This phase 2 multicenter, open-label clinical trial will evaluate safety and efficacy of 4 weeks of oral seliciclib in patients with newly diagnosed, persistent, or recurrent Cushing disease.
Funding Source - FDA Office of Orphan Products Development (OOPD)

开始日期2018-11-02

申办/合作机构

Cedars-Sinai Medical Center

NCT02649751

/ Terminated临床2期IIT

A Phase II, Dose Ranging, Multicenter, Double-blind, Placebo Controlled Study to Evaluate Safety and Effects of (R)-Roscovitine in Adults Subjects With Cystic Fibrosis, Carrying 2 Cystic Fibrosis Causing Mutations With at Least One F508del-CFTR Mutation and Chronically Infected With Pseudomonas Aeruginosa, a Study Involving 36 CF Patients (24 Treated, 12 Controls). ROSCO-CF.

This is a phase II, dose ranging, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study.
The aim of this study is to assess the safety of increasing doses of roscovitine administered orally for 4 cycles of 4 consecutive days (treatment "on") separated by a 3 days treatment free period (treatment "off") in adult CF subjects with Cystic Fibrosis carrying 2 Cystic Fibrosis causing mutations with at least one F508del-CFTR mutation and chronically infected with Pseudomonas aeruginosa.
This study involved 36 Cystic Fibrosis patients: 24 treated and 12 controls.

开始日期2016-02-22

申办/合作机构

University Hospital of Brest

[+2]

NCT02160730

/ Terminated临床2期

Treatment of Pituitary Cushing Disease With a Selective CDK Inhibitor, R-roscovitine

The investigators hypothesize that R-roscovitine will suppress pituitary corticotroph tumor ACTH production and normalize urinary free cortisol levels in patients with Cushing disease. To date, R-roscovitine has been evaluated in several Phase I and II studies and has shown early signs of anti-cancer activity in approximately 240 patients.

开始日期2014-05-01

申办/合作机构

Cedars-Sinai Medical Center

[+1]

100 项与 Seliciclib 相关的临床结果

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100 项与 Seliciclib 相关的转化医学

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100 项与 Seliciclib 相关的专利（医药）

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1,505

项与 Seliciclib 相关的文献（医药）

2026-02-01·NEUROPHARMACOLOGY

Multi-kinase-mediated alterations in Tau phosphorylation, synaptic proteins, and choline metabolism in a human neuronal in vitro model exposed to the elastin-derived hexapeptide VGVAPG

Article

作者: Szychowski, Konrad A ; Piechowiak, Tomasz ; Skóra, Bartosz

Elastin, a key component of the extracellular matrix (ECM), undergoes degradation during aging, leading to the release of shorter bioactive fragments - among which the VGVAPG hexapeptide exhibits the highest biological activity. Although associated with aging-related neurodegeneration, the role of VGVAPG in this context has not been thoroughly investigated. Therefore, this study aimed to assess the effects of VGVAPG on Tau phosphorylation, synaptic proteins, choline metabolism, and the involvement of specific kinases in a human neuronal in vitro model, using selective inhibitors (Roscovitine, TDZD-8, SCH772984, SK1). All-trans retinoic acid (RA) and brain-derived neurotrophic factor (BDNF)-differentiated SH-SY5Y cells were employed due to their well-characterized neuronal phenotype and established utility in screening studies. Our results indicate that VGVAPG-induced signaling is mediated via SRC kinase, likely leading to activation of the RAS-RAF-ERK1/2-ELK1 pathway. This cascade results in increased CDK5 protein expression and elevated CIP2A levels, which may, in turn, inhibit PP2A function. Additionally, VGVAPG downregulated the PI3K-AKT pathway through PTEN activation, thereby relieving the inhibition of GSK3β. Consequently, we observed increased phosphorylation of Tau at S396, S404, S202/T205, and T231. Impairment of synaptic vesicle-associated proteins (SYN2, SNAP-25, SYP), along with alterations in ACh levels and AChE activity, appeared to be linked to ERK1/2 signaling, Tau accumulation, and potentially CDK5-dependent mechanisms. Overall, our findings provide novel insights into the possible contribution of the elastin-derived VGVAPG hexapeptide to the pathogenesis of aging-related neurodegeneration. While our model does not definitively confirm an AD-like phenotype, these results support the need for further investigation in more physiologically relevant systems.

2025-11-01·BRAIN RESEARCH BULLETIN

Roscovitine alleviates PTSD-like cognitive impairment by inhibiting CDK5-mediated Tau hyperphosphorylation

Article

作者: Zhu, Gang ; Cai, Min ; Li, Kailu ; Meng, Jinyuan ; Wei, Xiaoyan ; Feng, Dayun ; Zhang, Lingxue ; Xi, Kaiwen ; Dong, Baowen ; Chang, Mengmeng

BACKGROUND:

Post-Traumatic Stress Disorder (PTSD) is a complex cognitive disorder triggered by severe traumatic experiences, currently, lacks effective pharmacological treatments. Recent research has emphasized the pivotal role of hippocampal damage in the initiation and development of PTSD. However, the underlying mechanisms remain largely elusive.

METHODS:

A modified single prolonged stress and electric foot shock model (SPS&S) was employed to induce PTSD-like behaviors in mice. The phosphorylation levels of Tau protein and the activity of cyclin-dependent kinase 5 (CDK5) in the hippocampus were analyzed at dif-ferent time points within the SPS&S paradigm. Mice were subjected to early Roscovitine (Rosc) treatment (initiating on day 3 post-stress, at a dose of 50 mg/kg) to evaluate its impacts on hippocampal Tau phosphorylation levels, neurogenesis, dendritic complexity, and behaviors.

RESULTS:

SPS&S mice exhibited CDK5-driven Tau hyperphosphorylation at Ser202/Thr205 (AT8) sites. Early Rosc administration inhibited CDK5 activity, reduced Tau phosphorylation, and preserved neurogenesis. Structurally, Rosc restored the den-dritic complexity in dentate gyrus (DG) and CA1 neurons. Behaviorally, it alleviated PTSD-related fear memory and anxiety behaviors.

CONCLUSIONS:

CDK5-mediated hy-perphosphorylation of Tau at Ser202/Thr205 (AT8) in the hippocampus represents a cru-cial pathological cascade contributing to PTSD cognitive impairments. Early intervention with Rosc shows promising therapeutic potential of PTSD by targeting CDK5.

2025-11-01·BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY

(R)-6-[N-(3-(4-chlorophenyl) propyl] derivative of (R)-roscovitine inhibits lung carcinoma progression via cyclin-dependent kinase suppression

Article

作者: Basit, Abdul ; Wang, Siyuan ; Guo, Jie ; Zhang, Siwei ; Yang, Jinwen ; Li, Weijie ; Chen, Jianshe

Cyclin-dependent kinases (CDKs) are crucial regulators of cell cycle checkpoints, capable of phosphorylating proteins and thereby governing essential cellular functions such as differentiation, proliferation, and apoptosis. Although various CDK inhibitors (CDKIs), including (R)-roscovitine, also known as seliciclib, have demonstrated promising outcomes in preclinical models, their clinical translation has been limited. This study aimed to design and synthesize (R)-roscovitine derivatives with improved pharmacological profiles. A series of compounds (4a-4q) was synthesized, structurally validated and evaluated against cancerous cells, including lung carcinoma (A549), triple-negative breast cancer (MDA-MB-231), and malignant melanoma (A375) cells and normal human epithelial (BEAS-2B) and embryonic lung fibroblasts (MRC-5) cells. Furthermore, the compound was assessed for its inhibitory potential against a broad panel of CDKs. Among these, the (R)-6-[N-(3-(4-chlorophenyl) propyl)] analogue (4 g) showed the highest inhibition of CDK2 and CDK13, along with potent antiproliferative activity (IC₅₀ = 0.61 ± 0.06 μM) against A549 cells compared to (R)-roscovitine (13.30 ± 1.05 μM). Similarly, Compound 4 g showed an IC₅₀ value of 1.437 ± 0.17 μM and 1.280 ± 0.37 μM in BEAS-2B and MRC-5 cells, which is 2 to 2.35 folds of the IC₅₀ value in A549 cells. Compound 4 g significantly (p < 0.0001) induced S-phase cell cycle arrest and suppressed cellular migration and invasion of A549 cells. In silico docking studies revealed a strong and stable interaction with CDK13, with a binding affinity of -8.0 kcal/mol. Compound 4 g demonstrates promising anticancer potential, likely mediated by CDK inhibition with comparatively lower toxicity toward normal cells, however, it requires further toxicological assessment and preclinical studies.

项与 Seliciclib 相关的新闻（医药）

2025-12-12

·天然药物发现和计算药物设计

【文献阅读|AlphaFold加速人工智能驱动的药物发现：高效发现新型CDK20小分子抑制剂】

点击蓝字关注我们汇报人：卢嘉杰研究生一年级 AlphaFold 助力 30 天锁定肝癌新靶点，7 种化合物即筛出有效分子！——当 AlphaFold 在 2020 年破解整个人类基因组蛋白质结构预测难题时，科研界便期待着它能为药物研发带来颠覆性突破 —尤其是那些缺乏实验结构信息的新靶点，曾是药物设计路上的 “拦路虎”。如今，这一期待终于落地！一篇研究文献揭示，科研团队成功将 AlphaFold 嵌入端到端 AI 药物发现引擎，联动生物计算平台 PandaOmics 与生成化学平台 Chemistry42，仅用 30 天、合成 7 种化合物，就为肝细胞癌（HCC）新靶点 CDK20 找到首个小分子命中物；后续优化更得到强效分子 ISM042-2-048，不仅结合力提升近 20 倍，还能选择性抑制 CDK20 过表达肝癌细胞。这是 AlphaFold 首次在药物命中识别环节 “实战” 告捷，也为 AI 驱动的高效、低成本药物研发打开了新想象空间！文献来源 Ren F, Ding X, Zheng M,et al.AlphaFold accelerates artificial intelligence powered drug discovery: efficient discovery of a novel CDK20 small molecule inhibitor. Chem Sci. 2023 Jan 10;14(6):1443-1452. 研究背景蛋白质的三维结构与其在细胞中的功能及氨基酸突变引发的生物学效应密切相关。作为研究基因-疾病关联和作用机制（MoA）的多功能工具，蛋白质结构为评估治疗靶点的可药物性提供了重要依据。基于结构的药物研发（SBDD）一直是发现命中分子和优化先导化合物的核心方法，但该过程需要目标蛋白的三维结构数据。经过20年持续努力，目前仅有少量已知蛋白质实现了实验确定的结构。精准的蛋白质结构预测长期面临技术瓶颈，直到AlphaFold在CASP14大赛中横空出世。AlphaFold预测的结构准确度已与实验方法相媲美。科学界对DeepMind的突破性成果表示热烈祝贺，并对其发布的全蛋白质组AlphaFold数据库给予高度评价，该数据库目前该数据库已扩展至包含超过804,000个蛋白质结构，涵盖21个物种。尽管AlphaFold预测的蛋白质模型质量参差不齐，但其提供的局部距离差异测试分数作为置信度指标，可指导使用AlphaFold生成的三维结构。AlphaFold模型已被用于辅助确定晶体衍射14和冷冻电镜15的实验结构、指导PINK1的功能研究、帮助识别致病突变以及探索蛋白质间相互作用。公共数据库如UniProt、治疗靶点数据库和APPRIS均将AlphaFold模型作为参考。该方法启发了速度更快、成本更低且准确度足够的蛋白质预测工具RoseTTAFold，以及蛋白质设计框架AlphaDesign。人工智能驱动的蛋白质预测技术被《Science》和《Nature》期刊评选为2021年突破性成果之一。研究方法本研究通过整合AlphaFold预测的蛋白质结构与PandaOmics及Chemistry42两大端到端AI药物研发平台，实现了从零开始快速筛选新型靶点候选分子。该流程涵盖适应症筛选、靶点定位、活性分子生成及分子识别等关键环节。尽管AlphaFold2在科研领域的应用已广为人知，但其算法在商业应用中的优化调整仍存在诸多未解之谜。我们以AlphaFold数据库中公开的预测结构为起点，对算法进行了系统性改造。图1展示了本研究的总体工作流程，选择肝细胞癌（HCC）作为研究对象，因其在肝脏肿瘤中高发且缺乏有效治疗手段。通过分析10个HCC数据集的文本和OMICS数据，PandaOmics筛选出前20个靶点。我们采用多维度筛选标准，包括新颖性、生物制剂可及性、安全性、小分子可及性和组织特异性。最终选定周期蛋白依赖性激酶20（CDK20）作为初始靶点，因其与疾病关联性强、实验结构信息有限，且过去三年内该疾病领域获批药物或临床化合物匮乏。基于Chemistry42的化学结构预测生成化合物，通过AlphaFold预测CDK20结构后，共生成8918个分子，经分子对接和聚类筛选，最终选定7个进行合成与生物测试。其中化合物ISM042-2-001在CDK20激酶结合试验中表现出9.2 ± 0.5 mM的Kd值（n=3）。借助Chemistry42和AlphaFold预测的蛋白质结构，我们仅用30天就发现了首个命中化合物。该预测结合模式随后指导第二轮化合物生成、合成与测试，最终获得效力达纳摩尔级别的命中分子ISM042-2-048。据我们所知，这是第一个成功利用AlphaFold预测的蛋白质结构来识别早期药物发现中一个新靶点的确证命中案例。 Figure 1 The pipeline to combine AlphaFold with Insilico Medicine end-to-end, and AI-powered drug discovery platforms PandaOmics and Chemistry42 in the drug discovery for hepatocellular carcinoma from target selection and hit generation to hit identification. 一、靶区的选择与筛选根据国际癌症研究机构（IARC）发布的《全球癌症数据2020》更新报告，原发性肝癌是全球第六大常见癌症，也是癌症死亡的第三大原因。其中，HCC占据主导地位，约占患者总数的75%。由于预后极差，全球各地区的肝癌发病率与死亡率几乎持平。28种PD-L1抑制剂阿特朱单抗联合贝伐珠单抗已对于晚期HCC患者，新标准治疗（SoC）一线治疗方案在12个月总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）方面较前代标准治疗Nexavar有所改善，但HCC患者仍存在巨大的未满足医疗需求。 PandaOmics是一款自动化药物发现AI引擎，旨在加速并优化药物研发早期阶段的关键步骤。该生物计算平台将生物信息学方法与先进的多模态深度学习技术相结合，用于数据分析、可视化和解释，同时支持靶点识别。PandaOmics的治疗靶点与生物标志物识别系统基于文本证据优先级排序和OMICs的数据分析，通过综合多维度评分结果，精准锁定在科学文献和资助项目描述中高频出现的基因。而基于OMICs的评分则通过差异表达分析、基因变异检测、互作组拓扑结构研究、信号通路扰动算法、基因敲除/过表达实验等手段，深入挖掘基因与疾病之间的分子关联。这种创新方法能帮助用户发现传统认知或基础生物信息学分析难以揭示的潜在假说。AI工具在高效生成靶点假设方面发挥着重要作用。整体评分方法可为特定疾病生成目标假设的排序列表，后续可根据其新颖性、小分子及抗体可及性、安全性、组织特异性、晶体结构可用性以及主要生物结构进行调整。 PandaOmics平台另一独特优势在于能整合不同实验数据形成单一荟萃分析，并通过综合多源数据实现精准靶点优先级排序。针对HCC研究，我们构建了包含10个数据集的分析（含1133例患者样本和674例健康对照）。通过应用PandaOmics工具筛选出符首创新药特征（详见方法部分）且满足当前晶体结构不可用条件、但经AlphaFold预测具有可折叠结构的最具潜力靶点，最终筛选出前20个候选靶点。其中CDK20因最高得分匹配首创新药特征而被选为肝癌治疗首选。该靶点随后被导入Chemistry42平台进行小分子抑制剂自动化合成。二、CDK20作为癌症治疗的一个有前途的靶点 CDK20，又称细胞周期相关激酶（CCRK），是细胞周期依赖性激酶家族最新被发现的成员。近年来，由于其在多种人体组织中具有细胞周期依赖性和非依赖性功能，该激酶家族备受关注。CDK20在许多人体组织中广泛表达，其翻译水平相当。包括大脑、肺、肝脏、胰腺和胃肠道。更重要的是，越来越多的临床前证据表明，CDK20在多种肿瘤细胞系中过度表达，包括来自不同癌症类型患者的肿瘤样本，如结直肠癌、肝细胞癌（HCC）、肺癌和卵巢癌。体外研究表明，雄激素受体（AR）、CDK20和β-连环蛋白构成一个正反馈回路，促进HCC细胞周期进程，且CDK20过表达常与原发性HCC组织样本中AR和β-连环蛋白的异位表达相关，并与患者肿瘤分期及较差的总体生存率相关。在肺癌细胞中，CDK20与核因子红系2相关因子2（NRF2）竞争结合Kelch样ECH相关蛋白1（KEAP1），从而阻止NRF2降解并增强其转录活性，进而降低细胞内活性氧（ROS）水平。此外，在肺癌细胞中敲除CDK20会导致细胞增殖能力受损、G2/M期阻滞缺陷以及放化疗敏感性增加。除了通过调控细胞周期和致癌信号通路发挥促肿瘤作用外，CDK20还参与某些类型肿瘤的免疫抑制。周等学者研究发现，通过激活EZH2-NF-κB信号通路，肝细胞癌（HCC）细胞中表达的CDK20不仅能促进白细胞介素-6（IL-6）的生成，还能诱导外周血单个核细胞分化为具有免疫抑制功能的髓源性抑制细胞（MDSC）。当抑制肿瘤细胞中的CDK20时，可显著增加肿瘤浸润区域中γ+TNF-α+CD8+T细胞的数量，并上调肿瘤组织内程序性死亡配体（PD-L1）的表达水平。这些发现为联合使用PD-L1阻断剂治疗HCC提供了更有力的临床依据。因此，最新科学研究表明，CDK20抑制剂有望成为癌症治疗领域的重要新策略，尤其在HCC治疗方面展现出广阔的应用前景。三、利用AlphaFold预测的结构，生成靶向CDK20的新药截至目前，尽管针对CDK家族其他成员的抑制剂已取得巨大成功，但报道的CDK20抑制剂仍十分有限（Figure 2）。其中一个可能的原因是该靶点目前缺乏可用的三维结构信息。2005年，Nikolai及其同事描述了一种名为RGB-286147的潜在CDK20抑制剂，但未报告任何结合亲和力数据。Eurons披露BMS-357075是一种CDK20结合剂，其Kd值为56 nM。AAPK-25也被报道为一种CDK20抑制剂，其Kd值为8020 nM。此外，Mueller等人在其近期海报中描述了多种潜在的CDK20抑制剂，包括Palbociclib、Flavopiridol、Dinaciclib和Roscovitine，其半抑制浓度值范围从1260 nM到8680 nM。此外，他们还鉴定出另一种强效CDK20抑制剂MER-128，其半抑制浓度值为2 nM；然而，该分子的结构未予公开。图3描述了我们通过SBDD方法从结构提取到命中生成的CDK20抑制剂鉴定流程utilizingChemistry42。 Figure 2 Reported CDK20 inhibitors from the literature and the novel inhibitor ISM042-2-048 discovered in this paper. The Tanimoto similarities of reported molecules to ISM042-2-048 are calculated from Morgan fingerprints using RDKit Figure 3 Insilico Medicine generative procedures for CDK20 hits. 当用户将蛋白质结构上传至Chemistry42平台时，系统会自动采用内置的能量分析方法来确定潜在结合位点。蛋白质表面均匀分布着甲基探针，每个探针都会计算其与受体原子的非共价相互作用能量。能量低于用户自定义阈值的探针会被聚类为独立口袋。每个识别出的空腔都会通过口袋体积、表面面积和深度等参数进行评分。基于这些参数，Chemistry42会生成一份已识别的结合位点列表。如图4A所示，由AlphaFold预测的CDK20结构（AF-Q8IZL9-F1- model_v1）除C端外整体置信度较高。在置信度极低的AlphaFold预测结构中，C端构象会阻塞蛋白质的溶剂暴露区域，且C端的Arg305残基占据了ATP口袋（见图4A）。C端存在一个可变环，该环具有多种构象。由于AlphaFold预测结构中的C端占据ATP口袋的构象不利于抑制剂设计，因此移除了C端（Pro303-Gly346），仅使用Met1至Ile302残基的结构作为Chemistry42分子生成的输入。通过该结构模型，Chemistry42识别出一个浅层ATP结合口袋，其体积估计约为150 A˚³（见图4B）。在铰链区残基Met84附近，Phe81残基占据守门员位置，阻止配体进入后部口袋。预测的结合口袋呈现DFG-in构象，其溶剂化区域包含两个酸性中心（Asp87和Glu90）。随后采用基于口袋生成的方法进行构建。新型分子结构设计。铰链残基Met84被确定为关键结合位点。基于ATP结合口袋的三维结构信息（包括口袋三维形态、体积参数及原子空间排布等特征），我们优化了分子设计以提升靶向结合能力。通过Chemistry42平台共设计出8918种分子候选，经分子对接与聚类分析筛选后，最终选定54种具有不同铰链核心结构的化合物进行后续合成。 Figure 4 4 (A) The AlphaFold predicted structure of CDK20(AFQ8IZL9-F1-model_v1); (B) ATP pocket of CDK20 with a DFG-in (residue Phe146) conformation. Met84 is the hinge residue. P-loop is colored in green. Two acid centers Asp87 and Glu90 are located in the solvent exposed region of the protein. 研究结果图5展示了用于合成并评估对CDK20结合能力的7种化合物的化学结构。在所选化合物中，一种名为ISM042-2-001的化合物在CDK20激酶结合试验中显示出9.2 ± 0.5 mM的Kd值（n = 3，代表性结合曲线见图6A），并在CDK20激酶活性试验中表现出>6000 nM的半抑制浓度值。我们仅用30天就发现了该命中分子。我们还通过分子对接提出了ISM042-2-001的结合模式，如图6B所示：四个氢键相互作用以虚线表示。除与铰链残基Met84形成的两个氢键外，ISM042-2-001还通过酰胺-NH基团与残基Leu85相互作用，并通过吡咯-NH基团与P-loop中的残基Ile10相互作用。此外，酰胺-NH基团或吡咯-NH基团可能与溶剂化区域内的两个酸性中心Asp87和Glu90形成氢键。 Figure 5 Chemical structures for the selected 7 molecules from the first round Chemistry42 generation for synthesis and testing in CDK20 binding assay Figure 6 (A) Representative binding affinity curve of ISM042-2-001 in CDK20 kinase binding assay. Data points are presented as the mean of duplicate wells in one experiment. Similar results were obtained in three independent experiments and the KD is the mean ± SD of three independent experiments. (B) Predicted binding pose for ISM042-2-001 with CDK20 基于预测的结合构象和效力数据，我们使用生成式AI工具Chemistry42进行了第二轮化合物生成。通过两种策略成功开发出16种新型分子以提升结合亲和力：(1)在门控区附近的疏水口袋中引入喹唑啉环功能基团；(2)对吡咯-2-甲酰胺基团进行修饰以进入溶剂化区域并与酸性残基Asp87或Glu90相互作用。如图7所示，合成测试了16种分子中的6种，其中ISM042-2-048和ISM042-2-049的结合亲和力较ISM042-2-001分别提升了15倍和24倍，测得Kd值分别为566.7 ± 256.2 nM和360.0 ± 14.1 nM。图8B展示了ISM042-2-048与CDK20的预测结合模式。根据该模式分析，除铰链区和溶剂区的相互作用外，ISM042-2-048的吡唑基团还与Lys33残基形成氢键，这解释了其结合亲和力的显著提升。如图2所示，ISM042-2-048与已报道的CDK20抑制剂存在骨架结构新颖、分子相似度低等显著差异。此外，ISM042-2-048对CDK20激酶活性的抑制作用已得到证实，其平均半抑制浓度为33.4 ± 22.6 nM（n = 3），与对照筛选细胞系HEK293（半抑制浓度= 1706.7 ± 670.0 nM)相比，在过表达CDK20的HCC细胞系Huh7中显示出选择性抗增殖活性，如图9所示。下一阶段优化工作即将启动以进一步提高效力，并将评估其ADME特性及激酶选择性。 Figure 7 Chemical structures for the second-round Chemistry42 generation for synthesis and testing in CDK20 binding and kinase activity assays. Biological data with a standard deviation are presented from three independent experiments. Figure 8 (A) Representative binding affinity curve for ISM042-2-048 in CDK20 kinase binding assay. Data points are presented as the mean of duplicate wells in one experiment. Similar results were obtained in three independent experiments and the KD is the mean ± SD of the three independent experiments. (B) Predicted binding pose for ISM042-2-048 in CDK20. Figure 9 (A) Representative dose–response curve for ISM042-2-048 in CDK20 kinase activity assay. Similar results were obtained in three independent experiments and the IC50 is the mean ± SD of the three independent experiments. (B) Cell viability curves for ISM042-2-048 in cell line Huh7 and counter screen cell line HEK293. Data points are presented as the mean of duplicate wells in one experiment. Similar results were obtained in three independent experiments. 研究结论基于结构的药物发现（SBDD）一直是识别命中分子并进行先导化合物优化的主要方法。而AlphaFold预测的蛋白质结构被认为是一种强大的工具，可用于识别具有无或有限结构信息的新靶点的命中分子。本文展示了通过将AlphaFold预测结果作为输入，利用自动化药物发现AI引擎PandaOmics和Chemistry42在30天内快速识别CDK20命中分子的案例，该流程涵盖靶点选择、分子生成、化合物合成及生物测试。在合成的7种化合物中，ISM042-2-001在CDK20激酶结合试验中显示出9.2 ± 0.5 mM的Kd值（n = 3）。根据初步构效关系分析，我们进行了第二轮人工智能驱动的化合物生成，并在发现首个命中分子ISM042-2-001后的30天内合成了6种新化合物进行测试。令人欣喜的是，我们发现了效力更强的命中分子ISM042-2-048，其平均Kd值为566.7 ± 256.2 nM（n = 3），平均半抑制浓度值为33.4 ± 22.6 nM（n = 3）。此外，ISM042-2-048在CDK20高表达水平的HCC细胞系Huh7中表现出良好的抗增殖活性（半抑制浓度= 208.7 ± 3.3 nM)，而在对照筛选细胞系HEK293中则未观察到显著效果（半抑制浓度= 1706.7 ± 670.0 nM)。初步实验结果表明，我们研发的CDK20抑制剂并未引发无选择性的细胞毒性，反而对过表达CDK20的肝癌细胞表现出更强的抑制效果。这一发现使其成为评估该靶点生物学功能的理想工具分子。目前我们正在对该分子进行进一步优化，并同步开展ADME特性（吸收、分布、代谢、排泄）研究。值得注意的是，本研究成功实现了利用AlphaFold预测的蛋白质结构筛选新型靶点的首次应用，针对GPCR受体和E3连接酶等其他靶点类别的拓展性研究也正在持续推进中。 END

2025-12-01

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今天给大家解读一篇文章，2025年10月17日发表在《BMC Cancer》上的题目为“AHSA1 as a prognostic biomarker and potential immunotherapeutic target in HNSCC: integrative bulk RNA-seq, scRNA-seq analyses and experimental validation”，该研究通过整合生物信息学分析与实验验证，系统探讨了AHSA1在头颈鳞状细胞癌（HNSCC）中的表达特征、预后价值、免疫微环境调控作用及作为治疗靶点的潜力。研究发现AHSA1在HNSCC中显著高表达，与患者不良预后及免疫抑制微环境相关；功能实验验证其促进肿瘤细胞增殖、迁移和侵袭，并通过单细胞测序解析其在肿瘤微环境中的细胞分布，为HNSCC的预后评估和免疫治疗提供了新靶点。（请持续关注我们，每天为您解读最新见刊的文献!）不想做实验，没数据，还想要快速发表文章，没问题的！公共数据库就是我们的数据宝藏！没思路不用担心，作为专业的生信团队，我们很乐意为你们效劳，提供研究路线设计和数据挖掘分析，扫码联系我们吧！向下滑动查看更多题目：AHSA1作为头颈鳞状细胞癌的预后生物标志物和潜在免疫治疗靶点：整合性批量RNA测序、单细胞RNA测序分析及实验验证 AHSA1 as a prognostic biomarker and potential immunotherapeutic target in HNSCC: integrative bulk RNA-seq, scRNA-seq analyses and experimental validation 发表期刊：BMC Cancer 影响因子：3.4 CNSknowall 平台 Pubmed+AI 快速提炼研究思路和研究亮点研究亮点多维度整合分析结合批量RNA-seq、单细胞RNA-seq、生物信息学算法（如TIMER2、ESTIMATE、ssGSEA）及体内外实验，全面解析AHSA1在HNSCC中的表达、功能及免疫调控机制。单细胞水平定位通过单细胞测序明确AHSA1在HNSCC微环境中的细胞分布（如T细胞、髓系细胞、上皮细胞等），揭示其在肿瘤微环境（TME）中的潜在作用。预后与治疗双重价值证实AHSA1是HNSCC独立预后生物标志物，并关联其对免疫检查点抑制剂及化疗药物的敏感性，为精准治疗提供依据。基本信息PMID 41088097标题 AHSA1作为头颈鳞状细胞癌的预后生物标志物和潜在免疫治疗靶点：整合性批量RNA测序、单细胞RNA测序分析及实验验证（中/英文）。数据来源 TCGA-HNSCC、GEO（GSE13601、GSE30784、GSE41613）、单细胞数据集GSE172577。研究类型基础与转化医学研究（生物信息学+实验验证）。文章概述本研究旨在阐明AHSA1在HNSCC中的表达特征、临床意义及功能机制。通过公共数据库挖掘、单细胞测序及体内外实验，发现AHSA1在HNSCC中显著高表达，与肿瘤分期、TP53突变、HPV感染等临床特征相关，并作为独立预后因子与患者不良生存结局相关。进一步分析显示AHSA1与TME中多种免疫细胞浸润负相关，且影响免疫检查点及化疗药物敏感性。功能实验验证AHSA1敲低可抑制HNSCC细胞增殖、迁移和侵袭，并在体内模型中显著抑制肿瘤生长。研究结果提示AHSA1可能成为HNSCC预后评估和免疫治疗的潜在靶点。研究背景HNSCC的临床挑战 HNSCC是全球第七大常见恶性肿瘤，局部晚期患者易复发、转移，对放化疗耐药，且免疫治疗仅部分患者获益，5年生存率低。AHSA1的已知功能 AHSA1是Hsp90的共伴侣，通过增强Hsp90 ATP酶活性促进癌蛋白折叠，在多发性骨髓瘤、乳腺癌等多种癌症中促进侵袭、迁移和增殖，但在HNSCC中的作用未明。研究思路表达谱分析利用TCGA、GEO数据库及qRT-PCR、IHC验证AHSA1在HNSCC中的表达。临床相关性结合UALCAN分析AHSA1与临床病理特征（分期、TP53突变、HPV状态等）的关联。预后评估通过Kaplan-Meier、Cox回归分析AHSA1对HNSCC患者生存的影响。功能机制生物信息学：通过LinkedOmics、GO/KEGG富集分析AHSA1相关基因的功能；利用免疫算法（TIMER2、ESTIMATE、ssGSEA）解析其与TME、免疫细胞浸润及免疫检查点的关系；结合“pRRophetic”“CellMiner”评估化疗敏感性。单细胞测序：分析GSE172577数据，明确AHSA1在HNSCC微环境中的细胞分布及细胞间通讯差异。实验验证：通过细胞系（SCC9、CAL27）敲低AHSA1，检测增殖、迁移、侵袭能力；建立裸鼠移植瘤模型验证体内功能。研究结果AHSA1在HNSCC中高表达 TCGA、GEO及临床样本qRT-PCR、IHC均证实AHSA1在HNSCC组织及细胞系中显著上调。与临床特征相关 AHSA1高表达与肿瘤分期进展、TP53突变、HPV阳性状态相关（UALCAN分析）。独立预后因子 Kaplan-Meier显示高AHSA1表达患者总生存期显著缩短（HR=1.56，p=0.0015）；多因素Cox回归证实其为独立预后指标。免疫微环境调控与Tregs、CD4⁺T、CD8⁺T、巨噬细胞、B细胞、NK细胞等多种免疫细胞浸润负相关（多种算法验证）。高AHSA1表达组免疫评分（immune score、ESTIMATE score）更低，提示免疫抑制微环境。与免疫检查点基因（TIGIT、PDCD1、CD27等）负相关，尤其在HPV阳性患者中更显著。化疗敏感性低AHSA1表达组对belinostat、parthenolide等药物更敏感；高表达组对seliciclib、vorinostat等敏感。单细胞定位 AHSA1主要表达于T细胞、髓系细胞、上皮细胞等，且AHSA1⁺T/上皮细胞信号传递能力更强。功能验证体外：敲低AHSA1显著抑制HNSCC细胞增殖（CCK-8、克隆形成）、迁移（划痕、Transwell）和侵袭。体内：裸鼠移植瘤模型中，AHSA1敲低组肿瘤体积、重量显著小于对照组（p<0.001）。研究结论与讨论结论：AHSA1在HNSCC中显著高表达，与不良预后及免疫抑制微环境相关，是潜在的预后生物标志物和免疫治疗靶点；其敲低可抑制肿瘤生长，为HNSCC治疗提供新策略。讨论：优势首次整合多组学与单细胞测序解析AHSA1在HNSCC中的功能，结合体内外实验验证。局限样本量较小；缺乏翻译后修饰数据；TME机制需进一步探索（如直接调控通路）。未来方向扩大临床队列验证；研究AHSA1翻译后修饰；开展免疫组化/空间转录组分析；推进靶向AHSA1的药物研发及联合免疫治疗临床试验。研究结果： AHSA1在头颈部鳞状细胞癌中高表达在对包括胆管癌（CHOL）、结肠腺癌（COAD）、乳腺浸润性导管癌（BRCA）、食管癌（ESCA）和头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）在内的多种恶性肿瘤进行的泛癌分析中，我们观察到肿瘤组织与正常组织之间存在显著的AHSA1表达差异（图1A）。对44例HNSCC样本的TCGA数据分析证实，与相邻正常组织相比，AHSA1显著上调（图1B）。GEO数据库（GSE13601和GSE30784）的结果一致支持HNSCC中AHSA1的过表达（图1C-D）。随后，为验证我们的发现，我们对26对HNSCC组织样本进行了qRT-PCR分析，证实肿瘤组织中AHSA1的表达显著高于相邻正常组织（图1E）。免疫组织化学染色进一步显示，与正常口腔黏膜相比，HNSCC组织中AHSA1蛋白水平显著升高（图1F；补充图1）。 AHSA1表达与HNSCC的临床病理特征相关随后，我们研究了AHSA1表达与HNSCC各种临床病理特征之间的关联。基于UALCAN数据的亚组分析显示，在多个临床亚组中，包括TP53突变患者、HPV阳性状态、转移性疾病以及根据不同人口统计学和病理学特征分层的患者中，AHSA1均显著上调（图2A-F）。 AHSA1在HNSCC中的预后意义随后，我们使用Kaplan-Meier绘图仪研究了AHSA1对HNSCC患者总生存期的影响。根据生存分析，高表达AHSA1的HNSCC患者总生存率显著较低（HR = 1.56，p = 0.0015；图3A）。GSE41613数据集证实了这一预测关联（p = 0.037；图3B），GEPIA2.0分析也验证了这一点（图3C）。我们随后检查了AHSA1与HNSCC患者其他临床分级之间的关系。结果表明，AHSA1在所有临床分期均具有较高的预测价值，尤其是在晚期HNSCC病例中（图3D-F）。通过对TCGA-HNSCC数据进行单变量和多变量Cox回归分析，AHSA1被一致认为是HNSCC的独立预测因子（图3G-H）。 AHSA1相关基因分析使用GSEA研究了与AHSA1相关基因的特定信号通路。结果显示，AHSA1与多个通路呈正相关，包括β细胞发育调控、DNA复制预启动和染色质修饰酶。相反，包括B细胞受体信号通路、自然杀伤细胞介导的细胞毒性和T细胞受体信号系统在内的几个免疫相关通路与AHSA1呈负相关（图4A-F）。随后使用LinkedOmics数据库研究了HNSCC中AHSA1的共表达谱，鉴定出666个与AHSA1共表达的基因（图4G-H）。通过比较分析，发现高表达和低表达AHSA1组之间有1,426个差异表达基因（图4I）。整合这些数据集后，鉴定出2,081个独特的AHSA1相关基因，并进行了GO和KEGG富集分析。结果表明，在免疫相关过程中显著富集，包括Th17细胞发育、细胞因子-细胞因子受体相互作用、IL-17信号传导和免疫反应的分子介质（图4J-K）。所有这些结果均表明，AHSA1可能是HNSCC中一个关键的免疫调节因子，通过多种分子途径影响肿瘤免疫原性和免疫治疗反应。 TME与AHSA1的关联为进一步探究AHSA1对肿瘤微环境的影响，我们全面分析了头颈鳞状细胞癌中的免疫细胞浸润模式。研究发现AHSA1表达水平与多种免疫细胞群（包括调节性T细胞、CD4+ T细胞、中性粒细胞、CD8+ T细胞、巨噬细胞、B细胞和NK细胞）的浸润程度呈显著负相关（图5A）。通过比较TME特征发现，高表达AHSA1患者的免疫评分和ESTIMATE评分均显著低于低表达组（图5B-C）。ssGSEA分析进一步显示低表达AHSA1组具有更强的免疫反应活性，提示AHSA1在头颈鳞癌中发挥免疫抑制作用（图5D-E）。 AHSA1的头颈鳞癌治疗前景我们利用TIMER2数据库研究了AHSA1表达与重要免疫检查点调控因子（如TIGIT、PDCD1、CD244、CD27、IDO2、ICOS、CD28和CD48）的关系。结果显示这些免疫检查点基因在头颈鳞癌中与AHSA1水平存在显著负相关，且这种负相关性在HPV阳性患者中更为明显，特别是CD27、CD48和IDO2的表达（图6A-B）。我们还使用"pRRophetic"软件检测了AHSA1高/低表达组的化疗药物敏感性，分析表明包括A-770,041、贝利司他、BHG712、CAL-101、CGP-60,474、小白菊内酯、雷帕霉素和navitoclax在内的多种化疗药物在低AHSA1表达患者中表现出更高敏感性（图7A-H）。CellMiner分析进一步揭示AHSA1表达与seliciclib、伏立诺他、奈拉滨和5-氟脱氧尿苷的敏感性呈正相关（图7I）。单细胞RNA测序分析首先我们对单细胞RNA测序数据（GSE172577）进行质量控制与数据处理，并使用"harmony"包消除不同样本间的批次效应（图8A）。图8B展示了六个不同头颈鳞癌样本在t-SNE图中的分布情况。通过综合分析细胞表面标志物，我们在头颈鳞癌微环境中鉴定并表征了10种不同的细胞群，包括上皮细胞、T细胞、髓系细胞、腺细胞、成纤维细胞、内皮细胞、B细胞、浆细胞、血管壁细胞和肥大细胞（图8C）。图8D显示了十个主要头颈鳞癌细胞簇中公认谱系标志物的表达情况。细胞相关性分析显示除上皮细胞外，所有细胞类型在表达模式上均呈现正相关（图8E）。此外，图8F揭示了不同患者样本中各类细胞比例存在显著差异，凸显了肿瘤间异质性的存在。最后，基因定位分析显示AHSA1主要表达于T细胞、髓系细胞、上皮细胞、内皮细胞等（图8G-H）。AHSA1在多种免疫细胞类型中的广泛表达为其可能参与头颈鳞癌肿瘤微环境提供了有力证据。为进一步探究基于AHSA1表达的细胞间通讯差异，我们利用"CellChat"包分析了主要表达AHSA1的T细胞和上皮细胞中AHSA1阳性与AHSA1阴性群体间的相互作用。分析显示，与AHSA1-T细胞相比，AHSA1+T细胞与其他细胞的互作能力显著增强（图9A）。相较于AHSA1-T细胞，AHSA1+T细胞的信号接收与发送活性均显著提升（图9B-C）。包括免疫与非免疫细胞在内的几乎所有细胞类型都表现出向AHSA1+T细胞发送信号的更强倾向。此外，AHSA1+T细胞向其他细胞传递信号的能力也有所增强（图9D）。上皮细胞中也观察到类似模式（图9E）。AHSA1+上皮细胞的输入与输出信号能力均强于其AHSA1-对应细胞（图9F-G）。同样地，几乎所有细胞类型与AHSA1+上皮细胞的通讯能力都更高，而后者也显示出向其他细胞群发送信号的增强能力（图9H）。这些发现揭示了AHSA1在调节头颈鳞癌肿瘤微环境中的潜在作用，并提示AHSA1可能成为头颈鳞癌干预治疗的潜在靶点。 AHSA1敲低抑制头颈鳞癌细胞增殖、迁移和侵袭为探究AHSA1在头颈鳞癌中的致癌潜能，我们首先评估了其在细胞系中的表达模式。三种头颈鳞癌细胞系（SCC9、CAL27和HN4）的AHSA1水平较HOK显著升高（图10A）。基于该表达谱，我们选择CAL27和SCC9进行功能研究。通过慢病毒介导的RNA干扰，我们建立了稳定的AHSA1敲低模型，并通过qRT-PCR确认转染效率。在三种shRNA构建体中，sh-AHSA1-1在CAL27和SCC9细胞中均表现出最高的沉默效率（图10B-C），因此被选用于后续实验。根据CCK-8实验结果，与对照组相比，AHSA1敲低显著降低了CAL27和SCC9细胞的增殖能力（图11A）。该抗增殖效应通过集落形成实验进一步证实，结果显示AHSA1沉默后集落数量显著减少（图11B）。为探究AHSA1在肿瘤转移中的作用，我们进行了一系列迁移和侵袭实验。伤口愈合实验（图11C）显示，与对照组相比，sh-AHSA1转染细胞的伤口闭合速率显著减慢。与这些结果一致，Transwell迁移和侵袭实验表明，AHSA1敲低显著降低了头颈鳞癌细胞的迁移和侵袭能力（图11D-E）。为验证这些体外观察结果，我们使用SCC9细胞建立了皮下异种移植模型。如图12A-D所示，植入sh-AHSA1转染细胞的小鼠肿瘤生长速率、肿瘤体积和肿瘤重量均显著低于对照组（p < 0.001）。这些体内结果支持了我们的体外研究，凸显了AHSA1在推动头颈鳞癌发展中的关键作用。更多结果和补充图表：10.1186/s12885-025-14833-2 长按二维码关注我们，用最短的时间和最高的效率学习更多数据分析方法! 扫描上方二维码或登录平台官网后添加CNSknowall客服微信咨询！官网地址： https://cnsknowall.com CNSknowall：24年最新问世的遥遥领先的科研数据（0代码生信+统计学）分析平台，同时含有机制图模块+汉化版Pubmed融合Deepseek高效筛选目标文献+SCI文献例句/语料检索模块+OPenAI官方GPT接口，＞500款CNS级别图表皆可一秒内一键出图，登录即秒变数据分析大神，体验前所未有的便捷数据分析之旅，开启科研天骄之路！可向下滑动批阅！

AHA会议免疫疗法临床结果

2025-11-07

·博药

破局耐药困局！CDK2抑制剂引领第四代CDK浪潮

从1984年科学家首次发现细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）之后，这一调控细胞周期进展的核心激酶家族便成为肿瘤研究的焦点。而直到2015年，全球首款CDK抑制剂（哌柏西利）才得以上市，用于乳腺癌治疗。而后续历经数十年沉淀，CDK抑制剂这一细分市场无论是市场规模，还是新药数量均大幅上涨，俨然间成为行业难得的黄金赛道。其中，CDK4/6抑制剂领域现已广泛应用于临床，已成为HR＋/HER2﹣晚期乳腺癌患者的标准一线疗法，2023年全球四款率先获批的CDK4/6抑制剂的总销售额高达107.4亿美元。2025年上半年，更是短时间内批准了4款新的CDK4/6药物。在CDK4/6抑制剂一片大好的临床场景之外，其安全性方面的重大局限随之凸显，比如：常见的中性粒细胞减少，白细胞减少、血小板降低等不良反应，腹泻，皮疹，脱发等副作用风险。更关键的是，接受常规CDK4/6抑制剂治疗的患者往往会在后续出现不同程度的耐药性问题，导致疾病持续进展。安全性不足+常规性耐药，导致该领域出现了亟待解决的临床需求，继而引发了药企们对新一代抑制剂的探索，而“CDK2抑制剂”正是肿瘤药物研发中较热门的靶点之一。探索历程：CDK抑制剂的三个时代一般而言，非程序性增殖作为癌细胞的关键标志之一，其直接或间接由失调的细胞周期蛋白依赖性激酶（CDKs）介导。过程中，CDKs直接参与细胞周期进程和转录调控过程中催化蛋白磷酸化，而其催化活性则依赖与细胞周期蛋白调控伴侣（Cyclin）结合。目前几种已知“CDKs+细胞周期蛋白”的组合已在不同物种中被鉴定识别，并参与细胞进程，即熟知的G1、S、G2和M期（下图）。其中，除了直接驱动细胞周期进程的CDKs（如CDK4、CDK6、CDK2、CDK1和CDK3）外，还有控制转录的CDKs家族，包括CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、CDK11、CDK12、CDK13等。而鉴于CDKs在细胞周期调控中发挥的至关重要的功能，几乎所有恶性肿瘤都具有某些损害细胞周期正常控制的特征可能。这就是为何过去30年里，多种靶向CDKs活性的药物不断进化的根本原因。现如今，选择性靶向CDK抑制剂已成为现代癌症治疗的支柱，多种CDK抑制剂被开发用于阻断癌细胞增殖，截止目前，可大致分为四代产品。数据来源：公开数据整理（点击查看大图）第一代CDK抑制剂：泛CDK抑制剂，其对多种CDK及细胞增殖相关蛋白激酶均有抑制作用，特异性有限，治疗窗窄，毒副作用大，单药疗法在临床试验中多因毒性问题终止。比如Flavopiridol、Roscovitine等。第二代CDK抑制剂：特异性CDK抑制剂，对部分特定靶点选择性有所提高，但却仍存在特异性和安全性不足的问题，甚至部分药物因此无缘晚期临床，早早终止，代表管线有Dinaciclib、At7519等。第三代CDK抑制剂：高选择性CDK抑制剂，主要靶点方向集中于CDK4与CDK6，其他同阶靶点影响较小，在上一代CDK抑制剂之上显著提高了其安全性，也是目前临床CDK抑制剂的主要产品，代表产品为Palbociclib（哌柏西利）、Abemaciclib（阿贝西利）与Ribociclib（瑞波西利）等。从第一代至如今主流的第三代CDK抑制剂，其发展方向遵循提高选择性、降低副作用，行业发展速度有目共睹。然而现阶段CDK抑制剂原则上也并非完美，比如日益凸显的耐药性问题。第四代CDK：CDK2抑制剂满足迫切需求如上文所述，尽管以CDK4/6抑制剂为首的第三代CDK抑制剂在临床上取得了成功，但随着时间的推移，这些抑制剂的原发性和获得性耐药性大幅增加，一定程度上限制了功效。而导致CDK4/6抑制剂耐药的机制多种多样，比如①Rb基因缺失或表达下调、②细胞周期蛋白Cyclin E过表达可导致CDK2活化和Rb磷酸化的恢复、③CDK6过表达、④PI3K/AKT/mTOR通路的激活、⑤FGFR1上调诱导PI3K/AKT/mTOR和MAPK通路的激活。其中，“CDK2活化”被认为是抑制耐药的最主要机制之一。而CDK2作为细胞从G1晚期过渡到S和G2期的重要驱动因素，其对正常细胞增殖的影响却相对较小。因此，“选择性CDK2抑制剂”理论上可以有效治疗CCNE1扩增肿瘤和CDK4/6i耐药乳腺癌，且最大限度地减少临床毒性。目前，CDK2已被提议作为多种癌症的治疗靶标，例如KRAS驱动的肺癌、MYC扩增的神经母细胞瘤、黑色素瘤、急性髓性白血病、胶质母细胞瘤、前列腺癌和乳腺癌等。综上，鉴于目前CDK4/6双靶点抑制剂毒副作用与耐药问题，CDK2抑制剂成为了现阶段解决问题的关键，开发一个选择性的CDK2激酶抑制剂，可能是目前临床上迫切且必须得临床需求，也预示CDK2抑制剂或可成为“第四代CDK抑制剂”。赛道角逐：CDK抑制剂玩家数量暴涨然而，严峻现实之下，早期CDK2抑制剂虽在临床前期展现出优秀的抗肿瘤潜力，但由于CDK家族成员间存在高度的序列同源性，其选择性却存在严重的不足，继而引发了较高的不良反应。因此，关于“下一代CDK2抑制剂”的研发再次回到了困扰整个领域发展的关键点，即如何提高药物的选择性？直至近年，随着靶向药物设计技术的突破，高选择性CDK2抑制剂凭借“精准打击肿瘤细胞、降低脱靶毒性”的优势脱颖而出，多款候选药物在临床研究中展现出亮眼疗效，为肿瘤治疗开辟了新的精准赛道。一者，CDK2成为了各大国际性会议上的热门靶点，MNC与Biotech争先披露其核心CDK2抑制剂的临床结果： ASCO 2023大会上，Pfizer公开了其选择性CDK2抑制剂Tagtociclib在晚期实体瘤和HR+/HER2-乳腺癌患者中的初步积极临床结果：在先前接受过CDK4/6i治疗后病情进展的HR+/HER2-mBC患者中，经大量治疗后显示出抗肿瘤活性。 AACR 2024大会上，阿斯利康首次公开CDK2抑制剂AZD8421的具体信息。 ASCO 2025大会上，Incyte公布了其选择性CDK2抑制剂INCB123667治疗卵巢癌的I期研究数据。结果显示，90例患者经不同剂量治疗后，客观缓解率（ORR）为21.1%（19/90），其中4例为完全缓解，15例为部分缓解。 ASCO 2025大会上，百济神州首次公布了其高选择性CDK2抑制剂BG-68501的首次人体1a/b期剂量递增/扩展研究数据，结果显示BG-68501表现出良好的安全性/耐受性。二者，全球范围内关于CDK2抑制剂的并购与管线交易也日益频繁，国内外前沿药企均一定程度上看好该领域的未来发展。 2023年6月1日，Bayer收购了Cedilla Therapeutics的CDK2抑制剂管线，获得了该公司CyclinE1/CDK2复合物抑制剂的开发和商业化的全部权利。 2023年11月21日，百济神州引进了Ensem Therapeutics的ETX-197(临床前)的全球独家许可，总交易额13.3亿美元。 2024年1月4日，Avenzo Therapeutics引进了国内安锐生物的“潜在BIC”的CDK2抑制剂ARTS-021与另一个临床前项目的独家选择权，首付款4000万美元，总交易额超10亿美元。 2024年9月30日，锐格医药与罗氏旗下基因泰克就两款CDK抑制剂达成收购协议，其中QR-6401是一款CDK2抑制剂，而RGT-419B则是一款CDK2/4/6/抑制剂，针对HR+/HER2-乳腺癌。 2025年6月25日，吉利德（Gilead Sciences）与Kymera Therapeutics宣布，双方已达成一项独家选择权和许可协议，以加速开发和商业化一种靶向细胞周期蛋白依赖性激酶2（CDK2）的新型分子胶降解剂（MGD）项目。该项目在肿瘤治疗领域具有广泛潜力，包括乳腺癌和其他实体瘤。资本+药企的组合之下，近年来CDK2抑制剂领域迅速发展，据“药智数据”显示，目前全球管线上，尚无任何一款CDK2抑制剂获批上市，且仅有Incyte的INCB123667进入了临床III期，其余管线均处于临床前期（I/II期）阶段。药品名称药品类别原研单位在研适应症（总）全球最高阶段最近活跃时间 INCB-123667 化药 Incyte Corp 卵巢癌;实体瘤临床Ⅲ期 2025-10-16 INX-315 化药 Incyclix Bio LLC 乳腺癌;卵巢癌;实体瘤;癌症临床Ⅱ期 2024-12-24 BLU-222 化药 Blueprint Medicines Corp 乳腺癌;实体瘤临床Ⅱ期 2024-02-22 PF-07104091 化药辉瑞卵巢癌;实体瘤;小细胞肺癌;转移性乳腺癌临床Ⅱ期 2025-07-01 BGB-68501 化药百济神州乳腺癌;实体瘤临床Ⅰ期 2025-02-21 INCB-0123667 化药 Incyte Corp 乳腺癌;卵巢癌;子宫内膜癌临床Ⅰ期 2025-05-23 NKT-3964 化药;PROTAC NiKang Therapeutics Inc 实体瘤临床Ⅰ期 2024-09-04 ARTS-021 化药安锐生物Avenzo Therapeutics（合作）乳腺癌;卵巢癌;子宫内膜癌等实体瘤临床Ⅰ期 2025-09-15 NKT-3447 化药 NiKang Therapeutics 实体瘤临床Ⅰ期 2024-02-09 EXT-197 化药 ENSEM Therapeutics;百济神州乳腺癌;实体瘤;癌症临床Ⅰ期 2025-01-14 AZD8421 化药阿斯利康实体瘤临床Ⅰ期 2023-12-01 数据来源：药智数据（如有错误请指正）而随着CDK2靶点领域的玩家数量的进一步上涨，越来越多药企与资本不再满足于常规抑制剂与单靶点药物，领域内逐渐出现越来越多差异化的创新疗法，比如CDK2 PROTAC、CDK2分子胶以及CDK2多靶药物。未来：CDK2迈向多元化技术路线为了克服传统CDK4/6抑制剂产生的选择性与耐药性问题，也为了与诸多CDK2常规产品体现差异化，CDK2抑制剂的未来发展呈现出多维度的创新趋势：研发逐渐偏向分子胶、PROTAC（蛋白降解靶向嵌合体）与多靶点方向。而三者间显著具备其自身多重优势，比如延长靶点抑制、靶向“不可成药”蛋白以及克服由靶蛋白结合位点突变等。 ① CDK2多靶药物：虽然，CDK4/6抑制剂在国内外各大指南中均已成为晚期激素受体阳性乳腺癌一线标准治疗方案，且CDK2抑制剂也被证明是解决传统CDK抑制剂耐药的关键载体，但目前来看，其单药在临床上疗效整体不佳，因此领域发展短时间内只能依靠药物联用与多靶点策略。相关研究表明也证明，同时靶向CDK2、CDK4及CDK6有望在一定程度上克服 CDK4/6抑制剂耐药问题，增强抗肿瘤疗效。近期美国癌症研究协会（AACR）官方杂志CLINICAL CANCER RESEARCH公布了 CDK2/4/6三靶点抑制剂PF-0687360的首个人体临床研究结果，为破解CDK4/6抑制剂耐药提供了新的临床证据。而另一方面，正大天晴的库莫西利（Culmerciclib）作为中国药企自主研发的CDK2/4/6抑制剂，也被证实对CDK2具有高抑制活性，同时对CDK4具有高度选择性，对CDK6抑制力较弱，因此理论上的副作用相对更低。而在CDK2/4/6三靶点抑制剂外，以Cyclacel公司的CYC065为代表的CDK2/9抑制剂也是首批进入临床的高选择性第二代CDK2抑制剂之一，相比传统CDK抑制剂，其生物利用度高，耐受性良好，患者依从性佳。在二期数据不足以支持其在患者群体中作为单药继续开发的情况下，与CDK4/6抑制剂联用的可能性却依旧存在。 ② PROTAC： PROTACs通过利用细胞的泛素-蛋白酶体系统降解目标蛋白，为癌症治疗提供了一种独特的方法，并克服了传统CDK抑制剂的局限性，如耐药机制和脱靶效应。目前其针对CDK2、CDK4/6、CDK5、CDK8、CDK9和CDK12/13等CDK成员的PROTACs已经取得了显著进展。今年，Kymera开发了一类对CDK2具有高选择性的降解剂，并发现其作用机制意外地同时诱导了Cyclin E1的降解，并在几乎不降解CDK1的浓度下即可完全抑制RB蛋白磷酸化。相较于小分子抑制剂，该降解剂对CDK2的效力和选择性提升，能够以更高的特异性抑制CCNE1扩增癌细胞的增殖活性。此外，CDK2与Cyclin E1的降解机制还可使帕博西利耐药（Pa）乳腺癌细胞重新发生细胞周期阻滞。通过口服给药，他们证实了该降解剂能实现强效且持久的RB通路抑制，抑制CCNE1扩增肿瘤生长所必需的条件。 2025年6月25日，吉利德科学和Kymera Therapeutics已宣布签订独家选择权和许可协议，以加快一种新型分子胶降解剂（MGD）计划的开发和商业化，该计划针对具有广泛肿瘤治疗潜力的细胞周期依赖性激酶2（CDK2），包括乳腺癌症和其他实体瘤。尽管取得了这些进展，但PROTACs的开发仍面临挑战，包括选择合适的E3连接酶、提高选择性、减少脱靶效应以及改善药代动力学特性和细胞转运。 ③ 分子胶：分子胶作为另一种靶向蛋白降解策略，通过增强靶蛋白与E3连接酶之间的相互作用来促进其降解，CDK2分子胶能够选择性降解CDK2，导致E2F下游蛋白的减少和增殖的抑制，其与CDK2抑制剂有着不同的作用机制，被处理细胞并不存在CCNE1上调或p-Rb反弹的情况。例如，(R)-CR8被发现是一种能够以纳摩尔浓度降解细胞周期蛋白K的分子胶。另有研究发现了一种新型分子胶，能够促进CDK12和DDB1之间的连接，从而选择性降解CDK12。此外，Monte Rosa最近也开始重点宣传其CDK2分子胶项目，其出色的临床前数据，展现其在HR+/HER2-乳腺癌中的治疗潜力。 CDK靶向PROTACs和分子胶的临床转化是癌症治疗的重大突破。2020年，首批PROTAC分子进入临床试验，提供了这种治疗方法可行性的初步证据。目前正在进行的临床试验正在评估这些化合物在多种癌症类型（包括实体瘤和血液恶性肿瘤）中的安全性和有效性。从理论上看，分子胶相较PROTAC，其成药性接近小分子抑制剂，但具备更优秀的选择性与耐药机制，有望成为未来CDK2临床发展的BIC方向。小结从1992年泛CDK抑制剂的毒副作用桎梏，Flavopiridol、Roscovitine等管线因毒性问题屡屡终止。到2000年特异性CDK抑制剂概念出现，虽提高了靶点选择性，却难逃安全性不足问题，Dinaciclib、At7519等管线无缘临床后期。再到高选择性CDK抑制剂显著提高安全性，哌柏西利、阿贝西利等CDK4/6抑制剂大量上市。 CDK靶向治疗的进化史，本质其实就是一场对“精准抑制肿瘤、降低治疗损伤”的持续求索！而随着CDK抑制剂领域持续发展，耐药性问题逐渐凸显，新的临床需求也促使新的药物类型持续出现，而CDK2抑制剂正是破解临床痛点的关键抓手。而本质上，以CDK2抑制剂为代表的第四代CDK抑制剂的出现，与之前的发展轨迹略有不同，请原则上并不会短时间内取代第三代CDK抑制剂，更多的仍是对其后续耐药性患者的叠加治疗，利大于弊。至于未来，多靶点协同、PROTAC蛋白降解、分子胶靶向结合等多元化技术路线能否重塑产品格局，则仍需更多证据支持。既为耐药肿瘤患者打开生存新通道，也将重塑CDK靶向治疗的行业格局，推动肿瘤精准治疗迈入“高效、低毒、抗耐药”的全新发展阶段。博腾股份成立于2005年，主要为全球药企、生物科技公司、科研机构等提供从临床前研究到药品上市全生命周期所需的小分子药物、多肽与寡核苷酸药物、蛋白与偶联药物以及细胞与基因治疗药物等一站式服务解决方案，研发、生产、运营场地覆盖中国（重庆、上海、四川、江苏、江西、湖北）、美国、斯洛文尼亚、比利时、瑞士和丹麦等地。我们始终坚持以客户为中心，致力于为客户提供创新、可靠的全球化、端到端CDMO服务，让好药更早惠及大众。免责声明：本文仅作者个人观点的表达，文中观点不代表博腾及其所属子公司立场，亦不对本文所提供信息做任何形式的保证。同时，本文不做治疗方案推荐，也不承担因使用或依赖本文信息所产生的任何直接或间接的后果。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
库欣综合征	临床2期	美国	Cedars-Sinai Medical Center	2018-11-02
囊性纤维化	临床2期	法国	ManRos Therapeutics SA	2016-02-22
囊性纤维化	临床2期	法国	Bio Green Med Solution, Inc.	2016-02-22
铜绿假单胞菌感染	临床2期	法国	Bio Green Med Solution, Inc.	2016-02-22
铜绿假单胞菌感染	临床2期	法国	ManRos Therapeutics SA	2016-02-22
类风湿关节炎	临床2期	英国	-	2015-03-24
鼻咽癌	临床2期	美国	Bio Green Med Solution, Inc.	2007-11-27
鼻咽癌	临床2期	欧盟	Bio Green Med Solution, Inc.	2007-11-27
复发性非小细胞肺癌	临床2期	美国	Bio Green Med Solution, Inc.	2006-08-09
乳腺癌	临床2期	比利时	-	-

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT02160730 (CTgov)	临床2期	垂体ACTH分泌过多 \| 库欣综合征	4	R-roscovitine	淵鑰鹽製製齋構獵蓋淵 = 鏇範餘壓願構醖齋顧餘醖願觸範獵鹹衊窪醖願 (廠網醖網構餘憲願簾觸, 網糧網鬱醖網齋構顧觸 ~ 選獵繭顧構醖衊鹽築鑰) 更多	-	2021-10-29
TRAFIC (EULAR2020)	临床1期	类风湿关节炎	15	Seliciclib	積艱餘鏇獵構鹽壓願餘(餘艱蓋繭襯鬱壓製窪築) = 6 patients experienced DLTs, of which two were classified as serious AEs (SAEs) in keeping with the safety profile of seliciclib; these are summarised in Table 1. Of 43/65 total AEs reported at any dose that did not contribute to a DLT, 26 were possibly, probably or definitely related to seliciclib; 19 of these 26 were mild, 7 moderate and none severe. The most frequent AE was mild nausea. 夢觸醖憲糧窪範網窪鏇 (遞範簾範鬱糧糧餘蓋鹽 )	积极	2020-06-03