GLP-1药物引领的减重浪潮已至,但行业面临的挑战也日益清晰:
1. 成分之惑:减掉的是脂肪,还是宝贵的肌肉?
2. 机制之辩:是抑制了食欲,还是提升了代谢?
3. 长期之困:停药后,如何避免体重反弹?
4. 证据之辩:如何为多靶点药物设计有说服力的完整证据链?
这些挑战共同指向行业从“减重1.0”向“减重2.0”的演进瓶颈,核心是从“体重数字”到“健康内涵”的跨越。
破局之路:多维构建下一代减重疗法生态
一、研发策略:从“单兵突击”到“多兵种协同作战”
1. 靶点协同:突破单一药物疗效瓶颈:
o GLP-1+摄入抑制(如GIP、AMYLIN):协同提升减重效果。
图1. Cagrilintide和Semaglutide联用进一步抑制DIO大鼠摄食,增强减重效果
o GLP-1+肌肉保护(如激活素II受体拮抗剂):旨在解决“减脂同时掉肌肉”的核心痛点。
图2. Semaglutide与Bimagrumab联用后,增强减重效果并减少脂肪丢失。
o GLP-1+能量消耗(如GCGR、THR-β激动剂):从“减少摄入”升级为“提高代谢”。
图3. MGL-3196增加了Semaglutide 降低DIO小鼠体重的效果,MGL-3196与Semaglutide 联用进一步促进体重降低,并提高DIO小鼠的能量消耗
o GLP-1+新型机制(如小核酸药物):探索更显著的脂肪减少与肌肉保持。
图4. siINHBE与Semaglutide联合使用,进一步促进脂肪减少、肌肉量保持,并减轻体重反弹
2. 疗法形式多元化:
o 口服制剂(如礼来的orforglipron)、超长效注射剂(辉瑞的 PF-08653944)、小核酸长效制剂(Wave公司的WVE-007)等,旨在提升用药便利性与患者依从性。
图5. Orforglipron对高脂饮食诱导的B6-hGLP-1R小鼠的体重和体脂具有显著的抑制作用
3. 新适应症拓展:
o 战略重心向代谢相关疾病(如MASLD/MASH)、心血管疾病、神经退行性疾病等领域延伸,构建更广阔的代谢健康平台。
二、 实验设计:从“证明减重”到“阐明健康价值”
评估终点需从单一的“体重变化百分比”,升级为包含以下指标的复合终点矩阵:
ü 体脂率 vs 肌肉量(如DEXA/MRI测量)
ü 代谢率维持指标(静息能量消耗、底物氧化率)
ü 停药后体重反弹数据
ü MASLD组织学改善、心血管硬终点(MACE)
药康代谢管线部分设备展示
总结而言,减重药物的破局,已不再是寻找下一个“更猛”的单靶点激动剂,而是实现三大范式转移:从“减肥药”到“代谢健康平台”;从“减得快”到“维持好”;从“单药突进”到“系统作战”。在这一新范式下,肌肉保护、多靶点协同与代谢并发症解决能力,正成为药企未来的核心竞争壁垒。
作者:Freya
审核:Gemma、Sherry
编辑:小冰
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江苏集萃药康生物科技股份有限公司(科创板代码:688046)是一家专注于实验动物小鼠模型研发、生产及非临床研究服务的国家级高新技术企业,同时是科技部认定的国家遗传工程小鼠资源库共建单位。 依托CRISPR/Cas9、ES打靶等在内的基因编辑技术,公司建立了国际一流的基因修饰动物模型研发平台,拥有近3万种自主知识产权的基因工程小鼠模型品系,其中包括基因敲除/条件性敲除小鼠品系("斑点鼠计划")、药靶基因人源化模型、复杂疾病模型、系列免疫缺陷小鼠品系、无菌小鼠品系以及用于抗体药物发现的NeoMab®全人源抗体转基因小鼠,为全球科研机构、CRO公司及医药企业提供全面的模型资源支持。公司提供从基因编辑定制(包括转基因TG、基因敲除KO、基因敲入KI及点突变PM等)、模型繁育到功能药效分析的全流程一站式服务,服务范围涵盖肿瘤、自身免疫性疾病、代谢心血管疾病、神经退行性疾病、感染性疾病及罕见病等重点疾病领域,具体包括靶点验证、药效学评价和非GLP安全性评价等临床前研究。 药康生物致力于成为全球实验动物模型领域的领导者,通过持续深化基因编辑技术的创新应用和资源整合,为生命科学研究和生物医药产业提供高质量的动物模型和技术服务,推动人类健康事业发展。
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