近期,全球多肽和寡核苷酸(TIDES)领域迎来系列进展。口服多肽疗法icotrokinra的两项3期临床结果在《柳叶刀》发表,在中重度斑块状银屑病患者中,16周时55%~57%的患者病情改善至少90%。Metsera公司的长效胰高血糖素样肽1受体激动剂(GLP-1 RA)MET-097i在2b期临床试验中获得积极结果,1.2 mg剂量组患者在28周时,安慰剂校正的平均体重减轻幅度高达14.1%。本文将节选其中部分重要进展做简单介绍,仅供读者参阅。
Icotrokinra:3期临床试验结果在《柳叶刀》发表
日前,《柳叶刀》正式发表两项3期临床试验ICONIC-ADVANCE 1和2的结果。创新靶向口服多肽icotrokinra在中重度斑块状银屑病患者中展现出巨大潜力,16周时55%~57%的患者银屑病面积与严重程度指数(PASI)改善至少90%(PASI 90),在不同指标下均有超过30%的患者皮损完全清除!其疗效显著优于安慰剂,还超越了目前已获批的口服药物,且安全性特征良好。
Icotrokinra是一款靶向口服多肽,能够选择性阻断IL-23受体(IL-23R)。IL-23在中重度斑块状银屑病的致病性T细胞活化中起着关键作用,是银屑病和其他皮肤病、风湿病和IL-23介导肠胃病中炎症反应的基础。Icotrokinra能够以高亲和力与IL-23R结合,并对人类T细胞中的IL-23信号转导产生强效的选择性抑制作用。值得一提的是,icotrokinra曾在今年被知名产业媒体猎药人(Drug Hunter)评为2024年度十大明星分子之一。
论文数据显示,两项试验达到主要终点。在第16周,两个研究中icotrokinra组达到IGA 0/1分(皮损完全清除或几乎清除)且较基线改善≥2级的患者比例分别高达68%和70%,而安慰剂组仅为11%和9%;icotrokinra组达到PASI 90的患者比例分别为55%和57%,远高于安慰剂组的4%和1%。
MET-097i:公布2b期临床试验结果
Metsera宣布,其减重疗法MET-097i在两项2b期临床试验VESPER-1与VESPER-3中取得积极顶线结果,且显示具备每月一次给药的潜力。基于此积极顶线数据,Metsera计划于2025年底启动该疗法全球3期临床项目。值得一提的是,辉瑞(Pfizer)在9月与Metsera达成收购协议,囊获包含MET-097i在内的多个管线。
MET-097i是一款完全偏向型、皮下注射的超长效GLP-1受体激动剂。VESPER-1与VESPER-3皆为随机双盲、安慰剂对照的2b期试验,旨在评估MET-097i在非2型糖尿病的超重或肥胖患者中的疗效与安全性。
在VESPER-1试验中,239名受试者接受了每周一次0.4 mg至1.2 mg不等剂量的MET-097i,共持续28周。分析显示,患者的体重减轻呈剂量依赖性,1.2 mg剂量组患者在28周时,安慰剂校正的平均体重减轻幅度高达14.1%,个体最大减重幅度可达26.5%。研究延长期每周给药阶段(36周)结束时的探索性分析进一步显示,患者仍在显著减重,且尚未达到平台期。安全性方面,该疗法展现与安慰剂相当的耐受性。
VESPER-3则旨在评估多种每月一次MET-097i给药方案在28周内的疗效和耐受性。安全性方面,该疗法展现“best-in-class”潜力。分析显示VESPER-3的最高剂量组中,腹泻信号极低;在经过两次剂量递增后的第12周,与安慰剂相比,恶心和呕吐的不良反应风险为13%和11%。
Vutrisiran:公布3期临床试验结果
Alnylam Pharmaceuticals公司宣布了3期临床试验HELIOS-B的新分析结果。该研究评估了RNAi疗法Amvuttra(vutrisiran)的效果。它已获批治疗伴有心肌病的转甲状腺素蛋白淀粉样变性(ATTR-CM)患者以及遗传性ATTR介导的多发性神经病(hATTR-PN)。HELIOS-B研究的一项事后分析结果显示,与安慰剂相比,vutrisiran在多个治疗组中均与更低的胃肠道(GI)事件发生率相关,并且这一趋势在野生型与遗传性疾病患者中保持一致。
ATTR-CM患者常表现出心脏表现之外的疾病症状,包括腹泻、腹痛与不适、便秘、恶心和呕吐等GI事件。在此次分析中,与安慰剂相比,在整体人群中,接受vutrisiran治疗的患者GI事件发生率降低了42%。在vutrisiran单药治疗组和基线接受tafamidis治疗的患者组中也观察到一致结果:vutrisiran单药治疗组患者的GI事件发生率较安慰剂降低了37%;在基线接受tafamidis治疗的患者中,vutrisiran与安慰剂相比,将GI事件发生率降低了49%。这些发现提示,在所有研究人群中均可能存在治疗获益。
Vutrisiran是一款皮下给药的RNAi疗法,它通过靶向和沉默特定的mRNA,阻断野生型和突变转甲状腺素蛋白的产生。Vutrisiran基于Alnylam的增强稳定化学GalNAc偶联递送平台设计,增加了效力和代谢稳定性,可允许不频繁的皮下注射。
穿越血脑屏障!RNAi疗法新锐完成2100万美元种子轮融资
Aerska宣布完成2100万美元种子轮融资。该公司专注于开发可系统性给药的RNAi疗法,用于沉默驱动脑部疾病的致病基因。鉴于血脑屏障阻碍基因药物(genetic medicines)进入中枢神经系统(CNS),Aerska提出以抗体-寡核苷酸偶联药物(AOC)为核心的平台技术,通过“脑穿梭(brain shuttles)”机制实现系统性递送、神经元摄取以及在脑内持久的基因表达下调。
在管线策略上,Aerska结合外部合作与内部技术创新,并配套建设数据科学能力,推进以精准医疗为导向的神经病学药物研发,率先布局遗传型阿尔茨海默病与帕金森病管线。公司由Jack O’Meara先生、Stuart Milstein博士与David Hardwicke先生共同创立,并拥有在RNA药物、CNS药物发现与临床开发方面经验深厚的管理团队。
参考资料:
[1] Metsera Reports Positive Phase 2b Results for First- and Best-in-Class Ultra-long Acting GLP-1 RA Candidate MET-097i, Enabling Rapid Transition into Phase 3. Retrieved October 2, 2025, from https://www.globenewswire.com/news-release/2025/09/29/3158095/0/en/Metsera-Reports-Positive-Phase-2b-Results-for-First-and-Best-in-Class-Ultra-long-Acting-GLP-1-RA-Candidate-MET-097i-Enabling-Rapid-Transition-into-Phase-3.html
[2] Aerska Launches with $21 Million in Financing to Develop RNAi Medicines for Diseases of the Brain. Retrieved October 2, 2025, from https://www.globenewswire.com/news-release/2025/10/01/3159351/0/en/Aerska-Launches-with-21-Million-in-Financing-to-Develop-RNAi-Medicines-for-Diseases-of-the-Brain.html
[3] New Data from HELIOS-B Phase 3 Study Demonstrate Lower Rates of Gastrointestinal Events in ATTR-CM Patients Treated with Vutrisiran. Retrieved October 2, 2025, from https://investors.alnylam.com/press-release?id=29316
[4] Linda Stein Gold, et al., (2025). Once-daily oral icotrokinra versus placebo and once-daily oral deucravacitinib in participants with moderate-to-severe plaque psoriasis (ICONIC-ADVANCE 1 & 2): two phase 3, randomised, placebo-controlled and active-comparator-controlled trials. The Lancet, DOI: 10.1016/S0140-6736(25)01576-4
[5] Alnylam Announces First Patient Dosed in ZENITH Global Phase 3 Cardiovascular Outcomes Trial of Zilebesiran. Retrieved October 2, 2025, from https://investors.alnylam.com/press-release?id=29321
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