GLP-1 receptor agonist (Metsera)

氨基观察-创新药组原创出品 作者 | 郑晓 2025年，美股第一家上市的减肥药biotech涨疯了。 1月31日，Metsera上市首日，股价涨幅达到47.22%。在接下来的7个交易日里，股价继续上涨，最新市值已经突破30亿美元。 而这一切，距离Metsera创立的2022年，不过3年时间。在GLP-1的热潮下，Metsera成功火了一把。对于国内外众多押注GLP-1的biotech来说，这无疑也是他们梦寐以求的。 但很遗憾，短时间内，我们不太可能在国内资本市场见到Metsera的出现。并不是国产GLP-1不可靠，相反，国产GLP-1分子相继达成BD交易，出海展现实力。 只是，Metsera是一家以“license in”模式为主的公司，核心管线全部为外购或者引进。 在A股市场，选择license in模式的公司，几乎不可能顺利过会上市；即使是在港股，虽然IPO发行或许能够成功，但公司仍需面对巨大的压力——资本做局、缺乏自主研发能力等质疑，会压得公司喘不过气来。 在国内当前的环境之下，创新依然会不断涌现，但绝不会是“Metsera模式”的简单复制。热闹之外，Metsera的成功，或许值得深思，我们到底需要一个怎样的创新药市场。 / 01 / 坐上风口的Metsera Metsera的火爆，并不会让人感到意外：其搭建的管线，完美符合下一代减肥药的开发趋势。 公司的定位是“彻底改变肥胖治疗”，如上图所示，其核心布局分为两大类。 一类，是以MET-097i、MET-233i为首的超长效GLP-1R注射制剂。目前的临床数据显示，MET-097i 的半衰期约为15至16天，比礼来tirzepatide半衰期长约 3 倍，比诺和诺德semaglutide 半衰期长2倍。所以，Metsera认为，MET-097i的给药周期，能延长至1个月1次。 MET-233i同样是一款超长效注射制剂，具有低原纤维形成电位、与其他 NuSH 类似肽的混溶性。MET-233i能够作为单药使用，但也可以与MET-097i形成混合制剂，主打“延长给药周期+增效”双重卖点。目前，MET-097i/MET-233i混合制剂也已经进入临床阶段。 另一类，则是以MET-224o为首的GLP-1R口服制剂。MET-224o作为一种口服肽，根据公司设想，该分子利用MOMENTUM 平台配优化口服生物利用度，并且对其进行工程设计，使其在胃肠道中保持稳定，未来具有一定的想象空间。 另外，Metsera的HALO™肽脂化技术以及Momentum™口服肽递送技术又保证了其后续更多分子的产出。 HALO™肽脂化技术可使多肽同时结合白蛋白和靶点，延长药物半衰期至接近白蛋白水平，比其他NUSH多肽长两到三倍，能实现每月注射一次，提高耐受性和可规模化生产。 而Momentum™口服肽递送技术则可规模化，能以远低于竞争对手的NUSH口服多肽的剂量水平提供治疗效果，兼具类似非肽、小分子药物的生产制造规模优势及类似注射的疗效和耐受性。 在Metsera的设想中，未来还会开发包括超长效抗体肽偶联物和前药形式的药物，以壮大减肥药的布局，总而言之就是主打依从性提高和增效，以颠覆减肥药的格局。 也正是着眼未来的布局，让Metsera坐上了减肥药的风口，备受资本市场追捧。 / 02 / 暂时不会出现在中国 正如上文所说，Metsera 是一家以 license in 模式为主的企业。 其成立于 2022 年，由 Population Health Partners 和 ARCH Venture Partners 创立。简单概括，Metsera 是一家由资本孵化的企业。 Population Health Partners 是一家专注于创新疗法的投资公司，成立于 2020 年；ARCH Venture Partners 也是一家知名的风险投资公司。 很显然，两位大股东的核心作用，是通过 “攒局” 的方式，实现筑巢引凤。可以看到，在成立后，Metsera 通过两笔交易，完成了核心管线和技术平台的构建。 第一笔，是 2023 年 9 月份，完成了对 Zihipp 的收购，获得 MET-097i 和 MET-233i 两款核心管线，以及相应技术平台的使用权。 第二笔，则是在 2024 年 3 月份，和韩国生物技术公司 D&D 的合作，引进了 MET-002 和 MET-224o 等口服制剂的管线。 也正是完成第二笔交易后，Metsera 在 2024 年 4 月份选择走出隐匿模式，并宣布完成了 2.9 亿美元融资。 也就是说，从其走出隐匿模式再到完成 IPO，才过去 9 个月。对此，有海外媒体调侃 “9 个月大的肥胖玩家 Metsera 提交了 IPO 申请”。 但这也侧面反映出，Metsera 资本运作之娴熟。不过，很显然，这样的企业在目前国内的市场可能并不受待见。 / 03 / 成熟市场的要素 没有人会怀疑，中国创新药将改变全球制药产业的格局。至少目前来看，海外大小药企、资本，目光都在盯紧中国，因为这里有潜力分子，高效的研发效率以及低成本。 这些要素的加持，使得中国成为了海外药企眼中十足的创新药金矿。 只不过，国内制药产业如果要想获得更大的空间，可能还需要做得更多。毕竟，像 Metsera 这样的企业目前在国内还难以出现，而这恰恰是创新药生态重要的一环。 要想离成熟制药市场更近一步，政策支持和文化开放，缺一不可。 政策支持方面，最直接的，就是两个维度。一是在融资端，有足够的包容度，能够支持不同模式、阶段的创新药企，在产品上市之前，能够走下去；二是支付端对于创新的支持，保证药企有造血能力，能够在成熟后形成稳定的创新循环。 至于文化，听上去很虚，但在一个产业中，却是非常现实的。比如，不惧风险、勇于冒险，本身就是一种文化的体现。如果有更多的创新药企 CEO 有这种精神，那么整个中国制药产业，也必然会在更多无人区完成突破。 回到 license in 模式来说，市场已经被 license in 搞怕了，加之资本寒冬，机构出手愈发谨慎，创新药企陷入钱荒境地，没钱意味着没法再进行新的管线引进或研发，成果也无从谈起。 所以我们看到，license in 退位，license out 兴起。这样的变化背后，影响的不只是单一企业，也会制约产业的进化速度。毕竟，制药产业协同发展是大势所趋，现在更多的是海外药企来中国淘金，而国内药企的行动相对偏慢。也正因此，所以很多人说，中国制药产业被卖青苗了。 简而言之，政策支持构成产业发展底座，而文化的开放程度则事关产业的创新活力。对于年轻的中国制药产业来说，可以做的还有很多。 期待在更远的未来，创新不断涌现，“Metsera” 们也不会消失，甚至更多形态的企业崭露头角。 PS：欢迎扫描下方二维码，添加氨基君微信号交流。

诺和诺德2024：司美格鲁肽大卖292.96亿美元，惜败K药 2025年2月5日，诺和诺德公布了2024年度财报，全年营收2904亿丹麦克朗（约 421.49 亿美元），其中最具看点的就是“司美格鲁肽系列能否超越K药，登顶新药王”，结果是惜败。 具体而言，司美格鲁肽系列包括降糖注射版Ozempic、降糖口服版Rybelsus以及减重版Wegovy，三款产品销售额分别为1203.42 亿丹麦克朗（174.66 亿美元）、233.01 亿丹麦克朗（ 33.82 亿美元）以及582.06亿丹麦克朗（84.48 亿美元），总计销售额达到292.96亿美元，占到了诺和诺德总营收的约69.5%。 其中，Wegovy的增幅高达87%，不难看2025年司美格鲁肽登顶新药王几乎就是板上钉钉的事。结合去年12月份，诺和诺德宣布成功收购CDMO巨头Catalent，GLP-1产品的产能不足问题有望于今年得到缓解。 此外，作为诺和诺德老字号的胰岛素类产品，全年营收也达两位数增长（17%），具体包括依柯胰岛素、德谷胰岛、德谷胰岛素+利拉鲁肽（Xultophy）以及地特胰岛素的营收驱动。 目前，减重领域是当之无愧的红海，MNC、Biotech无不争相涌入，靶点更是百花齐放，GLP-1受体激动剂、GIP受体激动剂、MC4R激动剂、胰淀粉样多肽、胃饥饿素等等百花齐放。作为单靶点的司美格鲁肽无疑成为众玩家挑战的对象，其中礼来于去年12月宣布旗下Zepbound头对头Wegovy，前者减重效果高出后者47%。 作为反击，诺和诺德有高剂量Wegovy与CagriSema两张底牌，但临床数据均未达市场预期，索性其皮下注射amycretin在早期研究中报阳，以此有望直接“对标”礼来Zepbound或Retatrutide。推荐阅读：36周减重22%！又一重磅GLP-1产品公布临床结果，2025年还有哪些减重产品值得期待？ 最后，据知名行业媒体endpoints news统计，2025年，除了amycretin，Metsera的MET-097i、Zealand的Petrelintide等多款减重明星产品都将公布最新临床进展，值得关注。 GSK2024：肿瘤管线同比增长98%，2025年5款产品有望上市 2025年2月5日，GSK公布2024年业绩，全年营收313.76亿英镑（约401.27亿美元），同比增长7%。GSK业务分为特药、疫苗以及普药三大板块，其中疫苗板块2024年呈下降趋势（-4%），普药板块小幅度增加（6%），特药板块全年营收118.10亿英镑（约151.05 亿美元），增幅达两位数（19%）。 具体而言，特药板块中HIV药物仍为营收支柱，包括多替拉韦产品组合共计共收入70.89亿英镑，同比增长13%。其次就是肿瘤产品的翻倍增长，同比增长98%至14.10亿英镑。莫洛昔尼与PD-1单抗Jemperli2024年销售额涨幅均超过100%，全年营收分别为3.53 亿英镑和4.67亿英镑。其次，PARP抑制剂尼拉帕利实现17%的同比增长，全年销售额为5.93亿英镑。 2025年，GSK预计有5款产品有望获得监管机构批准，具体包括：多发性骨髓瘤药物Blenrep（BCMA ADC ）、哮喘药物Depemokimab（长效IL-5抗体）、COPD新药Nucala（IL-5抗体）、20多年来首个用于治疗尿路感染的新型口服抗生素Gepotidacin以及五价脑膜炎球菌疫苗MenABCWY。 默沙东2024：K药大卖294.82亿美元，暂停供应中国HPV疫苗 2025年2月4日，默沙东公布了2024年财报。第四季度全球销售额达156亿美元，全年总营收达641.68亿美元，同比增长了7%，净利润大幅提升，达到了171.17亿美元。 具体产品方面，K药表现依旧亮眼，全年销售额达294.82亿美元，同比增长18%，占全年总额的45.94%。值得一提的是，历史上很少有一款药能像K药这般，上市十年依旧保持每年近20%的稳步增长，其背后核心是默沙东倾尽全力拓展K药的临床适应症。通过ClinialTrial检索，K药的注册数超过1400项，规模之大，绝无仅有。 然而未来五年，K药、西格列汀/二甲双胍、来特莫韦等重磅产品均将面临专利悬崖，如何选择接棒产品对默沙东而言至关重要。根据近两年的BD交易金额浅析，默沙东共计338亿美元牵手科伦博泰与第一三共，重金押入ADC领域可见仍将重心放在肿瘤学领域。 此外，本次财报中默沙东另一大核心营收支柱HPV疫苗Gardasil营收不及预期，同比下降3%。默沙东宣布将暂停向中国供应Gardasil，预计将持续至少到今年年中。作为代理商的智飞生物采购压力大幅减轻，这一暂停有助于减少过剩库存。因此，默沙东2025年业绩展望下调，预计今年销售额将在641亿美元至656亿美元之间。受此消息影响，默沙东当日股价盘后大跌9.07%，报90.74美元/股。 辉瑞2024：ADC产品营收超32亿美元，终止开发B7-H4 ADC 2025年2月4日，辉瑞也公布了2024年财报，全年营收636.27亿美元，同比增长7%，剔除COVID相关产品后，收入同比增长12%（高于预期的9-11%）。 具体产品方面，口服抗凝药阿哌沙班（Eliquis）仍为辉瑞核心收入支柱，2024年全年销售额达73.66亿美元，同比增长10%；首款同时获批急性治疗和预防的CGRP靶向药物Nurtec ODT/Vydura快速放量，全年销售额为12.63亿美元，同比增长36%；唯一获批的ATTR-CM口服疗法Vyndaqel/Vyndamax以及RSV疫苗ABRYSVO收入变现强劲，值得关注。 令人意外的是，两款COVID产品Paxlovid和Comirnaty仍为辉瑞带来了110.69亿美元的产品营收，较去年的124.99亿美元，降低幅度尚在预期之内。此外，辉瑞借助COVID红利斥430亿美元巨资收购Seagen之后，也逐渐得到回报。其中，旗下四款ADC产品Padcev（Nectin-4）、Adcetris（CD30）、Tukysa（HER2）以及Tivdak（TF）分别营收15.88亿美元、10.89亿美元、4.80亿美元以及1.31亿美元，合计32.88亿美元。 此外，值得一提的是，辉瑞宣布披露了关于ADC候选产品12亿美元的无形资产减值，其中包括终止开发B7-H4 ADC药物B7H4V，该产品为收购Seagen所得，以及一款HER2 ADC药物Disitamab vedotin，Seagen拥有其亚洲以外独家权益，原研为荣昌生物。 艾伯维2024：自免新药接棒昔日“药王” 2025年1月31日，艾伯维公布2024年业绩，全年营收563.34亿美元，同比增长3.7%。其中自免领域营收达266.82亿美元，占总营收的47.36%。其中昔日药王修美乐全年销售额达89.93亿美元，同比下滑37.6%；IL-23单抗Skyrizi（利生奇珠单抗）全年营收117.18亿美元，同比增长50.9%；JAK1抑制剂Rinvoq（乌帕替尼）全年营收59.71亿美元，同比增长50.4%。虽修美乐面对专利悬崖，商业化逐渐呈现疲态，但利生奇珠单抗与乌帕替尼强势接棒，去年上述三款产品均均进入免疫赛道产品销量前十。 近年来，艾伯维通过一系列的license-in交易和收购，不断扩大其在自免市场的覆盖范围。仅2024年，艾伯维先后与OSE Immunotherapeutics、Parvus Therapeutics、明济生物达成了自免产品开发合作，并相继收购了Landos Biopharma、Celsius Therapeutics以及Nimble Therapeutics三家Biotech，披露总交易金额超30亿美元。 诺华2024：沙库巴曲缬沙坦大卖78亿美元，终止一项终止CD40抗体临床试验 2025年1月31日，诺华公布2024年业绩，全年营收503.17亿美元，同比增长12%，两位数的增长幅度，在一众MNC中当属前列。其原因在于诺华聚焦的四大治疗领域心血管-肾脏-代谢、免疫、神经科学和肿瘤均达成了两位数增长。 具体产品而言，心衰药物Entresto（沙库巴曲缬沙坦）、银屑病治疗药物Cosentyx（司库奇尤单抗）以及多发性硬化症药物Kesimpta营收占据前三甲，销售额分别为78.22亿美元、61.41亿美元以及32.24亿美元。 其中，沙库巴曲缬沙坦作为十年老药，专利到期，诺华为防止仿制药进入美国市场，与仿制药企MSN Pharma进行法律博弈近3年，今年1月美国联邦巡回上诉法院暂时禁止 MSN Pharma 将其 Entresto 仿制药商业化，诺华利用法律武器小胜一筹。其次，Entresto进入了美国第一轮医保谈判名单，如果2026年能顺利执行，该药也将面临大幅（53%）降价。 除了上述主要营收产品，胆固醇药物Leqvio成为诺华增长最快的产品，销售额飙升114%，达7.54亿美元。此外，诺华还在财报中披露，将终止CD40抗体iscalimab在干燥综合征方面的开发，认为其在风险获益评估中不具备竞争力。此前，赛诺菲的CD40L抗体frexalimab也在干燥综合征上折戟，目前诺华仍有一款靶向BAFF-R的单克隆抗体Ianalumab在进行干燥综合征的临床试验。 罗氏2024：Vabysmo冲击眼科药王，连砍十条管线或将彻底放弃TIGIT？ 2025年1月30日，罗氏公布2024年财报。全年总营收604.95亿瑞士法郎（约664亿美元）同比增长7%，净收入91.87亿瑞士法郎（约101亿美元），同比下降19%。 具体产品方面，眼科用药Vabysmo（法瑞西单抗）成为罗氏2024年主要增长动力，该药物全年销售额达38.64亿瑞士法郎（约42.43亿美元），同比增长68%，得益于此，罗氏眼科领域增长幅度最高，达44%。此外，乳腺癌药物Phesgo（曲妥珠单抗+帕妥珠单抗皮下制剂）的销售额达到了17.40亿瑞士法郎（约19.82亿美元），同比增长62%。 值得一提的是，在本次财报中罗氏一口气终止了十个临床试验，其中围绕TIGIT单抗tiragolumab就砍了4个，包括两项II期研究（转移性头颈部鳞状细胞癌+非小细胞肺癌）以及两项三期研究（PDL1高表达非小细胞肺癌+食管鳞状细胞癌）。推荐阅读：罗氏砍掉十条管线？彻底放弃TIGIT？ 去年，罗氏tiragolumab两次折戟非小细胞肺癌，默沙东Vibostolimab同样在黑色素瘤、非小细胞肺癌等治疗领域接连受挫，后者于去年12月宣布正式退出。无独有偶，此前已有BMS于诺华相继退货TIGIT产品。随着MNC的陆续退场，曾经顶流的TIGIT靶点，疑云密布。尽管如此，罗氏并未彻底放弃TIGIT产品，目前仍有五项III期临床研究正在进行，涵盖NSCLC、食管癌和肝癌等领域。 赛诺菲2024：Dupixent大卖131亿欧元， 2025年1月30日，赛诺菲公布2024年业绩，营收410.81亿欧元（约445.61亿美元，同比增长11.3%。 具体产品而言，Dupixent（度普利尤单抗）无疑是最亮眼的，全年营收130.72亿欧元（约141.79亿美元），同比增长23.1%，成为继修美乐之后新晋自免药王。去年，度普利尤单抗在欧美中三地斩获慢阻肺病（COPD）适应症，直击百亿蓝海市场，截止日前度普利尤单抗已取得了12个适应症。 此外，赛诺菲还有9款新上市药企快速放量，销售额总计达45亿欧元，其中RSV抗体Beyfortus上市两年就买入重磅炸弹之列，全年营收16.86亿欧元（约18.29亿美元），同比增长214.4%。 值得一提的是，赛诺菲在公布2024年财报的同时，也宣布启动50亿欧元的股票回购计划。即从大股东欧莱雅手中回购约2.3%赛诺菲股份，售价为每股101.5欧元，交易总额达到30亿欧元（约合31.1亿美元），以此抵消剥离消费者保健业务（Opella）所带来的影响。 封面图来源：123rf DeepSeek | 点评康方生物依沃西等10款2025年有望获批的潜在First-In-Class药物 2025-02-04 DeepSeek预测：2035-2040年间，首位华人跨国药企CEO有望诞生 2025-02-03 用火热的DeepSeek帮助设计1期临床试验方案。您对结果满意吗？ 2025-02-02 版权声明/免责声明 本文为汇编文章。 本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。 文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。 如有任何问题，请与我们联系。 衷心感谢! 药时代官方网站:www.drugtimes.cn 联系方式: 电话:13651980212 微信:27674131 邮箱:contact@drugtimes.cn 点击，查看更多精彩!