MET-097

点击上方蓝字关注我们 引言 胰高血糖素样肽 1（GLP-1）基于疗法（如司美格鲁肽、替尔泊肽）已成为 2 型糖尿病（T2D）与肥胖症的高效治疗选择，在控糖、减重的同时降低心血管与肾脏发病及死亡风险。其成功推动了下一代药物研发，聚焦更显著减重效果、更优耐受性及给药方式与频率的优化。本文基于《Nature Reviews Drug Discovery》2025 年综述，系统梳理 GLP-1 类疗法的作用机制、已获批药物特征、新型候选药物、多激动剂开发及拓展适应症，为生信技术辅助的药物优化与精准应用提供参考。 关注[Nicole生信]，解锁更多生信研究经典案例、核心分析流程和技术干货，助力生信研究与临床转化。 文献解读 英文标题：GLP-1-based therapies for diabetes, obesity and beyond 中文标题：以 GLP-1 为基础的糖尿病、肥胖症及其他疾病的治疗 发表期刊：Nature Reviews Drug Discovery 发表时间：2025.08.01 影响因子：101.8/中科院一区 研究背景 GLP-1 是肠道 L 细胞受进食刺激后释放的激素，通过葡萄糖依赖方式促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌及延缓胃排空，同时调控中枢神经系统食欲中枢减少进食，实现减重。早期 GLP-1 疗法面临二肽基肽酶 4（DPP-4）降解、肾脏快速清除及胃肠道不良反应等挑战，经结构修饰（如脂质化、肽模拟物设计）后，药物半衰期延长、耐受性提升。当前研究不仅致力于优化现有疗法，还通过多靶点激动剂开发、给药技术革新，拓展其在代谢性肝病、心血管疾病、神经精神疾病等领域的应用，同时需解决肌肉流失、长期安全性等问题。 研究路线和方法 01 整体研究路线 GLP-1 生理机制与早期药物研发瓶颈梳理→ 已获批 GLP-1 类疗法特征解析→ 新型 GLP-1 受体激动剂（GLP-1RAs）开发（小分子、长效肽类）→ GLP-1 基多激动剂设计与优化→ 作用机制深化（组织特异性、信号通路偏向性）→ 拓展适应症临床验证→ 安全性与耐受性优化→ 生信技术辅助药物开发与疗效预测。 02 核心研究方法 药物设计与优化：脂质化修饰延长半衰期、肽结构改造提升 DPP-4 抗性、计算机辅助设计小分子 GLP-1RAs 及多靶点激动剂；体外与体内验证：细胞系（胰岛 β 细胞、肠上皮细胞）检测激素分泌与信号激活，小鼠、非人灵长类动物模型评估减重、控糖及器官保护效应；临床研究：多中心随机对照试验（如 SUSTAIN、SURPASS、STEP 系列）评估疗效与安全性，心血管结局试验（CVOT）验证长期获益；多组学与生信分析：整合转录组、蛋白质组数据解析信号通路，利用机器学习预测药物靶点结合亲和力、疗效及不良反应风险；机制研究：免疫印迹、流式细胞术、动物模型基因敲除验证 GLP-1R 下游信号（cAMP、PI3K-Akt 等）及组织特异性作用。 01 GLP-1 类疗法的核心特征 GLP-1 类疗法已从每日两次给药的短效制剂（如艾塞那肽）发展为每周一次的长效制剂，核心代表药物及特征如下：司美格鲁肽：C18 脂肪酸修饰的人 GLP-1 类似物，获批 T2D（1-2 mg / 周）与肥胖症（2.4 mg / 周），口服制剂（与 SNAC 吸收增强剂共制剂）获批 T2D，减重可达 10-17%，SELECT 试验证实其在无糖尿病肥胖人群中降低 20% 主要不良心血管事件风险；替尔泊肽：GLP-1R/GIPR 双激动剂，C20 脂肪酸修饰，获批 T2D（5-15 mg / 周）与肥胖症，减重效果优于司美格鲁肽，SURMOUNT-5 试验中 72 周减重达 20.2%，且对阻塞性睡眠呼吸暂停有效； 其他获批药物：利拉鲁肽（每日一次，首个获批肥胖适应症的 GLP-1RA）、度拉糖肽（每周一次，免疫球蛋白 Fc 融合结构）等，覆盖不同给药需求。 图 1：GLP-1 类疗法发展时间线 02 GLP-1RAs 的研发突破 下一代 GLP-1RAs 聚焦口服给药、长周期给药及优化耐受性，代表性药物包括：小分子口服制剂：奥福鲁肽（Orforglipron），偏向 G 蛋白激活的部分激动剂，无需空腹服用，36 mg / 日减重达 7.9%，正在开展 T2D 与肥胖症 III 期试验；阿来利肽（GSBR-1290），cAMP 偏向激活，120 mg / 日减重 6.2%，优化滴定方案后不良反应降低；长效注射制剂：MET-097，脂质化修饰的偏向激动剂，半衰期 380 小时，有望实现每月一次给药，1.2 mg / 周减重 8.1%；博方鲁肽（GZR18），每周一次或每两周一次给药，最高剂量减重达 17.78%。 03 多靶点协同增效 通过同时激活 GLP-1R 与其他代谢相关受体（GIPR、GCGR、AMLNR 等），实现更优减重与代谢改善，核心类型包括：GLP-1R/GIPR 双激动剂：除替尔泊肽外，VK2735 皮下制剂 15 mg / 周减重 14.7%，口服制剂也展现减重潜力；KAI-9531 8 mg / 周 36 周减重 21.1%，同时改善血压与血脂；GLP-1R/GCGR 双激动剂：培维杜肽（Pemvidutide），显著降低肝脏脂肪（最高 68.5%），48 周减重 13.4%，聚焦代谢性肝病；马兹杜肽（Mazdutide），中国研发的长效制剂，6 mg / 周减重 14.7%，获批 T2D 与肥胖症适应症；三靶点激动剂：瑞他鲁肽（Retatrutide），激活 GLP-1R/GIPR/GCGR，12 mg / 周减重达 24.2%，同时改善 T2D 与非酒精性脂肪性肝炎（NASH），III 期试验覆盖多适应症；其他组合：Cagri-Sema（司美格鲁肽 + 卡格列汀， amylin 受体激动剂），减重达 22%，优于单药治疗。 图 2：GLP-1 相关新型疗法分类与核心获益 04 从代谢调控到多器官保护 GLP-1 类疗法的获益源于直接与间接机制的协同：核心代谢调控：中枢层面抑制食欲、增加饱腹感；外周层面改善胰岛功能、促进脂肪分解、减少肝脏脂肪堆积；心血管保护：独立于减重的抗炎、改善内皮功能、减少动脉粥样硬化斑块形成，司美格鲁肽、替尔泊肽均证实心血管获益；肾脏保护：FLOW 试验显示司美格鲁肽降低 T2D 合并慢性肾病患者主要肾脏终点风险 24%；信号通路特征：部分药物具有信号偏向性（如偏向 cAMP 生成而非 β-arrestin 招募），可在保留疗效的同时降低胃肠道不良反应。 图 3：GLP-1 类疗法的作用与适应症拓展 05 拓展适应症的临床进展 GLP-1 类疗法的应用已超越传统代谢疾病，在多个领域展现潜力：代谢性肝病：替尔泊肽 15 mg / 周使 62% NASH 患者病情缓解且纤维化无恶化；司美格鲁肽 2.4 mg / 周 72 周 NASH 缓解率 62.9%；心血管与肾脏疾病：司美格鲁肽改善射血分数保留型心力衰竭患者症状；替尔泊肽正在开展心血管结局试验；阻塞性睡眠呼吸暂停：替尔泊肽显著降低呼吸暂停低通气指数，已获批该适应症；神经精神疾病：司美格鲁肽减少酒精依赖患者饮酒量；部分 GLP-1RAs 在帕金森病试验中展现神经保护潜力，正在探索阿尔茨海默病治疗价值。 图 4：GLP-1 类疗法的直接与间接作用机制 06 安全性与优化策略 主要不良反应：胃肠道反应（恶心、腹泻）最常见，与给药剂量、滴定速度相关，通过优化制剂（如缓慢释放）、联合 GIPR 激动剂可减轻；长期使用需关注胆囊疾病、低血糖（与胰岛素 / 磺脲类联用时）风险； 肌肉流失问题：强效减重可能伴随肌肉量减少，可通过联合抗阻运动、生长激素释放激素类似物等策略保护肌肉； 特殊人群考量：老年患者、肾功能不全患者需调整剂量，孕妇与儿童的安全性数据仍在积累。 新手复刻 01 样本准备 收集 GLP-1 类药物治疗前后的细胞系（胰岛 β 细胞、脂肪细胞）转录组 / 蛋白质组数据；整理公共数据库（GEO、TCGA）中代谢疾病患者的多组学数据及临床结局；获取药物靶点结构数据（如 GLP-1R、GIPR 晶体结构）与药物分子结构信息。 02 生信分析基础 掌握 R 语言基础与 limma、DESeq2 包进行差异表达基因筛选；利用 clusterProfiler 包进行 GO/KEGG 通路富集分析，挖掘 GLP-1 调控的核心代谢与信号通路；通过 PyMOL 或 Discovery Studio 进行药物 - 靶点分子对接，预测结合亲和力；使用 survival 包分析药物疗效与基因表达的关联。 03 进阶生信分析 利用机器学习算法（随机森林、LASSO 回归）整合多组学数据，构建药物疗效与不良反应预测模型；通过 STRING 数据库构建 GLP-1R 下游蛋白互作网络；结合单细胞 RNA-seq 数据（Seurat 包）解析 GLP-1 在不同组织细胞中的特异性作用；利用 GROMACS 进行分子动力学模拟，验证药物 - 靶点结合稳定性。 04 实验验证 通过 qRT-PCR 验证核心差异基因表达；Western blot 检测 cAMP、PI3K-Akt 等通路蛋白磷酸化水平；细胞功能实验（如胰岛素分泌 assay、脂肪分解实验）验证生信预测的关键靶点；动物模型中评估候选药物的减重与代谢改善效应。 小结 本研究系统解析了 GLP-1 类疗法的发展历程、作用机制、药物研发突破及拓展适应症，明确了单靶点优化与多靶点协同的研发方向，其在代谢疾病之外的多器官保护效应为跨界治疗提供了新思路。生信技术在药物设计、靶点验证、疗效预测中发挥关键作用，助力精准化疗法开发。你在 GLP-1 相关研究中是否关注过特定靶点（如 GIPR、GCGR）的功能？对 GLP-1 类疗法在神经退行性疾病中的临床转化前景有何见解？欢迎交流！ 关注[Nicole生信]，解锁更多生信研究经典案例、核心分析流程和技术干货，助力生信研究与临床转化。 END 往  期  回  顾  Cell 重磅发布💪：血管类器官发育全景图谱 IF 50.0 《Nature Medicine》神作！浙大一院牵头，单细胞测序法助力 CD19+BCMA CAR-T 攻克难治性 SLE ！IF 50.0《Nature Medicine》顶刊速递！宾夕法尼亚大学团队用 “单细胞测序”，解锁 CD4+ T 细胞与 CAR-T 免疫关联！ 点个在看你最好看

Hong Kong-based Ascletis Pharma Inc. announced topline results from a US Phase II study of ASC30, a small molecule GLP-1 receptor agonist formulated as a subcutaneous depot injection for obesity. The company reported that the long-acting obesity drug achieved a placebo-adjusted mean weight loss of 7.5% at week 16 after three monthly doses and maintained that effect for four months after the final injection, data that could position the asset as a differentiated entry in a crowded GLP-1 agonist weight loss field. Trial specifics The Ascletis ASC30 Phase II results derive from a randomized, double-blind, placebo-controlled, multi-center 24-week study (NCT06679959) conducted in the US. The trial enrolled 65 participants with obesity (BMI ≥30 kg/m²) or overweight (BMI ≥27 kg/m²) with at least one weight-related comorbidity across three cohorts evaluating two subcutaneous depot GLP-1 formulations, designated A1 and A2. Participants received three monthly 400 mg subcutaneous doses at day 1, week 4, and week 8, with no lead-in weekly injections. A 16-week maintenance period followed the final dose. The study met its primary endpoint: formulation A1 produced a placebo-adjusted mean weight loss of 6.3% at week 12 (p < 0.05 versus placebo). Weight loss continued to 7.5% at week 16 (p < 0.05). During the maintenance period, placebo-adjusted weight loss was 6.4% at week 20 and 5.8% at week 24, four months after the last dose. Formulation A2 did not achieve therapeutic drug exposures in obese patients. The ASC30 clinical trial reported no discontinuations due to adverse events in any arm. All gastrointestinal adverse events were grade 1, and no hepatic safety signals, ECG abnormalities, or laboratory findings of concern were observed. Jinzi Jason Wu, founder and CEO of Ascletis, said the data “reinforce our confidence in expanding clinical development program for ASC30 SQ depot formulation for both once-monthly treatment therapy and once-quarterly maintenance therapy”. Research context ASC30 is a GLP-1 receptor biased agonist, meaning it is designed to preferentially activate certain intracellular signaling pathways downstream of GLP-1R activation. GLP-1R agonism suppresses appetite, delays gastric emptying, and enhances insulin secretion. The biased agonism profile may in principle allow separation of efficacy from class-related gastrointestinal side effects, though this has not been confirmed in comparative studies. Notably, ASC30 is a small molecule rather than a peptide, which enables both oral and injectable formulations from the same compound, a property the company has exploited through its proprietary Ultra-Long-Acting Platform technology to produce depot injections with reported half-lives of 46 to 75 days. The GLP-1R agonist landscape for obesity is densely populated, however, no direct competitor replicates ASC30’s specific profile as a small molecule subcutaneous depot GLP-1 agonist with monthly dosing and no weekly titration. Other molecules with monthly or potentially longer dosing under development include: Amgen’s maridebart cafraglutide (MariTide), a GLP-1R agonist/GIPR antagonist antibody-peptide conjugate dosed monthly, currently Phase II stage (NCT04478708). And Pfizer is developing PF-08653944 (MET-097i), a fully biased GLP-1 receptor agonist licensed from Metsera and currently in the Phase IIb VESPER-3 trial for obesity. The program is exploring a transition from weekly induction dosing to once-monthly maintenance injections, positioning it among a small number of candidates aiming to extend GLP-1 dosing intervals. For Ascletis’s molecule, 7.5% placebo-adjusted weight loss at 16 weeks for ASC30 is modest compared with results from semaglutide and tirzepatide pivotal trials at similar or later timepoints, though cross-trial comparisons are limited by differences in dose titration, duration, and population. The absence of any gastrointestinal adverse events above grade 1 and zero discontinuations are notable in a class where tolerability often constrains dose escalation, but the small sample of 65 participants limits the strength of safety conclusions. Whether ASC30’s maintenance-dosing profile translates into a clinical or commercial advantage will depend on data from larger and longer studies.