A Phase II, Randomized, Multi-Center, Double-Blind, Placebo Controlled Study to Evaluate the Efficacy and Safety of BMS-931699 (Lulizumab) or BMS-986142 in Subjects With Moderate to Severe Primary Sjögren's Syndrome

The primary objective of this study is to evaluate the efficacy of treatment with either lulizumab or BMS-986142 versus placebo in subjects with moderate to severe primary Sjögren's syndrome as measured by the change from baseline in ESSDAI at Week 12 between active treatment arms (lulizumab or BMS-986142, respectively) and the placebo arm.

开始日期2016-10-18

申办/合作机构

Bristol Myers Squibb Co.

NCT02880670 / Completed临床1期

Pharmacokinetics and Metabolism of [14C] BMS-986142 in Healthy Male Subjects

This is an open-label, single-dose, study in healthy males. The primary objective is to assess the pharmacokinetics (PK), metabolism, and routes of elimination of a single oral dose of radiolabeled BMS-986142 in healthy male subjects.

开始日期2016-08-01

申办/合作机构

Bristol Myers Squibb Co.

NCT02762123 / Completed临床1期

Effects of Concomitant Administration of BMS-986142 on the Single-dose Pharmacokinetics of Probe Substrates for CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4, and P-gp in Healthy Subjects

The study is being conducted to assess the effect of BMS-986142 on the single-dose PK parameters of montelukast, flurbiprofen, omeprazole, midazolam, and digoxin, probe drugs for (cytochome P450) CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4, and P-glycoprotein (P-gp), respectively.

开始日期2016-05-01

申办/合作机构

Bristol Myers Squibb Co.

100 项与 BMS-986142 相关的临床结果

登录后查看更多信息

100 项与 BMS-986142 相关的转化医学

登录后查看更多信息

100 项与 BMS-986142 相关的专利（医药）

登录后查看更多信息

项与 BMS-986142 相关的文献（医药）

2023-05-01·The Lancet. Rheumatology

Evaluation of BMS-986142, a reversible Bruton's tyrosine kinase inhibitor, for the treatment of rheumatoid arthritis: a phase 2, randomised, double-blind, dose-ranging, placebo-controlled, adaptive design study

Article

作者: Landis, Jessica ; Pachai, Chahin ; Conaghan, Philip G ; Luo, Yi ; Fura, Aberra ; Grasela, Dennis M ; Du, Shuyan ; Nowak, Miroslawa ; Catlett, Ian M ; Østergaard, Mikkel

BACKGROUND:

Bruton's tyrosine kinase (BTK) is a promising biological target for rheumatoid arthritis treatment. This study examined safety, efficacy, and pharmacokinetics of BMS-986142, an oral, reversible BTK inhibitor. The aim was to compare the efficacy of BMS-986142 with placebo on a background of methotrexate in patients with moderate-to-severe rheumatoid arthritis and inadequate response to methotrexate.

METHODS:

This phase 2, randomised, double-blind, dose-ranging, placebo-controlled, adaptive design study was conducted across 14 countries and 79 clinical sites. We recruited people aged 18 years or older with a documented diagnosis of rheumatoid arthritis at least 16 weeks before screening with an inadequate response to methotrexate with or without inadequate response to up to two tumour necrosis factor inhibitors. Participants were randomly assigned (1:1:1:1) to oral BMS-986142 (100 mg, 200 mg, or 350 mg) or placebo once daily for 12 weeks. Randomisation was done using an interactive voice response system and stratified by prior treatment status and geographical region. All participants, care providers, investigators, and outcome assessors were masked to treatment allocation. Co-primary endpoints were 20% and 70% improvement in American College of Rheumatology criteria (ACR20 and ACR70) at week 12. Primary endpoints were assessed in the efficacy analysis population (all randomised patients who received at least one dose of the study drug and did not discontinue the study). Safety endpoints were analysed in the as-treated analysis population, which included all patients who received at least one dose of the study drug (patients were grouped according to the treatment they actually received vs the treatment to which they were randomised). This trial was registered with ClinicalTrials.gov, number NCT02638948.

FINDINGS:

Between Feb 24, 2016 and May 3, 2018, 248 patients were randomised (73 in the BMS-986142 100 mg group, 73 in the 200 mg group, 26 in the 350 mg group, and 75 in the placebo group; one post-randomisation exclusion); mean age was 56·7 years (SD 12·7); 214 (87%) of 247 were women, 33 (13%) were men, and 188 (76%) were White. Pre-specified interim analysis resulted in discontinuation of the 350 mg BMS-986142 dose due to elevated liver enzymes and absence of benefit versus placebo. Co-primary endpoints were not met. Response rates for ACR20 (placebo: 23 [31%] of 75; 100 mg: 26 [36%] of 73; 200 mg: 31 [42%] of 73) and ACR70 (placebo: three [4%] of 75; 100 mg: three [4%] of 73; 200 mg: seven [10%] of 73) were not significantly different to placebo; estimate of difference versus placebo for ACR20 was 4·9 (95% CI -10·2 to 20·1; p=0·52) for 100 mg and 11·8 (-3·6 to 27·2; p=0·14) for 200 mg, and for ACR70 the estimate of difference was 0·1 (-16·0 to 16·5; nominal p=1·00) for 100 mg and 5·6 (-10·5 to 21·9; nominal p=0·21) for 200 mg. Six patients experienced serious adverse events (four in the placebo group [mouth ulceration, open globe injury, rheumatoid arthritis flare, and endometrial adenocarcinoma] and two in the BMS-986142 100 mg group [angina pectoris and intestinal obstruction]); there were no deaths.

INTERPRETATION:

Further investigation of BMS-986142 in people with rheumatoid arthritis is not warranted. An absence of clinical benefit in this study, together with other study results, highlights the need for additional research on the extent of BTK inhibition, treatment duration, and adequacy of drug distribution to inflammation sites, to understand the potential utility of BTK inhibition as a therapeutic strategy for rheumatoid arthritis.

FUNDING:

Bristol Myers Squibb.

2022-09-01·Bioorganic chemistry

Discovery of pyrrolo[1,2-a]quinoxalin-4(5H)-one derivatives as novel non-covalent Bruton’s tyrosine kinase (BTK) inhibitors

Article

作者: Diao, Yanyan ; Leng, Limin ; Sha, Wenjie ; Dou, Dou ; Li, Honglin ; Chen, Zhuo ; Yu, Zhixiao ; Su, Rongrong ; Zhao, Zhenjiang ; Xu, Yufang

Bruton's tyrosine kinase (BTK) is a promising target in the treatment of B cell malignancies and autoimmune disorders. Developing selective non-covalent BTK inhibitors is an important strategy to overcome the side effects and drug resistance induced by covalent BTK inhibitors. In this article, we designed and synthesized pyrrolo[1,2-a]quinoxalin-4(5H)-one and imidazo[1,2-a]quinoxalin-4(5H)-one based selective noncovalent BTK inhibitors via scaffold hopping from BMS-986142 and investigated their biological activities. Among the synthesized compounds, pyrrolo[1,2-a]quinoxalin-4(5H)-one derivatives 2 and 4 showed great BTK inhibition potency with IC₅₀ value at 7.41 nM and 11.4 nM, respectively. Besides, they showed equivalent or even better potency in U937 and Ramos cells than BMS-986142. The kinase selectivity profiling study illustrated the excellent selectivity of compound 2 against a panel of 468 kinases. In U937 xenograft models, compound 2 could significantly inhibit tumor growth with TGI = 65.61%. In all, we provided a new scaffold as non-covalent selective BTK inhibitors and the representative compounds exhibited potency both in vitro and in vivo.

2021-01-01·Journal of pharmaceutical and biomedical analysis3区 · 医学

Measuring atropisomers of BMS-986142 using 2DLC as an enabling technology

3区 · 医学

Article

作者: Wang, Qinggang ; He, Brian Lingfeng ; Shackman, Jonathan G

BMS-986142 has been developed as an innovative Bruton's tyrosine kinase inhibitor for treatment of several autoimmune diseases. The drug substance of BMS-986142 may contain three potential atropisomeric impurities due to its unique structural characteristics. Developing a single liquid chromatography (LC) method to separate all four highly structurally related atropisomers and other process impurities from each other turned out to be a daunting task. Two-dimensional LC (2DLC) was found to be an extremely powerful enabling technology for extracting purity information out of the complex sample impurity profile and facilitated process development before a final single dimension method was discovered. The off-the-shelf 2DLC instrument could be configured to allow injection of the targeted first dimension peak through either no-loss multiple heart-cutting fractions or as a large, single volume fraction with on-line dilution. Excellent precision (relative standard deviation of 0.3 %) and recovery (101.2 ± 0.2 %) was achieved for an atropisomer impurity at a 10 % monitoring level in the first configuration with sensitivity down to 0.2 % w/w. With the second instrument configuration, which eliminated the need for fraction recombination, similar figures of merit were maintained for the second dimension at the cost of losing the ability to collect and park multiple fractions.

项与 BMS-986142 相关的新闻（医药）

2022-07-04

·药时代

出于安全考虑，赛诺菲BTK抑制剂tolebrutinib的3期临床研究被FDA部分暂停

新闻事件近日，制药巨头赛诺菲发布消息称，美国食品药品监督管理局（FDA）已将tolebrutinib（SAR442168）用于多发性硬化症（MS）和重症肌无力（MG）的3期临床研究部分暂停。因此暂停了该试验的患者入组，在美国参加试验少于60天的参与者应暂停研究药物。在试验中完成至少60天的美国参与者应继续治疗。FDA的这一行动是基于在3期研究中发现的少量药物性肝损伤病例，这些病例与tolebrutinib接触有关。但这个问题并没有被证实。尽管赛诺菲表示将在美国以外的地区继续给患者用药，但这并没有阻止FDA对该制药巨头采取部分限制措施。2017年11月，赛诺菲曾与Principia合作开发该药物。为了获得完全的控制权，2020年8月赛诺菲以36.8亿美元的价格收购了该公司，获得了3款在研的BTK抑制剂。多年来，赛诺菲作为一家规模如此之大的公司，一直在努力整合其产品管线。首席执行官Paul Hudson在掌舵赛诺菲后不久，就认定tolebrutinib是他最喜欢的药物。这不是赛诺菲收购Principia之后遭遇的第一次挫折。赛诺菲收购Principia还获得了第二款在研的BTK抑制剂Rilzabrutinib，用于治疗天胞疮（一种罕见的自身免疫性皮肤病）、免疫性血小板减少症。2021年9月，Rilzabrutinib开展的全球首个BTK抑制剂对比安慰剂治疗中重度天胞疮的3期试验（PEGASUS研究）宣告失败，未达到其主要终点和关键次要终点。01赛诺菲对此的官方表态赛诺菲表示，据报道，大多数药物性肝损伤的病例都有相关病史，这可能使他们更易发生这种并发症。但停药后，表明肝损伤的升高的实验室阈值出现被逆转的情况。早些时候，赛诺菲与FDA就这些不良事件病例进行了对话，于2022年5月修订了BTK抑制剂3期临床试验的方案，更新了监测频率，并修订了入组标准，以排除既往存在的肝功能障碍的危险因素。临床项目的登记将继续按照修订的试验方案进行，并在美国以外的国家加强安全监测。赛诺菲正在与世界各地的独立数据监测委员会成员和调查人员密切合作，以评估安全措施的有效性。Tolebrutinib的3期项目于2019年启动以来一直在招募患者，目前已经有2000多名患者正在接受tolebrutinib治疗，治疗时间长达3年。赛诺菲仍然对tolebrutinib作为多发性硬化症患者潜在的变革性口服治疗方案的未来充满信心。图片来源于：赛诺菲官网02关于tolebrutinib的试验Tolebrutinib是一款具有高透脑活性的口服布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，能够达到靶向B淋巴细胞和小胶质细胞所需的CSF浓度。2021年9月，tolebrutinib的最新2b期研究结果发表在《柳叶刀-神经病学》上，数据显示tolebrutinib可使MS患者新发钆增强病变数量呈剂量依赖性减少，其中60mg剂量组疗效最优，同时药物的总体安全性良好。图片来源：《Safety and efficacy of tolebrutinib, an oral brain-penetrant BTK inhibitor, in relapsing multiple sclerosis: a phase 2b, randomised, double-blind, placebo-controlled trial》在2022年2月举行的美洲多发性硬化症治疗和研究委员会（ACTRIMS）论坛上，赛诺菲公布的一项2b期临床试验（NCT03889639）的长期安全性延长数据。据数据显示，多发性硬化症患者在接受60mg剂量药物治疗后显示出较低的年复发率且安全性良好。72周以上的治疗与新的钆增强病变的减少相关。最常见的不良事件（AE）报道是头痛（12.8%）、COVID-19（12.8%）、鼻咽炎（10.4%）、上呼吸道感染（8.0%）和关节痛（5.6%）。未观察到与治疗紧急的AEs或严重的AEs的剂量依赖关系，也未记录到新的安全信号。目前，FDA已经部分暂停了赛诺菲tolebrutinib的三期临床试验，其BTK抑制剂正在评估用于治疗多发性硬化症（MS）和重症肌无力（MG）。暂停的依据是,在正在进行的临床试验中，接受该研究药物的患者中报告的药物性肝损伤病例，其中有5例：复发性MS（RMS）中的GEMINI 1和2；PERSEUS在原发性进展型MS（PPMS）中的应用；非复发性继发进展型MS (nrSPMS）中的HERCULES；URSA在全身性重症肌无力（MG）中的应用。因此，新入组的研究被暂停，任何在研究中少于60天治疗的参与者都被要求暂停使用该研究药物。03关于多发性硬化症（MS）多发性硬化（MS）是一种以中枢神经系统（CNS）炎性脱髓鞘病变为主要特点的免疫介导性疾病。简单来说，就是自身免疫异常攻击自身神经系统。据了解，多发性硬化不是先天性疾病，没有明确指征证明它是遗传病，其发病原因和发病机制至今尚未完全明确。近几年研究表明，可能与自身免疫、遗传倾向、环境因素、病毒感染等多种因素相关。多发性硬化多发于青壮年人群，女性更多见，男女患病比率为1:1.5至1:2。在我国，它的主要发病年龄在15至50岁，患者人数有4万至5万人。常见症状包括视力下降、复视、肢体感觉障碍、肢体运动障碍、共济失调、膀胱或直肠功能障碍等。据了解，多发性硬化病情经常在不知不觉中不断复发和加重，造成不可逆转、不可补救的损害。它最常累及的部位为脑室周围白质、视神经、脊髓、脑干和小脑。目前公认MS临床分型：复发缓解型MS（RRMS）；继发进展型MS（SPMS）；原发进展型MS（PPMS）；进展复发型MS（PRMS）。自1993年FDA批准首个MS药物Betaferon（INFβ-1b）以来，FDA已经批准十多款MS药物，如 INFβ-1b、INFβ-1a、醋酸格拉替雷、米托蒽醌、那他珠单抗、阿仑单抗、利妥昔单抗等注射剂，以及口服制剂如特立氟胺、芬戈莫徳、Zeposia、富马酸二甲酯、Ponvory等。多发性硬化症有越来越多的治疗选择，包括一些较新的药物。在众多正在开发的新一代BTK抑制剂中，还有一类引人注目的是有望克服血脑屏障的候选产品。有望为发生在中枢神经系统的疾病、脑损伤等患者，提供潜在治疗手段。赛诺菲的tolebrutinib正在与罗氏（Roche）的fenebrutinib、德国默克（Merck KGaA）的evobrutinib和渤健（Biogen）的奥布替尼展开竞争，以证明这种也被广泛用于血液肿瘤的BTK抑制剂的不同类型药物的有效。04BTK抑制剂的行业动态BTK是B细胞抗原受（BCR）信号的关键成分，主要参与B淋巴细胞中各种细胞内外信号的传导与放大，其正常表达对B细胞的成熟、存活、分化、凋亡及迁移等生物学行为至关重要，其异常活化通常会引起B细胞恶性肿瘤或自身免疫性疾病的发生和发展。从临床有效性和安全性解决角度看BTK抑制剂：一是更高的选择性，减少脱靶毒性，潜在副作用就越小，降低患者不耐受发生率二是减少耐药突变，对靶点产生完全持久的抑制；三是更好的吸收性，提高生物利用度，降低剂量进一步减少毒性，从而增大治疗窗口；四是克服血脑屏障，具有抑制中枢神经系统中的B细胞和髓样细胞功能的潜力，有望为发生在中枢神经系统的疾病、脑损伤等患者，提供潜在治疗手段。目前，全球范围内共批准5款BTK抑制剂上市，分别为艾伯维/强生的伊布替尼、阿斯利康的阿卡替尼、百济神州的泽布替尼、吉利德/小野制药的tirabrutinib，以及诺诚健华的奥布替尼。其中伊布替尼、泽布替尼和奥布替尼已经在中国获批上市。治疗的相关疾病主要包括B细胞淋巴瘤和自身免疫性疾病。图片来源：中康FIC Intelligengce数据库，中康产业研究中心整理尽管全球已有5款BTK抑制剂获批上市，且这些药物在治疗B细胞血液癌症方面已经展示出优异的疗效，但它们仍有一定局限性。因为这些BTK抑制剂大多采用共价抑制的机制，它们通过与BTK上的靶点共价结合，不可逆地抑制BTK的活性。当患者的肿瘤产生耐药性突变之后（如BTK C481突变），它们就无法与BTK共价结合，而且在BTK周转率较高的快速生长肿瘤中，共价抑制剂可能无法对靶点产生完全抑制。新一代非共价结合的BTK抑制剂是一种可逆的BTK抑制剂，它与BTK结合不依赖与C481位点，而是通过与BTK蛋白产生氢键结合，因而有望有效克服上一代产品中出现的耐药现象。例如，礼来（Eli Lilly and Company）旗下Loxo Oncology开发的Pirtobrutinib （LOXO-305），就是一款非共价BTK抑制剂，该候选药旨在克服对共价BTK抑制剂产生的耐药性。它对BTK C481突变体具有抑制活性，其非共价抑制机制让它在BTK周转率高的情况下，仍然可以抑制BTK的活性。目前，LOXO-305正在套细胞淋巴瘤患者中开展3期随机试验。由ArQule公司开发MK-1026（ARQ 531）也是一款口服、强力可逆性BTK抑制剂，它不但可以抑制野生型的BTK，还可以抑制BTK的C481S突变体。因此，MK-1026有潜力克服肿瘤对已有BTK抑制剂产生的耐药性。2019年12月，默沙东宣布以27亿美元收购ArQule公司，从而获得了包括MK-1026在内的多款产品。目前这款BTK抑制剂已在中国获批临床，在全球处于2期临床开发阶段。在中国，烨辉医药（BioNova Pharmaceuticals Limited）已于2020年3月与Carna Biosciences达成合作协议，BioNova获得了在大中华地区（包括中国大陆、香港、澳门和台湾）开发和商业化BN102的独家权利。BN102是一种新型的下一代非共价结合可逆的BTK抑制剂，对野生型和C481S突变型BTK具有高选择性、口服生物利用度高、非共价结合等特点，预期有潜在更好的疗效和更少的脱靶毒性。BioNova于2022年1月向中国国家药品监督管理局（NMPA）提交了用于治疗慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）和B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）的BN102（IND）申请，于2022年3月15日获得IND批准。此外，其它可逆型BTK抑制剂如BMS-986142、PRN1008、ONO-4059等药物的研发均在临床开展中。05总结援引空之客的评论：作为赛诺菲这样的巨头，相信对有关BTK机理和开发的研究成果早已掘地三尺，自信满满一掷千金，如今似已陷入尴尬之地。这又一次证实，即使是大药企真金白银投票的判断，依然有可能出现失误。正如在此前接受NeurologyLive采访时，该研究的首席研究员医学博士Jiwon Oh说：“tolebrutinib是已经实际上显示出中枢神经系统（CNS）渗透的证据的BTK抑制剂之一。这是一个很大的优势。对于进展型多发性硬化症，我们只有很少的治疗方法显示出疗效。如果有一种分子可以在多发性硬化症的各个领域显示出效果，这将是非常有用的。”由于目前尚未有能治愈MS的疗法出现，药物多以控制病情进展为主要目标。Tolebrutinib是首个完成BTK抑制剂治疗MS概念性验证研究的药物。面对MS治疗的高度未满足的医疗需求，即便tolebrutinib试验出现了一些安全问题，这一药物的研发可能仍将继续推进。从同类更优BTK产品的研发进度来看，预计近几年会有新一代同类更优BTK上市快速抢占市场份额。我们相信BTK抑制剂的未来仍然有较大的发展空间，药时代将持续关注！参考资料：Breaking: FDA sidelines Paul Hudson’s $3.7B MS drug after establishing link to liver damage – Endpoints News (endpts.com)FDA Pauses Tolebrutinib Trials in MS, Myasthenia Gravis Over Liver Injuries (neurologylive.com)赛诺菲官网《全球已获批5款新一代BTK抑制剂差异化如何体现？》《【药海听涛】Sanofi或二度折戟BTK》其他公开资料。版权声明/免责声明本文为原创文章，版权归拥有者。仅供感兴趣的个人谨慎参考，非商用，非医用、非投资用。欢迎朋友们批评指正！衷心感谢！文中图片、视频为授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络根据CC0协议使用，版权归拥有者。任何问题，请与我们联系（电话：13651980212。微信：27674131。邮箱：contact@drugtimes.cn）。衷心感谢！推荐阅读寻找「制药界董宇辉」！为中国创新代言，为优秀公司带货！——药时代直播招聘啦！“大糖盛世”下我国糖尿病市场的机遇与挑战半年收官！NMPA「官宣」批准上市9款创新药、疫苗勃林格殷格翰生物制药完成“智能工厂”一期工程 “云看厂”服务开放诺华的裁员计划出来了，3年将裁撤8千人！——跨国药企的远虑与近忧‍后新冠疫情时代成功开发抗肿瘤药物的四大战略学术报告+晚间沙龙，7月2日第八届百奥赛图海门会议（云端）全日程公布！1.61亿美元，中国药企海外并购！百济神州泽布替尼全球50个市场获批。亚盛、信达、先声、泛生子等也喜讯频传 | 药时代出海系列又一临床试验被FDA叫停！明星公司Sarepta的DMD新疗法开发遭遇挫折近2年，FDA撤销了17项「突破性疗法认定」。这张票，似乎没有想象中“值钱”点击这里，欢聚药时代！

免疫疗法并购突破性疗法

2021-01-24

·CPhI制药在线

奥布替尼正式获批，一文掌握BTK抑制剂研发现状

2020年12月25日，诺诚健华公司研发的BTK抑制剂奥布替尼（orelabrutinib）正式获得中国国家药监局（NMPA）批准上市，用于（1）既往至少接受过一种治疗的成人套细胞淋巴瘤（MCL）患者；（2）既往至少接受过一种治疗的成人慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者。奥布替尼的获批上市，为淋巴瘤患者带来了新的选择和希望。奥布替尼作为诺诚健华自行研发的新型BTK抑制剂，以其独特的结构优势，提高了激酶选择性，减少了脱靶效应，疗效更好，安全性也更高。2020 ASH大会上，诺诚健华公布了一项在80例难治或复发CLL/SLL中国患者中开展的II期（NCT03493217）临床研究最新结果，经过至少12个周期治疗后，患者ORR达91.3%，其中有10%达到CR。经评估的12个月DOR达77.1%，12个月无进展生存率达81.1%，总生存率达86.3%。与其他BTK抑制剂相比，在相同的治疗周期内，奥布替尼显示出明显更高的CR率。另一项在复发/难治性MCL中国患者中进行的II期临床研究（NCT03494179）结果显示，在97例疗效可评估患者中，患者ORR达82.5% (80/97)，其中CR达24.7% (24/97)，PR达57.7%(56/97)。9.3%(9/97)患者病情稳定，疾病总控制率为91.8%。 BTK抑制剂药物研发现状 BTK--B细胞恶性肿瘤的重要靶点 BTK，即布鲁顿酪氨酸蛋白激酶（Bruton's tyrosine kinase），是B细胞受体（BCR）通路的关键调节分子，参与调控B细胞的增殖、分化与凋亡过程。BCR的信号传导不仅传递与特定抗原接触后的适应性免疫应答信号，还在B细胞的发育中起到基础作用。通过抗原诱导一系列蛋白质相互作用以及信号分子的募集，BTK会被激活并响应BCR信号，从而介导B细胞存活、增殖、分化和产生抗体等过程。一旦BTK缺失，BCR信号就不足以诱导B细胞的分化。BTK突变也会造成BCR信号通路异常。由于BTK活性主要影响B细胞，它也成为了治疗B细胞恶性肿瘤的重要靶点。自从BTK抑制剂在1993年第一次被发现之后，针对BTK的药物研究一直没有停止过。第一代BTK抑制剂--伊布替尼（Ibrutinib）伊布替尼是2013年被FDA批准为突破性疗法的首个有效的选择性BTK抑制剂。它的批准具有划时代的意义。伊布替尼获批前，毒性化疗是CLL/SLL的主要选择，它带来了B细胞恶性肿瘤无化疗治疗的概念。目前已上市适应症包括复发性/难治性套细胞淋巴瘤、复发性/难治性慢性淋巴白血病、华氏巨球蛋白血症（Waldenstrom's Macroglobulinemia，WM）等。伊布替尼可以选择性的和靶蛋白BTK活性位点Cys481 结合形成共价键，从而抑制 BTK自身磷酸化，达到抑制 BTK 信号通路的效果，具有高效、不可逆的特点。第二代BTK抑制剂--阿卡替尼Acalabrutinib（ACP-196）和泽布替尼Zanubrutinib（BGB-3111）第二代BTK抑制剂阿卡替尼和泽布替尼分别于2017年和2019年获得批准，以克服伊布替尼的脱靶副作用和耐药性。阿卡替尼的获批主要基于2项代号分别为ELEVATE-TN和ASCEND的Ⅲ期研究的积极结果。ELEVATE-TN研究针对的是之前未接受过治疗的CLL患者，而ASCEND研究针对的是复发或难治性CLL患者。ELEVATE-TN研究结果显示，在之前未接受过治疗的CLL患者中，与苯丁酸氮芥联合奥妥珠单抗的标准疗法相比，阿卡替尼联合奥妥珠单抗或阿卡替尼单药治疗可使疾病进展或死亡风险分别降低90%和80%。ASCEND研究结果显示，在复发或难治性CLL患者中，阿卡替尼组存活时间超过12个月且无疾病进展的患者比例为88%，而利妥昔单抗联合idelalisib或苯达莫司汀组仅为68%。结果显示，阿卡替尼与现有疗法相比有了显著改进。泽布替尼的上市申请获得受理主要是基于ASPEN临床研究数据，该研究旨在评价新一代BTK抑制剂泽布替尼对比一代BTK抑制剂伊布替尼用于WM的疗效和安全性。 2020年ASCO大会上以口头报告的形式公布了MYD88突变队列的研究数据，结果显示：在201例WM患者中，与伊布替尼组相比，泽布替尼组老年患者（年龄＞75岁，33.3% vs 22.2%）及贫血患者（Hb≤110g/L，65.7% vs 53.5%）占比更高。中位随访19.4个月时，泽布替尼组和伊布替尼组经独立评审委员会（IRC）评估的CR+VGPR率分别为28.4%和19.2%（P=0.09）。虽经IRC评估的主要终点未达到统计学意义的优效性，但仍能看出泽布替尼相较于伊布替尼在治疗WM的疗效上具有一定的优势。其他BTK抑制剂还有ONO-4059（GS4059）、PRN1008、GDC-0853、BMS-986142等，由于篇幅有限，在此不一一展开介绍。 20年来，淋巴瘤患者的规范化诊疗得到了显著提高，其治疗也走进了新的时代，随着药物的不断研发，越来越多的新药为淋巴瘤患者带来了新的选择和希望。相信未来一定会有更多BTK抑制剂在淋巴瘤领域进行研究探索，为淋巴瘤患者带来全新的治疗选择与更高的生活质量，推动中国淋巴瘤治疗领域水平进一步提高。参考来源： 1. Presented by YQ Song at ASH 2020. 2. Presented by Wei Xu at ASH 2020. 3.https://www.firstwordpharma.com/node/1772102?tsid=4. 4.Calquence approved in the EU for the treatment of chronic lymphocytic leukaemia. 5.ASPEN: Results of a phase III randomized trial of zanubrutinibversus ibrutinib for patients with Waldenstro?m macroglobulinemia (WM).2020ASCO Abs8007.

免疫疗法ASCO会议抗体突破性疗法

100 项与 BMS-986142 相关的药物交易

登录后查看更多信息

外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
-	-	-	DB15291

研发状态

10 条进展最快的记录,

后查看更多信息

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
原发性干燥综合征	临床2期	美国	Bristol Myers Squibb Co.	2016-10-18
原发性干燥综合征	临床2期	澳大利亚	Bristol Myers Squibb Co.	2016-10-18
原发性干燥综合征	临床2期	智利	Bristol Myers Squibb Co.	2016-10-18
原发性干燥综合征	临床2期	哥伦比亚	Bristol Myers Squibb Co.	2016-10-18
原发性干燥综合征	临床2期	意大利	Bristol Myers Squibb Co.	2016-10-18
原发性干燥综合征	临床2期	墨西哥	Bristol Myers Squibb Co.	2016-10-18
原发性干燥综合征	临床2期	秘鲁	Bristol Myers Squibb Co.	2016-10-18
原发性干燥综合征	临床2期	波兰	Bristol Myers Squibb Co.	2016-10-18
原发性干燥综合征	临床2期	波多黎各	Bristol Myers Squibb Co.	2016-10-18
原发性干燥综合征	临床2期	俄罗斯	Bristol Myers Squibb Co.	2016-10-18

登录后查看更多信息

临床结果

适应症

分期

评价

查看全部结果

研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT02638948 (Pubmed)	临床2期	类风湿关节炎	248	BMS-986142 100 mg	艱鹽艱窪築鹹獵襯獵積(壓選選築鑰願淵淵願鹹) = 衊壓獵膚廠顧範壓膚襯襯觸範襯顧網鏇繭衊壓 (壓餘夢襯繭積夢艱鑰艱 ) 更多	不佳	2023-05-01
NCT02638948 (Pubmed)	临床2期	类风湿关节炎	248	BMS-986142 200 mg	艱鹽艱窪築鹹獵襯獵積(壓選選築鑰願淵淵願鹹) = 簾範製構鹹鏇膚醖蓋選襯觸範襯顧網鏇繭衊壓 (壓餘夢襯繭積夢艱鑰艱 ) 更多	不佳	2023-05-01
NCT02638948 (CTgov)	临床2期	类风湿关节炎	508	Placebo+Methotrexate	窪製壓餘顧襯糧膚獵繭(鏇範壓築廠構齋網壓願) = 簾構艱積鹽廠範餘構願製膚醖觸艱艱鏇餘襯憲 (選範鬱選憲襯膚餘淵觸, 艱鬱鑰鹽簾蓋製鑰簾夢 ~ 遞繭蓋築築範構鹹窪齋) 更多	-	2019-05-28