A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Cross-Over Study to Evaluate the Effect of Tesaglitazar 1 mg once daily on the Pharmacokinetics of Metformin Following Addition of Tesaglitazar to Metformin Treatment twice daily in Patients with Type 2 Diabetes

开始日期2006-01-22

申办/合作机构

AstraZeneca AB

NCT00300105

/ Terminated临床3期

A Parallel-Group, Multi-Centre, Active-Controlled (Glibenclamide) Long-Term Extension Study to Evaluate the Safety and Tolerability of Oral Tesaglitazar Therapy in Patients With Type 2 Diabetes

This is a parallel-group, multi-center, long-term extension study from the GALLANT 4 study to monitor the safety and tolerability of oral tesaglitazar compared with glibenclamide in patients with type 2 diabetes for up to 100 weeks of treatment. The total duration, including treatment and follow-up, is 103 weeks.

开始日期2005-10-01

申办/合作机构

AstraZeneca PLC

NCT00263965

/ Terminated临床2期

A 16-Week Randomized, Double-Blind, Parallel-Group, Multicenter, Placebo- and Active- (Metformin) Controlled Study to Evaluate the Effect on Whole Body Insulin Sensitivity of Tesaglitazar Therapy When Administered to Patients With Type 2 Diabetes

This is a 16-week randomized, double-blind, parallel-group, multi-center, placebo- and active- (metformin 1.5 g) controlled study of tesaglitazar (1 mg) in patients with type 2 diabetes. After a 1-week enrollment period, a 3 week placebo single blind run in period and 1-week placebo single-blind baseline measurement period, the patients will be given the investigational product for 16 weeks in a double blind fashion. Metformin will be titrated up during the first 3 weeks of the double-blind period. The total study duration, including enrollment, run-in, randomized treatment and follow-up, is 29 weeks.

开始日期2005-08-01

申办/合作机构

AstraZeneca PLC

100 项与替格列扎相关的临床结果

登录后查看更多信息

100 项与替格列扎相关的转化医学

登录后查看更多信息

100 项与替格列扎相关的专利（医药）

登录后查看更多信息

105

项与替格列扎相关的文献（医药）

2024-08-19·CHEMICAL RESEARCH IN TOXICOLOGY

Cheminformatic Read-Across Approach Revealed Ultraviolet Filter Cinoxate as an Obesogenic Peroxisome Proliferator-Activated Receptor γ Agonist

Article

作者: Gong, Junpyo ; Noh, Minsoo ; Ahn, Sungjin ; Park, In Guk ; Lee, Yeonjin ; Hwang, Seok Young ; An, Seungchan

This study introduces a novel cheminformatic read-across approach designed to identify potential environmental obesogens, substances capable of disrupting metabolism and inducing obesity by mainly influencing nuclear hormone receptors (NRs). Leveraging real-valued two-dimensional features derived from chemical fingerprints of 8435 Tox21 compounds, cluster analysis and subsequent statistical testing revealed 385 clusters enriched with compounds associated with specific NR targets. Notably, one cluster exhibited selective enrichment in peroxisome proliferator-activated receptor γ (PPARγ) agonist activity, prominently featuring methoxy cinnamate ultraviolet (UV) filters and obesogen-related compounds. Experimental validation confirmed that 2-ethoxyethyl 4-methoxycinnamate, an organic UV filter cinoxate, could selectively bind to PPARγ (K_i = 18.0 μM), eliciting an obesogenic phenotype in human bone marrow-derived mesenchymal stem cells during adipogenic differentiation. Molecular docking and further experiments identified cinoxate as a potent PPARγ full agonist, demonstrating a preference for coactivator SRC3 recruitment. Moreover, cinoxate upregulated transcription levels of genes encoding lipid metabolic enzymes in normal human epidermal keratinocytes as primary cells exposed during clinical usage. This study provides compelling evidence for the efficacy of cheminformatic read-across analysis in prioritizing potential obesogens, showcasing its utility in unveiling cinoxate as an obesogenic PPARγ agonist.

2024-01-01·Nutrition (Burbank, Los Angeles County, Calif.)

PPARα/γ synergism activates UCP1-dependent and -independent thermogenesis and improves mitochondrial dynamics in the beige adipocytes of high-fat fed mice

Article

作者: Santana-Oliveira, Daiana Araujo ; Miranda, Carolline Santos ; Silva-Veiga, Flávia Maria ; Souza-Mello, Vanessa ; Vasques-Monteiro, Isabela Macedo Lopes ; Daleprane, Julio Beltrame

OBJECTIVE:

The aim of this study was to investigate the role of peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) activation (single PPARα or PPARγ, and dual PPARα/γ) on UCP1-dependent and -independent thermogenic pathways and mitochondrial metabolism in the subcutaneous white adipose tissue of mice fed a high-fat diet.

METHODS:

Male C57BL/6 mice received either a control diet (10% lipids) or a high-fat diet (HF; 50% lipids) for 12 wk. The HF group was divided to receive the treatments for 4 wk: HFγ (pioglitazone, 10 mg/kg), HFα (WY-14643, 3.5 mg/kg), and HFα/γ (tesaglitazar, 4 mg/kg).

RESULTS:

The HF group was overweight, insulin resistant, and had subcutaneous white adipocyte dysfunction. Treatment with PPARα and PPARα/γ reduced body mass, mitigated insulin resistance, and induced browning with increased UCP1-dependent and -independent thermogenesis activation and improved mitochondrial metabolism to support the beige adipocyte phenotype.

CONCLUSION:

PPARα and dual PPARα/γ activation recruited UCP1⁺ beige adipocytes and favored UCP1-independent thermogenesis, yielding body mass and insulin sensitivity normalization. Preserved mitochondrial metabolism emerges as a potential target for obesity treatment using PPAR agonists, with possible clinical applications.

2023-08-01·Molecular diversity

How effective are ionization state-based QSPKR models at predicting pharmacokinetic parameters in humans?

Article

作者: Shaikh, Mushtaque ; Joseph, Blessy ; Gomatam, Anish ; Iyer, Krishna ; Coutinho, Evans ; Advani, Poonam

Optimizing the pharmacokinetics (PK) of a drug candidate to support oral dosing is a key challenge in drug development. PK parameters are usually estimated from the concentration-time profile following intravenous administration; however, traditional methods are time-consuming and expensive. In recent years, quantitative structure-pharmacokinetic relationship (QSPKR), an in silico tool that aims to develop a mathematical relationship between the structure of a molecule and its PK properties, has emerged as a useful alternative to experimental testing. Due to the complex nature of the various processes involved in dictating the fate of a drug, the development of adequate QSPKR models that can be used in real-world pre-screening situations has proved challenging. Given the crucial role played by a molecule's ionization state in determining its PK properties, this work aims to build predictive QSPKR models for PK parameters in humans using an ionization state-based strategy. We divide a high-quality dataset into clusters based on ionization state at physiological pH and build global and ion subset-based 'local' models for three major PK parameters: plasma clearance (CL), steady-state volume of distribution (VD_ss), and half-life (t_1/2). We use a robust methodology developed in our lab entitled 'EigenValue ANalySis' that accounts for the stereospecificity in drug disposition and use the support vector machine algorithm for model building. Our findings suggest that categorizing compounds in accordance with ionization state does not result in improved QSPKR models. The narrow ranges in the endpoints along with redundancies in the data adversely affect the ion subset-based QSPKR models. We suggest alternative approaches such as elimination route-based models that account for drug-transporter interactions for CL and chemotype-specific QSPKR for VD_ss.

项与替格列扎相关的新闻（医药）

2025-11-03

·广州颜舒智能生物科技有限公司

偏头痛新靶点！多组学MR锁定GSTM4，药物研发新突破

本次分享的孟德尔随机化研究选题新颖，证据可靠。研究基于大规模数据集，综合运用多种分析方法，逻辑链条清晰严谨，为孟德尔随机化研究方向提供了具有参考价值的范例。文章标题：Multi-omics Mendelian randomization integrating GWAS, eQTL and pQTL data revealed GSTM4 as a potential drug target for migraine 中文标题：整合 GWAS、eQTL 和 pQTL 数据的多组学孟德尔随机化揭示了 GSTM4 是偏头痛的潜在药物靶点发表期刊：The Journal of headache and pain 发表时间：20240722 影响因子：7.3/Q1 研究背景偏头痛是一种复杂的神经系统疾患，对患者和社会均构成显著的健康与社会经济负担。尽管已有多种治疗手段，现有疗法的效果仍不尽如人意。因此，本研究致力于探索新型药物靶点，以优化偏头痛的临床预后。研究方法我们采用孟德尔随机化（MR）及基于汇总数据的MR（SMR）方法，利用FinnGen队列的汇总统计数据（病例n=44,616，对照n=367,565）探索偏头痛的潜在药物靶点，并在英国生物样本库（病例n=26,052，对照n=487,214）中进行了重复验证。遗传工具变量来源于eQTLGen和UKB-PPP，以分别在基因表达和蛋白质水平验证候选靶点。为进一步增强结果可靠性，我们还实施了贝叶斯共定位、HEIDI检验、LDSC分析、双向MR、多变量MR、异质性检验、水平多效性检验及Steiger滤波等一系列分析。最后，通过药物预测分析与全表型组关联研究（PheWAS），评估了这些靶点在未来的潜在临床应用价值。研究结果 1.遗传工具变异的选择我们首先将可成药基因与eQTLGen联盟的重要顺式表达数量性状位点（cis-eQTL）进行交叉比对，初步筛选出2701个基因。随后，为利用UKB-PPP的顺式蛋白质数量性状位点（cis-pQTL）数据对结果进行验证，我们进一步执行了交叉分析，最终确定了750个可成药基因。 2.基因表达和偏头痛之间发现阶段的 MR 分析我们利用FinnGen队列中44,616例偏头痛患者及367,565例对照数据，开展了双样本孟德尔随机化分析。在Bonferroni校正显著性水平下（P < 7.30×10⁻⁵，IVW或Wald比率法），共识别出14个与偏头痛风险显著相关的基因，分别为KLK1、PROCR、LTB、CCND2、SIRPA、SLC4A1、ERBB3、SERPINI1、TNFRSF10A、KIR2DS4、PAM、SCGB3A1、GSTM4和TNFSF13。初步分析显示，这些基因均未出现显著异质性（P > 0.05，表S5）或水平多效性（P > 0.05，表S6），且在所有三种分析方法中影响方向一致。Steiger滤波进一步确认了基因表达与偏头痛状态之间因果方向的可信性。 3.14 个基因与偏头痛之间复制期的 MR 分析在发现阶段，因缺乏可用SNP，仅对12个基因进行了MR分析，并采用英国生物样本库队列数据进行结果复现。敏感性分析显示，所检验的4个基因均未出现异质性及水平多效性，且通过Steiger滤波验证。然而，除GSTM4外，其余3个基因因在发现与复现阶段的影响方向不一致而被排除。 4.GSTM4 基因表达与偏头痛之间的 SMR 和 HEIDI 检测为排除多效性与连锁不平衡的潜在干扰，我们进一步采用SMR与HEIDI方法对上述GSTM4 cis-eQTL结果进行验证。该基因在效应方向上与前期MR分析结果完全一致，且同时通过HEIDI检验（p > 0.05）与SMR检验（p < 0.05）。 5.GSTM4 蛋白水平与偏头痛的 MR 和亚组分析为评估GSTM4作为偏头痛治疗靶点的潜力，我们基于UKB-PPP提供的GSTM4顺式-pQTL数据进行了孟德尔随机化分析。结果显示，基因预测的循环GSTM4水平每增加一个标准差，偏头痛发生风险显著降低（OR = 0.91，95%CI: 0.87–0.95，p = 6.98×10⁻⁵）。该结果进一步为GSTM4与偏头痛风险的因果关联提供了有力证据。 6.GSTM4 cis-pQTL 与偏头痛的共定位分析基于 cis-eQTL 与cis-pQTL 的孟德尔随机化分析一致显示，GSTM4 基因具有负向估计效应，提示其表达水平上升与偏头痛风险下降相关。因此，使用 GSTM4 激动剂可能为降低偏头痛风险提供一种创新且可靠的策略。共定位分析结果（PPH4 = 0.86）进一步表明，GSTM4 蛋白水平与偏头痛风险之间的关联极有可能源于共同的因果变异，而非连锁不平衡所致。 7.SMR 和 HEIDI检测验证了 GSTM4 顺式-pQTL 综合SMR检验（P < 0.05）与HEIDI检验（P > 0.05）结果，GSTM4 cis-pQTL均通过验证。基于上述证据，我们认为GSTM4有望成为偏头痛的一个潜在治疗靶点。 8.MVMR 分析发现GSTM4 与偏头痛独立相关在偏头痛的九项危险因素中，GSTM4与焦虑存在显著关联（IVW p = 0.002，图10）。为评估GSTM4与偏头痛是否存在独立于其他风险因素的关联，我们进一步进行了多变量孟德尔随机化分析，结果显示两者存在显著独立相关性。 9.GSTM4 在不同组织中的表达我们利用Human Protein Atlas数据库分析了GSTM4在人体不同组织及脑区的表达差异，发现其主要表达于小肠和脉络丛。这一表达模式为揭示GSTM4作用的靶组织及相关通路提供了重要线索。 10.LDSC 分析我们采用连锁不平衡评分（LDSC）分析评估GSTM4与偏头痛的遗传相关性。初步结果显示二者存在显著负遗传相关（rg = -0.1977，p = 0.0145）。鉴于两个数据集间样本重叠极低，我们将遗传协方差估计的截距约束为零，以提高LDSC统计功效并降低标准误。优化后分析进一步揭示GSTM4与偏头痛之间存在更显著的负遗传关联（rg = -0.4228，p = 0.0004）。 11. PheWAS 我们基于PheWAS Portal与PheWeb数据库开展了表型组范围的孟德尔随机化分析，用以评估靶向GSTM4可能存在的副作用。分析表明，在全基因组显著性水平（P < 5×10⁻⁸）下，两个数据库中均未发现GSTM4与其他表型具有显著关联。该结果进一步增强了本研究结论的可靠性，并提示以GSTM4为治疗靶点可能具有较低的药物不良反应或意外水平多效性风险。 12候选药物预测为评估GSTM4作为药物靶点的潜力，我们通过Enrichr平台的DSigDB数据库对其进行了蛋白质-药物相互作用分析。结果显示，维生素E（CTD 00006994）、水杨酸钠（CTD 00006761）、肼屈嗪（CTD 00006108）和替格列扎（CTD 00004468）被识别为与GSTM4相关的主要候选药物（表2）。文章小结本研究采用多组学孟德尔随机化策略，整合GWAS、eQTL与pQTL数据，系统识别出谷胱甘肽S-转移酶M4（GSTM4）作为偏头痛治疗的潜在药物靶点。基于FinnGen和英国生物样本库数据，通过MR与SMR分析验证了GSTM4与偏头痛风险间的显著关联，并进一步结合药物预测与全表型组关联研究评估其靶向潜力。该发现为偏头痛的药物治疗提供了新的分子靶点与方向。

临床结果临床研究信使RNA

2022-08-30

·生物谷

Nat Metab：替格列扎与GLP-1偶联，或能更有效治疗2型糖尿病

在一项新的研究中，来自德国糖尿病研究中心（DZD）、亥姆霍兹慕尼黑中心和丹麦诺和诺德公司的研究人员开发出一种新的激素组合，用于未来治疗2型糖尿病。他们将药物替格列扎（tesaglitazar）和胰高血糖素样肽-1（Glucagon-like peptide-1, GLP-1）的降血糖作用结合到一种新的高效药物中。其优点是，通过将替格列扎与GLP-1相结合在一起，替格列扎仅进入含有GLP-1受体的组织。这减少了替格列扎的不良反应，同时增加了对糖代谢的影响。这种新药已经在动物研究中成功进行了测试。相关研究结果于2022年8月22日在线发表在Nature Metabolism期刊上，论文标题为“GLP-1-mediated delivery of tesaglitazar improves obesity and glucose metabolism in male mice”。替格列扎改善了2型糖尿病患者的葡萄糖代谢和脂肪代谢。它作用于细胞核内的两种受体，提高胰岛素敏感性。这在3期临床试验中得到了证实。然而，替格列扎也引起了不想要的影响，如肾脏损伤的迹象。为了在治疗上使用这种药物，这些作者使用了一个技巧：他们将替格列扎与几年前就已成功用于治疗2型糖尿病的胃肠道激素GLP-1进行生化组合，这使得这种药物组合只能作用于含有GLP-1受体的细胞和组织。论文共同通讯作者、德国糖尿病研究中心科学家、亥姆霍兹慕尼黑中心糖尿病与肥胖症研究所主任Timo Müller博士解释说：“这种技巧使我们能够将GLP-1和替格列扎的降血糖作用结合到一种高效分子中，同时使替格列扎远离它可能损害的组织。”这种新药物改善糖耐量和糖代谢这种新药物已在动物研究中成功进行了测试。论文共同第一作者Kerstin Stemmer教授说，“与仅使用GLP-1激素或仅使用替格列扎治疗相比，接受两种药物组合治疗的肥胖和糖尿病雄性小鼠的糖代谢改善程度要大得多，而且对肝脏或肾脏没有破坏性的不利影响。”肥胖GLP-1R敲除小鼠中的GLP-1RA/tesaglitazar这种新药物在提高葡萄糖耐量水平方面特别有效。只需要最小剂量的这种新药就能实现葡萄糖代谢的可持续改善。论文共同第一作者Aaron Novikoff说，“这种新药物在急性治疗与2型糖尿病有关的血糖水平升高方面有很大的潜力。”这些作者如今想研究这种新药物是否也有可能治疗人类的2型糖尿病，以及这种新的组合疗法的疗效是否可以利用生化修饰进一步优化。这些作者多年来一直致力于研究治疗2型糖尿病和肥胖的新候选药物。多激动剂（poly-agonist）可同时模拟多种激素的作用。临床试验已表明，一些多激动剂在治疗肥胖和2型糖尿病方面具有极好的前景，并已进入2期和3期临床试验。今年，在美国，第一种用于治疗2型糖尿病的双激动剂（dual agonist）药物已被批准上市。这种双激动剂药物结合了GLP-1和GIP（glucose-dependent insulinotropic polypeptide, 葡萄糖依赖性胰岛素多肽）受体激动剂，模拟了肠道激素GLP-1和GIP的作用。参考资料：Carmelo Quarta et al. GLP-1-mediated delivery of tesaglitazar improves obesity and glucose metabolism in male mice. Nature Metabolism, 2022, doi:10.1038/s42255-022-00617-6.

2022-08-30

·生物谷

Nat Metab：将替格列扎与GLP-1偶联在一起有望更有效治疗2型糖尿病

这些作者如今想研究这种新药物是否也有可能治疗人类的2型糖尿病，以及这种新的组合疗法的疗效是否可以利用生化修饰进一步优化。在一项新的研究中，来自德国糖尿病研究中心（DZD）、亥姆霍兹慕尼黑中心和丹麦诺和诺德公司的研究人员开发出一种新的激素组合，用于未来治疗2型糖尿病。他们将药物替格列扎（tesaglitazar）和胰高血糖素样肽-1（Glucagon-like peptide-1, GLP-1）的降血糖作用结合到一种新的高效药物中。其优点是，通过将替格列扎与GLP-1相结合在一起，替格列扎仅进入含有GLP-1受体的组织。这减少了替格列扎的不良反应，同时增加了对糖代谢的影响。这种新药已经在动物研究中成功进行了测试。相关研究结果于2022年8月22日在线发表在Nature Metabolism期刊上，论文标题为“GLP-1-mediated delivery of tesaglitazar improves obesity and glucose metabolism in male mice”。替格列扎改善了2型糖尿病患者的葡萄糖代谢和脂肪代谢。它作用于细胞核内的两种受体，提高胰岛素敏感性。这在3期临床试验中得到了证实。然而，替格列扎也引起了不想要的影响，如肾脏损伤的迹象。然而，为了在治疗上使用这种药物，这些作者使用了一个技巧：他们将替格列扎与几年前就已成功用于治疗2型糖尿病的胃肠道激素GLP-1进行生化组合。这使得这种药物组合只能作用于含有GLP-1受体的细胞和组织。论文共同通讯作者、德国糖尿病研究中心科学家、亥姆霍兹慕尼黑中心糖尿病与肥胖症研究所主任Timo Müller博士解释说，“这种技巧使我们能够将GLP-1和替格列扎的降血糖作用结合到一种高效分子中，同时使替格列扎远离它可能损害的组织。” 这种新药物改善糖耐量和糖代谢这种新药物已在动物研究中成功进行了测试。论文共同第一作者Kerstin Stemmer教授说，“与仅使用GLP-1激素或仅使用替格列扎治疗相比，接受两种药物组合治疗的肥胖和糖尿病雄性小鼠的糖代谢改善程度要大得多，而且对肝脏或肾脏没有破坏性的不利影响。” 肥胖GLP-1R敲除小鼠中的GLP-1RA/tesaglitazar，图片来自Nature Metabolism, 2022, doi:10.1038/s42255-022-00617-6。这种新药物在提高葡萄糖耐量水平方面特别有效。只需要最小剂量的这种新药就能实现葡萄糖代谢的可持续改善。论文共同第一作者Aaron Novikoff说，“这种新药物在急性治疗与2型糖尿病有关的血糖水平升高方面有很大的潜力。” 这些作者如今想研究这种新药物是否也有可能治疗人类的2型糖尿病，以及这种新的组合疗法的疗效是否可以利用生化修饰进一步优化。这些作者多年来一直致力于研究治疗2型糖尿病和肥胖的新候选药物。多激动剂（poly-agonist）可同时模拟多种激素的作用。临床试验已表明，一些多激动剂在治疗肥胖和2型糖尿病方面具有极好的前景，并已进入2期和3期临床试验。今年，在美国，第一种用于治疗2型糖尿病的双激动剂（dual agonist）药物已被批准上市。这种双激动剂药物结合了GLP-1和GIP（glucose-dependent insulinotropic polypeptide, 葡萄糖依赖性胰岛素多肽）受体激动剂，模拟了肠道激素GLP-1和GIP的作用。（生物谷 Bioon.com）参考资料： Carmelo Quarta et al. GLP-1-mediated delivery of tesaglitazar improves obesity and glucose metabolism in male mice. Nature Metabolism, 2022, doi:10.1038/s42255-022-00617-6.

100 项与替格列扎相关的药物交易

登录后查看更多信息

外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D01274	替格列扎	-	DB06536

研发状态

10 条进展最快的记录,

后查看更多信息

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
家族性高密度脂蛋白缺乏症	临床3期	巴西	AstraZeneca PLC	2005-03-01
家族性高密度脂蛋白缺乏症	临床3期	加拿大	AstraZeneca PLC	2005-03-01
家族性高密度脂蛋白缺乏症	临床3期	芬兰	AstraZeneca PLC	2005-03-01
家族性高密度脂蛋白缺乏症	临床3期	法国	AstraZeneca PLC	2005-03-01
家族性高密度脂蛋白缺乏症	临床3期	德国	AstraZeneca PLC	2005-03-01
家族性高密度脂蛋白缺乏症	临床3期	中国香港	AstraZeneca PLC	2005-03-01
家族性高密度脂蛋白缺乏症	临床3期	匈牙利	AstraZeneca PLC	2005-03-01
家族性高密度脂蛋白缺乏症	临床3期	印度	AstraZeneca PLC	2005-03-01
家族性高密度脂蛋白缺乏症	临床3期	印尼	AstraZeneca PLC	2005-03-01
家族性高密度脂蛋白缺乏症	临床3期	马来西亚	AstraZeneca PLC	2005-03-01

登录后查看更多信息

临床结果

适应症

分期

评价

查看全部结果

研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT00280865 (GLAD, Pubmed \| Curr Med Res Opin)	临床2期	2型糖尿病	-	Tesaglitazar 0.5 mg	製衊餘願顧積選構壓齋(繭糧襯齋獵觸齋觸憲遞) = 繭鹹壓窪醖膚鹹選夢願醖夢膚齋鹹構鑰鹽夢築 (餘獵餘鏇夢淵膚憲淵網 )	-	2006-12-01
				Tesaglitazar 1.0 mg	製衊餘願顧積選構壓齋(繭糧襯齋獵觸齋觸憲遞) = 範構鹽襯積窪壓衊築膚醖夢膚齋鹹構鑰鹽夢築 (餘獵餘鏇夢淵膚憲淵網 )