A Phase II, Randomized, Multi-Center, Double-Blind, Placebo Controlled Study to Evaluate the Efficacy and Safety of BMS-931699 (Lulizumab) or BMS-986142 in Subjects With Moderate to Severe Primary Sjögren's Syndrome

The primary objective of this study is to evaluate the efficacy of treatment with either lulizumab or BMS-986142 versus placebo in subjects with moderate to severe primary Sjögren's syndrome as measured by the change from baseline in ESSDAI at Week 12 between active treatment arms (lulizumab or BMS-986142, respectively) and the placebo arm.

开始日期2016-10-18

申办/合作机构

Bristol Myers Squibb Co.

NCT02880670

/ Completed临床1期

Pharmacokinetics and Metabolism of [14C] BMS-986142 in Healthy Male Subjects

This is an open-label, single-dose, study in healthy males. The primary objective is to assess the pharmacokinetics (PK), metabolism, and routes of elimination of a single oral dose of radiolabeled BMS-986142 in healthy male subjects.

开始日期2016-08-01

申办/合作机构

Bristol Myers Squibb Co.

NCT02762123

/ Completed临床1期

Effects of Concomitant Administration of BMS-986142 on the Single-dose Pharmacokinetics of Probe Substrates for CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4, and P-gp in Healthy Subjects

The study is being conducted to assess the effect of BMS-986142 on the single-dose PK parameters of montelukast, flurbiprofen, omeprazole, midazolam, and digoxin, probe drugs for (cytochome P450) CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4, and P-glycoprotein (P-gp), respectively.

开始日期2016-05-01

申办/合作机构

Bristol Myers Squibb Co.

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项与 BMS-986142 相关的文献（医药）

2023-05-01·The Lancet. Rheumatology

Evaluation of BMS-986142, a reversible Bruton's tyrosine kinase inhibitor, for the treatment of rheumatoid arthritis: a phase 2, randomised, double-blind, dose-ranging, placebo-controlled, adaptive design study

Article

作者: Landis, Jessica ; Pachai, Chahin ; Luo, Yi ; Conaghan, Philip G ; Fura, Aberra ; Nowak, Miroslawa ; Grasela, Dennis M ; Du, Shuyan ; Catlett, Ian M ; Østergaard, Mikkel

BACKGROUND:

Bruton's tyrosine kinase (BTK) is a promising biological target for rheumatoid arthritis treatment. This study examined safety, efficacy, and pharmacokinetics of BMS-986142, an oral, reversible BTK inhibitor. The aim was to compare the efficacy of BMS-986142 with placebo on a background of methotrexate in patients with moderate-to-severe rheumatoid arthritis and inadequate response to methotrexate.

METHODS:

This phase 2, randomised, double-blind, dose-ranging, placebo-controlled, adaptive design study was conducted across 14 countries and 79 clinical sites. We recruited people aged 18 years or older with a documented diagnosis of rheumatoid arthritis at least 16 weeks before screening with an inadequate response to methotrexate with or without inadequate response to up to two tumour necrosis factor inhibitors. Participants were randomly assigned (1:1:1:1) to oral BMS-986142 (100 mg, 200 mg, or 350 mg) or placebo once daily for 12 weeks. Randomisation was done using an interactive voice response system and stratified by prior treatment status and geographical region. All participants, care providers, investigators, and outcome assessors were masked to treatment allocation. Co-primary endpoints were 20% and 70% improvement in American College of Rheumatology criteria (ACR20 and ACR70) at week 12. Primary endpoints were assessed in the efficacy analysis population (all randomised patients who received at least one dose of the study drug and did not discontinue the study). Safety endpoints were analysed in the as-treated analysis population, which included all patients who received at least one dose of the study drug (patients were grouped according to the treatment they actually received vs the treatment to which they were randomised). This trial was registered with ClinicalTrials.gov, number NCT02638948.

FINDINGS:

Between Feb 24, 2016 and May 3, 2018, 248 patients were randomised (73 in the BMS-986142 100 mg group, 73 in the 200 mg group, 26 in the 350 mg group, and 75 in the placebo group; one post-randomisation exclusion); mean age was 56·7 years (SD 12·7); 214 (87%) of 247 were women, 33 (13%) were men, and 188 (76%) were White. Pre-specified interim analysis resulted in discontinuation of the 350 mg BMS-986142 dose due to elevated liver enzymes and absence of benefit versus placebo. Co-primary endpoints were not met. Response rates for ACR20 (placebo: 23 [31%] of 75; 100 mg: 26 [36%] of 73; 200 mg: 31 [42%] of 73) and ACR70 (placebo: three [4%] of 75; 100 mg: three [4%] of 73; 200 mg: seven [10%] of 73) were not significantly different to placebo; estimate of difference versus placebo for ACR20 was 4·9 (95% CI -10·2 to 20·1; p=0·52) for 100 mg and 11·8 (-3·6 to 27·2; p=0·14) for 200 mg, and for ACR70 the estimate of difference was 0·1 (-16·0 to 16·5; nominal p=1·00) for 100 mg and 5·6 (-10·5 to 21·9; nominal p=0·21) for 200 mg. Six patients experienced serious adverse events (four in the placebo group [mouth ulceration, open globe injury, rheumatoid arthritis flare, and endometrial adenocarcinoma] and two in the BMS-986142 100 mg group [angina pectoris and intestinal obstruction]); there were no deaths.

INTERPRETATION:

Further investigation of BMS-986142 in people with rheumatoid arthritis is not warranted. An absence of clinical benefit in this study, together with other study results, highlights the need for additional research on the extent of BTK inhibition, treatment duration, and adequacy of drug distribution to inflammation sites, to understand the potential utility of BTK inhibition as a therapeutic strategy for rheumatoid arthritis.

FUNDING:

Bristol Myers Squibb.

2022-09-01·Bioorganic chemistry

Discovery of pyrrolo[1,2-a]quinoxalin-4(5H)-one derivatives as novel non-covalent Bruton’s tyrosine kinase (BTK) inhibitors

Article

作者: Diao, Yanyan ; Leng, Limin ; Sha, Wenjie ; Dou, Dou ; Li, Honglin ; Chen, Zhuo ; Yu, Zhixiao ; Xu, Yufang ; Zhao, Zhenjiang ; Su, Rongrong

Bruton's tyrosine kinase (BTK) is a promising target in the treatment of B cell malignancies and autoimmune disorders. Developing selective non-covalent BTK inhibitors is an important strategy to overcome the side effects and drug resistance induced by covalent BTK inhibitors. In this article, we designed and synthesized pyrrolo[1,2-a]quinoxalin-4(5H)-one and imidazo[1,2-a]quinoxalin-4(5H)-one based selective noncovalent BTK inhibitors via scaffold hopping from BMS-986142 and investigated their biological activities. Among the synthesized compounds, pyrrolo[1,2-a]quinoxalin-4(5H)-one derivatives 2 and 4 showed great BTK inhibition potency with IC₅₀ value at 7.41 nM and 11.4 nM, respectively. Besides, they showed equivalent or even better potency in U937 and Ramos cells than BMS-986142. The kinase selectivity profiling study illustrated the excellent selectivity of compound 2 against a panel of 468 kinases. In U937 xenograft models, compound 2 could significantly inhibit tumor growth with TGI = 65.61%. In all, we provided a new scaffold as non-covalent selective BTK inhibitors and the representative compounds exhibited potency both in vitro and in vivo.

2022-04-14·Journal of medicinal chemistry1区 · 医学

Discovery of Reversible Covalent Bruton’s Tyrosine Kinase Inhibitors PRN473 and PRN1008 (Rilzabrutinib)

1区 · 医学

Article

作者: Ton, Tony ; Owens, Timothy D. ; Masjedizadeh, Mohammad R. ; Tam, Danny ; Shu, Jin ; Goldstein, David M. ; Haberstock-Debic, Helena ; Zhu, Jiang ; Nunn, Philip ; Finkle, David ; Taylor, Michael J. ; Karr, Dane ; Hill, Ronald J. ; Bradshaw, J. Michael ; Xing, Yan ; Kim, Eun Ok ; LaStant, Jacob ; Li, Xiaoyan ; Langrish, Claire L. ; Loewenstein, Natalie ; Bisconte, Angelina ; Francesco, Michelle ; Brameld, Ken A. ; Verner, Erik J.

Bruton's tyrosine kinase (BTK), a Tec family tyrosine kinase, is critical in immune pathways as an essential intracellular signaling element, participating in both adaptive and immune responses. Currently approved BTK inhibitors are irreversible covalent inhibitors and limited to oncology indications. Herein, we describe the design of covalent reversible BTK inhibitors and the discoveries of PRN473 (11) and rilzabrutinib (PRN1008, 12). These compounds have exhibited potent and durable inhibition of BTK, in vivo efficacy in rodent arthritis models, and clinical efficacy in canine pemphigus foliaceus. Compound 11 has completed phase 1 trials as a topical agent, and 12 is in phase 3 trials for pemphigus vulgaris and immune thrombocytopenia.

项与 BMS-986142 相关的新闻（医药）

2025-11-15

·DrugOne

Nat. Commun. | 大规模人类毒性基因组学资源助力药物性肝损伤的早期预测

DRUGONE 药物诱导性肝损伤（DILI）仍然是药物研发中最严峻的问题之一，不仅威胁患者安全，还导致临床试验失败和药物撤市。研究人员构建了 ToxPredictor，一个整合人源初级肝细胞 RNA-seq 转录组数据和药代动力学数据的毒性基因组学预测框架，用于评估剂量分辨的 DILI 风险和安全边界。该框架的核心是 DILImap —— 迄今规模最大的 DILI 专用 RNA-seq 数据库，包含 300 种化合物、多个剂量梯度。在盲测验证中，ToxPredictor 在 100% 特异性下实现了 88% 灵敏度，优于所有现有方法。它成功提前识别多种近期在临床三期中因肝毒性失败的候选药物，如 Evobrutinib、TAK-875 和 BMS-986142，这些风险曾被动物实验忽视。除了预测能力，ToxPredictor 还能揭示导致肝毒性的分子机制，提供决策级安全信息。相比传统 3D 模型的单终点 readout，转录组学提供多维系统层面的肝细胞响应，捕获多种 DILI 机制。作为 AI 药物研发平台的重要组成部分，该研究表明：毒性基因组学是提升药物安全性的一条可扩展、可操作的重要路径，为解决毒理学中的关键难题提供了新方案。药物诱导性肝损伤（DILI）是药物研发晚期最难处理的问题之一，每家大型药企每年因此损失可达数亿美元。DILI 的临床发生率极低（通常 <1/10,000），导致临床试验难以捕获真正风险。动物模型能识别的 DILI 药物不到一半，使其成为药物撤市的主要原因。 DILI 的机制复杂，包括剂量相关的本征毒性与不可预测的特异体质型（idiosyncratic）反应，并受基因背景、环境、健康状况影响。当前缺乏可用于早期检测的生物标志物，传统定量构效关系（QSAR）、体外细胞毒性、3D 肝模型等手段均仅反映低维 readouts，无法捕获完整分子层面变化。因此，需要一种能够系统性读取肝细胞响应、揭示机制并具备高预测性能的方法来解决 DILI 检测的关键难题。方法研究人员采用机器学习驱动的毒性基因组学策略，通过解析药物暴露（24 小时）后人源初级肝细胞的 RNA-seq 转录组变化，提取差异基因与通路的激活模式，并与临床 DILI 标签结合，用于训练预测模型。 DILImap 数据库包含 300 种化合物、多个浓度梯度，在确保细胞活性和 RNA 质量的前提下生成差异表达与通路富集特征。利用这些多维路径特征输入机器学习模型（最终选择随机森林），得到剂量分辨的 DILI 概率，并结合临床 Cmax 建立安全边界（Margin of Safety，MOS），用于风险分类与机制解析。结果 DILImap：首个大规模人类毒性基因组学 DILI 数据资源研究人员构建了目前规模最大的 DILI 专用 RNA-seq 数据库，包括： 300 个化合物（DILI 阳性、阴性、特异体质型等） 4 个 RNA-seq 测试浓度人源三明治培养的初级肝细胞（PHH） LDH/ATP 活力检测 + IC10 剂量筛选 24 小时暴露用于捕获早期转录调控变化数据严格质控（RNA 计数、线粒体比例、重复一致性等），并基于 DILIrank 与 LiverTox 进行分类，同时构建独立盲测数据集（51 个化合物）。 ToxPredictor：基于通路层级特征的 DILI 风险预测模型 ToxPredictor 通过：差异表达分析（DESeq2） WikiPathways 富集分析（FDR 调整）剂量分辨的通路活化模式训练出可预测 DILI 概率的模型。最终采用 30 个随机森林模型的集成策略，在盲测中达到： 88% 灵敏度 100% 特异性 MOS（安全边界）阈值 = 80，被证明可区分高/低风险药物该模型还能输出剂量依赖的 DILI 概率曲线，支持早期研发布局。对同靶点 NSAIDs 的机制解析：揭示不同的 DILI 风险谱三种 COX-2 NSAIDs 展现出完全不同的 DILI 风险：模型揭示关键机制：脂肪酸代谢紊乱氧化应激药物代谢酶激活胆汁酸调控异常这些特征帮助解释为什么机制相似的药物会有不同的肝毒性。 DILI 中关键通路与基因的系统性识别模型识别出与 DILI 风险高度相关的通路，包括：氨基酸代谢紊乱脂肪酸生物合成与 β-氧化受阻色氨酸代谢铁死亡（ferroptosis） PXR/CAR/FXR 核受体调控胆汁酸稳态最常上调基因涉及：药物代谢：CYP1A2、AKR1C1/2/3… 氧化应激：TXNRD1、HSP90AA1… 脂质调控：SREBF1、FADS2… 最常下调基因涉及：肝功能标志：ALB、APOA1、UGT2B10… 线粒体功能：CPS1、ECHS1… 氧化还原：CAT、GNMT… 这些早期信号可作为潜在生物标志物。模型成功提前识别近期三期药物失败：真实世界验证模型预测并成功“预警”多种临床失败药物：相比之下，JAK 抑制剂 Tofacitinib、Upadacitinib 被正确预测为低风险。同时，模型的剂量依赖曲线可用于推荐安全剂量范围。全面对比：ToxPredictor 超越所有前沿 DILI 预测模型对比对象包括： 3D 肝模型 HCI 高内涵成像 LDH/ATP 细胞毒性 BSEP、GSH 加合物等机制实验最新结构-基深度学习模型（TxGemma、DILIGeNN、DILIPredictor）结果显示：结构模型特异性极低（20–37%） 3D 模型在已知机制上有效，但难以规模化 ToxPredictor 在灵敏度、特异性、可扩展性均居首对特异体质型 DILI 检出率最高（44%）机制广度+剂量分辨能力使其性能显著领先。讨论研究人员展示了毒性基因组学结合机器学习在 DILI 预测上的重大突破。通过系统级转录组数据，能够捕获传统模型无法检测的早期应答与广泛机制。该方法优势包括：剂量分辨预测 vs. 传统二元分类捕获多类 DILI 机制，包括特异体质型高通量、可扩展性强适合集成到现代 AI 药物研发平台同时仍有局限：难以完美模拟遗传多样性 PHH 2D 体系难以重建免疫细胞等相互作用 24 小时时间点可能遗漏慢性反应数据库仍受已有 DILI 机制覆盖度限制未来方向包括： RNA-seq 与 3D 肝-芯片整合多组学（蛋白组、代谢组）融合增强机制解析将结构信息与通路扰动联合建模构建 DILI 调控网络模型随着更多毒性基因组学资源融入药物研发，预计将显著减少肝毒性事件、提高效率、降低成本、提高安全性。整理 | DrugOne团队参考资料 Bergen, V., Kodella, K., Srikrishnan, S. et al. A large-scale human toxicogenomics resource for drug-induced liver injury prediction. Nat Commun 16, 9860 (2025). https://doi.org/10.1038/s41467-025-65690-3 内容为【DrugOne】公众号原创｜转载请注明来源

临床3期核酸药物临床2期临床失败信使RNA

2025-11-14

·LifeNexAI

Nature Communications | 大型药物肝损伤基因组药代数据库+AI：精准预测药物毒性，准确率达88%

编辑：LifeNexAI 药物开发领域长期面临一个严峻挑战：药物诱导性肝损伤（DILI）。这种难以预测的毒性反应每年导致数百万人患病，数千人死亡，更是造成30%的药物研发失败和市场撤回的主要原因。传统动物模型只能识别约50%的肝毒性药物，使得DILI成为药物安全评估的"阿喀琉斯之踵"。2025年11月，Cellarity公司研究团队在《Nature Communications》发表重磅研究，宣布开发出ToxPredictor框架——结合大规模RNA测序数据和药代动力学分析的创新方法，能够以88%的灵敏度和100%的特异性预测DILI风险，成功识别出多个传统模型漏检的临床失败药物。 LifeNexAI 用AI助力生命科学 DILI：药物开发的"隐形杀手" PART ONE 药物诱导性肝损伤是药物开发过程中最棘手的问题之一。其复杂性在于：多因素机制：涉及剂量依赖性内在机制和不可预测的特异质反应低发生率：在临床人群中发生率低于万分之一，难以在临床试验中检测高成本：每年给制药公司造成约3.5亿美元的损失更令人担忧的是，当前临床前预测方法存在明显局限：定量构效关系（QSAR）模型特异性低；体外模型使用有限的标志物组（如ATP水平、LDH释放），无法捕捉全谱分子响应；3D肝脏模型虽然生理相关性提高，但仍受低维读数的限制。 ToxPredictor：革命性的解决方案 PART TWO 研究团队推出了ToxPredictor，一个基于机器学习的毒性基因组学框架，通过分析DILI相关化合物如何改变基因表达来识别指示肝损伤的早期基因特征。核心技术：DILImap数据库研究团队创建了DILImap——专门为DILI研究定制的综合性RNA-seq库：规模空前：包含300种化合物在四个浓度下的全转录组RNA-seq数据数据质量：使用原代人肝细胞（PHHs），这是肝毒性研究的金标准体外模型浓度范围：覆盖从治疗血浆Cmax到最高耐受非细胞毒性剂量的药理学相关范围所有化合物在三重复中进行测试，采用乳酸脱氢酶（LDH）和三磷酸腺苷（ATP）细胞活力测定。RNA-seq分析在选择的四个剂量下进行，捕捉早期转录响应而不影响RNA完整性。卓越的性能表现 PART THREE 在盲法验证中，ToxPredictor表现出色：灵敏度88%：正确识别33个DILI阳性化合物中的29个特异性100%：所有14个DILI阴性化合物均被准确分类超越现有方法：在头对头比较中优于20多种临床前模型最令人印象深刻的是，ToxPredictor成功预测了动物研究忽略的临床失败药物，包括： Evobrutinib：因肝损伤在III期试验中撤回 TAK-875：糖尿病药物，因肝毒性失败 BMS-986142：因安全性问题停止开发机制洞察：揭示肝毒性通路 PART FOUR ToxPredictor不仅提供预测，还提供机制洞察，揭示DILI涉及的关键通路和基因：研究发现了与DILI风险强烈相关的通路：氨基酸代谢：有毒代谢物积累氧化应激：导致氧化损伤和肝损伤脂肪酸生物合成：破坏导致脂质积累和肝细胞损伤色氨酸代谢：有毒中间体驱动氧化损伤经常上调的基因与药物代谢、应激反应和脂质代谢相关；而下调的基因则涉及肝脏功能，如药物代谢、转运和线粒体功能。超越传统方法的优势 PART FIVE 与传统方法相比，ToxPredictor展现出明显优势：全面性：捕捉传统检测方法遗漏的非细胞毒性风险可扩展性：可处理数百种化合物的分析机制洞察：提供通路水平的信息，而不仅仅是二进制预测早期检测：在细胞死亡前检测转录变化这项研究的深远意义在于：推动药物安全评估范式转变：从单一靶点分析转向系统水平视角，使机器学习在毒性基因组学中成为现有方法的重要增强。集成多组学数据：未来结合结构信息、染色质可及性、蛋白质组学或代谢组学，可能进一步深入了解DILI机制。临床前应用：集成到药物开发早期阶段，预计将减少肝脏相关不良事件，提高开发效率，节约成本，并最终增强患者安全性。 ToxPredictor代表了药物安全评估领域的重大突破，将深度学习中的高效优化技术引入毒性基因组学领域。这一框架不仅提高了模型拟合效率，更重要的是开启了训练大规模生物物理网络的新途径，为理解肝脏毒性机制提供了强大新工具。 DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-025-65690-3 - END - 如果您对AI4Protein&Peptide&TCR&Other感兴趣，欢迎关注交流合作 // 人工智能 × 生命科学 // 欢迎关注标星，并点击右下角点赞和在看。

2025-11-10

·氨基观察

自免BTK抑制剂大爆发，没有悬念了

©氨基观察-创新药组原创出品作者 | 沙晓威自免BTK抑制剂再迎利好消息。 11月10日，罗氏宣布，自免BTK抑制剂芬奈布鲁替尼在复发型和原发进展型多发性硬化症患者中开展的两项关键性RMS研究，首项研究已达到主要终点。具体而言，在至少96周的治疗期内，与特立氟胺相比，芬奈布鲁替尼显著降低了年化复发率。此外，评估芬奈布鲁替尼与CD20单抗奥瑞珠单抗对比、用于治疗原发进展型多发性硬化症患者的关键性III期FENtrepid研究，也达到了其主要终点。虽然两项研究的完整数据尚未公布，且该药物的上市需待第二项RMS研究（FENhance1）在2026年上半年获得结果后才能定论，但目前的成绩之于自免BTK抑制剂领域，无疑又向前推进了一大步。继赛诺菲、诺华的BTK抑制剂相继获批，罗氏靠近成功，也预示着自免BTK抑制剂在2025年迎来了全面的胜利。 / 01 / 胜利2025 对于自免BTK抑制剂来说，2025年显然是全面告捷的一年。首先，赛诺菲于8月底率先破局，其BTK抑制剂Rilzabrutinib获FDA批准，正式用于治疗原发免疫性血小板减少症（ITP），成为全球首个在自免领域获批的BTK抑制剂。此次获批得益于其突破性疗效。利扎布替尼的获批基于LUNA3期临床试验结果：利扎布替尼组86名患者（占比65%）达到血小板应答反应，31名患者达到预设治疗终点（安慰剂组为0）。同时，其良好的安全性及持续改善患者治疗结局的表现，显著优于传统治疗方案。其次，诺华紧随其后送上“助攻”——瑞米布替尼片于10月1日获FDA批准上市，用于治疗接受H1抗组胺药治疗后仍有症状的成人慢性自发性荨麻疹（CSU）患者。尽管诺华在获批时间上稍晚，但仍解锁了“首个”头衔：它是首个获FDA批准用于治疗CSU的BTK抑制剂。诺华的突破同样源于扎实的临床数据支撑。CSU的症状会对患者的睡眠、工作及心理健康产生负面影响。目前，抗组胺药是一线治疗方案，但即便加大剂量，仍有超过一半的患者症状未得到控制。对于抗组胺药应答不佳的患者，虽可选择注射类治疗方案，但仅有不到20%符合治疗条件的患者接受了该治疗。而瑞米布替尼片的III期REMIX-1和REMIX-2临床试验结果显示，对于在二代H1抗组胺药治疗下仍有症状的患者，瑞米布替尼片在治疗第12周时，相较安慰剂，在瘙痒（ISS7）、风团（HSS7）及每周荨麻疹活动度（UAS7）的基线变化方面均表现出优效性。罗氏的此次成功，更意味着自免BTK抑制剂在解锁更多“首个”适应症的道路上再进一步——复发型多发性硬化症（RMS）、原发进展型多发性硬化症（PPMS）均为此前尚未被BTK抑制剂攻克的领域。罗氏首席医学官兼全球产品开发负责人Levi Garraway医学博士表示：“芬奈布鲁替尼显著减少了RMS患者的复发次数，并减缓了PPMS患者的残疾进展。这些前所未有的结果表明，芬奈布鲁替尼有望成为RMS或PPMS患者的首个高效口服疗法，并跻身该疾病领域的顶尖药物行列。” 从多款药物接连获批上市，且批量解锁自免领域适应症来看，自免BTK抑制剂此前面临的相关质疑，也将被彻底消除。 / 02 / 质疑被彻底消除过去，无论是从机制延续性还是市场需求来看，自免领域都是BTK抑制剂跨界的“最优选”。然而有关“BTK抑制剂治疗自免疾病是否有效”的争议，却长期存在。 BTK抑制剂能够治疗肿瘤，核心原因是其可抑制新的B细胞生成，进而阻止疾病进展。但有观点认为，这一机制或许不适用于自身免疫性疾病。理由是，BTK抑制剂对已存在的B细胞无抑制作用，而现有病变的B细胞等免疫细胞，才是诱发自身免疫性疾病的核心因素。在此情况下，仅抑制新的B细胞生成，难免有“马后炮”之嫌，“无效说”也由此产生。尽管上述观点并不确切，但BTK抑制剂此前在自免领域的临床探索屡屡受挫，也让市场不得不保持谨慎。安全性问题是第一道“关卡”。在血液瘤治疗中，BTK抑制剂的出血、感染、心血管事件等不良事件，尚可通过密切监测管控，但自免患者的用药周期往往长达数年甚至数十年，任何微小的不良反应都可能在长期用药中被放大，对患者健康造成潜在威胁。从临床实践来看，肝毒性是最严峻的挑战。此前赛诺菲重金布局的另一款BTK抑制剂托莱布替尼，就因肝毒性问题被迫暂停临床试验；即便已获批上市的利扎布替尼，FDA仍要求其上市后开展长期安全性监测，重点关注肝肾功能及感染风险。类似的安全性挑战也出现在其他药企的产品中：默沙东的埃沃布鲁替尼在多发性硬化症的关键临床试验中，因肝毒性被FDA叫停；基因泰克的芬奈布鲁替尼在MS的2期临床试验中，同样因发现肝损伤风险而暂停试验。第二重挑战，则来自疗效边界的不确定性。在系统性红斑狼疮的早期临床尝试中，芬奈布鲁替尼的2期研究因未达到主要疗效终点而终止。这也反映出，该病涉及多条免疫信号通路，仅靠抑制B细胞活化难以全面改善病情。类风湿关节炎的情况类似。礼来收购的口服BTK抑制剂Poseltinib在临床前模型中表现优异，但在中重度RA患者的2期临床试验中，因未显示出显著疗效而被迫终止。更棘手的是，即便对于以B细胞活化为主要特征的干燥综合征也有BTK抑制剂折戟——百时美施贵宝的BMS-986142在PSS的2期临床试验中，因疗效不足早早叫停。由于临床失败案例频发，长期以来，BTK抑制剂在自免领域的应用价值，一直是行业争议的焦点。不过，随着赛诺菲、诺华、罗氏相继取得突破性进展，这一争议将被彻底打破。考虑到自免领域巨大的市场规模，自免BTK抑制剂势必会热闹非凡。 / 03 / 新爆点正在形成当然，现在并不是终点。对于BTK抑制剂这一后来者来说，自免领域早已强敌林立，需要面临多靶点、多适应症的激烈竞争。这也对药企的竞争力提出了更高的要求。今年3月10日，诺华正式启动Remibrutinib对比度普利尤单抗治疗CSU的头对头3期研究（RECLAIM）。这也预示了，在日益激烈的自免领域，BTK抑制剂需要在与当前市场中的强者，正面对垒中获胜，才能拥有更大的竞争力。这背后，可能需要从多个维度进行考量。分子设计上的差异化无疑是关键因素。如今的BTK抑制剂研发已推进至第三代，其设计核心是提升选择性、降低长期毒性，以适应自免患者长期用药的需求。此外，适应症的精准定位也是BTK抑制剂能否突围的核心。这一点可以从Rilzabrutinib早期开发路径中得到印证。其首个适应症天疱疮的3期PEGASUS试验，因未达终点而被叫停。但赛诺菲并没有放弃，而是将研发重点聚焦于与BTK通路高度相关的疾病类型，从而最大限度发挥药物疗效，并通过多线布局逐步收获IPT适应症及多项FDA孤儿药认定资格。 Rilzabrutinib的例子也间接提醒行业，BTK抑制剂不能简单的“广撒网”，必须精准定位适合的疾病类型。在这场全球竞速中，国产力量也在加速跟进。作为极具潜力的赛道，自免领域的BTK抑制剂的竞争，注定值得持续关注。 PS：欢迎扫描下方二维码，添加氨基君微信号交流。

临床3期上市批准临床结果突破性疗法

100 项与 BMS-986142 相关的药物交易

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研发状态

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
原发性干燥综合征	临床2期	美国	Bristol Myers Squibb Co.	2016-10-18
原发性干燥综合征	临床2期	澳大利亚	Bristol Myers Squibb Co.	2016-10-18
原发性干燥综合征	临床2期	智利	Bristol Myers Squibb Co.	2016-10-18
原发性干燥综合征	临床2期	哥伦比亚	Bristol Myers Squibb Co.	2016-10-18
原发性干燥综合征	临床2期	意大利	Bristol Myers Squibb Co.	2016-10-18
原发性干燥综合征	临床2期	墨西哥	Bristol Myers Squibb Co.	2016-10-18
原发性干燥综合征	临床2期	秘鲁	Bristol Myers Squibb Co.	2016-10-18
原发性干燥综合征	临床2期	波兰	Bristol Myers Squibb Co.	2016-10-18
原发性干燥综合征	临床2期	俄罗斯	Bristol Myers Squibb Co.	2016-10-18
原发性干燥综合征	临床2期	南非	Bristol Myers Squibb Co.	2016-10-18

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT02638948 (Pubmed)	临床2期	类风湿关节炎	248	BMS-986142 100 mg	築窪獵製膚蓋簾壓壓襯(艱餘蓋襯鑰鏇鬱遞餘壓) = 鹽壓選繭憲淵憲製壓積鬱願繭顧餘蓋艱繭構鏇 (願觸簾構網網醖網糧窪 ) 更多	不佳	2023-05-01
NCT02638948 (Pubmed)	临床2期	类风湿关节炎	248	BMS-986142 200 mg	築窪獵製膚蓋簾壓壓襯(艱餘蓋襯鑰鏇鬱遞餘壓) = 壓網壓蓋窪製夢願積遞鬱願繭顧餘蓋艱繭構鏇 (願觸簾構網網醖網糧窪 ) 更多	不佳	2023-05-01
NCT02638948 (CTgov)	临床2期	类风湿关节炎	508	Placebo+Methotrexate	獵齋構膚襯衊網網窪構 = 齋壓網網壓糧遞艱網襯遞鏇顧鏇遞繭鬱淵衊餘 (壓醖製艱築衊築獵壓廠, 簾襯艱廠蓋鬱廠選觸顧 ~ 遞衊構鏇繭獵壓選積遞) 更多	-	2019-05-28
NCT02843659 (CTgov)	临床2期	原发性干燥综合征	45	Placebo	築顧構襯淵積膚簾獵觸(窪築醖製築鹹夢餘糧壓) = 夢膚遞夢蓋膚積顧構醖鏇獵遞獵襯廠齋醖築淵 (鹽鬱鑰顧餘衊憲齋齋獵, 艱製蓋鹹壓簾艱顧選醖 ~ 鏇鹹糧願簾窪顧壓選艱) 更多	-	2018-10-04