疗效分析中观察到临床获益率为47%，c-MYC高表达与临床缓解显著相关，需要进一步验证 c-MYC 作为联合治疗缓解的预测标志物。在这些令人鼓舞的结果之后，正在进行一些进一步的晚期临床试验，采用 dinaciclib 单药或与其他药物联合治疗各种癌症。表2总结了这些研究。表2.正在进行的palbociclib 单药或联合治疗晚期临床试验列表2.6. AT7519Dinaciclib为发现AT7519铺平了道路，AT7519是另一种对CDK1、CDK2、CDK4、CDK5、CDK6和CDK9表现出抑制活性的抑制剂（图2）与dinaciclib相似，这种抑制剂在多种人癌细胞系中表现出令人鼓舞的疗效，即使在纳摩尔浓度下也是如此。在一项探索AT7519生物学特征的研究中，AT7519显示可诱导人肿瘤细胞的细胞周期停滞和随后的细胞凋亡。在同一研究中，在人结直肠癌异种移植模型中观察到显著的肿瘤消退，证明了显著的抗癌有效性。同样，Dolman等人于2015年发表的一项临床前研究。表明AT7519作为治疗MYCN扩增的高危神经母细胞瘤患者的潜在疗法。在最近的一项临床前研究中发现，纳摩尔浓度的AT7519通过阻止G2/M期细胞并诱导细胞凋亡，大大抑制鼻咽癌的生长。I期临床试验已被用于研究AT7519是否能有效治疗晚期难治性实体瘤或非霍奇金淋巴瘤个体。共有34例患者参加本试验，其中32例接受所有4个剂量水平的治疗。粘膜炎、发热性中性粒细胞减少症、皮疹、疲乏和低钾血症是观察到的一些剂量限制性毒性。在19例可评价疗效的患者中，10例的最佳缓解为疾病稳定。II期推荐剂量为27.0 mg/m2。还进行了一项使用AT7519治疗复发性套细胞淋巴瘤和复发性难治性慢性淋巴细胞白血病的II期临床试验。然而，在16个月期间仅累积了7例患者的预后。因此，试验提前结束。在一项I/II期开放性多中心研究中，还在既往接受过多发性骨髓瘤治疗的患者中研究了AT7519M单药治疗和与硼替佐米联合治疗。在本研究中，AT7519M和硼替佐米全剂量有效联合给药，患者组对该治疗耐受良好。AT7519M和硼替佐米的最大耐受剂量分别为21 mg/m2和1.3 mg/m2。在接受过硼替佐米预治疗或硼替佐米难治的部分患者中，AT7519M与硼替佐米联合给药产生了显著缓解（33%PR）；然而，AT7519M单药治疗后未观察到显著疗效。此外，2016年4月启动了一项使用onalespib和AT7519治疗转移性或不能手术的实体瘤患者的I期临床试验，目前正在进行中。本研究的主要目的是确定onalespib和AT7519 M联合治疗晚期、转移性和不可切除的恶性实体瘤的安全性、耐受性和最大耐受剂量。表1包含此类临床研究的更多信息。2.7.FadraciclibFadraciclib(CYC065) 也是一种第二代CDKI，来源于 roscovitine 和CCT068127。这种抑制剂对CDK2、CDK5和 CDK9 表现出很强的效力(图2)。在急性髓系白血病和急性淋巴细胞白血病的临床前模型中，表明 CYC065 通过抑制CDK9 限制白血病细胞系的增殖和存活，从而降低 RNA 聚合酶Ⅱ介导的转录和 MCL1 表达，从而引发细胞凋亡。此外，CYC065可通过促进细胞周期进程和抑制分化，降低 MEIS1 的表达，MEIS1是混合谱系白血病干细胞发生和维持所必需的转录辅因子。同样，另一项临床前研究探索了 CYC065 对 AML 和混合谱系白血病的治疗潜力。发现相关癌细胞系对这种抑制剂极为敏感，导致这些癌细胞快速凋亡。此外，同一研究表明，小鼠经口给予 CYC065 可使 AML 肿瘤生长减少90%以上。考虑到这种新兴的强效 CDKI 令人鼓舞的结果，单独使用这种抑制剂或与 venetoclax 联合使用的不同 I/II 期临床试验正在包括复发性/难治性急性髓系白血病 (AML)、慢性淋巴细胞白血病和多发性实体瘤在内的多种恶性肿瘤中进行。这些 I/II 期临床试验的详细信息见表1。2.8.第三代 CDKI绝大多数来自第1代和第2代的 CDKIs 在其分子靶点上没有选择性（图2）阻止这些早期一代 CDKIs 在临床方面完全开发的主要障碍是对其作用的潜在机制缺乏坚实的理解。就众多第1代和第2代 CDKI 的治疗疗效而言，尚不清楚哪些 CDK 在体内条件下受到抑制，以及通过何种机制受到抑制。此外，由于其中许多早期 CDKI 靶向正常细胞增殖和存活所必需的多种蛋白，如 CDK1 和CDK9，因此这些药物在晚期临床研究中的进一步开发也受到其无法区分癌组织和健康组织的限制。归因于这些早期生成 CDKI 的缺点意味着，改善对特定 CDK 的选择性对于CDKI 作为癌症治疗药物的有效开发至关重要。因此，开发了特异性靶向 CDK 4 和 CDK6 的选择性更强、毒性更小的第三代CDKI。这些药物包括palbociclib、ribociclib、abemaciclib和最近开发的trilaciclib。这些都是口服选择性 CDK 4/6 抑制剂，可阻止 RB 的磷酸化，引起 G1 期阻滞和肿瘤细胞的衰老。它们似乎具有相似的临床作用和相似的化学结构（图2）这些第3代 CDKIs 被认为是迄今发现的最耐人寻味、最有前景的 CDKIs 家族，彻底改变了几种侵袭性恶性肿瘤的治疗。已对 CDK 4 和 CDK6 抑制剂在癌症中的作用以及palbociclib、ribociclib、abemaciclib和 trilaciclib 的药理学特性进行了广泛研究。下面简要概述这些新一代 CDKI 治疗多种恶性肿瘤的最新临床发展。2.9. PalbociclibPalbociclib是研究最广泛的第三代CDKI之一。口服生物可利用的palbociclib由辉瑞开发，并于2015年2月获得FDA的批准。Palbociclib是一种CDK4/6抑制剂，IC50（抑制浓度）为9-15 nmol/L，通过与ATP（三磷酸腺苷）口袋结合发挥作用。重要的是，它对任何其他激酶都没有任何作用。CDK4/6激酶及其共调节伴侣细胞周期蛋白D促进G1-S转换，因此，在RB蛋白磷酸化和E2F转录因子被激活的细胞中，阻断这一步可抑制细胞周期进程。Palbociclib在多种类型癌症的各种临床前研究中显示出良好的结果。例如，在人肝癌细胞系中，palbociclib通过诱导可逆性细胞周期停滞来抑制细胞生长。在亚微摩尔剂量下，发现80%的口腔鳞状细胞癌细胞系对palbociclib敏感。在40种卵巢癌细胞系中发现了palbociclib的浓度依赖性抗增殖作用，但各细胞系之间的作用差异很大。通过降低Rb磷酸化，palbociclib能够成功地将多种肿瘤细胞（包括HT29、Colo205和DLD1等）阻滞在G1细胞周期阶段。在不同癌症类型的异种移植小鼠模型中也观察到相似的结果。例如，palbociclib在ApcMin小鼠体内可有效给药，抑制肿瘤细胞生长，而对正常上皮细胞无影响。在小鼠异种移植模型中进行试验时，Palbociclib对多种肿瘤（包括乳腺癌）具有抗肿瘤活性。此外，已证实palbociclib可通过阻断c-Jun/COX-2通路抑制乳腺癌细胞迁移和侵袭以及上皮间质转化和转移。在获得关于palbociclib疗效的令人鼓舞的临床前结果后，在不同的人类癌症类型中使用palbociclib单药和与其他疗法联合进行了多项I/II/III期临床研究，包括胰腺神经内分泌癌（NCT02806648）、卵巢癌（NCT03936270）、转移性胰腺导管腺癌（NCT02501902）、转移性结直肠癌（NCT03446157）以及KRAS突变的非小细胞肺癌和实体瘤（NCT02022982）。尽管palbociclib正在几种不同的癌症中进行研究，但最令人鼓舞的发现是在乳腺癌中。这是palbociclib大多数晚期临床研究（II/III期）在乳腺癌患者中进行的主要依据。在综述的单独章节中记录了这些临床研究的结局（第三代CDKI治疗乳腺癌的临床研究的最新突破），并将其列于表2中。2.10. Abemaciclib礼来公司实验室的研究人员首次确定 abemaciclib 是一种抗肿瘤药物，也是 CDK4 和 CDK6 的双重抑制剂。后来研究表明，abemaciclib是 CDK4 和 CDK6 ATP 结合结构域的竞争性抑制剂，对 CDK4 的疗效是 CDK6 的14倍。根据其生物活性和对 CDK4/细胞周期蛋白 D1 和CDK6/细胞周期蛋白复合物的极特异性抑制选择Abemaciclib。与 palbociclib 相似，未检测到对其他必需细胞周期相关激酶的活性。IC50值是 palbociclib 和 ribociclib 的1/5（将在下文讨论），因此，abemaciclib对 CDK4/细胞周期蛋白 D1 复合物的选择性更高。在 abemaciclib 治疗多种癌症（包括结直肠癌、肺癌、胶质母细胞瘤和血癌）的临床前表征期间，、 abemaciclib 即使在纳摩尔浓度下也能通过抑制 Rb 蛋白磷酸化抑制 CDK4 和CDK6，引起 G1 期阻滞，增殖变慢。Abemaciclib连续给药时耐受性良好，在肿瘤异种移植模型中评价时显示出显著的剂量依赖性抗癌疗效，导致肿瘤体积减少70%。基于临床前研究中获得的非常有前景的结果，abemaciclib进入了临床开发阶段。进行了一项 I 期多中心研究，以评估 abemaciclib 单药治疗多种晚期恶性肿瘤的安全性、药代动力学特征、药效学作用和抗肿瘤活性，包括乳腺癌、非小细胞肺癌、胶质母细胞瘤、黑色素瘤和结直肠癌。本研究共纳入225例患者：剂量递增队列33例，肿瘤特异性队列192例。3级疲乏是研究期间观察到的剂量限制性毒性。最大耐受剂量为200 mg/12 h。胃肠道、肾脏或造血系统影响和疲乏是最常见的不良事件。既往接受过治疗的乳腺癌、非小细胞肺癌和黑色素瘤患者均获得了放射学缓解。激素受体阳性乳腺癌的总缓解率为31%；然而，61%的患者出现缓解或疾病稳定持续6个月或更短时间。在另一项 I 期研究中，接受 abemaciclib 单药或联合氟维司群或其他抗激素治疗的HR+转移性乳腺癌患者显示出有利的药代动力学和毒性特征，其中腹泻、中性粒细胞减少症、恶心和疲乏是最常见的3级治疗相关副作用。未记录到4级事件或发热性中性粒细胞减少症。接受abemaciclib+氟维司群治疗的HR+转移性乳腺癌患者组表现出最有前景的结局，在平均接受过4次既往全身治疗的患者中，62%证实了部分缓解。这些发现引发了 II 期和 III 期临床研究的开始。在 MONARCH 1 临床 II 期试验中，研究了 abemaciclib 单药在内分泌治疗后疾病进展且既往接受过化疗的难治性HR +/HER2-转移性乳腺癌患者中的抗肿瘤活性，在 MONARCH III 期试验中，在内分泌治疗后疾病进展的HR +/HER2晚期乳腺癌患者中评价了 abemaciclib 与氟维司群的联合用药。综述的后面部分详细讨论了这些临床试验的结果。由于其在HR +/HER2晚期乳腺癌中的显著临床结果，目前正在多项正在进行的 i/II/III 期临床试验中对该抑制剂单药或与其他已确定的癌症疗法联合治疗多种恶性肿瘤进行临床研究。例如，在头颈部鳞状细胞癌 (NCT03655444)、转移性肾细胞癌 (NCT03905889)、胆道癌 (NCT04003896)、胶质瘤 (NCT05413304)、骨和软组织癌 (NCT04040205)、转移性或局部晚期间变性/未分化甲状腺癌 (NCT04552769) 和子宫内膜癌 (NCT04393285) 中。这些正在进行的临床研究的结果可能为各种流行癌症的新型、有效的治疗方式铺平道路。2.11. RibociclibRibociclib 由诺华国际公司开发，2017年获得 FDA 批准，与来曲唑联合使用时，可用于晚期乳腺癌患者的治疗。与其他第三代 CDK 抑制剂一样，Ribociclib是一种口服生物可利用的小分子药物，可特异性抑制CDK4/6，从而降低视网膜母细胞瘤蛋白磷酸化，阻止细胞周期进程并将细胞周期阻滞在 G1期。已证明 Ribociclib 可降低细胞周期蛋白 D1 和 CDK4 复合物以及细胞周期蛋白 D3 和 CDK6 复合物的结合，对CDK4 的选择性是 CDK6 的4倍。在肺癌细胞系和原发性肿瘤组织中进行的 CDK4/6 抑制剂活性的化学蛋白质组学研究表明，ribociclib对 CDK4 和 CDK6 的选择性远高于palbociclib，后者已被证实可与两倍多的激酶发生相互作用。在一项癌细胞系广泛研究中，分析了 ribociclib 对超过500种细胞系的活性，其显示出剂量依赖性抗肿瘤活性，与各种肿瘤细胞系中的 CDK4/6 抑制具有良好的相关性；但在神经母细胞瘤细胞系中的作用更为明显。另一项探索ribociclib 治疗作用的研究发现，ribociclib治疗与神经母细胞瘤细胞系来源的异种移植动物模型中磷酸化Rb、Ki67和细胞增殖的减少有关，导致整个治疗过程中肿瘤生长显著延迟。这些令人鼓舞的临床前方面的结果与其他在多种癌症类型中的结果一起，单独或与标准疗法一起，导致研究人员在 I/II/III 期临床试验中探索这种第三代抑制剂的作用。在美国和欧洲以及日本进行了第一项 I 期临床试验，检查了 ribociclib 单药治疗多种 Rb 阳性晚期实体瘤和淋巴瘤的有效性。使用 ribociclib 作为单药，这些探索性临床试验表明在 Rb 阳性恶性肿瘤中具有可接受的安全性特征和早期临床有效性，支持在临床环境中进一步探索该药物。从那时起，ribociclib成为多种肿瘤类型的多项 I/II 期临床试验的主题，包括 BRAFV600 和 NRAS 突变黑色素瘤 (NCT01777776，NCT01781572)、非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌、食管鳞状细胞癌、胃肠道间质瘤和结直肠癌 (NCT04000529)、畸胎瘤 (NCT02300987)、脂肪肉瘤 (NCT03096912)、骨髓纤维化 (NCT02370706)、卵巢癌 (NCT03056833) 和子宫内膜癌 (NCT03008408)。然而，最先进的临床试验正在研究 ribociclib 与几种常规疗法联合治疗HR+乳腺癌。这些高级临床研究的详细信息包含在本综述的后续章节中。2.12. TrilaciclibTrilaciclib 是G1 Therapeutics（原名G-Zero Therapeutics）开发的最新第三代短暂性 CDK 4/6 抑制剂，与化疗联合用于治疗癌症，尤其是小细胞肺癌和TNBC，具有骨髓保护、潜在抗肿瘤疗效和安全性获益。CDK控制细胞周期进程，trilaciclib诱导骨髓中增殖的造血干祖细胞发生一过性、可逆性 G1 细胞周期阻滞，保护其免受化疗损伤。2021年02月12日，FDA首次批准 trilaciclib 在含铂/依托泊苷方案或含托泊替康方案治疗广泛期小细胞肺癌 (ES-SCLC) 前给药可降低成人化疗诱导的骨髓抑制风险。多项研究表明，trilaciclib是一种非常有效、具有选择性和可逆性的CDK 4和 CDK6 抑制剂。用 trilaciclib 处理24 小时的正常成纤维细胞系产生了显著和一过性的 G1 细胞周期停滞。同一研究发现，在化疗前给予 trilaciclib 可减CDK4/6 依赖性细胞的凋亡，表明瞬时 trilaciclib 可引起这些细胞的 G1 细胞周期停滞，并降低与骨髓抑制相关的细胞毒性化疗药物的体外毒性。在小鼠同基因肿瘤模型中，在化疗加免疫检查点抑制剂方案中添加 trilaciclib 改善了抗肿瘤有效性，部分是通过改变肿瘤微环境中 T 细胞亚型的增殖和组成。在健康志愿者的首次人体 I 期临床试验中，96或 192 mg/m2 trilaciclib 单次给药以剂量依赖性方式抑制了CD45 +/CD3+淋巴细胞的增殖。此外，在 24 h 时，trilaciclib增加了骨髓造血干细胞和祖细胞的 G1 细胞群，在 32 h 时部分恢复，并且对于研究中评估的所有骨髓祖细胞亚群，G1期细胞的比例增加。此外，最近开展了一项 II 期试验，评估 trilaciclib 联合化疗方案吉西他滨和卡铂（GC方案）治疗复发性或转移性 TNBC 的疗效。本研究的结果表明，在标准 GC 治疗的基础上加用 trilaciclib 可显著增加生存率。除这些试验外，正在对晚期/转移性膀胱癌 (NCT04887831)、乳腺癌（NCT04799249、NCT05113966和NCT05112536）、结直肠癌 (NCT04607668) 和小细胞肺癌 (NCT04902885) 进行额外的 II/III/IV 期临床研究。希望这些先进的正在进行的临床试验的发现可能为多种常见恶性肿瘤的创新、成功的治疗方法铺平道路。2.12.1.过去和现在对CDKIs 的挑战如前所述，在过去的几十年里，已经开发了三代 CDK 抑制剂 (CDKIs)。尽管第1和第2代 CDKI 在临床前和临床研究（程度较轻）中显示出显著的抗肿瘤活性，但由于许多原因，这些抑制剂在癌症患者的治疗中未获得太多的治疗关注。阻碍早期一代 CDKI 进一步临床开发的主要因素之一是其缺乏选择性，从而导致毒性增加。由于这些早期生成的 CDKI 靶向几种CDK，尚不清楚这些早期生成的 CDKI 特异性靶向哪种CDK，尚不确定这些早期生成抑制剂治疗作用的基础机制。同样方面的另一个因素是抑制对正常细胞生理活动很重要的必需CDK，包括增殖、存活、检查点激活、DNA修复和复制。这导致正常细胞的细胞毒性水平更高。另一方面，第3代或选择性CDKI（CDK4/6抑制剂）尚未遇到这些问题，使其取得最令人鼓舞的结果，进行晚期临床试验，并获得 FDA 批准。然而，尽管在临床方面取得了显著的成功，但固有和获得性耐药对其更广泛的使用构成了重大挑战。临床上，据报告，只有一部分接受治疗的患者对晚期 CDKI 产生应答，而其他患者表现出固有耐药性，无法从这些药物中获益，通常转换为化疗。同时，一些患者最初从治疗中获益，但后来获得了对这些 CDKI 的耐药性。多项研究试图探讨耐药的相关机制，发现 RB 的基因丢失和突变、细胞周期的各种关键调控因子如p16、CCNDI、CCNE1、E2F、CDK2、CDK4、CDK6、CDK7、CDK9的扩增、参与细胞存活和增殖的关键通路的激活，如 FGFR 通路、PI3K/AKT/mTOR通路、ER/PR的表达缺失、CDKI耐药的免疫相关机制、癌细胞内的代谢改变、药物诱导的基质功能改变等是 CDKI 治疗耐药的重要可能机制。这些机制最近在多篇报道中进行了详细介绍。尽管发表了过多的临床前研究，但 CDKI 耐药机制与临床验证的明确背景尚待研究。这突出了该课题临床和临床前研究的重大差距。迫切需要对耐药机制进行更彻底的研究，发现生物标志物来识别可能或可能不会从这组药物中获益的个体，并采用不同的抑制剂/药物来对抗 CDKI 耐药的组合策略。2.12.2.第三代 CDKIs对抗乳腺癌临床研究的最新突破乳腺癌已超过肺癌成为全球发病率最高的癌症。HR+/HER2-乳腺癌是最常见的乳腺癌亚型，占所有乳腺癌病例的70%以上。内分泌治疗 (ET) 在辅助和转移背景下对该亚型乳腺癌均高度有效。尽管有这种有效的疗法，但仍有一部分辅助治疗患者会因无法治愈的转移性疾病而复发，这可能与内分泌治疗产生耐药性有关。HR+转移性乳腺癌患者最终对进一步内分泌治疗产生完全耐药性，预示着向持续终生化疗的转变。因此，在辅助和转移背景下改善内分泌治疗的疗效将对许多乳腺癌患者产生非凡的获益，是未满足的医疗需求。目前正在开发多种靶向作用于细胞生长和控制关键通路的新药，以提高内分泌治疗对HR+乳腺癌的疗效。考虑到细胞周期失控导致非限制性生长（癌症的典型标志）和CDK在细胞周期调控中的潜在作用，在过去几十年中开发了多种靶向不同 CDK 的CDKI，以阻断癌细胞增殖，如本综述前面部分所述，并总结于图2中。针对晚期乳腺癌亚型已经取得了最大程度的成功。事实上，CDKIs作为乳腺癌治疗药物的临床前和临床研究结果都彻底改变了乳腺癌的治疗方式。几篇杰出的报道详细介绍了 CDKIs 在乳腺癌治疗中的临床前和早期临床效果。总结 CDKIs 在乳腺癌治疗中最先进的临床研究的最新成果，重点介绍现代一代CDKIs。2.12.3.palbociclib治疗乳腺癌的临床开发Palbociclib是首个临床可用的CDK4/6抑制剂，并于2015年2月获得FDA加速批准，联合来曲唑用于ER+和HER2-转移性乳腺癌绝经后女性患者的一线治疗。Palbociclib首次在两项I期单药治疗剂量递增研究中进行了评估，包括74例晚期癌症患者。在这些研究中，Palbociclib的剂量限制性毒性是骨髓抑制/中性粒细胞减少症，具有可逆性和非累积性。研究期间，共有69%的患者发生任何级别的中性粒细胞减少。疲乏、恶心、腹泻、呕吐、便秘和皮疹是最常见的非血液学毒性。选择125 mg/天给药3周停药1周的II期剂量，因为其耐受性增加。还对Palbociclib与紫杉醇每周一次联合治疗进行了研究；由于中性粒细胞减少症的发生率和需要减少剂量，故确定Palbociclib剂量为100 mg，给药3天，停药4天，以进行进一步研究。然后在II期试验中使用Palbociclib。一项在28例所有亚型的治疗前转移性乳腺癌患者中进行的palbociclib单药治疗II期试验发现，临床获益率（PR+SD>6个月）为21%，最常见的3/4级毒性仅限于中性粒细胞减少症和血小板减少症。在I期安全性导入期后进行了PALOMA-1 II期研究，该研究将患有激素受体阳性HER2-转移性乳腺癌的绝经后个体随机分配至来曲唑组或来曲唑+palbociclib组。将患者分为2个队列（队列1，N =6；队列2，N =99）。未选择队列1作为生物标志物，而评价了队列2的细胞周期蛋白D扩增和/或p16缺失。根据试验的最终报告，总研究组的主要终点PFS从来曲唑单药的10.2个月改善至来曲唑和palbociclib联合治疗的20.2个月，缓解率从33%增加至43%。加用palbociclib改善了两组的生存期；但是，生物标志物的表达与更好的结局之间没有明确的相关性。该研究显示了palbociclib的总体、可控毒性特征。PALOMA-2是一项随机III期研究，主要设计用于验证PALOMA-1的结果。在该试验中，666例女性患者按2:1的比例随机接受palbociclib+来曲唑或安慰剂+来曲唑。大约一半的个体之前接受过新辅助或辅助化疗，一半之前接受过辅助内分泌治疗。palbociclib-来曲唑组和安慰剂-来曲唑组的中位PFS分别为24.8个月和14.5个月。亚组分析显示所有指定组的获益一致。palbociclib–来曲唑组和安慰剂–来曲唑组的临床获益率（完全或部分缓解，或疾病稳定至少24周）分别为84.9%和70.3%。此后，设计了PALOMA-3，这是一项III期研究，旨在探索palbociclib+氟维司群在通常更年轻和风险更高的既往经治晚期HR +/HER2–乳腺癌患者中的作用。在本试验中，如果早期内分泌治疗后癌症复发或进展，且大多数患者已绝经，则有资格入组研究。共计521例患者按2:1的比例随机接受palbociclib或匹配安慰剂+氟维司群治疗。palbociclib+氟维司群组和安慰剂+氟维司群组的中位PFS分别为11.2个月和4.6个月。更新后的OS分析表明，palbociclib+氟维司群组的中位OS为34.8个月，而安慰剂+氟维司群组的中位OS为28.0个月。还在亚洲患者中进行了PALOMA-4临床研究，以检查来曲唑与palbociclib联用的有效性和安全性。随机分配患者（来曲唑和palbociclib，N =169；来曲唑和安慰剂，N =171）。OS的中位随访时间为52.8个月。截至数据截止日期（2020年8月31日），来曲唑和palbociclib组的中位PFS为21.5个月，安慰剂和来曲唑组为13.9个月，所有患者的ORR分别为37.3%和31.6%。与安慰剂组和来曲唑组相比，来曲唑组和palbociclib组中最常见的3/4级不良事件是中性粒细胞减少症、白细胞减少症、血小板减少症和贫血。PALOMA-4进一步验证了来曲唑和palbociclib作为ER+/HER2-晚期乳腺癌绝经后亚洲女性患者一线治疗的疗效和安全性。除了上文讨论的临床研究外，许多评价palbociclib单药或联合治疗对转移性和早期乳腺癌疗效的晚期临床试验正在进行中。例如，2017年6月开始了一项palbociclib靶向治疗转移性乳腺癌的随机、开放性、III期临床研究，主要目的是证明palbociclib联合抗HER2治疗+内分泌治疗在改善激素受体阳性/HER2 +转移性乳腺癌受试者的结局方面优于单独的抗HER2治疗+内分泌治疗。另一项于2018年启动的III期临床研究考察了激素受体HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌患者在他莫昔芬基础上加用palbociclib与单用他莫昔芬相比的疗效，不考虑绝经状态。此外，正在进行一项IV期临床研究，以验证palbociclib联合内分泌治疗与化疗相比可改善转移性乳腺癌患者的至治疗失败时间。本研究的目的是提供1级证据，证明palbociclib+内分泌治疗是需要一线治疗的转移性乳腺癌患者的治疗选择，不仅与内分泌治疗相比，而且与化疗联合或不联合内分泌维持治疗相比。这些晚期临床试验的更多详情见表4。预期这些正在进行的试验中的新临床证据可以阐明palbociclib在晚期乳腺癌治疗中的意义。2.12.4.ribociclib治疗乳腺癌的临床开发2017年3月13日，FDA批准ribociclib联合芳香化酶抑制剂（AI）作为HR+/HER2-晚期乳腺癌绝经后女性的一线治疗。2017年8月24日，欧盟委员会批准该药用于相同用途。这些批准主要基于MONALEESA临床试验项目的结果，其中包括MONALEESA-2、MONALEESA-3和MONALEESA-7试验。这些临床研究的主要目的是评价来曲唑联合ribociclib作为转移性或复发性HR+/HER2-乳腺癌绝经后女性患者的一线治疗。在MONALEESA 2临床研究中，668例患者以双盲方式随机接受ribociclib或安慰剂口服给药3周，停药1周，随后每4周为1周期，同时连续接受来曲唑治疗。患者必须有可测量的疾病或≥1个溶骨性病变，并根据是否存在内脏转移进行分类。Ribociclib的起始剂量为600 mg，即3片200 mg片剂。这项于2021年发表的临床研究的最新结果显示，在中位随访79.7个月后，ribociclib联合来曲唑与安慰剂联合来曲唑相比，OS增加具有统计学意义（中位数，63.9个月vs. 51.4个月）。研究人员表示，这是第一项在绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中证明第三代CDKI具有统计学显著和临床重要OS优势的研究。MONALEESA 3试验在726例既往仅接受过一线内分泌治疗的晚期乳腺癌绝经后女性或男性患者中比较了氟维司群+ribociclib与氟维司群+安慰剂。这些试验的更新OS结果（于2021年在美国临床肿瘤学会年会上公布）表明，在中位随访时间延长至56.3个月后，ribociclib+氟维司群在HR+/HER-晚期乳腺癌绝经后患者中保留了OS获益，并且该获益在大多数患者亚组和治疗环境中保持不变。ribociclib联合氟维司群和氟维司群单药组的中位OS分别为53.7个月和41.5个月。与氟维司群单药治疗相比，ribociclib+氟维司群延迟了后续化疗的必要性，并改善了无化疗生存期。在MONALEESA-7试验中，研究人员使用各种联合治疗的ribociclib来评估绝经前/围绝经期晚期HR+/HER2-乳腺癌患者。在该试验中，患者接受ribociclib+他莫昔芬（每日20 mg）、安慰剂+他莫昔芬或ribociclib+芳香化酶抑制剂（来曲唑每日2.5 mg或阿那曲唑每日1 mg）、安慰剂+芳香化酶抑制剂治疗。此外，MONALEESA-7研究中的所有受试者在每个28天周期的第1天接受戈舍瑞林3.6 mg皮下给药，以抑制卵巢功能。中位随访53.5个月后，本研究的最新OS数据表明，与安慰剂+内分泌治疗相比，ribociclib联合内分泌治疗改善了OS（中位数，58.7个月vs. 48.0个月）。与安慰剂联合非甾体类芳香化酶抑制剂相比，ribociclib联合非甾体类芳香化酶抑制剂也改善了OS获益（中位数，58.7 vs. 47.7个月）。这些更新结果进一步表明，在延长随访超过4年后，在绝经前/围绝经期患者中，与单独内分泌治疗相比，ribociclib+内分泌治疗继续表现出临床相关的OS获益。此外，目前正在进行多项临床试验，以进一步研究ribociclib联合多种乳腺癌治疗的疗效。例如，一项II期、多中心、随机、开放性研究于2019年启动，预计于2025年完成。本研究的目的是检查400 mg ribociclib联合非甾体类芳香化酶抑制剂治疗既往未接受过任何治疗的绝经前和绝经后HR+/HER2-乳腺癌女性的安全性和有效性（NCT03822468）。另一项在原发性可手术HR+/HER2乳腺癌（2/3级，II期）男性和女性患者中开展的II期、开放性、多中心国际试验于2022年5月开始，旨在评价对新辅助ribociclib和来曲唑治疗有生物反应的患者接受非化疗治疗的安全性和长期疗效（NCT05296746）。HARMONIA是一项国际、多中心、随机、开放标签、III期研究，于2022年3月开始。本研究的主要目的是证明ribociclib联合内分泌治疗（来曲唑或氟维司群）在延长晚期HR+/HER2-和HER2富集乳腺癌患者的无进展生存期方面优于palbociclib联合内分泌治疗（来曲唑或氟维司群）（NCT05207709）。该研究将从全球约80家研究中心入组约456例HER2富集疾病患者。关于更多使用ribociclib的临床试验的详细信息见表3。表3.正在进行的ribociclib 单药或联合治疗的晚期临床试验列表2.12.5.abemaciclib治疗乳腺癌的临床开发Abemaciclib也是第三代CDKI，与palbociclib和ribociclib相比，具有独特的毒性特征，这可能是由于其对CDK4的抑制作用高于CDK6以及可能对CDK9的抑制作用。最初，由于JPBA I期研究的有希望的发现，FDA授予abemaciclib突破性疗法认定。随后，在2017年9月28日，FDA批准该抑制剂用于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的两种不同治疗环境。设置1为内分泌治疗和化疗治疗后疾病进展后的单药治疗，设置2为内分泌治疗后疾病进展后与氟维司群联合治疗。JPBA是一项大型、多中心Ib期研究，在33例患者中进行初始剂量递增，随后为扩展期，涉及192例特定恶性肿瘤患者，如乳腺癌、胶质母细胞瘤、肺癌、黑色素瘤和结直肠癌。在该剂量递增试验中，abemaciclib的最高耐受剂量确定为200 mg每日两次；与palbociclib和ribociclib不同，其在连续给药方案中耐受性良好。3级疲乏被确定为剂量限制性毒性。疲乏和胃肠道、肾脏或造血系统毒性是研究期间观察到的最常见治疗不良反应。还观察到骨髓抑制；但发生率低于palbociclib和ribociclib，仅10%的患者发生3/4级中性粒细胞减少症。试验中1例受试者被诊断为发热性中性粒细胞减少症。11%的患者发生1/2级肌酐升高，但这可能不是实际肾脏疾病损害的体征，因为药物影响肌酐肾小管分泌。2个乳腺癌队列被纳入研究的扩展期。Abemaciclib单药连续给药治疗47例既往接受过大量治疗的乳腺癌患者，不考虑其ER或HER2状态。在接受早期内分泌治疗时出现疾病进展的47例患者中，10例患者的治疗方案中还添加了Abemaciclib。在HR-乳腺癌患者中未观察到缓解；然而，31%的HR+患者对治疗有缓解，临床获益率为61%。此外，在由19例广泛预治疗转移性HR+乳腺癌患者组成的小型队列中，abemaciclib 200 mg每日两次与氟维司群联合治疗显示，可测量疾病患者的缓解率为36%，所有个体的临床获益比为63%。I期试验的有前景的结果使abemaciclib在HR+乳腺癌组中的研究得以扩展。单臂II期MONARCH 1试验的结果为FDA批准abemaciclib单药治疗奠定了基础。II期MONARCH 1研究招募并治疗了132例晚期HR+/HER2-乳腺癌患者，这些患者均接受过内分泌治疗和化疗（200 mg abemaciclib每日两次）。尽管存在耐药患者人群，其中大多数有内脏转移，但临床获益率达到42.4%。此外，在涉及abemaciclib、MONARCH 2和MONARCH 3的两项III期试验中招募了乳腺癌患者。MONARCH 2 III期研究在内分泌治疗后进展的晚期HR+/HER2-乳腺癌女性患者中比较了abemaciclib（150 mg，每日两次）联合氟维司群（500 mg）与安慰剂联合氟维司群的影响。在abemaciclib组中观察到的中位PFS为16.4个月，而安慰剂组为9.3个月。在可测量疾病患者中，abemaciclib组的ORR为48.1%，安慰剂组为21.3%。与安慰剂组相比，腹泻、中性粒细胞减少症、疲乏和恶心是abemaciclib组中最常见的不良反应。中性粒细胞减少症、白细胞减少症和腹泻是abemaciclib组最常报告的3级或4级不良事件。Abemaciclib正在MONARCH 3 III期研究中进行测试，该研究正在招募既往未接受过任何全身治疗的HR+/HER2晚期乳腺癌绝经后患者。共计493例绝经后女性被随机分配接受abemaciclib（150 mg，每日两次，连续给药）+芳香化酶抑制剂（阿那曲唑1 mg或来曲唑2.5 mg，每日一次）或安慰剂+芳香化酶抑制剂。MONARCH 3是唯一纳入绝经后患者的研究，而MONARCH 1和MONARCH 2没有描述患者的绝经状态。根据2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上公布的III期MONARCH 3试验的预定第二次期中分析的最新结果，在芳香化酶抑制剂（NSAI）中加用abemaciclib可使激素受体HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的中位总生存期延长12.6个月。经确定，安全性结果与abemaciclib的既往观察结果一致。此外，多项I/II/III/IV期临床试验正在检查abemaciclib联合众多成功乳腺癌疗法的有效性。例如，探索abemaciclib联合芳香化酶抑制剂对HR+/HER2-晚期乳腺癌患者影响的II期临床研究（HERMIONE-7）于2020年1月启动。本试验将评估abemaciclib联合芳香化酶抑制剂在接受高剂量氟维司群预治疗的转移性乳腺癌患者中的临床获益率。预计共有121例患者入组研究（NCT04227327）。2021年2月，启动了一项新的临床研究阶段，以研究氟维司群联合abemaciclib联合或不联合氟维司群治疗ER+和Her2-转移性乳腺癌的影响。本试验的目的是确定将abemaciclib给药延迟一个月是否比从开始使用氟维司群和abemaciclib治疗既往治疗后进展的ER+/HER2-乳腺癌更成功（NCT05305924）。2022年4月，宣布了一项IV期临床研究，探索abemaciclib联合内分泌治疗在激素受体阳性HER2局部进展或转移性乳腺癌中的获益，重点是副作用控制（MINERVA，NCT05362760）。本研究旨在评价abemaciclib联合芳香化酶抑制剂或氟维司群作为一线治疗在绝经前和绝经后转移性HER2 +/HER2-乳腺癌患者中的安全性、疗效和生活质量。其他多项使用abemaciclib的临床试验也正在进行中。这些试验的详细信息见表4。表4.正在进行的Abemaciclib 单药或联合治疗晚期临床试验列表2.12.6.trilaciclib治疗乳腺癌的临床开发Trilaciclib 是最新的第三代 CDK 4/6 抑制剂，最近在美国获批用于治疗小细胞肺癌患者，以减少化疗带来的骨髓抑制。根据 trilaciclib 开发者 G1 Therapeutics 的新闻稿，FDA已授予 trilaciclib 快速通道资格认定，与化疗联用治疗局部晚期或转移性 TNBC 患者（新闻发布）。G1 Therapeutics,Inc.（2021年07月19日）。快速通道是 FDA 设计的一个流程，旨在促进药物的开发和加快审查，以治疗严重疾病并填补未满足的医疗需求。尽管已报告 trilaciclib 是一种基于细胞的CDK 44/6 的非常强效、选择性和可逆性抑制剂，但目前仅有少数临床试验正在研究其治疗 TNBC 的疗效。例如，在一项随机 II 期研究中，在吉西他滨和卡铂给药前静脉给予trilaciclib，并在 TNBC 患者中与单独化疗进行比较。本研究的目的是在102例既往接受过不超过2个疗程化疗的TNBC 患者中研究 trilaciclib 的骨髓保护作用。第1组在第1天和第8天给予 1000 mg/m2 吉西他滨和卡铂，第2组在第1天和第8天给予吉西他滨和卡铂以及240 mg/m2 trilaciclib，第3组在第2天和第9天给予吉西他滨和卡铂，第1、2、8和9天给予trilaciclib，21天为一个周期。记录的骨髓抑制水平无明显差异。尽管 OS 不是研究的主要终点，但结果具有显著性，第1组的 OS 为12.6个月，第2组为20.1个月，第3组为17.8个月。贫血、血小板减少症和中性粒细胞减少症是研究期间观察到的最常见副作用。鉴于这些发现，目前正在开展多项随机 II/III 期研究。例如，正在进行一项 III 期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，在接受首次或第二次治疗的局部晚期、不可切除或转移性 TNBC 患者中比较在吉西他滨和卡铂给药前给予 trilaciclib 与安慰剂的安全性和有效性 (PRESERVE 2，NCT04799249)。目前正在进行另一项 II 期、多中心、开放性、单臂研究，以评估在既往接受过至少2种治疗（其中至少1种治疗为转移性疾病）的不可切除、局部晚期或转移性 TNBC 患者中，在 sacituzumab govitecan-hziy 给药前给予trilaciclib 的安全性和疗效 (NCT05113966)。此外，正在启动一项 II 期临床研究，以评估 trilaciclib 联合标准治疗在早期 TNBC 新辅助治疗背景下的作用机制以及安全性和有效性 (NCT05112536)。关于使用 trilaciclib 治疗晚期乳腺癌的最新正在进行的临床试验的更多详细信息见表5。表5.正在进行的Trilaciclib 单药或联合治疗的晚期临床试验列表2.12.7.未来展望和结论在过去的几十年中，CDKI研发领域见证了晚期癌症疗法方面的兴奋和乐观的一面，增长迅速，由此产生了一批具有多种抑制靶点的市售药物，对多种癌症具有多样化的抑制靶点。这篇综述只涵盖了经过相当多研究和临床评价的 CDKIs 的一个部分，其他大量 CDKIs 现在正在开发中。尽管早期开发的CDKIs（第一代和第二代抑制剂）在临床前和一定程度上在临床研究中表现出了显着的抗肿瘤疗效，但由于其特异性低、副作用严重，这些抑制剂用于癌症患者的治疗在临床方面并没有受到太多的关注。现在正在这方面进行一些临床试验，以确定联合治疗和优化这些第1代和第2代 CDKI 是否会产生任何有希望的结果。与第一代和第二代 CDKI 相比，开发第三代CDKI（palbociclib、ribociclib、abemaciclib和trilaciclib）取得了很大进展。临床前和临床结果表明，这些选择性 CDK 4/6抑制剂可减少多种恶性肿瘤的进展，在乳腺癌中具有突出的活性。为此，这4种 CDK 4/6 抑制剂中有3种获得FDA 批准，1种处于晚期乳腺癌治疗的快速通道资格认定。乳腺癌晚期临床研究的临床数据目前表明，作为单药治疗的疗效，以及在内分泌/化疗的基础上加用 CDK 4/6 抑制剂治疗晚期乳腺癌的获益。然而，这些药物联合内分泌/化疗的结果似乎更有前景。这些抑制剂进一步开发方式的主要障碍是一致的毒性信号、缺乏预测性生物标志物和耐药性。在这方面，正在进行多次尝试。进一步深入研究降低相关毒性、探索预测的生物标志物和确定 CDK 4/6 抑制的原发性或继发性耐药机制，可能为这些抑制剂的治疗应用提供创新的生物医学依据。内容来源：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1044579X22002607#fig0005声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

2022-07-22

·行舟Drug

你一定要读的重磅综述：靶向肿瘤新思路

点击上方的行舟Drug ▲ 添加关注转录失调（dysregulation of transcription）是肿瘤发生发展的重要基础。与细胞周期调节类似，RNA聚合酶II驱动的转录调节是一个单向的多步骤过程。细胞内有数千个独特的转录周期（transcription cycles），每个周期包括募集、起始、暂停、延长、终止和循环。这些阶段受到转录周期依赖性激酶及其同源周期蛋白的协同作用、转录磷酸酶的负向调节所严格调控。致癌性转录失调会导致基因表达的缺陷。因为细胞对转录机制依赖，所以具有“转录成瘾”（transcriptionally addicted）的肿瘤对转录干扰敏感。靶向转录周期蛋白依赖性激酶和相关的小分子蛋白有望用于治疗肿瘤，并有助于合理设计肿瘤的联合治疗疗法。近期来自澳洲墨尔本大学彼得麦卡勒姆癌症中心的Ricky Johnstone教授团队，在Nature Review（IF：60.714）上发表长篇综述：Targeting transcription cycles in cancer (doi: 10.1038/s41568-021-00411-8)。该团队聚焦前沿，从“转录周期”概念入手，阐明了基因表达失调是如何驱动肿瘤发生发展的。并从转化医学角度探索如何从全局或选择性转录干扰中产生治疗效果。从基础和临床医学水平构建理论体系，对靶向肿瘤转录治疗提供有力的依据。Ricky Johnstone教授（图片来源于网络）在恶性肿瘤中，基因组和表观遗传学改变所引起的转录失调被称为“转录成瘾”。这种状态会促进肿瘤的发生发展。“转录成瘾”会过度依赖肿瘤细胞转录过程中的各种成分，所以肿瘤细胞对干扰转录的多个过程都非常敏感。这为开发针对核心转录成分的小分子抑制剂提供了分子学依据，比如转录周期蛋白依赖性激酶（tCDK）、溴多巴胺和末端外（BET）结构域蛋白。目前，许多抑制剂正在进行实体和血液肿瘤的临床前/临床试验。Ricky Johnstone教授认为在生理环境下严格调控转录至关重要，针对这一过程的治疗在肿瘤学中具有开阔的临床前景。墨尔本彼得麦卡勒姆癌症中心（图片来源于网络）肿瘤中的转录失调及其对小分子抑制剂的开发会影响RNA聚合酶II（Pol II）依赖性的基因转录，该过程由精细调节的动态网络控制。在单个基因水平上，Pol II驱动的单向、多步骤转录过程由tCDKs及其同源细胞周期蛋白的协同作用控制。这类似于CDK-细胞周期蛋白的细胞周期调节，因此被称为“转录周期”。转录周期由预启动、启动、暂停、延长、终止和循环等阶段组成，每个阶段都由检查点（check point）控制，这些检查点强化了质量控制以保证Pol II进入下一阶段前准确完成了每一步（和细胞周期检查点类似）（图1）。Pol II复合物中的RPB1亚基的羧基末端结构域（CTD）内的多个残基的动态磷酸化是控制Pol II驱动的转录的核心（图2）。这种磷酸化由tCDKs–细胞周期蛋白和磷酸酶的相反作用所介导（后者可以使其去磷酸化）。有些蛋白质能够特异性识别翻译后修饰的CTD残基，调节转录和共转录活动。另外，tCDK介导的转录调控不仅局限于Pol II CTD磷酸化，还扩展到Pol II辅助因子和Pol II核心亚单位额外残基的磷酸化依赖性调节。在考虑肿瘤的转录周期失调的影响时，需要考虑现有转录周期模型之外的其他复杂因素，例如细胞内和细胞间的转录周期异质性。细胞内转录周期异质性表现为：大量的转录周期可以在单个细胞的基因组中同时发生。具体分为：1.发生在单个基因水平上，当多个Pol II分子同时通过单个转录单元时，几个转录周期同时运行；2.跨越不同的基因，其中基因内在特性决定了每个转录周期阶段的持续时间和速率（图1B）。此外，在不同的细胞类型之间，特定基因的转录周期参数也是不一样的，这导致不同组织和肿瘤之间的转录周期也存在异质性。因此，肿瘤中转录周期的失调可能发生在特定细胞类型的特定基因上，也可能存在于不同细胞群体的全基因组水平。不同的基因选择性转录周期（gene-selective transcription cycles）可能使特定基因转录失调，或者可能使特定的癌基因对核心转录成分的治疗靶向选择性敏感。不同的基因选择性转录周期可能使特定基因发生肿瘤相关的转录失调，可能使特定的致癌基因对靶向治疗的核心转录成分敏感。这篇综述讨论了一个更新的转录周期模型，为我们理解肿瘤中转录失调及其如何影响治疗的靶向性提供了框架。图 1在了解背景知识后，我们正式进入文章正文的学习，该综述主要分为四部分：转录周期的正常调控、转录周期的失调、靶向转录周期以及展望。文章结构清楚，内容详实，信息量巨大，请小伙伴们抓紧时间学习这篇宝藏文章！一、图难于其易，为大于其细。转录周期和细胞周期的概念非常类似，他们都由一系列精确调控的事件组成，后者由被称为细胞周期时钟的机制所调控。在探究转录周期所引起的细胞恶性转化之前，我们有必要先来学习转录周期是如何进行正常调控的。转录周期的第一步涉及起始前复合物的形成（图2），该复合物由Pol II、TFIID和其他一般转录因子组成，与启动子区域的26-亚基中介体复合物（Mediator complex）相关。TFIIH复合体，包括CDK7、细胞周期蛋白H和其他亚基（如MAT1和XPB），随后被招募到中介体-起始前复合物，其中CDK7对Pol II CTD（Ser5）的磷酸化促进了转录启动。CDK7控制着mRNA帽结构的招募，导致5’帽子的增加（图2）。通过与MED12和MED13亚基的相互作用，CDK8和CDK19调节中介体复合体的形成和启动子的招募，以及中介体和POL II的相互作用（图3）。然而，它们在调控POL II转录周期中的主要作用与各种转录因子的磷酸化有关，这些转录因子促进不同基因的激活或抑制，包括E2F1、STAT1和SMAD等靶基因。在启动后，POL II复合体在转录起始点附近暂停，这一过程称为转录暂停。暂停受到DRB敏感性诱导因子（DSIF）、四亚基负延长因子（NELF）复合体和POL II复合体中阻止新生RNA13伸长的构象变化的相互作用的调节（图3）。为了消除暂停、释放检查点并进入生产延长（productive elongation），POL II需要招募CDK9和细胞周期蛋白T1复合体（P-TEFb）。CDK9作用于Pol II转录周期，超过暂停-释放检查点，包括调节转录终止。最近的研究表明，在暂停释放后，Pol II的加工性和延伸率由高度同源的CDK12和CDK13控制，这两个蛋白都与细胞周期蛋白K相互作用。CDK12和CDK13会以部分冗余的方式调节Pol II CTD磷酸化（Ser2）（图2）。通过抑制内含子和选择性多聚腺苷来调节全长mRNA转录本的合成。图 2CDK-Cyclin并不是在转录周期内各自独立起作用，转录周期也不是与其他细胞过程相互分割。CDK7作为由细胞周期蛋白H和MAT1组成的CDK激活激酶复合体的一部分，控制着参与转录调节和细胞周期进程的其他CDK的激活。例如，CDK7通过磷酸化CDK1、CDK2、CDK4和CDK6来调节细胞周期进程，因此CDK7的抑制可能诱导细胞周期表型。与CDK7类似，CDK11-Cyclin L复合体也在转录调控和细胞周期控制之间发挥着作用。CDK11的p58亚型可以在有丝分裂阶段调节细胞周期，而全长p110亚型被证明可以调节复制依赖的组蛋白基因的表达，并促进Pol II CTD在Ser2位置的磷酸化。因此，在不同的细胞周期阶段，转录周期和细胞周期似乎已经共同进化来调控转录，这表明这两个过程在CDK介导的控制方面的相似之处不仅仅是类比。与细胞周期CDKs类似，tCDKs在转录周期中与细胞周期磷酸酶在功能上相反（图2）。二、负阴而抱阳，冲气以为和。当转录过程出现调节失衡时，细胞就会出现异常状态。许多肿瘤细胞存在一个或多个检查点失活，使积累了突变基因和异常核型的细胞获得生长优势。成千上万的转录周期无时无刻不在进行（包括单细胞和不同细胞类型中）（图3）。在恶性肿瘤中，转录周期失调是致癌表型异常转录状态的基础。导致肿瘤异常转录的分子事件非常多，发生在不同肿瘤类型中的基因缺陷在功能上都汇聚于转录周期。致癌转录失调可通过影响直接控制POL II转录的分子机制的表达和/或功能的遗传异常而直接发生（即直接调节因素）。转录失调也可以通过突变间接发生。这些突变会改变转录因子、表观遗传调节因子或中间体，不同程度地促进或拮抗信号级联反应中的活性（即间接调节）。这些遗传事件干扰肿瘤细胞转录的范围是多种多样的，从对细胞特性至关重要的少数基因的高度选择性变化到几乎所有转录周期的失调。这种选择性的原因可能有：①基因的内在属性，如暂停状态或基因长度；②基因外在因素，如与tCDK或tCDK功能相互作用的转录组或基因组的改变；③共转录和转录后过程，包括前mRNA剪接、mRNA输出，这些过程控制稳定的mRNA水平，从而通过反馈机制影响转录周期的活动（图3&图4）。图 3目前，有关编码POL II转录循环机制通用成员的基因与肿瘤相关突变的研究是非常有限的（见原文表1）。例子有：在脑膜瘤中编码Pol II中最大RPB1亚单位的POLR2A基因中，反复出现Q403K错义和L438_H439缺失突变；转移性前列腺癌中含有POL2RA基因的染色体17p区域的杂合性缺失。除了CDK12和较小程度的CDK8，编码tCDKs的基因突变是罕见的，并且没有被报道是肿瘤中发生转录周期直接失调的机制。另一种解除转录周期调控的方式是通过破坏调节tCDK活性的蛋白质。例如，MYC扩增或基因重排产生混合性白血病（MLL）融合嵌合体，它异常地将超延长复合体（SEC）招募到MLL靶基因（图2）。这在肿瘤中发生的概率较高，并促进致癌转录失调（图3A）。虽然这些蛋白的活性变化都会干扰依赖POL II的转录周期，但与整体转录相比，一些基因座的转录周期表现会出过度失调。CDK8是转录因子活性的调节器和Pol II中介复合体相互作用的调节因子，被证明具有致癌和抑癌的作用。据报道，在47-60%的结直肠癌中，与CDK8相关的13q12.13基因组区域的扩增导致CDK8表达增加。CDK8-中介复合体在POL II转录周期的起始时起作用，但CDK8表达或活性的改变对整体基因表达和mRNA合成速率的影响很小。但也有研究表明：CDK8会选择性地影响由特定转录因子或超级增强子区域控制的基因转录周期。CDK8在结直肠癌中的扩增与整体转录失调无关，而是与典型的Wnt-β-catenin靶基因（如MYC和AXIN2）通过抑制E2F1转录因子的磷酸化而激活转录循环有关。CDK8在肿瘤组织中的过表达也与更大的核β-catenin定位和WNT通路激活有关。此外，CDK8磷酸化STAT1，与依赖STAT1的转录程序的激活有关，以响应JAK-STAT途径（该通路是骨髓增殖性肿瘤和JAK突变的急性髓系白血病增殖的关键驱动因素）。与CDK8过表达驱动肿瘤生长的作用相反，CDK8也被发现具有肿瘤抑制作用。CDK8缺失可以加速APCmin小鼠肠癌模型的肿瘤形成。在人类肿瘤中，CDK8相关的肿瘤抑制功能最常见的是与它在介体复合体中的作用有关。在子宫肌瘤中报告了编码中介复合体亚单位MED12基因的体细胞突变，而在前列腺癌和结肠癌中发现这一突变属于罕见事件。MED12是CDK8-CCnC-MED12-MED13介体蛋白激酶模块的一个组成部分，对CDK8依赖的POL II启动子招募至关重要。MED12的突变降低了CDK8介导的激酶功能，导致转录因子（如STAT1和SMAD）的下调，并上调了干扰素γ反应和上皮-间充质转化相关基因，进而促进了肿瘤的进展。编码CDK7或CDK9的基因发生突变会改变它们的表达量或激酶活性。在最近的一项泛癌研究中，作者报告了不同上皮性肿瘤的非纯合子CDK7拷贝数缺失。然而，这些事件对CDK7激酶活性和POL II转录的功能影响及其对致癌表型的贡献尚未确定。CDK7和CDK9的活性通常是通过各种机制共同作用的，以在不同的肿瘤环境中异常增强POL II的转录起始和延伸（图3A）。值得注意的是，虽然CDK7和CDK9在转录周期的早期阶段对POL II的进展是必不可少的，但也显示出了特异性：在肿瘤细胞中致癌转录因子和融合嵌合体控制的基因以及与肿瘤特异性超级增强子元件相关的基因对CDK7或CDK9的抑制敏感。CDK9-细胞周期蛋白T1复合体P-TEFb的异常募集常常通过与转录激活因子的相互作用而发生。在肿瘤中，依赖于CDK9的转录周期失调通常是由于P-TEFb对致癌转录因子MYC61的靶基因的招募增加而引起的（图3A)。这是通过MYC和P-TEFb之间的物理相互作用来促进的，其中MYC直接招募P-TEFb到转录起始部位近端区域以促进POL II从停顿到延长的转变。依赖于MYC的一系列转录辅助激活因子和染色质重塑因子对其靶基因的招募也间接控制P-TEFb的募集，以促进这些位点上POL II停顿的释放。MYC是所有人类肿瘤中最常见的扩增基因之一，通过一系列遗传和表观遗传机制发生使其基因的表达量升高。MYC表达上调通过多种机制发生，包括：①染色体易位将MYC编码区置于非MYC超增强子元件（例如Burkitt淋巴瘤中的免疫球蛋白重链（IGH）增强子区域）下游；②反复发生扩增事件和MYC相关增强子区域的高乙酰化；③EB病毒衍生增强子RNAS75激活MYC转录。MYC占据了大多数开放启动子和活跃转录基因，MYC表达水平升高的肿瘤表现出整体转录放大，这与MYC结合增加、P-TEFb募集和Pol II的释放有关，从而导致全基因组转录延长的激活。所有MYC靶基因的转录循环是否作为MYC扩增的CON序列受到同等程度的失调尚有争议。MYC驱动的肿瘤转录失调可能有新的转录周期的产生。CDK9活性可以选择性地被扩增，这作为MLL基因（MLL1）的染色体易位事件的结果（图3A）。MLL1重排通常导致与含P-TEFb的SEC成员的融合嵌合体，包括AF4、AF9、ENL和AF10。MLL1重排在婴幼儿血液系统恶性肿瘤中很常见，并与5-10%的成人髓系白血病有关。MLL1融合嵌合体包含MLL1的染色质靶向N末端结构域，推动P-TEFb增强招募到调节造血干细胞识别和自我更新的MLL1靶基因，例如HOXA基因簇（图3A）。因此，MLL1重排的恶性肿瘤表现出明显的CDK9依赖的基因表达程序，具有造血祖细胞的特征。MLL1融合嵌合体也能够通过促进染色质修饰因子，如DOT1L组蛋白甲基转移酶和BET溴域蛋白（bromodomain）BRD4的招募，促进MLL1靶基因的转录。虽然MLL1融合嵌合体驱动的转录周期主要由MLL1结构域的靶基因识别所定义，但这些恶性肿瘤可以精确地依赖于编码肿瘤细胞生长和生存关键调节因子的基因的持续表达，包括MYC、BCL2、MCL1和CDK6。在髓系和淋巴系恶性肿瘤中都报告了MYC基因上SEC和P-TEFb的高结合。这说明促进生长、存活基因之间的转录循环可能因影响P-TEFb招募的基因组改变而失控。在许多肿瘤中都会出现体细胞的CDK12失活突变，包括高级别浆液性卵巢癌、转移性前列腺癌、三阴乳腺癌、胃癌、肠癌和肺癌，因此CDK12被认为是肿瘤抑制基因。CDK12突变包括阻止活性CDK12-CCNK复合体形成的错义突变，以及导致截短和框架外CDK12蛋白的染色体重排、无义和Indel突变。尽管CDK12在调节所有转录周期中的延伸检查点方面发挥作用，但在肿瘤中CDK12活性或表达受损可导致高度选择性的转录异常。CDK12基因失活突变的肿瘤通常表现为“BRCAness”表型，即DNA损伤反应（DDR）和同源重组基因表达减少，以及以全基因组焦点串联复制为特征的基因组不稳定。有趣的是，在CDK12突变的肿瘤细胞中，长基因的转录周期被不成比例地失调（图3B）。有大量的Pol II复合体在这些长基因体中活跃地伸长，从而使长基因的转录周期更容易受到CDK12活性的干扰（图3B）。这与紫外线对长基因诱导的DNA损伤的脆弱性相当，紫外线扰乱了Pol II的加工性和延伸性，导致剩余的Pol II中短转录本的表达增加。CDK12和CDK13之间存在广泛的冗余，用于全局控制Pol II的伸长，这可能解释了为什么CDK12失活突变不会导致跨转录周期的整体伸长缺陷。肿瘤相关的CDK13突变导致转录失调的证据有限。但是有研究报道，CDK13基因被RNA脱氨酶ADAR1过度编辑，导致富含脯氨酸的N末端基序（PRM）附近的氨基酸替换（K96R，Q103R），与肝癌的预后不良相关。CDK13失活突变已在少数人类黑色素瘤样本中被报道，斑马鱼模型中的遗传方法将这些突变与抑制过早转录终止联系在了一起。与肿瘤相关的基因组改变可以间接地使转录周期失调。这些突变总是驱动高度特异基因集转录周期的下游失调，例如控制造血分化和/或增殖的基因（图4）。这种特异性是如何实现的呢？可能有一系列机制起作用。例如：不同蛋白激酶对底物的磷酸化可能定义哪些基因将在响应激活的致癌信号通路时表现出变化（图4）。此外，不同转录因子和表观遗传修饰物的催化功能、蛋白质相互作用结构域和DNA结合域，与它们的表达水平无关，这将影响特定基因的表达（图4）。在不同肿瘤类型中表现出转录周期改变的基因的身份也可能由肿瘤特异性超级增强子的存在来确定。这些顺式元件可以放大核心转录机制的招募，从而促进致癌表型关键基因的表达。这些间接改变在多水平上作用于致癌信号通路下游以及表观遗传调节因子的上游，指导着调节Pol II招募、转录启动，并抑制染色质状态（图2C）。致癌转录因子也可以影响其他转录因子的功能和/或表达，从而扩大在某些恶性肿瘤中不受调控的转录周期谱系。例如，造血转录因子TAL1和RUNX1的活性通常与T细胞和髓系恶性肿瘤的发生和发展有关。这些转录因子作为核心调控网络的一部分，调节严格控制造血分化的基因表达程序。由于染色体重排或体细胞突变，TAL1和RUNX1的表达和/或活性增加，启动了白血病发生中的事件，并从根本上增强了TAL1和RUNX1靶基因的转录周期。T(8；21)染色体重排白血病中的RUNX1-ETO融合嵌合体和急性早幼粒细胞白血病中的PML-RARα融合嵌合体促进造血系基因转录循环的转录因子PU.1、GATA1、GATA2和C/EBPα的异常表达。此外，RUNX1-ETO或PML-RARα招募表观遗传修饰因子，其促进转录激活（p300，PrMT1）和/或抑制（NCoR，SMRT，组蛋白脱乙酰酶）。因此，在特定的恶性肿瘤中，单一的基因变化就可以释放一连串的转录事件，影响不同的但有选择性的转录周期，导致细胞转化。图 4三、其进愈难，而其见愈奇。一直以来，有关肿瘤预防与治疗的研究进展比较缓慢。分子肿瘤学家们一直致力于新的肿瘤药物研发。而如何能够有效靶向转录周期来治疗肿瘤呢？tCDKs小分子抑制剂是这条探索大道上的一种尝试。在单个细胞中有许多活跃的转录周期，每个转录周期都容易受到干扰，恶性表型通常依赖于关键位点的选择性转录失调。重要的是，这种复杂性与盲目地将转录作为抗癌策略的方法相矛盾。因此我们需要仔细考虑如何才能最好地应用靶向转录周期的药物。有效的“转录靶向”需要详细了解单个肿瘤细胞内和不同肿瘤内细胞群体之间转录周期的差异。研究者们利用许多天然化合物靶向转录循环治疗肿瘤。虽然有些药物已经用于临床治疗，但它们作为化疗药物的有效性与其干扰Pol II依赖的转录周期的能力之间的关系尚不清楚。早期的tCDK抑制剂，如SNS-032，DRB，Roscovitine和Huang opiridol等化合物，在探索各种临床前肿瘤模型中的tCDK功能发挥了重要作用。然而这些药物被推广到临床应用时，我们发现它们的治疗窗口其实很窄。随着遗传学方法的进步，tCDKs的小分子抑制剂可以通过去磷酸化Pol II及其相关因子来直接抑制转录周期，阻止转录周期进程和基因转录。tCDK抑制剂可以直接调节致癌转录因子的活性，从而选择性地干扰细胞转录周期。接下来我们将讨论tCDK抑制剂的临床前研究进展。【CDK8和CDK19抑制剂】CDK8可以作为癌基因和肿瘤抑制因子发挥作用，CDK8和CDK19抑制剂用于治疗肿瘤具有高度的上下依赖性。与CDK8和/或CDK19作为Pol II转录基因中介体复合体一部分的分子作用一致，靶向CDK8和/或CDK19会导致中介体控制的转录过程的中断。在AML细胞系中，用皮质抑素A抑制CDK8和CDK19增加了编码IRF1和IRF8等肿瘤抑制基因的超级增强子相关基因的表达（图5A）。在人类结直肠癌异种移植模型中也发现了类似的结果，在该模型中，CDK8和CDK19抑制剂CCT251545和CCT251921导致MED1标记的超级增强子相关基因的抑制。图 5【CDK7抑制剂】基因对CDK7激酶活性的选择性依赖对CDK7抑制剂在肿瘤中的治疗效果至关重要。可能是CDK7在肿瘤特异性超增强元件上的占有率和活性增加（图5A）。CDK7抑制剂具有程序特异性效应，例如干扰乳腺癌中ER依赖的癌基因转录因子的活性。旨在降低雌激素水平或拮抗ER活性的激素疗法已成为ER阳性乳腺癌的一线疗法。在人类乳腺癌异种移植模型中，CDK7抑制剂SY-5609和XL-102与基于激素的一线治疗方案有协同作用，支持将这种组合用于ER阳性乳腺癌（图5B）。ICEC0942、SY-5609和XL-102已经进入晚期实体肿瘤的I-II期临床试验，包括与FULVESTRANT联合用于乳腺癌患者。CDK2、CDK4和CDK6-视网膜母细胞瘤（RB）轴调节E2F活性，E2F活性通过RB和/或CDK抑制剂（如CDKN2A）的缺失而失调。由于CDK2、CDK4和CDK6减弱RB对E2F的抑制作用，抑制CDK1、CDK2、CDK4和CDK6的上游激活剂CDK7就会抑制E2F活性。用共价剂YKL-5-124选择性抑制CDK7，能够降低CDK2的磷酸化以及细胞周期相关和E2F相关基因在慢性粒细胞白血病和小细胞肺癌中的表达。【tCDK9抑制剂】CDK9抑制剂非常适合治疗因MYC扩增或MLL1重排而导致转录失调的肿瘤。CDK9抑制剂KB-0742已经进入晚期实体癌和非霍奇金淋巴瘤的临床试验。【CDK12和CDK13抑制剂】与THZ1联合抑制CDK7、CDK12和CDK13类似，用共价抑制剂THZ531选择性地抑制CDK12和CDK13会降低T-ALL178中超级增强子基因的表达（图5A）。与THZ1不同的是，THZ1降低了Pol II CTD的Ser2、Ser5和Ser7残基的磷酸化，导致Ser2磷酸化的选择性丧失和Pol II延伸的整体损害，以及超级增强子调控的谱系转录因子RUNX1、TAL1和MYB的表达减少，最终导致Jurkat T-ALL细胞在体外的存活率下降。双等位CDK12失活突变可以增加融合诱导的嵌合开放阅读框产生新抗原，促进肿瘤的免疫原性，其特征是T细胞渗透和抗PD1免疫检查点抑制剂治疗的阳性反应，这增加了CDK12和CDK13抑制剂用于临床治疗以提高肿瘤免疫原性的可能性。【选择性“CTD激酶”的抑制剂】通过抑制其他Pol II CTD残基的磷酸化来直接调节Pol II活性的蛋白激酶，可能是针对肿瘤异常转录的另一种途径。激酶的小分子抑制剂，如PAN-PLK抑制剂和GSK3β抑制剂，可能通过靶向调控失调的转录循环而发挥抗肿瘤作用。四、且听风吟，静待花开。目前广泛应用的大部分抗癌药物都是1975年以前开发的，医疗需求和临床转化之间的不平衡激发着无数肿瘤研究者探索新药的热情。作者Ricky Johnstone教授十分看好靶向转录调控联合其他药物用于肿瘤的治疗，这也许是未来的趋势。在肿瘤细胞中失去基因表达的正常转录控制可能是由遗传和表观遗传异常所介导，这些异常扰乱了在单个细胞内和不同细胞群体同时运行的众多转录周期。靶向转录周期的治疗利用了肿瘤的转录成瘾。靶向转录周期的治疗旨在破坏癌基因驱动的转录网络，使基因表达重新正常化。但是考虑到这些药物毒副作用，我们还需要探索一系列额外或替代的治疗途径来靶向肿瘤中的转录失调。近年来靶向转录失调的药物不断壮大，但其中大多数靶向的是药物tCDK和含有溴域的蛋白质的一小部分。因此我们还需要探索其他治疗方式（单一药物或与现有治疗相结合）。使用小分子激动剂或抑制剂对转录磷酸酶活性的治疗调节可能在转录成瘾相关肿瘤中是有效的。通过共靶向不同的tCDK，转录周期调节因子的双重靶向可以通过调节细胞凋亡或其他重要的功能途径，避免对单一药物产生耐药。联合治疗还可以使化合物在比单一药物更低的浓度下使用，从而减轻毒性。联合疗法也有望克服单一疗法的疗效限制。除了CDK12抑制剂和PARP抑制剂的联合治疗外，tCDK抑制剂与传统和新型抗癌疗法的联合治疗已经在临床前进行了探索。CDK9抑制剂已被证明能够使血液肿瘤细胞对BH3模拟物敏感、以及髓母细胞瘤细胞系对顺铂和BRD4抑制敏感。以CDK9和其他非tCDK激酶为靶点的广泛激酶抑制剂也是临床研究的热点：CDK9和Lyn/FYN抑制剂TG02的组合目前正处于针对间变性星形细胞瘤和胶质母细胞瘤患者的I期试验。全基因组CRISPR/CAS9筛查方法和高通量药物筛查可用于确定肿瘤特有的脆弱性和相互依赖关系，这可用于新的联合治疗方法。另一种更有选择性地干扰肿瘤相关转录和限制药物毒性的方法是破坏由tCDK组成的致癌复合体。这些方法旨在选择性地阻断致癌转录调节器之间的相互作用，从而防止一般转录机制的招募。最近，使用靶向抑制剂（SR-0813)或化学降解剂(SR-1114)破坏ENL YEATS结构域也被强调为阻断MLL驱动的转录的机制，在临床前MLL-AML模型中，ENL YEATS选择性抑制剂XL-13M与BET和DOT1L抑制剂有协同作用。这些新的靶向策略是对现有方法的补充，这些方法可以选择性地取代转录调控因子并防止Pol II的招募，或者选择性地靶向关键功能结构域。这些治疗方式允许转录过程的单独调节，而不影响目标蛋白的总细胞活性。通过这种方式，能够有效降低转录干扰的毒性。在细胞中数千个转录循环可能不是简单地以完全独立的方式起作用，而是通过染色质结构或无膜相分离隔室而连接在一起。因此，致癌转录循环的靶向治疗可能同时影响多个循环，这一点可以通过靶向形成相凝聚物或开发优先分配为核凝聚物的小分子抑制剂而加以利用。基因组元件产生依赖关系形成对tCDK的转录反应，但转录后调控机制，如RNA剪接、加工、输出等可能发挥同样重要的作用，并决定着临床治疗结果。mRNA衰退可能使特定的转录本易于受到转录扰动的影响。因此共转录过程可能与直接干扰POL II转录周期的药物一起作为靶点，并可能在抗肿瘤方面产生令人意想不到的治疗效果。共转录事件与POL II转录周期的调节是相互作用的。因此，选择性靶向剪接体或不同的共转录复合体可能提供了另一种不依赖于直接抑制tCDK的方法来干扰转录周期。总结以转录周期为靶点在肿瘤学中作为一种治疗手段具有很大的前景。因此，我们必须进一步了解控制转录周期的分子机制，并确定关键原则，即一个细胞中多个转录周期的单独属性如何与共转录过程一起塑造细胞对扰动发生反应。利用新的技术（如单细胞测序、单分子成像和CRISPR-Cas9基因组编辑等）将加深我们对转录周期调控的理解，使合理设计治疗肿瘤的策略具有重大临床意义。文章信息源于公众号抗体圈，登载该文章目的为更广泛的传递行业信息，不代表赞同其观点或对其真实性负责。文章版权归原作者及原出处所有，文章内容仅供参考。本网拥有对此声明的最终解释权，若无意侵犯版权，请联系小编删除。学如逆水行舟，不进则退；心似平原走马，易放难收。行舟Drug每日更新欢迎订阅+医药大数据|行业动态|政策解读

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
血液肿瘤	临床2期	英国	Cyclacel Pharmaceuticals, Inc.	-
非小细胞肺癌	临床2期	-	Centre National de la Recherche Scientifique	-
非小细胞肺癌	临床2期	-	ManRos Therapeutics SA	-
垂体ACTH分泌过多	临床2期	-	ManRos Therapeutics SA	-
垂体ACTH分泌过多	临床2期	-	Cyclacel Pharmaceuticals, Inc.	-
垂体ACTH分泌过多	临床2期	-	Centre National de la Recherche Scientifique	-
乳腺癌	临床前	英国	-	-
乳腺癌	药物发现	比利时	-	-
乳腺癌	药物发现	荷兰	-	-
乳腺癌	药物发现	法国	-	-

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NCT02160730 (CTgov)	临床2期	垂体ACTH分泌过多	4	R-roscovitine	襯鹽襯範糧糧窪選積窪(餘選簾遞積觸衊製築簾) = 願襯廠獵淵簾膚願淵襯淵膚壓鹽齋醖網餘鹽積 (鹹範齋網鹽範襯願衊憲, 淵齋醖壓壓選餘夢艱鑰 ~ 願顧鬱願夢糧觸築鹽糧) 更多	-	2021-10-29
TRAFIC (EULAR2020)	临床1期	类风湿关节炎	15	Seliciclib	鏇鑰壓蓋艱齋築鏇鏇選(憲鑰糧醖壓鬱艱艱糧餘) = 6 patients experienced DLTs, of which two were classified as serious AEs (SAEs) in keeping with the safety profile of seliciclib; these are summarised in Table 1. Of 43/65 total AEs reported at any dose that did not contribute to a DLT, 26 were possibly, probably or definitely related to seliciclib; 19 of these 26 were mild, 7 moderate and none severe. The most frequent AE was mild nausea. 艱築築壓艱鏇餘艱選網 (膚餘淵鑰顧膚鑰鹽網鏇 )	积极	2020-06-03