A Phase 1, Two-Part, Open-Label Study to Assess the Relative Bioavailability of Two TD-1473 Tablet Formulations Under Fasted and Fed Conditions in Healthy Subjects and the Pharmacokinetics of TD-1473 in Healthy Chinese Subjects

This is a Phase 1, 2-part, open-label study. Part A will be a formulation bridging and food effect study in healthy adult subjects. Part B will be an assessment of pharmacokinetics (PK) in healthy adult Chinese subjects.

开始日期2020-10-16

申办/合作机构

Theravance Biopharma, Inc.

NCT03920254

/ Terminated临床2/3期

A 3-Year, Multi-Center, Long-Term Safety (LTS) Study to Evaluate the Safety and Tolerability of TD-1473 in Subjects With Ulcerative Colitis (UC)

A 3-Year Multi-Center, Long-Term Safety (LTS) Study to Evaluate the Safety and Tolerability of TD-1473 in Subjects with Ulcerative Colitis who have participated in the Maintenance Study of Protocol 0157

开始日期2020-07-23

申办/合作机构

Theravance Biopharma, Inc.

NCT03758443

/ Terminated临床2/3期

A Phase 2b/3 Multi-Center, Randomized, Double-Blind, Multi-Dose, Placebo-Controlled, Parallel-Group Set of Studies to Evaluate the Efficacy and Safety of Induction and Maintenance Therapy With TD-1473 in Subjects With Moderately-to-Severely Active Ulcerative Colitis

A Phase 2b/3 set of studies to evaluate the efficacy and safety of induction and maintenance therapy with TD-1473 in subjects with moderately-to-severely active ulcerative colitis with up to 60 weeks of treatment.

开始日期2019-03-11

申办/合作机构

Theravance Biopharma, Inc.

100 项与 TD-1473 相关的临床结果

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100 项与 TD-1473 相关的转化医学

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100 项与 TD-1473 相关的专利（医药）

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项与 TD-1473 相关的文献（医药）

2023-03-09·ACS medicinal chemistry letters

Trust Your Gut: Strategies and Tactics for Intestinally Restricted Drugs

Review

作者: Crawford, James J. ; Wong, Alice R. ; Dorel, Ruth

Non-absorbable small-molecule drugs targeted to the gut represent an alternative approach to safe, non-systemic therapeutics. Such drugs remain confined to the gastrointestinal tract upon oral dosing by virtue of their limited passive permeability, increasing the local concentration at the site of action while minimizing exposure elsewhere in the body. Herein we review the latest advances in the field of gut-restricted therapeutics, highlighting the different strategies and tactics that medicinal chemists have employed in pursuit of drugs with minimal intestinal absorption.

2022-03-28·Toxicological sciences : an official journal of the Society of Toxicology

Gut-Selective Design of Orally Administered Izencitinib (TD-1473) Limits Systemic Exposure and Effects of Janus Kinase Inhibition in Nonclinical Species

Article

作者: Perkins, Kimberly ; Badagnani, Ilaria ; Brassil, Patrick ; Bourdet, David L ; Kim, Andrea S ; Conner, Michael W ; Harstad, Eric B ; Obedencio, Glenmar P ; Hardwick, Rhiannon N

Abstract:

Izencitinib (TD-1473), an oral, gut-selective pan-Janus kinase (JAK) inhibitor under investigation for treatment of inflammatory bowel diseases, was designed for optimal efficacy in the gastrointestinal tract while minimizing systemic exposures and JAK-related safety findings. The nonclinical safety of izencitinib was evaluated in rat and dog repeat-dose and rat and rabbit reproductive and developmental toxicity studies. Systemic exposures were compared with JAK inhibitory potency to determine effects at or above pharmacologic plasma concentrations (≥1× plasma average plasma concentration [Cave]:JAK 50% inhibitory concentration [IC50] ratio). In rats and dogs, 1000 and 30 mg/kg/day izencitinib, respectively, produced minimal systemic findings (ie, red/white cell changes) and low systemic concentrations (approximately 1× plasma Cave:JAK IC50 ratio) with an 8× nonclinical:clinical systemic area under the curve (AUC) margin compared with exposures at the highest clinically tested dose (300 mg, quaque die, once daily, phase 1 study in healthy volunteers). In dogs, it was possible to attain sufficient systemic exposures to result in immunosuppression characteristic of systemic JAK inhibition, but at high AUC margins (43×) compared with systemic exposures observed at the highest tested dose in humans. No adverse findings were observed in the gastrointestinal tract or systemic tissues. Izencitinib did not affect male or female fertility. Izencitinib did not affect embryonic development in rats and rabbits as commonly reported with systemic JAK inhibition, consistent with low maternal systemic concentrations (2–6× plasma Cave:JAK IC50 ratio, 10–33× nonclinical:clinical AUC margin) and negligible fetal exposures. In conclusion, the izencitinib gut-selective approach resulted in minimal systemic findings in nonclinical species at pharmacologic, clinically relevant systemic exposures, highlighting the impact of organ-selectivity in reducing systemic safety findings.

2022-02-01·Expert opinion on investigational drugs2区 · 医学

JAK inhibitors in crohn’s disease: ready to go?

2区 · 医学

Review

作者: Danese, Silvio ; Gabbiadini, Roberto ; D’Amico, Ferdinando ; Peyrin-Biroulet, Laurent ; Allocca, Mariangela ; Pugliese, Nicola ; Dell’Avalle, Cecilia ; Furfaro, Federica ; Zilli, Alessandra ; Fiorino, Gionata ; Dal Buono, Arianna

INTRODUCTION:

Crohn's disease (CD) is a chronic, relapsing inflammatory bowel disease that can lead to significant organ damage and impaired quality of life. To date, a considerable proportion of patients does not respond to biologic compounds. It is, therefore, necessary to find alternative options with adequate efficacy and safety profiles in order to increase the chances of obtaining an enduring remission of disease. Janus kinase (JAK) inhibitors are a new class of compounds that might well serve this purpose. The aim of our review is to report the available data from clinical trials testing these new drugs in patients suffering from CD.

AREAS COVERED:

PubMed database and ClinicalTrials.gov website were consulted in order to find the clinical trials evaluating the efficacy and safety profiles of JAK-inhibitors in CD patients, including the following compounds: tofacitinib, filgotinib, upadacitinib, TD-1473, and Pf-06651600/Pf-06700841.

EXPERT OPINION:

JAK-inhibitors are a promising class of oral compounds in moderate-severe CD. Further clinical trials are necessary in order to implement the available knowledge, especially on their long-term safety issues.

项与 TD-1473 相关的新闻（医药）

2025-02-28

·小药说药

炎症性肠病的药物开发

1 导语：认识炎症性肠病（IBD）炎症性肠病（IBD）是一组累及胃肠道的慢性、复发性炎症性疾病，主要包括克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）。这些疾病的特点是持续炎症，导致各种并发症，症状包括腹痛、腹泻、便血等，严重者可致肠梗阻、穿孔甚至癌变，严重影响IBD患者的生活质量。全球范围内，IBD发病率近40年持续攀升，我国患者数量亦呈快速上升趋势。目前可用的IBD治疗包括非靶向治疗（如氨基水杨酸、糖皮质激素和免疫调节剂）和靶向治疗（如抗TNF、抗IL-12/IL-23和抗α4β7整合素）。虽然生物靶向疗法对许多患者有效，但依然有高达30%的患者对初始治疗没有反应，高达50%的患者随着时间的推移反应消失。目前，分子生物学领域的最新进展和对IBD免疫途径的理解为创新药物疗法开辟了新的可能性。一些新兴疗法和药物有望打破IBD治疗的瓶颈，为IBD的患者的疾病改善带来福音。 2 核心战场：肠道免疫系统与IBD的发病机制肠道免疫系统是IBD发生的关键枢纽。健康状态下，肠道需 “双重调节”：既要耐受食物抗原与共生菌群，又要抵御病原体侵袭。而IBD患者的免疫调控网络崩解，引发失控的炎症反应。 1. 先天免疫失控巨噬细胞与树突状细胞：正常状态下呈现“免疫耐受”，但IBD患者中被异常激活，通过TLR/NLR受体识别病原体分子（如LPS），过度分泌IL-1β、IL-6等促炎因子。中性粒细胞与NK细胞：炎症部位大量浸润，释放活性氧和蛋白酶，加重组织损伤。 2. 适应性免疫失衡 Th17/Treg细胞比例失调：IL-23驱动Th17细胞扩增，分泌IL-17、IL-22，促进炎症；而抗炎的Treg细胞功能受抑。 B细胞异常：产生自身抗体攻击肠道组织，加速慢性炎症。 3. 细胞因子风暴促炎因子（IL-12、IL-23、TNF-α）与抗炎因子（IL-10、TGF-β）平衡打破，形成恶性循环。例如： IL-23/Th17轴：驱动黏膜免疫持续活化，与难治性IBD密切相关； TNF-α：促进中性粒细胞迁移和血管通透性增加，介导组织破坏。 4. 肠纤维化：被忽视的“终局挑战 ”约30%克罗恩病患者发生肠纤维化，病理特点为细胞外基质（ECM）过度沉积，导致肠道狭窄。纤维化机制涉及TGF-β、IL-13等因子激活成纤维细胞，而现有抗炎药物对其无效。 3 IBD治疗药物图谱：从传统疗法到精准靶向目前IBD治疗药物分为生物制剂与小分子药物两类，关注点从“广谱抗炎”转向精准靶向免疫通路。 1. 经典生物制剂抗TNF-α单抗：抗TNF的抗体已广泛使用约25年。目前，四种TNF-α抑制剂已被批准用于临床，包括infliximab、adalimumab、golimumab和certolizumab pegol。infliximab可诱导粘膜溃疡愈合，这是第一种被批准用于CD肛周瘘的治疗方法，并被证明对CD和UC都有效。抗α4β7整合素：近年来，整合素受体已成为治疗IBD患者新疗法的可行靶点。整合素包括两个亚基，α和β，存在于特定的B和T淋巴细胞上。与细胞迁移到胃肠组织有关的是α2β2、α4β1和α4β7。通过拮抗这些受体，淋巴细胞在炎症过程中迁移到胃肠道粘膜受到抑制。抗α4β7整合素抗体Vedolizumab已于2020年获得欧洲药品管理局（EMA）的批准，用于治疗中重度UC或CD的成年患者。 2. 新世代靶向药 IL-23是IL-12细胞因子家族的一员，由p40和p19亚基组成，其中p19是IL-23所特有的。IL-23在调节和扩增辅助T细胞和激活各种先天免疫细胞方面发挥着至关重要的作用，这些细胞在UC和CD等慢性炎症性疾病的发展中很重要。Risankizumab是FDA批准的第一种用于治疗中重度CD患者的选择性IL-23p19抑制性抗体。 IL-36细胞因子是更广泛的IL-1细胞因子家族的成员。在过去的几年里，许多研究强调了IL-36R信号在慢性炎症条件下的作用，包括CD和UC。Spesolimab是一种新型人源化IgG1单克隆抗体，特异性抑制IL-36R信号传导，其已在涉及中重度UC患者的三项2/2a期临床试验中进行了评估，然而，尽管spesolimab对UC患者具有良好的耐受性，但并未达到疗效终点。目前，其正在进行一项2期临床试验，以测试spesolimab在造瘘CD患者中的应用。 Olamkicept（sgp130Fc）是一种选择性靶向IL-6反式信号传导的FC融合蛋白。在一项为期12周，涉及16名IBD患者的开放标签2a期研究中，结果显示: 19%的患者获得了临床缓解，44%的患者出现临床响应。此外，最常报告的不良事件包括季节性上呼吸道感染、唇疱疹复发以及皮肤和皮下疾病。目前，其正在进行一项更大规模的安慰剂对照临床研究（NCT03235752）。 3. 小分子药物的崛起 JAK抑制剂：近年来，有许多研究聚焦于JAK-STAT途径，为改善IBD的治疗提供了新的治疗策略。JAK是一个细胞内酪氨酸激酶家族，包括JAK1、JAK2、JAK3和酪氨酸激酶2（TYK2），在通过STAT途径传递细胞因子介导的信号中发挥作用。这些激酶被各种细胞因子受体激活，通过T细胞增殖和分化以及B细胞活化导致炎症。 Izencitinib是一种泛JAK抑制剂，其在一项涉及239名UC患者的2b期临床试验中进行了测试。然而与安慰剂相比，临床缓解的主要次要终点均未实现。Ivarmacidinib（SHR0302）是一种选择性JAK1抑制剂，在涉及146名中重度活动性UC患者的一项2期临床研究中，与安慰剂相比，8 mg每日一次和4 mg每日两次给药方案在第8周显示出显著更高的临床响应率和临床缓解率，不良事件没有显著差异。这些有希望的结果导致其启动了一项3期研究，以进一步研究对UC的疗效。 S1P受体调节剂：鞘氨醇-1磷酸（S1P）是一种来源于细胞膜的高度生物活性分子，主要通过激活细胞表面的五个G蛋白偶联受体发挥作用（S1P1-S1P5）。激活后，该过程触发一系列信号事件，控制广泛的生物学过程，如淋巴细胞迁移、内皮细胞通透性、血管生成以及细胞分化、增殖、存活和凋亡。S1P通路与胃肠道炎症相关的疾病有关。 Ozanimod是S1P受体的选择性调节剂，特异性靶向S1P1和S1P5受体，这两种受体分别存在于内皮细胞和少突胶质细胞上。在一项3期针对中重度UC患者的临床研究（TRUE NORTH）中，结果显示：相比与安慰剂组，Ozanimod组获得了更多的临床缓解（18.4% vs 6.0% p=0.001），此外，在诱导治疗的应答者中，37.0%的患者在52周后持续临床缓解，而安慰剂组为18.5%（p＜0.001）。 4. 抗纤维化药物曙光针对TGF-β、TL1A靶点的药物（如PRA023）进入临床，旨在阻断纤维化核心通路，解决现有治疗空白。PF-06480605是一种抗TL1A的IgG1人源单克隆抗体，在一项针对中重度UC患者的2a期临床研究（TUSCANY）中，有一部分（38.2%）患者在第14周获得了内窥镜改善，这一比例具有统计学意义。此外，最常见的AE是UC疾病恶化和关节痛。组织病理学分析支持PF-06480605进一步的研究。 4 未来市场：百亿美元蓝海的争夺战全球IBD药物市场持续扩容，中国市场规模从2019年的80.9亿元增长至2022年的96.7亿元，预计未来五年复合增长率将超10%。驱动因素包括： 1. 患者基数扩大：年轻群体生活压力与饮食结构变化推高发病率。 2. 政策支持：国家加快创新药审评，生物类似药（如阿达木单抗类似药）降低治疗成本。 3. 技术突破：肠道菌群调控（如益生菌、粪菌移植）、多组学技术助力个体化治疗。未来趋势聚焦于：多靶点药物：如双抗或联合疗法，以克服单靶点耐药性。微生物组疗法：基于菌群代谢产物（如短链脂肪酸）的新型调节剂。个性化医疗：通过基因检测与生物标志物（如粪便钙卫蛋白）实现精准用药。 5 结语：跨学科协作开启IBD治疗新纪元尽管IBD仍无法根治，但免疫学与微生物组研究的深入为药物开发开辟了新路径。IBD药物开发已进入“深水区”，未来需融合免疫学、微生物组学与人工智能，构建精准治疗模型以攻克耐药性、肠外并发症等难题。对患者而言，早诊早治与长期管理是关键；IBD治疗的终极目标，是让患者重获无痛、自由的生活，更安全、长效的药物将不再是遥不可及的梦想。参考文献： 1.Immunology of Inflammatory Bowel Disease: Molecular Mechanisms and Therapeutics. J Inflamm Res.2022; 15: 1825–1844. 2. Inflammatory Bowel Disease: Emerging Therapies and Future Treatment Strategies. Biomedicines.2023 Aug; 11(8): 2249. 公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。

免疫疗法临床研究ASH会议

2023-02-28

·FierceBiotech

UPDATE: Theravance takes another blow but vows to fight on with slimmed head count, new trial

The South San Francisco and Dublin-based biopharma reduced its headcount by 17% and cut the inhaled Janus kinase (JAK) inhibitor program, nezulcitinib. Theravance Biopharma has taken a series of body blows over the past few years, but executives think they’re on the right track—one that will be taken without 17% of staff and a JAK program that long ago lost its luster. The company disclosed a pipeline prioritization after market Monday in a fourth-quarter earnings release. The South San Francisco and Dublin-based biopharma reduced its head count by 17% and cut inhaled Janus kinase (JAK) inhibitor program nezulcitinib. The therapy was in phase 2 development for acute and chronic lung inflammation and fibrotic disease. Theravance will focus on completing the phase 4 head-to-head study called PIFR-2, which pits the biopharma’s approved nebulized bronchodilator Yupelri against Boehringer Ingelheim’s Spiriva in chronic obstructive pulmonary disease. The Viatris-partnered med brought in $19.5 million in the fourth quarter for Theravance, according to the earnings report. The JAK class has been hard on Theravance. Back in 2021, the FDA increased its oversight of JAK inhibitors through a safety review that ultimately saw the therapeutic class relegated to second-line treatment. The move put companies with JAKs in the clinic, like Theravance, in a tough spot. Theravance’s izencitinib struggled in the clinic as the biopharma tried to avoid the adverse events common in the class with a cautious approach to dosing. Ultimately, efficacy was not seen in a phase 2 study. Theravance discontinued izencitinib in Crohn’s disease and Johnson & Johnson’s Janssen unit ultimately cut ties in December 2021. The wholly owned inhaled nezulcitinib asset, however, went on. Now, Theravance will seek a partner to continue the JAK program, according to the earnings release. From the pipeline, Theravance will prioritize ampreloxetine, which failed in a late-stage study of a blood pressure disorder in April 2022. After a meeting with the FDA, executives think they have sufficiently narrowed the trial parameters around a subgroup analysis conducted at the time of the failure. The phase 3 CYPRESS study will test ampreloxetine again in symptomatic neurogenic orthostatic hypotension but will target patients who have multiple system atrophy. The disorder is characterized by sustained falls in blood pressure shortly after standing up. Theravance hopes to get the new study underway by the end of the first quarter, thanks to an up to $40 million deal with Royalty Pharma, which included a $25 million investment for the phase 3 trial. The workforce reduction was not detailed, beyond saying it would be completed by the end of March. A related earnings slide presentation said the severance costs are expected to be around $1 million to $2 million in the first quarter. As for cash on hand, Theravance reported $327.5 million as of Dec. 31, 2022. The company previously cut 75% of its staff after the phase 3 failure of ampreloxetine in September 2021. The news comes as an investor with a 4.2% stake calls for a leadership change at Theravance. Shareholders have suffered a 50% decline in returns since the company spun out of Innoviva in 2014, Irenic Capital Management LP wrote in a letter dated Feb. 27. "Shareholders simply do not believe Theravance’s board and management team are properly aligned with shareholders, and do not have confidence that Theravance leadership will take the necessary steps to maximize shareholder value," the firm wrote. Irenic has proposed a special dividend to be paid to the tune of $300 million, a reduction in Theravance's overhead costs, a shareholder representative on the board and a more formal strategic review with independent financial advisors leaading the charge. Editior's Note: This story was updated at 2:48 p.m. ET on Feb. 28 to include details from the Irenic Capital Management LP letter.

临床2期临床3期临床失败财报高管变更

2023-02-12

·研发客

JAK抑制剂：自免领域夹缝求生 | 行业观察

今年或是国产JAK抑制剂获批的元年，前有堵截后有追兵，JAK抑制剂市场竞争可能迅速趋向白热化。艾伯维的乌帕替尼和辉瑞的阿布昔替尼，两款用于治疗自身免疫性疾病的二代JAK选择性抑制剂，均在上月完成国谈后列入新版国家医保目录，此时距它们在中国上市不到一年时间。谈判价格虽未对外公布，但从医院渠道打听的消息是，在目录执行前二者都提前降价，患者实际支付的月治疗费用约为2000元，仅为上市初期的1/3。乌帕替尼和阿布昔替尼都选择以价换量，从侧面反映了JAK抑制剂竞品间的激烈厮杀，并可能大幅压缩后来者的获利空间。同时，由于JAK抑制剂难以彻底避免的毒性问题，更多研发资源开始转向开发更安全的新靶点自免疾病治疗产品。今年或是国产JAK抑制剂获批的元年，前有堵截后有追兵，JAK抑制剂市场竞争可能迅速趋向白热化。国产品种研发如PD-1般火热上世纪90年代，JAK相关靶点（JAK1、JAK2、JAK3和TYK2）被陆续发现。此后，该靶点被各大药企看好，2011年至今全球已有十款产品成功上市，获批适应症达数十个，多数与自免疾病相关，产品合计年销售额预估超百亿美元。在2022财报已对外公布的产品销售数据中，一代泛JAK抑制剂代表——Incyte与诺华合作销售的芦可替尼，全球销售额达39.70亿美元，辉瑞的托法替布也卖出了17.96亿美元；二代选择性JAK抑制剂乌帕替尼，表现出赶超上代产品的势头，年销售额25.22亿美元。JAK抑制剂可以覆盖的适应症和市场规模，以及国内自免疾病市场的不断扩容，都吸引了大量中国制药公司布局JAK抑制剂研发。据兴业证券发布的研究报告，中国自免市场整体规模将从2019年的24亿美元增至2030年的241亿美元，增速显著高于全球。根据企业公布的消息及相关临床试验登记数据，目前由国内公司主导研发的JAK抑制剂数量已超20个，其中泛JAK抑制剂较少，更多企业选择布局二代选择性JAK抑制剂，适应症主要围绕自免疾病展开。在这些国产品种中，研发进展领先的是泽璟制药的杰克替尼以及恒瑞医药子公司瑞石生物的艾玛昔替尼。杰克替尼是泛JAK抑制剂，于2022年10月向NMPA递交上市申请并获受理，适应症是中、高危骨髓纤维化；艾玛昔替尼是选择性JAK1抑制剂，2022年底宣布其用于特应性皮炎治疗的国际III期多中心研究抵达临床终点，正与药监部门沟通新药上市申请。这两款产品还有其他多项与自免疾病相关的III期研究正在进行。另外，信达生物、正大天晴、科伦制药、华东医药、石药集团等众多实力药企，研发管线里也有JAK抑制剂。这样的场景不免让人联想到近10年来，国内公司同样因产品覆盖面大、获利空间广泛而高密度布局PD-1抑制剂开发。其他靶点竞品不可忽视拥挤的赛道让PD-1抑制剂的价格降到极点，不少产品成为管线中的“鸡肋”，而JAK抑制剂的市场竞争激烈程度可能更胜一筹。PD-1抑制剂是肿瘤治疗的基石，竞品间的比拼更多停留在同靶点产品之间。而JAK抑制剂在自免疾病中的地位，无法与前者相提并论，将面临其他靶点药物的挑战。在Nature上发表的一篇题为Kinase inhibition in autoimmunity and inflammation的文章，罗列出与JAK激酶相关的数量众多的信号传导通路（见下图），这也对应了其广泛的适应症。但从图中亦可发现，不少信号通路的受体蛋白也被作为药物开发靶标，且有多款抗体类产品成功获批上市，其中不少是JAK抑制剂的市场劲敌。图片来源 | Nature例如，针对IL-4、IL-13等靶点的生物药，是JAK抑制剂多个自免适应症的重要竞争对手。这些竞品目前取得的市场业绩令人刮目相看，如：靶向IL-13受体的乌司奴单抗（ustekinumab），2022年全球销售额97.23亿美元；靶向IL-4的度普利尤单抗（dupilumab），2022年销售额也达到82.93亿欧元（约合86.81亿美元）。对比上述靶点产品上市后的销售额增长速度，JAK抑制剂反而略逊一筹。艾伯维期待通过乌帕替尼销售额增长弥补未来修美乐因仿制药竞争可能的损失，但从趋势看，乌帕替尼或许难有惊艳的表现。对比度普利尤单抗与乌帕替尼上市后的销售额，乌帕替尼的销售额增速最初三年与度普利尤单抗接近，但第四年（2022年）乌帕替尼增速明显放缓，不及同时期（2020年）的度普利尤单抗（见下表）。尽管JAK抑制剂在治疗效果和用药便捷性方面具备优势，在多项自免疾病临床研究中显示出比其他产品更好的长期疗效，但监管部门、临床医生及患者等各方，对JAK抑制剂的安全性始终存在担忧。FDA就相关产品给出多项黑框警告，包括恶性肿瘤、不良心血管事件和血栓形成发生率增加等，二代选择性JAK抑制剂同样未能避开这些不良反应困扰。临床医生在处方JAK抑制剂前，经常要先对患者开展心电图、肝肾功能等多项检查，这也提高了JAK抑制剂的用药门槛。安全性问题或缩短产品红利期安全性问题可能不止导致JAK抑制剂在当下竞争中处于不利位置，从远期看，企业可能投入更多资源参与替代产品研发，进而加快药品的更新迭代速度，这将间接缩短JAK抑制剂的市场红利期。随着二代选择性JAK抑制剂逐渐推广，部分一代泛JAK抑制剂如辉瑞的托法替布、礼来的巴瑞替尼，已显示出市场萎缩迹象。由下表可见，二者的全球年销售额均在2021年到达峰值后，于2022年明显下降，对比上年度分别下降27%和26%。巴瑞替尼2017年刚获批上市，2022年6月FDA还批准其增加了治疗成年人严重斑秃的适应症，这也是FDA批准的首个用于斑秃的全身疗法。但这一获批并未逆转销售额向下趋势。而与此形成对比的是，乌司奴单抗2009年获批至今，近年销售额仍在持续增长。JAK抑制剂市场未来还将面临其他小分子免疫制剂开发的影响。前述Nature文章提出，激酶正成为当下炎症和自免疾病药物开发的热门靶点，而JAK抑制剂仅是其中的一种，IRAK4，RIPKs，BTK，SYK和TPL2等激酶，都在成为新药开发的靶标。辉瑞最早开发JAK抑制剂用于自免疾病治疗，并就此靶点陆续布局多款产品。但从其去年公布的炎症免疫产品线看，研发重心可能向JAK以外安全性更好的靶点倾斜。其JAK1 抑制剂阿布昔替尼目前获批适应症仅有中重度特应性皮炎，产品线并未显示其有更多适应症开发计划。有临床证据显示，炎症性肠病患者可能从JAK1抑制剂治疗中获益。吉利德近期公布其JAK1抑制剂filgotinib在中重度活动性溃疡性结肠炎Ⅲ期临床中获得积极结果，瑞石的SHR0302也有同适应症临床研究正在开展，这是一项全球市场容量近百亿美元的适应症。但并未在clinicaltrials.gov上检索到阿布昔替尼有相关临床研究进行。从目前产品线看，辉瑞将拿下炎症性肠病大适应症的希望寄托在新一代S1P受体调节剂etrasimod，这也是一款口服小分子制剂。据公司信息发布，目前etrasimod与中重度溃疡性结肠炎相关的两项Ⅲ期临床研究，均已抵达全部主要终点和关键次要终点，etrasimod还显示出更好的心脏安全性，在首次用药时无需进行心脏监测。目前FDA和EMA已受理etrasimod用于溃疡性结肠炎治疗的新药上市申请，同时etrasimod还有用于斑秃、克罗恩病、特应性皮炎的临床研究正在进行，这些适应症均与JAK抑制剂有所重合。百时美施贵宝也有一款S1P受体调节剂奥扎莫德（ozanimod），已于去年底在欧盟获批中重度活动性溃疡性结肠炎适应症。S1P受体调节剂的触角也已伸入中国市场。奥扎莫德已在国内获批用于成人复发型多发性硬化。etrasimod的中国权益由云顶新耀获得，该公司计划在2023年上半年完成亚洲Ⅲ期临床研究的患者招募。而国内不少其他公司也在开展JAK靶点以外小分子自免疾病治疗产品的研发，信立泰近期公告其研发的SAL0119片获临床试验默示许可，新闻稿中着重强调该产品具有不同于JAK类的作用机制。另外，诺诚健华、劲方生物、安锐生物也有JAK靶点外自免疾病治疗药物进入临床阶段。综上所述，JAK抑制剂的市场获利空间，在当下及未来均面临多重挑战，短期内国产品种顺利获批上市，预期仍可瓜分一部分市场蛋糕，但研发进展较慢的品种，生存空间或被各路竞品严重挤压。差异化开发也是选择之一但差异化开发的JAK抑制剂如局部疗法等，市场仍对其抱有期待，这类产品全身影响小，从而降低不良反应发生概率。例如，Oncostellae 开发的OST-122，其选择性作用于肠道局部，正被开发用于炎症性肠病，但类似产品如Theravance与强生合作开发的TD-1473，同适应症临床研究在2021年曾公布过一项失败结果。更多的JAK局部疗法被研制为外用制剂，用于特应性皮炎等皮肤疾病。如瑞石的SHR0302同时也有外用软膏剂，目前处于Ⅲ期临床研究阶段；辉瑞处于Ⅰ期临床研究阶段的PF-07295324和PF-07259955，也是外用制剂；祐儿医药从Aclaris Therapeutics获得的JAK1/3抑制剂ATI-1777，同样使用外用液体溶液剂型。当前同类产品已有芦可替尼乳膏于2021年获FDA上市批准，根据Incyte2022发布的财报，产品销售额已从2021年的0.05亿美元升至2022年的1.29亿美元。编辑|姚嘉总第1818期访问研发客网站可浏览更多文章www.PharmaDJ.com

财报临床3期医药出海

100 项与 TD-1473 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
溃疡性结肠炎	临床3期	美国	Theravance Biopharma, Inc.	2019-03-11
溃疡性结肠炎	临床3期	日本	Theravance Biopharma, Inc.	2019-03-11
溃疡性结肠炎	临床3期	澳大利亚	Theravance Biopharma, Inc.	2019-03-11
溃疡性结肠炎	临床3期	保加利亚	Theravance Biopharma, Inc.	2019-03-11
溃疡性结肠炎	临床3期	加拿大	Theravance Biopharma, Inc.	2019-03-11
溃疡性结肠炎	临床3期	法国	Theravance Biopharma, Inc.	2019-03-11
溃疡性结肠炎	临床3期	德国	Theravance Biopharma, Inc.	2019-03-11
溃疡性结肠炎	临床3期	希腊	Theravance Biopharma, Inc.	2019-03-11
溃疡性结肠炎	临床3期	匈牙利	Theravance Biopharma, Inc.	2019-03-11
溃疡性结肠炎	临床3期	以色列	Theravance Biopharma, Inc.	2019-03-11

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03635112 (DIONE, CTgov)	临床2期	克罗恩病	167	Placebo+TD-1473	鑰鹹鏇蓋鬱糧選顧繭簾(願簾餘憲選製願鑰觸憲) = 網糧鬱鑰夢範遞鬱糧膚繭窪壓鏇選積製壓淵構 (鏇淵淵衊衊艱顧淵鹽築, 15.496) 更多	-	2023-03-13
NCT03758443 (RHEA, CTgov)	临床2/3期	溃疡性结肠炎	239	placebo (Induction Period: Placebo)	襯繭壓簾網蓋繭鹹壓窪(窪廠壓顧淵範顧餘窪鬱) = 衊顧夢願窪膚鹹鏇鹽襯鑰願顧壓願簾鏇遞鏇餘 (窪艱選遞醖齋衊夢繭鬱, 0.341) 更多	-	2022-11-15
				TD-1473 (Induction Period: TD-1473 20 mg)	襯繭壓簾網蓋繭鹹壓窪(窪廠壓顧淵範顧餘窪鬱) = 淵膚願壓積艱鑰觸鏇壓鑰願顧壓願簾鏇遞鏇餘 (窪艱選遞醖齋衊夢繭鬱, 0.350) 更多
NCT03920254 (CTgov)	临床2/3期	溃疡性结肠炎	46	TD-1473 (TD-1473 20mg)	壓鹽網顧簾觸膚壓顧艱 = 範繭獵範鹽獵獵觸淵遞窪醖憲襯衊憲網鏇繭餘 (廠糧廠夢築鬱壓製衊壓, 繭糧艱遞獵鏇顧壓醖製 ~ 遞蓋願網蓋壓選鏇築觸) 更多	-	2022-11-02
				TD-1473 (TD-1473 80mg)	壓鹽網顧簾觸膚壓顧艱 = 選範選簾鹹範顧遞夢鏇窪醖憲襯衊憲網鏇繭餘 (廠糧廠夢築鬱壓製衊壓, 鏇夢顧廠鹽獵構願顧壓 ~ 簾繭選積鹽鬱製鑰構鹽) 更多
NCT02818686 \| NCT02657122 (Pubmed \| J Crohns Colitis) 人工标引	临床1期	溃疡性结肠炎	-	TD-1473	鏇壓蓋蓋鬱簾醖齋積齋(顧鏇鹽淵衊壓選壓獵構) = TD-1473 exhibited potent pan-JAK inhibitory activity in vitro. Oral TD-1473 administration to mice achieved high, biologically active colonic tissue concentrations with low plasma exposure and decreased oxazolone-induced colitis activity without reducing blood cell counts vs placebo. 選膚網夢選製窪獵範獵 (夢膚鏇窪衊選鹽廠觸觸 )	积极	2020-09-16
				Placebo