在经过为期1个月的培哚普利4 mg/吲达帕胺1.25 mg双药治疗后血压未得到控制的原发性高血压患者中，评价固定复方制剂培哚普利5 mg/吲达帕胺1.25 mg/氨氯地平5 mg与自由联合治疗培哚普利4 mg/吲达帕胺1.25 mg+氨氯地平5 mg相比2个月治疗后的临床疗效和安全性，研究过程中会基于患者血压控制情况调整研究药物剂量。一项中国境内、多中心、随机、双盲、为期7个月的研究。

在经过培哚普利/吲达帕胺双药治疗后血压未得到控制的高血压患者中，评估培哚普利/吲达帕胺/氨氯地平的疗效和安全性。

开始日期2019-05-06

申办/合作机构

施维雅（天津）制药有限公司

[+2]

NCT03738761 / Completed临床4期

Fixed-Dose Combination of Perindopril/Amlodipine (Amlessa®) and Fixed-Dose Combination of Perindopril/Indapamide /Amlodipine (Co-Amlessa®) - Contribution to Management in Newly Diagnosed and Uncontrolled Hypertensive Patients

PRECIOUS Study aims to evaluate the efficacy and safety of therapy with fixed-dose combination (FDC) of perindopril/amlodipine (Amlessa®) and FDC of perindopril/indapamide/amlodipine (Co-Amlessa®) on blood pressure reduction in both previously untreated patients and patients with previous antihypertensive therapy.
Adult patients with AH who are treatment-naïve with systolic blood pressure (SBP) from 150 mmHg or higher AND/OR diastolic blood pressure (DBP) from 95 mmHg or higher (SBP ≥ 150 mm AND/OR DBP ≥ 90 mmHg for patients with type 2 diabetes mellitus ) and uncontrolled patients on mono, dual or triple antihypertensive therapy with systolic blood pressure (SBP) from 140 mmHg or higher AND/OR diastolic blood pressure (DBP) from 90 mmHg or higher (SBP ≥ 140 AND/OR DBP ≥ 85 mmHg for patients with type 2 diabetes mellitus) will be invited to participate in this study.
During 16-week trial, seven study visits are planned. At first study visit physical examination, medical history, BP measurement, electrocardiogram (ECG), laboratory analysis and of Ambulatory Blood Pressure Measurement (ABPM) will be performed. Based on their previous antihypertensive therapy, patients will receive to treatment with either Amlessa® or Co-Amlessa® for the duration of 16 weeks and blood pressure measurements, laboratory investigations and patient interviews will be performed at study follow-up visits to assess the treatment efficacy (proportion of patients reaching normal office blood pressure after 16 weeks of treatment) and safety.

开始日期2018-02-13

申办/合作机构

KRKA dd

[+2]

100 项与左旋氨氯地平/吲达帕胺/精氨酸培哚普利相关的临床结果

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100 项与左旋氨氯地平/吲达帕胺/精氨酸培哚普利相关的转化医学

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100 项与左旋氨氯地平/吲达帕胺/精氨酸培哚普利相关的专利（医药）

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项与左旋氨氯地平/吲达帕胺/精氨酸培哚普利相关的新闻（医药）

2023-08-07

·行舟Drug

【原创】浅析2023年上半年化学药品不批准的品种

前言 2023年国家药品监督管理局1-6月份共发布了59批次的《国家药品通知件待领取信息发布》，除了1月份春节外，平均每3天发布一批，感谢CDE审评人员为药品安全性、有效性和患者的可及性方面做出的突出贡献。一 1-6月各月发布的不批准品种分布情况如下图：备注：批次是指当月《国家药品通知件待领取信息发布》的批次数对不批准的品种按照月份以受理号计数，1-6月份不批准的品种有410个，其中大部分为补充申请，申请上市的有152个，具体如下表：▲ 表1-2023年上半年化学药品不批准申请上市的品种情况表序号受理号药品名称注册分类申请人受理时间1CXHS2101033国他达拉非口溶膜2.2江苏恒瑞医药股份有限公司3/8/20212CXHS2101034国他达拉非口溶膜2.2江苏恒瑞医药股份有限公司3/8/20213CXHS2200016国奥布替尼片2.4北京诺诚健华医药科技有限公司14/3/20224CXHS2200041国利拉鲁肽注射液2.2深圳翰宇药业股份有限公司14/3/20225CYHS1001292注射用盐酸头孢替安6山东鲁抗医药股份有限公司24/8/20116CYHS1001293注射用盐酸头孢替安6山东鲁抗医药股份有限公司26/9/20117CYHS1001294注射用盐酸头孢替安6山东鲁抗医药股份有限公司26/9/20118CYHS1001295注射用盐酸头孢替安6山东鲁抗医药股份有限公司26/9/20119CYHS1100780注射用磷酸氟达拉滨6连云港杰瑞药业有限公司5/3/201210CYHS1100927注射用盐酸吉西他滨6南京臣功制药股份有限公司15/2/201211CYHS1101451注射用尿促性素6上海天伟生物制药有限公司14/5/201212CYHS1200174注射用头孢西酮钠6吉林省辉南长龙生化药业股份有限公司14/1/201313CYHS1200175注射用头孢西酮钠6吉林省辉南长龙生化药业股份有限公司14/1/201314CYHS1200593马来酸桂哌齐特注射液6成都华宇制药有限公司27/8/201215CYHS1300034盐酸莫西沙星氯化钠注射液6浙江莎普爱思药业股份有限公司11/7/201316CYHS1300590羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液6无锡台裕制药有限公司20/11/201317CYHS1300591羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液6无锡台裕制药有限公司20/11/201318CYHS1300914阿加曲班注射液6浙江天瑞药业有限公司3/12/201419CYHS1301098马来酸桂哌齐特注射液6山西诺成制药有限公司16/7/201420CYHS1301351门冬氨酸鸟氨酸注射液6海口市制药厂有限公司7/1/201421CYHS1301799依达拉奉注射液6山东新华制药股份有限公司2/7/201422CYHS1301990盐酸法舒地尔注射液6河北天成药业股份有限公司2014/05/1523CYHS1400287复方电解质注射液6佛山昊朗药业有限责任公司8/10/201424CYHS1400288复方电解质注射液6佛山昊朗药业有限责任公司8/10/201425CYHS1401906低钙腹膜透析液（乳酸盐-G1.5%）6上海长征富民金山制药有限公司8/4/201626CYHS1401907低钙腹膜透析液（乳酸盐-G2.5%）6上海长征富民金山制药有限公司8/4/201627CYHS1401908低钙腹膜透析液（乳酸盐-G4.25%）6上海长征富民金山制药有限公司8/4/201628CYHS1500630阿加曲班注射液6马鞍山丰原制药有限公司18/5/201629CYHS1501084注射用头孢美唑钠6湖南天圣药业有限公司2/9/201530CYHS1800079国替米沙坦片4浙江华海药业股份有限公司4/5/201831CYHS1800080国替米沙坦片4浙江华海药业股份有限公司4/5/201832CYHS1800081国替米沙坦片4浙江华海药业股份有限公司4/5/201833CYHS1800370国替米沙坦氢氯噻嗪片4浙江华海药业股份有限公司26/10/201834CYHS1800371国替米沙坦氢氯噻嗪片4浙江华海药业股份有限公司26/10/201835CYHS1900632国贝美前列素滴眼液4兆科（广州）眼科药物有限公司18/9/201936CYHS1900833国玻璃酸钠滴眼液4山东威智百科药业有限公司12/12/201937CYHS2000194国硫酸羟氯喹片4西安海欣制药有限公司20/3/202038CYHS2000195国硫酸羟氯喹片4西安海欣制药有限公司20/3/202039CYHS2000253国甲磺酸伊马替尼片4浙江尖峰药业有限公司21/4/202040CYHS2000458国舒更葡糖钠注射液4江苏悦兴药业有限公司4/7/202041CYHS2000776国碳酸司维拉姆片4浙江万晟药业有限公司6/11/202042CYHS2000840国塞来昔布胶囊4常州制药厂有限公司3/12/202043CYHS2000912国西格列汀二甲双胍缓释片3上海宣泰医药科技股份有限公司23/12/202044CYHS2100141国吸入用复方异丙托溴铵溶液4天津梅花生物医药科技有限公司2/2/202145CYHS2100291国塞来昔布胶囊4山德士（中国）制药有限公司26/3/202146CYHS2100292国塞来昔布胶囊4山德士（中国）制药有限公司26/3/202147CYHS2101111国甲磺酸仑伐替尼胶囊4南京方生和医药科技有限公司28/4/202148CYHS2101258国盐酸帕罗西汀肠溶缓释片4华益泰康药业股份有限公司4/6/202149CYHS2101259国盐酸帕罗西汀肠溶缓释片4华益泰康药业股份有限公司4/6/202150CYHS2101361国他达拉非片4苏州弘森药业股份有限公司2/7/202151CYHS2101362国他达拉非片4苏州弘森药业股份有限公司2/7/202152CYHS2101378国替格瑞洛分散片4四川海汇药业有限公司5/7/202153CYHS2101415国注射用头孢曲松钠3湖南恒生制药股份有限公司8/7/202154CYHS2101440国注射用阿奇霉素4南京海纳医药科技股份有限公司16/7/202155CYHS2101448国艾地骨化醇软胶囊4四川国为制药有限公司21/7/202156CYHS2101490国恩格列净片4杭州华东医药集团浙江华义制药有限公司28/7/202157CYHS2101549国盐酸伐地那非片4广西强寿药业集团有限公司10/8/202158CYHS2101670国他达拉非片4河南羚锐制药股份有限公司1/9/202159CYHS2101923国左氧氟沙星滴眼液4成都普什制药有限公司26/10/202160CYHS2101944国左氧氟沙星片4乐信乐美（海南）生物科技有限公司28/10/202161CYHS2101962国罂粟乙碘油注射液4烟台鲁银药业有限公司3/11/202162CYHS2101973国玻璃酸钠滴眼液4苏州欧康维视生物科技有限公司5/11/202163CYHS2102053国小儿法罗培南钠颗粒4济川药业集团有限公司19/11/202164CYHS2102110国胞磷胆碱钠注射液3北京金城泰尔制药有限公司30/11/202165CYHS2102134国舒更葡糖钠注射液4宜昌人福药业有限责任公司7/12/202166CYHS2102141国注射用利福平4重庆华邦胜凯制药有限公司2023-02-0667CYHS2102272国托拉塞米注射液4南京正科医药股份有限公司24/12/202168CYHS2200048国艾曲泊帕乙醇胺片4常州制药厂有限公司12/1/202269CYHS2200100国阿立哌唑口崩片3哈尔滨三联药业股份有限公司17/1/202270CYHS2200101国阿立哌唑口崩片3哈尔滨三联药业股份有限公司17/1/202271CYHS2200113国恩格列净片4天地恒一制药股份有限公司18/1/202272CYHS2200137国利伐沙班片4江苏天士力帝益药业有限公司20/1/202273CYHS2200200国甘露醇山梨醇注射液3石家庄四药有限公司27/1/202274CYHS2200235国培唑帕尼片4石药集团欧意药业有限公司29/1/202275CYHS2200238国盐酸阿比多尔片3武汉人福利康药业有限公司29/1/202276CYHS2200309国利奈唑胺干混悬剂3浙江普利药业有限公司14/2/202277CYHS2200463国二硫化硒洗剂3杭州和泽坤元药业有限公司21/3/202278CYHS2200473国利丙双卡因乳膏4南京长澳制药有限公司22/3/202279CYHS2200514国达格列净片4北京伟林恒昌医药科技有限公司31/3/202280CYHS2200515国达格列净片4北京伟林恒昌医药科技有限公司31/3/202281CYHS2200530国吸入用盐酸氨溴索溶液3湖北兴华制药有限公司7/4/202282CYHS2200555国他达拉非片4昆明源瑞制药有限公司2022-04-1983CYHS2200603国利伐沙班片4宜昌人福药业有限责任公司18/4/202284CYHS2200604国利伐沙班片4宜昌人福药业有限责任公司18/4/202285CYHS2200619国吡非尼酮片3江苏知原药业股份有限公司20/4/202286CYHS2200631国磷酸奥司他韦干糖浆3迪康倍（苏州）生物医药科技有限公司22/4/202287CYHS2200634国吡非尼酮片3浙江金华康恩贝生物制药有限公司2022年04月24日88CYHS2200729国中/长链脂肪乳注射液（C6～24）4四川科伦药业股份有限公司11/5/202289CYHS2200730国中/长链脂肪乳注射液（C6～24）4四川科伦药业股份有限公司11/5/202290CYHS2200793国复方聚乙二醇电解质散(Ⅲ)4翎耀生物科技（上海）有限公司28/5/202291CYHS2200821国复方聚乙二醇电解质散（Ⅲ）4哈尔滨三联药业股份有限公司10/6/202292CYHS2200830国西甲硅油乳剂4舒泰神（北京）生物制药股份有限公司3/6/202293CYHS2200858国磷酸奥司他韦干混悬剂3杨凌科森生物制药有限责任公司10/6/202294CYHS2200878国甲磺酸雷沙吉兰片3重庆华森制药股份有限公司14/6/202295CYHS2200898国苯磺酸左氨氯地平片4浙江京新药业股份有限公司16/6/202296CYHS2200963国硫代硫酸钠注射液3四川汇宇制药股份有限公司28/6/202297CYHS2200964国甲硝唑阴道凝胶3北京宝诺康医药科技有限公司28/6/202298CYHS2201087国盐酸阿考替胺片3北京亚宝生物药业有限公司18/7/202299CYHS2201157国曲氟尿苷替匹嘧啶片4国药一心制药有限公司29/7/2022100CYHS2201158国曲氟尿苷替匹嘧啶片4国药一心制药有限公司29/7/2022101CYHS2201159国吸入用色甘酸钠溶液3扬州中宝药业股份有限公司28/7/2022102CYHS2201244国酮咯酸氨丁三醇注射液3鲁南贝特制药有限公司5/8/2022103CYHS2201324国叶酸片3北京斯利安药业有限公司17/8/2022104CYHS2201372国氟比洛芬凝胶贴膏4乐明药业（苏州）有限公司24/8/2022105CYHS2201463国注射用头孢他啶阿维巴坦钠4南京恩泰医药科技有限公司7/9/2022106CYHS2201693国利丙双卡因乳膏4河北新张药股份有限公司18/11/2022107CYHS2201861国布洛芬注射液3山东罗欣药业集团股份有限公司1/11/2022108CYHS2201926国氟比洛芬凝胶贴膏4武汉法玛星制药有限公司9/11/2022109CYHS2202027国西格列汀二甲双胍缓释片3越洋医药开发（广州）有限公司22/11/2022110CYHS2300003国盐酸溴己新口服溶液3合肥国药诺和药业有限公司4/1/2023111CYHS2300004国盐酸溴己新口服溶液3合肥国药诺和药业有限公司4/1/2023112CYHS2300310吸入用乙酰半胱氨酸溶液4济南康桥医药科技有限公司2/2/2023113CYHS2300480甲磺酸艾立布林注射液4浙江星月药物科技有限公司11/2/2023114CYHS2301183阿伐替尼片4基石药业（苏州）有限公司27/4/2023115CYHS2301184阿伐替尼片4基石药业（苏州）有限公司27/4/2023116JXHS1900055国盐酸多奈哌齐片5mg5.2Aurobindo Pharma Limited（注册代理机构：阿乐滨度（上海）贸易有限公司）22/4/2019117JXHS2000054国盐酸吡格列酮片15mg5.2Aurobindo Pharma Limited（注册代理机构：安若维他药业泰州有限公司）10/5/2020118JXHS2000055国盐酸吡格列酮片30mg5.2Aurobindo Pharma Limited（注册代理机构：安若维他药业泰州有限公司）10/5/2020119JXHS2000056国盐酸吡格列酮片5.2Aurobindo Pharma Limited（注册代理机构：安若维他药业泰州有限公司）10/5/2020120JXHS2000084国他克莫司胶囊5.1Astellas Pharma Co.Ltd.（注册代理机构：安斯泰来（中国）投资有限公司）10/6/2020121JXHS2101041国注射用普那布林浓溶液1BeyondSpring Pharmaceuticals，Inc（注册代理机构：大连万春布林医药有限公司）17/8/2021122JXHS2101079国盐酸氨溴索口腔喷雾溶液5.1GMep Medical Technology GmbH（注册代理机构：海南美乐康药业有限公司）25/2/2022123JXHS2200026国培哚普利吲达帕胺氨氯地平片5.1Les Laboratoires Servier（注册代理机构：施维雅（天津）制药有限公司）25/2/2022124JXHS2200027国培哚普利吲达帕胺氨氯地平片5.1Les Laboratoires Servier（注册代理机构：施维雅（天津）制药有限公司）25/2/2022125JXHS2200028国培哚普利吲达帕胺氨氯地平片5.1Les Laboratoires Servier（注册代理机构：施维雅（天津）制药有限公司）25/2/2022126JXHS2200045国泊马度胺胶囊5.1Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG；（注册代理机构：百时美施贵宝（中国）投资有限公司）3/6/2022127JXHS2200046国泊马度胺胶囊5.1Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG；（注册代理机构：百时美施贵宝（中国）投资有限公司）3/6/2022128JXHS2200047国泊马度胺胶囊5.1Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG；（注册代理机构：百时美施贵宝（中国）投资有限公司）3/6/2022129JXHS2200048国泊马度胺胶囊5.1Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG；（注册代理机构：百时美施贵宝（中国）投资有限公司）3/6/2022130JXHS2200050国磷酸芦可替尼片5.1Novartis Pharma Schweiz AG；（注册代理机构：北京诺华制药有限公司）27/5/2022131JXHS2200051国磷酸芦可替尼片5.1Novartis Pharma Schweiz AG；（注册代理机构：北京诺华制药有限公司）27/5/2022132JXHS2200055国依非韦伦拉米夫定替诺福韦片5.1MYLAN LABORATORIES LIMITED（注册代理机构：晖致医药有限公司）22/6/2022133JXHS2200072国药用炭胶囊5.1Norit Nederland B.V.（注册代理机构：海南泽世药业有限公司）22/8/2022134JXHS2200091国伊班膦酸钠片5.1Atnahs Pharma Netherlands B.V.（注册代理机构：浙江禾森纳医药有限公司）29/9/2022135JXHS2200092国伊班膦酸钠片5.1Atnahs Pharma Netherlands B.V.（注册代理机构：浙江禾森纳医药有限公司）29/9/2022136JYHS1900001国阿立哌唑片5.2Aurobindo Pharma Limited（注册代理机构：阿乐滨度（上海）贸易有限公司）17/1/2019137JYHS2000022国醋酸阿比特龙片5.2MSN LABORATORIES PRIVATE LIMITED（注册代理机构：罗欣药业（上海）有限公司）27/9/2020138JYHS2000042国奥卡西平片5.2Sun Pharmaceutical Industries Limited（注册代理机构：深圳市康哲生物科技有限公司）4/11/2020139JYHS2000043国奥卡西平片5.2Sun Pharmaceutical Industries Limited（注册代理机构：深圳市康哲生物科技有限公司）4/11/2020140JYHS2000045国盐酸鲁拉西酮片5.2MSN Laboratories Private Limited；（注册代理机构：南通万嘉医药科技有限公司）25/11/2020141JYHS2101011国缩宫素注射液5.2Joint Stock Company GRINDEKS（注册代理机构：深圳康思伟医药科技有限公司）7/5/2021142JYHS2200016国注射用高纯度尿促性素5.2IBSA Institut Biochimique SA（注册代理机构：北京精诚通医药科技有限公司）16/2/2022143JYHS2200017国注射用高纯度尿促性素5.2IBSA Institut Biochimique SA（注册代理机构：北京精诚通医药科技有限公司）16/2/2022144JYHS2200019国丙酸氟替卡松软膏5.2澳美制药厂（注册代理机构：深圳澳美制药技术开发有限公司）25/2/2022145JYHS2200049国左甲状腺素钠片5.2Cipla Ltd.（注册代理机构：西普拉（中国）医药有限公司）24/5/2022146JYHS2200050国左甲状腺素钠片5.2Cipla Ltd.（注册代理机构：西普拉（中国）医药有限公司）24/5/2022147JYHS2200066国锝[99mTc]奥昔膦酸盐注射液制备试剂盒5.2CIS bio international（注册代理机构：杰埃品商务咨询（上海）有限公司）2/7/2022148JYHS2200070国艾曲泊帕乙醇胺片5.2Hetero Labs Limited,Unit-V（注册代理机构：泊诺（天津）创新医药研究有限公司）6/7/2022149JYHS2200071国艾曲泊帕乙醇胺片5.2Hetero Labs Limited,Unit-V（注册代理机构：泊诺（天津）创新医药研究有限公司）6/7/2022150JYHS2200080国注射用福沙匹坦双葡甲胺5.2Aspiro Pharma Limited（注册代理机构：熙德隆药业（北京）有限公司）16/8/2022151JYHS2300053奥拉帕利片5.2Natco Pharma Limited（注册代理机构：瑞迪博士（北京）药业有限公司）28/4/2023152JYHS2300054奥拉帕利片5.2Natco Pharma Limited（注册代理机构：瑞迪博士（北京）药业有限公司）28/4/2023对上半年不批准的品种进行分析，按注册分类分布如下：▲ 表2-按注册分类进行统计的品种个数注册分类12.22.4345.15.26个数13125611521252.1 化药6类（老注册分类）25个，为已经申报很多年的品种，在此就不做分析和赘述；2.2 进口药品、1类、2.2类和2.4类因笔者涉猎的较少，就不班门弄斧，以免给大家造成误解；2.3 化药4类和3类品种分别为61个和25个；属于国内的化学仿制药，分析如下：2.3.1 正常不批准的情况：按照正常程序，不符合相关技术指导原则的相关要求，化药3类，4类中50%以上是进行药学、临床、药理临床等审核，8个月后未给发补意见，直接不批准。所以申请人必须静下心来按照国内的法规技术要求，对产品进行认真得研究，保证研究质量，稳步推进每一个品种的申报。2.3.2 不正确的申报策略品种申报受理后，除了发补机会，申请人是无法提交补充提交技术资料的；根据《药品注册申请审评期间变更工作程序》中（一）药品上市许可申请审评期间，发生可能影响药品安全性、有效性和质量可控性的重大变更的，申请人应当撤回原注册申请，补充研究后重新申报。另外，申请人必须在受理后15个工作日中进行缴费，否则国家局会直接结束流程，视为不批准。上述品种中有三个品种出现了上述情况中的一种，笔者查询的信息如下：1利丙双卡因乳膏河北新张药股份有限公司2022/11/18CYHS2201693国不批准2023/2/18CYHS2300553再次申报2吸入用乙酰半胱氨酸溶液济南康桥医药科技有限公司2023/2/2CYHS2300310不批准2023/4/20CYHS2301100再次申报3布洛芬注射液山东罗欣药业集团股份有限公司2022/11/1CYHS2201861国不批准2022/11/12CYHS2201969再次申报在仿制药申报中，企业仅考虑快速的申报，可能存在资料不全比如安全性报告或者相容性报告不全的情况，导致后期撤回，反而导致了最终的申报时间延后甚至缴费两次审评费。因此要制定正确的审评策略，在申报受理时，做好可以现场核查和检验的准备。2.3.3 不满足豁免临床的品种按照《药品注册管理办法》第三十五条，若申请人评估认为可以豁免临床的，申请人可以直接申请上市。CDE在立卷审查时，会对豁免临床的资料进行审核，审核结论若为不同意豁免，则会直接给出不批准的结论，不会继续进行药学资料的审核。同时注册费用是不会退的。比如：盐酸阿考替胺片、甲硝唑阴道凝胶等等；2.3.4 发补意见重视度不够，未能充分答复发补意见。业内很多人认为，给予发补机会是基本认可这个品种的技术研究，需要完善研究资料，则可以获批。但很多品种也有对发补意见CDE审评认为不符合相关技术要求，给予不批准的，，比如：甘露醇山梨醇注射液；培唑帕尼片。2.3.4.1 发补意见认真评估，主动沟通，企业项目管理即使把握方向。案例一：辅料中有蔗糖，会引起儿童的龋齿，建议选用跟参比制剂一致的辅料山梨醇。当时在收到该意见时，研发人员分成两种想法，一种是不进行重新工艺验证，进行解释蔗糖用量还没有现有的其他国内品种多，一种是按照参比制剂处方进行工艺验证。咨询主审老师，直接要求必须更换跟参比制剂一致的处方。确认好方向后，进行了加班加点的工艺验证研究，分析方法的开发和确认，最终获批。2.3.4.2 对于指导原则明确的红杠杆，不违背。案例二：《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》生产工艺项下如参比制剂存在过量灌装，仿制药的过量灌装宜与参比制剂保持一致，如不一致需提供合理性论证。若过量罐装与参比制剂不一致，也不能提出合理性论证，这个结局就是不批准。 2.3.5 规格的合理性2016 年 3 月发布了《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》，该指导原则提出：对于多规格口服固体制剂（如，常释制剂：片剂和胶囊，调释制剂：肠溶片、缓释片剂、缓释胶囊等），可以基于其中某一规格（通常建议为最高规格）的人体生物等效性试验结果，采用体外药学评价的方法豁免其他规格人体生物等效性研究。笔者在对不批准的品种进行调研时，发现很多品种是其中一个规格不批准，其他规格获得批准。比如盐酸帕罗西汀肠溶缓释片（37.5mg）获批，其他两个规格（规格：25mg、12.5mg）未批准；他达拉非片10mg未批准，20mg正在补充中；苯磺酸左氨氯地平片2.5mg没有获批，5mg正在补充，这个品种的临床比较有意思，临床登记备案平台显示：所以企业在对该类品种进行立项时，可以再进行系统的调研、评估立项合理性。以上是对2023年上半年不批准品种的调研和思考，有不恰当的分析，还请各位圈友多多指正！注册圈www.regulet.com编辑 \ 注册圈 / 作者 \ 守正持中点分享点收藏点点赞点在看

申请上市

2022-07-06

·医药观澜

年中盘点 | 10多款进口新药在中国申报上市，来自阿斯利康、杨森、礼来、武田等公司

▎药明康德内容团队报道2022年上半年已落幕。根据中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网，上半年有10多款进口新药递交上市申请（按受理号J开头统计，不含新适应症）。这些新药中，有BTK抑制剂、CGRP受体拮抗剂、MEK抑制剂、靶向HER2的抗体偶联药物（ADC）等不同作用机制的产品。本文将分享这些新药信息，仅供读者参阅。✦阿斯利康：acalabrutinib✦Acalabrutinib（英文商品名：Calquence）是阿斯利康（AstraZeneca）在研的一款新一代BTK抑制剂，具有对BTK更高的亲和力和特异性。它通过与BTK共价结合抑制其活性，从而阻断癌细胞用于增殖和扩散所需的酶。此前，acalabrutinib曾获得美国FDA授予优先审评资格、突破性疗法认定和孤儿药资格。2017年，它在美国获得加速批准，用于二线治疗套细胞淋巴瘤（MCL）。2019年，该药再获FDA批准，作为初始疗法或后续疗法治疗慢性淋巴性白血病（CLL）或小细胞淋巴瘤（SLL）成人患者。1月5日，acalabrutinib的新药上市申请获得CDE受理。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台，目前阿斯利康正在中国开展该产品的多项临床试验，其中针对非生发中心弥漫性大B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤等适应症的临床研究已进展至3期研究阶段。✦Mycovia公司/恒瑞医药：SHR8008✦SHR8008（oteseconazole）是Mycovia公司开发的一种新型口服唑类抗真菌药物，可高度特异性抑制真菌CYP51酶。根据Mycovia公司早前发布的新闻稿，与目前可用的抗真菌药物相比，SHR8008的设计使其具有更高的选择性、更少的副作用和更好的疗效。2019年，恒瑞医药与Mycovia公司达成合作，获得了该药在大中华区（中国大陆、香港、澳门和台湾地区）的独家权益。1月5日，SHR8008的新药上市申请获得CDE受理。根据恒瑞医药早前新闻稿介绍，该申请针对适应症为：急性外阴阴道假丝酵母菌病（VVC，也被称为霉菌性阴道炎）。此前，SHR8008已在一项名为SHR8008-302的中国3期临床研究中达到方案预设的优效标准。试验共计入组322例急性外阴阴道假丝酵母菌病受试者，结果表明，SHR8008治疗组的痊愈率显著优于对照组，达到了试验的主要研究终点。✦MacroGenics公司/再鼎医药：马吉妥昔单抗✦马吉妥昔单抗（margetuximab）是MacroGenics公司开发的一款作用于人表皮生长因子受体2（HER2）的Fc优化型单克隆抗体。2018年，再鼎医药与MacroGenics公司达成合作，获得该产品在大中华区的开发及商业化独家授权。2020年，FDA批准马吉妥昔单抗上市，联合化疗治疗已接受过两种或两种以上抗HER2治疗方案的转移性HER2阳性乳腺癌成人患者。1月7日，马吉妥昔单抗的新药上市申请获得CDE受理。根据再鼎医药早前新闻稿，该药本次申请的适应症为联合化疗治疗HER2阳性乳腺癌成人患者。此前，马吉妥昔单抗已在大中华区桥接研究中达到了主要终点。研究表明，马吉妥昔单抗联合化疗在晚期复发HER2阳性乳腺癌中国人群中的疗效和安全性与SOPHIA研究在全球人群中的效果一致，即可显著降低患者疾病进展或死亡的风险。✦Mirum公司/北海康成：马昔巴特口服液✦马昔巴特口服液（maralixibat，北海康成代号为CAN108）是Mirum Pharmaceuticals公司开发的一款口服选择性顶端钠依赖性胆汁酸转运蛋白（ASBT）抑制剂。2021年，北海康成与Mirum公司宣布签订许可协议，从而获得在大中华区开发和商业马昔巴特口服液针对Alagille综合征等适应症的独家授权。1月19日，马昔巴特口服液的新药上市申请获得CDE受理。随后，该申请以“符合儿童生理特征的儿童用药品新品种、剂型和规格”为由被CDE纳入优先审评，针对适应症为：1岁及以上Alagille综合征患者胆汁淤积性瘙痒。在海外，马昔巴特口服液已于2021年在美国获批上市，成为FDA批准的第一个用于治疗1岁及以上Alagille综合征患者的胆汁淤积性瘙痒的药物。此前，该药已在关键性2b期临床试验ICONIC中获得积极结果，与安慰剂相比，接受该药治疗的患者血清胆汁酸水平较基线时显著下降，且患者瘙痒显著下降并且维持4年。✦杨森：盐酸艾司氯胺酮鼻喷雾剂✦盐酸艾司氯胺酮鼻喷雾剂（esketamine鼻喷雾剂）由杨森（Janssen）公司开发，是一款氯胺酮的S镜像异构体。它是一种非选择性、非竞争性NMDA受体拮抗剂，可以特异性调节NMDA受体，从而可能帮助修复抑郁症患者大脑细胞的神经连接。研究表明，该产品与新口服抗抑郁药物联用能够迅速减轻抑郁症状并且推迟抑郁症复发的时间。1月27日，盐酸艾司氯胺酮鼻喷雾剂的新药上市申请获得CDE受理。在海外，盐酸艾司氯胺酮鼻喷雾剂于2019年获得FDA批准上市，与口服抗抑郁药物联用，用于治疗对已有疗法产生抗性的成年严重抑郁症患者。杨森公司曾在新闻稿指出，这是30年以来第一款采用新作用机制治疗抑郁症的药物。2020年，该药的补充新药申请再获FDA批准，即与口服抗抑郁药联用，治疗伴有急性自杀念头或行为的抑郁症成人患者的抑郁症状。✦礼来：拉米地坦片✦拉米地坦（lasmiditan）是礼来公司（Eli Lilly and Company）开发的一款血清素（5-HT）1F受体激动剂，能够与5-HT1F受体以高亲和力相结合。由于不会激活5-HT1B受体，因此它不会产生血管收缩效应，对于患有心血管疾病或处于心血管疾病风险中的偏头痛患者来说更为安全。1月29日，拉米地坦片的新药上市申请获得CDE受理。在海外，拉米地坦于2019年获得FDA批准上市，作为急性疗法治疗有先兆或无先兆成年偏头痛患者，该药也因此成为FDA批准的首款“地坦”类药物。拉米地坦治疗偏头痛患者的疗效曾在两项分别名为SAMURAI和SPARTAN的3期临床试验中得到验证。数据显示，拉米地坦组与安慰剂组相比，患者在服药2个小时后患者头痛完全消失的比例显著提高，并且在对曲坦类药物反应不足的患者亚群中，拉米地坦也能够产生良好的效果。✦第一三共/阿斯利康：T-DXd✦注射用trastuzumab deruxtecan（T-DXd，英文商品名：Enhertu）是采用第一三共（Daiichi Sankyo）专有平台设计的一款重磅ADC产品，由人源化HER2单克隆抗体通过稳定的可裂解四肽连接子与拓扑异构酶-I抑制剂连接组成。2019年，第一三共与阿斯利康达成全球合作，在除日本以外的市场共同开发和商业化T-DXd。此前，该产品已经在海外多个国家获批，用于治疗HER2阳性乳腺癌、HER2阳性胃或胃食管交界处腺癌等患者。3月21日，T-DXd的新药上市申请获得CDE受理。随后，该申请被CDE纳入优先审评，针对适应症为：单药适用于治疗既往接受过一种或一种以上抗HER2药物治疗的不可切除或转移性HER2阳性成人乳腺癌患者。在临床试验中，T-DXd已在二线治疗HER2阳性乳腺癌方面获得积极的结果。根据2022年3月发表在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上的研究结果，与活性对照组相比，T-DXd将患者疾病进展或死亡风险降低72%，将患者死亡风险降低45%。✦Recordati Rare Diseases：卡谷氨酸分散片✦卡谷氨酸分散片（英文商品名：Carbaglu）是Recordati Rare Diseases公司开发的一款血液疾病治疗药物，它通过激活氨甲酰磷酸合成酶-1（CPS-1）改善或恢复尿素循环的功能，并促进氨解毒和尿素生成。3月29日，卡谷氨酸分散片的新药上市申请获得CDE受理。随后，该申请以“符合儿童生理特征的儿童用药品新品种、剂型和规格”为由被CDE纳入优先审评，拟用于治疗成人及儿童患者由N-乙酰谷氨酸合成酶原发性缺乏症引起的高氨血症，由异戊酸血症引起的高氨血症，由甲基丙二酸血症引起的高氨血症，由丙酸血症引起的高氨血症。在海外，卡谷氨酸分散片最初被批准用于N-乙酰谷氨酸合成酶缺乏症引起的高氨血症，是FDA批准的第一个用于治疗因丙酸血症或甲基丙二酸血症引起的急性高氨血症的药物。2021年，该产品的新适应症获得FDA批准，辅助标准治疗方案，用于儿童和成人患者丙酸血症或甲基丙二酸血症所致急性高氨血症的治疗。✦德国默克：盐酸特泊替尼片✦特泊替尼（tepotinib）是德国默克（Merck KGaA）开发的一种高选择性口服MET抑制剂，旨在抑制MET基因变异引起的致癌MET受体信号，它被设计用于改善预后较差并具有这些特定突变的侵袭性肿瘤的预后。3月30日，盐酸特泊替尼片的新药上市申请获得CDE受理。在海外，特泊替尼最初于2020年在日本获批用于治疗METex14跳跃的不可切除、晚期或复发性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。公开资料显示，这是全球首个批准用于治疗这类肺癌患者的口服MET抑制剂。2021年，该药又获得FDA加速批准。这些上市批准均得到了一项名为VISION的关键性2期临床试验的支持，数据显示，特泊替尼在初治和经治患者中均达到43%的总缓解率。✦诺华/安进：erenumab注射液✦Erenumab是一种人源化单克隆抗体，能够有效并特异地结合人体内的CGRP受体，从而缓解偏头痛。2017年，诺华（Novartis）与安进（Amgen）宣布扩大全球合作，共同开发和商业化erenumab。2018年，erenumab获得FDA批准作为成人偏头痛的预防性治疗（商品名为Aimovig），成为FDA批准的首个专门用于阻断在偏头痛中起关键作用的CGRP受体的偏头痛预防性药物。4月7日，erenumab的新药上市申请获得CDE受理。此前，诺华曾宣布该产品在3期研究DRAGON中达到研究主要终点，进一步验证了erenumab在亚洲人群中的疗效和安全性。该研究以亚洲为中心，共入组了557例患者，以中国人群为主。结果表明，erenumab组在12周双盲治疗期最后4周，相比基线降低每月偏头痛天数疗效终点（主要终点）上显著优于安慰剂组。此外，治疗组每月偏头痛天数相比基线减少50%以上的应答率显著高于安慰剂组。✦Newron公司/Zambon公司：沙芬酰胺片✦沙芬酰胺（safinamide）是由Newron Pharmaceuticals研发的一款帕金森病治疗新药，由Zambon公司、Meiji Seika、卫材（Eisai）等公司负责商业化。该产品具有独特的作用方式，包括选择性和可逆性单胺氧化酶B（MAO-B）抑制和阻断电压依赖性钠通道，从而调节异常的谷氨酸盐释放。4月7日，Zambon公司递交的沙芬酰胺新药上市申请获得CDE受理。在海外，沙芬酰胺已于2017年获得FDA批准，成为十余年来首个在美国获批用于治疗帕金森病的新化学实体。根据FDA早前发布的新闻稿，沙芬酰胺的疗效在两项共计千人以上帕金森病患者参与的临床试验中得到证实。与服用安慰剂的患者相比，服用沙芬酰胺的患者，“开启”期得到显著延长，“关闭”期则有所缩短。此外，在“开启”期，患者们的运动功能指标评分优于治疗前，并没有出现不受控制的运动。✦百时美施贵宝公司：泊马度胺胶囊✦泊马度胺（pomalidomide）是百时美施贵宝公司（BMS）旗下新基（Celgene）开发的一种沙利度胺类似物。它属于免疫调节剂类药物，具有多重作用机制，能够抑制造血肿瘤细胞增生并诱导细胞凋亡。6月3日，泊马度胺胶囊的新药上市申请获得CDE受理。在海外，泊马度胺最早于2013年获FDA批准上市，联合地塞米松用于治疗多发性骨髓瘤患者，这些患者之前至少接受过两种疗法。2020年，泊马度胺再次获得FDA批准，用于治疗与艾滋病相关且对抗逆转录病毒疗法耐药的卡波西肉瘤患者，以及HIV阴性的卡波西肉瘤患者。公开资料显示，这也是20多年来卡波西肉瘤患者的第一个新治疗选择。✦阿斯利康/默沙东：selumetinib胶囊✦Selumetinib（司美替尼）是由阿斯利康和默沙东（MSD）公司共同开发的一款MEK抑制剂，它能够选择性地抑制MEK1和MEK2，从而让失调的信号通路恢复正常，进而缓解儿童1型神经纤维瘤病（NF1）患者的病情。6月13日，司美替尼的新药上市申请获得CDE受理。随后，该申请以“符合儿童生理特征的儿童用药品新品种、剂型和规格”为由被CDE纳入优先审评，拟用于3岁及以上伴有症状和无法手术的丛状神经纤维瘤的NF1儿科患者的治疗。在海外，司美替尼于2020年获FDA批准上市，用于治疗2岁及2岁以上的NF1儿童患者，这些患者携带有表现出症状和/或进行性、不能通过手术治疗的丛状神经纤维瘤。公开资料显示，这也是首款获得FDA批准治疗这种在生命早期就使人衰弱的罕见疾病药物。在美国国家癌症研究所开展的一项临床试验研究结果显示，司美替尼的治疗使患者的总缓解率（ORR）达到66%，所有患者均为部分缓解。✦武田：注射用susoctocog alfa✦注射用susoctocog alfa（英文商品名：Obizur）是武田（Takeda）在研的一款重组抗血友病因子（猪序列）。它与人序列凝血因子Ⅷ结构相似、序列同源，且不易受到抗人FⅧ自身抗体的灭活，可以替代人FⅧ发挥明显的止血作用。6月16日，Obizur的新药上市申请获得CDE受理。该申请还曾被CDE拟纳入优先审评，针对适应症为获得性血友病A成人患者按需治疗和出血事件的控制。根据武田早前发布的新闻稿，Obizur是首个获得FDA以及欧洲药品管理局（EMA）批准用于获得性血友病A的重组猪FⅧ药物。在一项前瞻性2/3期多中心临床试验中，共入组28位获得性血友病A患者，100%的患者在给药后24小时出现疗效可评估的反应（出血停止或减少）。此外，作为重组蛋白，Obizur降低了血源性病原体传播风险。✦武田：注射用teduglutide✦注射用teduglutide是武田在研的一款模拟胰高血糖素样肽-2（GLP-2）的药物，它能够帮助剩余的肠道吸收更多营养。在成人患者中进行的药效学研究表明，该产品能够改善肠道吸收的液体水平。6月23日，teduglutide的新药上市申请获得CDE受理。在海外，teduglutide曾获得FDA批准治疗成年短肠综合征（SBS）患者。治疗SBS的首要目标是恢复剩余肠道的吸收能力，降低对肠外营养支持的长期依赖性。2019年，该药获得FDA批准扩大使用范围，用于治疗1岁以上需要接受静脉输液治疗的SBS儿童患者。公开资料显示，这是美国首款获得FDA批准的改善肠道吸收的儿科SBS疗法。除了上述产品，还有一些复方制剂类创新产品也在2022上半年在中国递交新药上市申请，例如瑞舒伐他汀依折麦布片、蔗糖氢氧化氧铁咀嚼片、达格列净二甲双胍缓释片、培哚普利吲达帕胺氨氯地平片等。限于篇幅，此处不再一一介绍。希望这些产品在药品审评中进展顺利，早日为中国患者带来新的治疗选择。拓展阅读：年中盘点 | 这14款中国本土1类新药已申报上市参考资料（可上下滑动查看） [1]中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网. Retrieved Jul 7, 2022. From https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/9f9c74c73e0f8f56a8bfbc646055026d[2]武田获得性血友病创新药物Obizur中国上市许可申请获正式受理.Retrieved Jun 16, , 2022. From https://www.prnasia.com/story/365281-1.shtml[3]北海康成治疗Alagille 综合征新药CAN108上市申请（NDA）获国家药监局（NMPA）正式受理并拟纳入优先审评. Retrieved Jan 18，2022, from https://mp.weixin.qq.com/s/nUqbht7u4H_Dn2R7YOtCpg[3]恒瑞医药1类新药SHR8008上市申请获受理. Retrieved Jan 14，2022, from https://mp.weixin.qq.com/s/NmSL1iP_9W1lnZz_hXM6Iw[4]各公司新闻稿及公开资料本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医药观澜」微信公众号留言联系我们。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。