TYK2 x JAK2 x JAK1 x JAK3

关注并星标CPHI制药在线 JAK-STAT通路与银屑病的发生、发展密切相关，作为银屑病治疗的补充疗法和替代药物， 当代中医药的应用研究证明了其治疗银屑病的有效性。研究发现，中药单体、中药有效成分、中药复方和针灸对银屑病治疗中 JAK-STAT 通路均有明显调节作用。 1、中药单体、有效成分通过 JAK-STAT 通路调控治疗银屑病 多种中药单体或有效成分可通过调节JAK-STAT通路参与银屑病的发生发展，主要为苷类、生物碱类，它们通过调节JAK-STAT 通路而纠正银屑病免疫失调，减轻炎症反应，进而控制病情。 厚朴酚为木脂素类化合物，提取自厚朴，具有抗炎、抗菌、抗过敏等作用。研究发现，厚朴酚能抑制咪喹莫特诱导银屑病小鼠血清IL-17、IL-23水平，从而降低TNF-α、JAK/STAT ( JAK2/STAT3) 、NF-κB 等蛋白表达，进而对小鼠银屑病皮损具有良好的改善作用。 麻黄具有抗炎、抗菌、抗过敏等作用，可应用于多种临床疾病的治疗。麻黄的主要成分为盐酸麻黄 碱、盐酸伪麻黄 碱、盐酸甲基麻黄 碱等生物碱。应用麻黄单味药物的水煎剂灌胃咪喹莫特诱导的银屑病小鼠模型，发现麻黄可以改善银屑病皮损组织病理下的角化过度和炎性浸润，降低银屑病病理评分系统（Baker）和银屑病皮损面积及严重程度指数（PASI）的分值，其机制与降低血清中 IL-6 的含量，抑制皮损中 IL-6、IL-17A、IL-17C mRNA 的表达，降低皮损中 STAT3、p-STAT3蛋白含量相关。 雷公藤多苷提取自雷公藤，具有抗炎、免疫抑制、调节免疫等作用。研究报道，雷公藤多苷可降低银屑病小鼠血清 TNF-α、IL-17、IL-23 水平及银屑病皮损组织 JAK1、STAT3 蛋白表达，抑制 JAKs-STAT 信号通路的活化，进而改善皮损炎症。 人参皂苷是人参中提取的天然化合物，具有抗炎、调节免疫作用。研究发现，人参皂苷可降低咪喹莫特诱导银屑病小鼠血清 p-JAK1、p-JAK2、p-STAT3 表达，降低炎症因子IL-23、IL-17水平，抑制JAK1/2STAT3活化。 氧化苦参碱是提取自苦参、山豆根等的活性生物碱，具有抗病毒、抗炎、免疫调节等作用。研究表明，氧化苦参碱可通过降低炎症因子TNF-α、IFN-γ、IL-6、IL-8 水平，升高SOCS1 表达来抑制JAK1、STAT3 表达，阻碍JAK/STAT 信号通路激活，进而抑制KC 增殖，调节T淋巴细胞活化、平衡，从而达到治疗银屑病的目的。 丹皮酚是牡丹皮、徐长卿的主要有效成分，具有抗炎、抗肿瘤、代谢调节、镇痛等作用。丹皮酚可降低咪喹莫特诱导的银屑病小鼠皮损 microRNA-155、STAT3、IL-17、IL-23、IFN-γ 水平，升高SOCS1 表达，从而干预 JAK/STAT 及其下游 IL-2、IL-4、IL-6、IFN-γ 等细胞因子来发挥免疫效应。 紫草素为萘醌类化合物，提取自紫草，具有抗菌、抗炎等作用。紫草素能够通过STAT3 信号通路抑制IFN-γ 诱导的IL-17过度分泌，并阻断 JAK2/STAT3信号通路，抑制银屑病小鼠模型皮损部位VEGF 表达，也可抑制树突状细胞分泌细胞因子 IL-23，抑制Th17特异性免疫应答，从而发挥治疗银屑病的作用。 此外，研究发现商陆皂苷甲能有效降低银屑病模型小鼠外周血 IL-17、IL-22、IL-6、TNF-α 水平。白芍总苷可降低银屑病患者外周血IL-17、IL-22、IL-23 水平。土大黄提取物能调节咪喹莫特诱导银屑病小鼠模型IL-23/IL-17轴。洋金花提取物可抑制银屑病小鼠 IL-17、TNF-α、NF-κB 等细胞因子水平，从而降低 IL-23、IL-8、IL-6 水平，还可升高 IL-10 水平。落新妇苷能抑制咪喹莫特诱导的银屑病小鼠的Th17细胞分化，减少IL-17 释放， 削弱Th17 细胞的JAK/STAT3 信号转导。 2、中药复方通过JAK-STAT 通路调控治疗银屑病 清热利湿饮、加味凉血消风散、蜈蚣败毒饮等可通过 JAK-STAT 通路参与银屑病的发生、发展，其功效主要包括清热、利湿、凉血、解毒、祛风、止痒等。 清热利湿饮为中医经方龙胆泻肝汤的变方，由龙胆草、黄芩、柴胡、牡丹皮、当归、金银花、土茯苓、泽泻、栀子、生地黄、车前子、甘草等组成，研究表明，该中药方剂可以从动物学和细胞学2个角度抑制IL-6的表达及其介导的JAK1/STAT3信号通路的激活，并可以影响下游IL-17A 的分泌水平，改善动物模型中银屑病样的炎症反应。此外，研究发现该方剂对于IL-22、JAK1、TYK2、p-STAT3、STAT3等参与该通路中诱导、调控、磷酸化、信号终端的多个因子均具有干预作用。 消银解毒颗粒由水牛角、生地黄、牡丹皮、赤芍、忍冬藤、大青叶、紫草、甘草等组成，作用于体外经植物血凝素（PHA）和 IL-6 共同诱导的人T淋巴细胞瘤细胞（Jurkat），结果发现，经IL-6刺激后Jurkat细胞的增殖能力显著提升，以10 μg·L-1质量浓度时的增殖作用最为明显，中药方剂及其拆方均能够显著影响 JAK1、STAT3、gp130共3个指标的基因及蛋白表达量，该实验较为精确的描绘出 IL-6/JAK1/STAT3 信号通路从诱导刺激、到受体结合、再到信号激活的整体过程，也体现出中医药凉血解毒法作用的核心机制。 凉血消银颗粒剂由紫草、赤芍、白花蛇舌草、丹参、槐花、生地、白茅根、水牛角、鸡血藤、丹皮、熟地黄组成，具有清热凉血、活血化瘀的功效。研究表明，凉血消银颗粒剂可以降低银屑病模型小鼠血清TNF-α、IL-1、IL-6、IL-23水平，升高SOCS1表达，从而缓解银屑病症状。 加味凉血消风散由水牛角、生地黄、牡丹皮、连翘、僵蚕、地骨皮、紫荆皮、冬桑叶、白花蛇舌草、玄参、女贞子、旱莲草、炙甘草等组成，研究证实，该方剂可以通过下调 JAK3/STAT3信号通路，下调抑凋亡基因，上调促凋亡基因，从而诱导细胞凋亡来达到缓解银屑病的目的。中药复方制剂加味凉血消风散在 JAK/STAT 信号通路的 3 个家族亚型中均发挥调节作用，包括IL-21介导的 JAK3/STAT3 环节、IL-22及IFN-γ 分别介导的 JAK/STAT 环节，该方剂的配伍体现中医学在血分症疾治疗中的“入血就恐耗血动血，直须凉血散血”的辨证理念和“治风先治血，血行风自灭”的治疗先机，以凉血为核心，用养阴之妙法，散血热，祛风盛，以其治疗急性进展期银屑病，将中医理论围绕 JAK/STAT 信号通路家族进行了系统融合，也为同类方剂的微观机制系列研究提供了较好的借鉴和思路。 楮芍凉血汤由楮桃叶、白芍、连翘、黄连、金银花、黄芩、生地黄、威灵仙、白花蛇舌草、细辛等组成，对血热证银屑病患者进行了机制研究，结果显示其可以通过调控 JAK3/STAT3 信号通路，改善银屑病的 PASI 分值及灼热、瘙痒、心烦等一系列血热症状。 养血解毒汤由土茯苓、生地黄、板蓝根、丹参、当归、麦冬、玄参、鸡血藤、草河车、车前子组成，对银屑病模型鼠皮损组织中 JAK3、p-JAK3、STAT3、p-STAT3的表达及 Th17 相关因子 IL-17A、IL-17C、IL-22、维甲酸受体相关孤儿受体 γ（t RORγt）进行对照研究，发现以凉血养血活血、祛湿解毒的名家验方可以抑制 STAT3 的磷酸化，减少Th17 细胞相关因子的分泌，由此改善模型的银屑病样皮损。 丹参白疕消丸由丹参、乌梢蛇、全蝎、土鳖虫、大黄、蝉蜕、徐长卿、山楂、板蓝根、红花、防风、苦参、黄柏、蜈蚣、甘草等组成，其主要功效为养血活血。在干预银屑病鼠模型中发现其药物提取液能够分别降低外周血中IL-23、IL-17、IL-22、IL-6的浓度及皮损中上述因子的mRNA 表达水平，并下调皮损中STAT3的蛋白表达量，进一步提取鉴定发现，该方剂的有效成分为丹酚酸B、丹参酮Ⅱ A、盐酸小檗碱、升麻素苷、苦参碱、甘草酸铵等。 蜈蚣败毒饮由蜈蚣、紫草、土茯苓、鬼箭羽、乌梢蛇、甘草等组成，对银屑病小鼠模型血清、皮损组织中SOCS1、JAK2、STAT3，及其上游微小核糖核酸-155（microRNA-155）和下游Treg 细胞主导通路 IL-2-叉头框蛋白 P3（FoxP3）-IL-10/转化生长因子-β（TGF-β）进行研究，发现该方剂可以调控以 microRNA-155 介导的 SOCS1-JAK2/STAT3 信号通路从而影响 Treg 细胞功能，改善银屑病模型的皮损指数评分。 3、中医外治法通过JAK-STAT 通路调控治疗银屑病 体内外实验结果表明，针灸、艾灸、火针、热敏灸可通过JAK-STAT 通路参与银屑病的发生、发展，其主要具有抗炎、调节免疫的作用。 艾灸能够刺激人体的免疫系统，其温热功效能影响免疫细胞、免疫因子， 改善免疫功能。研究发现，艾灸可以降低咪喹莫特诱导的银屑病模型小鼠血清 IL-17A水平，抑制皮损组织 TNF-α、IL-1β、IL-6 mＲNA 表达，提示艾灸可降低炎性因子水平，抑制炎性反应，调节免疫功能，进而促进银屑病皮损的改善。 火针具有激发经气、扶正祛瘀、通经活络的作用。研究发现，火针可降低咪喹莫特诱导的银屑病模型小鼠皮损组织 IL-17、IL-22、TNF-α mRNA 表达，抑制 pSTAT3 表达，进而抑制 STAT3通路活化，减轻炎性细胞浸润，改善银屑病皮损。 此外，研究发现，热敏灸可降低咪喹莫特诱导的银屑病模型大鼠外关穴筋膜 JAK3、p-JAK3、STAT3、p-STAT3 蛋白表达。针灸可改善寻常型银屑病患者皮损 PASI 评分， 降低血清IL-6、TNF-α水平。 参考资料 [1]胡怡,武思仙,刘栋,等.中医药调控JAK-STAT通路治疗银屑病的研究进展[J].中成药,2024,46(02):531-536. [2]吴咚咚,曹珣,安月鹏.中医药调控JAK/STAT经典信号通路辨治银屑病的研究进展[J].中国实验方剂学杂志,2023,29(01):258-269. 作者简介：小米虫，药品质量研究工作者，长期致力于药品质量研究及药品分析方法验证工作，现就职于国内某大型药物研发公司，从事药品检验分析及分析方法验证。 END 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

作者｜小鱼 摘要： 在自免领域，JAK抑制剂的疗效通常优于生物制剂，然而不良事件限制了JAK抑制剂的使用。由于不良事件大多与JAK抑制剂选择性不足有关，因此当前JAK抑制剂的发展机遇是提高对疾病相关JAK（Janus激酶）通路的特异性选择性，以优化治疗效果并减少副作用。 正文： Janus激酶（JAKs）是一个磷酸转移酶家族，成员有JAK1、JAK2、JAK3、TYK2，最初发现于20世纪90年代早期，由于具有串联的激酶结构域，使它们成为许多细胞因子信号传导的合理靶点。由JAKs传导的细胞因子在免疫介导疾病的发病机制中具有重要作用。 图1 Janus激酶的功能 自2010年以来，多种JAK抑制剂已被批准用于自身性免疫疾病、炎症等适应症。 图2 JAK抑制剂开发的时间表 文中论证了JAK抑制剂的自免治疗优势，并讨论了JAK抑制剂的选择性的问题及其在不良事件方面的相关性，并描述了JAK靶向的新模式，以及JAK抑制剂作用的新方面。 要点速览： ● JAK抑制剂在几种自身免疫性疾病中，与bDMARDs（生物制剂疾病缓解抗风湿药，包括依那西普、英夫利西单抗、阿达木单抗、托珠单抗等）相比，表现出同等或优越的疗效。 ● JAK抑制剂的使用一直受到不良事件的阻碍，这可能与被阻断的JAK有关。 ● 组织靶向JAK抑制剂可以规避全身给药导致的不良事件。 ● 用小干扰RNA或代谢物衍生物抑制JAK的替代策略是热门领域。   01    JAK抑制剂治疗自免疾病优于生物制剂 自第一个JAK抑制剂鲁索替尼于2011年获得FDA批准，现已有12种JAK抑制剂获得批准，为治疗风湿病、皮肤病、胃肠病和肿瘤疾病以及COVID-19提供了额外的可能性。第一代JAK抑制剂，特点是非选择性地靶向多个JAK；第二代JAK抑制剂，区别是对其中一个JAK的选择性增加。 表1 已批准的第一代和第二代非变构JAK抑制剂的靶向JAK、适应症和剂量 与生物制剂相比，使用JAK抑制剂治疗自免疾病通常显示出相似或优越的疗效。证据如下： 1.1 第一代JAK抑制剂托法替尼和巴瑞替尼 ①托法替尼是JAK抑制剂用于风湿病和胃肠病的先驱，于2012年首次被批准用于RA。 FDA批准托法替尼治疗RA的关键是ORAL III期临床试验，评估托法替尼对甲氨蝶呤或bDMARDs应答不佳的RA患者的治疗效果，5mg/次，每日两次，发现1）托法替尼比安慰剂治疗具有更大的临床和放射学益处，且2）与TNF抑制剂阿达木单抗相比，托法替尼具有非劣效性。 ②托法替尼的使用随后扩展到PsA、多关节型JIA和AS OCTAVE临床项目，涉及对常规治疗或TNF抑制剂应答不佳的溃疡性结肠炎患者，与安慰剂相比，托法替尼诱导和维持临床缓解和黏膜愈合，时间长达52周，具有显著治疗优势。 ③巴瑞替尼于2017年首次被EMA批准，2018年被FDA批准，用于治疗RA。 III期临床试验包括4项随机临床试验，涉及对甲氨蝶呤和bDMARDs应答不佳或对甲氨蝶呤无应答的RA患者。总体而言，巴瑞替尼达到了主要终点。数据显示1）所治疗的所有入组患者的临床结果（ACR20反应）优于安慰剂，2）在甲氨蝶呤应答不佳的患者中，疗效优于阿达木单抗；此外，巴瑞替尼治疗的RA患者影像学进展慢于用安慰剂治疗的患者。 ④巴瑞替尼（4 mg）于2023年4月被批准用于治疗2岁≥儿童的多关节JIA。 JUVE-BASIS试验表明，在各种形式的JIA（包括多关节型JIA、扩展型少关节型JIA、炎症相关关节炎JIA和青少年PsA）对标准治疗反应不足或不耐受的患者中，巴利替尼的有效时间明显长于安慰剂。 1.2 第二代JAK抑制剂乌帕替尼、非戈替尼和阿布西替尼 ①乌帕替尼于2019年8月首次被批准用于中度至重度活性RA，后续增加的适应症有PsA、AS、非放射学轴型脊椎关节炎、特应性皮炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病。 广泛的SELECT III期临床试验，纳入了对甲氨蝶呤或其他传统合成DMARDs或bDMARDs应答不佳的患者，证明了乌帕替尼（15mg）疗效优于安慰剂；作为单药治疗优于甲氨蝶呤和两种bDMARDs：1）在甲氨蝶呤应答不佳的患者中使用的阿达木单抗和2）在TNF抑制剂应答不佳的患者中使用的阿巴西普。 ②非戈替尼获得了EMA和PMD的批准，用于治疗RA（2020年）和溃疡性结肠炎（2021年）。 FINCH III期临床研究，涉及对TNF抑制剂或甲氨蝶呤应答不佳或对甲氨蝶呤治疗无效的RA患者，主要终点是患者在第12周或第24周获得ACR20反应的百分比。这些研究表明，非戈替尼相较于安慰剂疗效显著，并且与阿达木单抗相比，具有非劣效性。 在SELECTION研究中，与安慰剂相比，在10周（诱导研究）和58周治疗（维持研究）中度至重度活动性溃疡性结肠炎患者后，非戈替尼（200 mg）使更大比例的患者得到临床缓解。 ③阿布西替尼于2021年9月被FDA批准用于治疗特应性皮炎。 该批准是基于一个针对成人和青少年的大型III期临床项目。在中度至重度特应性皮炎中，阿布西替尼（100和200 mg）联合局部类固醇，或作为单药治疗，疗效均优于局部类固醇，有更多的患者达到了临床终点。此外，在患者接受了12周的开放标签治疗后，与安慰剂相比，阿布西替尼（100 mg和200 mg）降低了第40周时疾病加剧或恶化的风险。在JADE和COMPARE试验中，1）与安慰剂相比，阿布西替尼（100mg和200 mg）在12周和16周时减轻了中度至重度特应性皮炎的体征和症状。2）与杜匹单抗（目前是特应性皮炎治疗的金标准和最常用的处方药物）相比，阿布西替尼（200 mg）在第2周更好地控制了瘙痒。   02    JAK抑制剂选择性不足关联不良事件 JAK抑制剂影响细胞因子和生长因子下游信号通路，由于选择性不足还影响其他通道，因此一些不良反应是可预测的。 图3 Janus激酶的功能和对应的抑制剂。 2.1 感染 JAK抑制剂的一个特殊副作用是重新激活水痘带状疱疹病毒感染。考虑到干扰素在抗病毒反应中的作用，这种副作用对所有JAK抑制剂都是共同的。然而，保留JAK2和JAK3活性可以带来更好的安全性。 2.2 血液学变化 ①常见淋巴细胞数量减少。 γ链细胞因子通过JAK1、JAK2和JAK3发出信号。这些细胞因子在适应性免疫细胞的发育、增殖和功能中发挥作用。因此，在JAK抑制剂治疗后，常见淋巴细胞数量的短暂性和可逆性减少。 ②血红蛋白水平可能会降低。 JAK2介导促红细胞生成素受体下游的信号通路，在使用第一代JAK抑制剂、或小剂量乌帕替尼、或JAK2抑制剂卓菲替尼治疗后，血红蛋白水平可能会降低，然而只有不到1%的RA患者在使用托法替尼时显示出有意义的变化。正如预期的那样，保留JAK2信号通路的JAK抑制剂（非戈替尼、阿布西替尼和利特昔替尼）与血红蛋白下降无关。 ③血小板水平降低。 无论JAK的选择性如何，大多数JAK抑制剂的治疗都会导致血小板数量适度和短暂地降低。 2.3 脂质谱变化 通常靶向JAK1的JAK抑制剂治疗的患者中，会发生胆固醇水平的升高。因为通过JAK1发出信号的细胞因子参与了胆固醇代谢。具体是JAK1影响干扰素和IL-6。1）I型干扰素能够减少胆固醇的生物合成。同样，2）IL-6能够通过降低肝脏脂质的合成、刺激脂质摄取和增加脂解来控制胆固醇水平。 2.4 心血管和血栓栓塞风险 心血管和血栓栓塞风险与所有商业上售的JAK抑制剂（氘可来昔替尼除外）相关，其中男性患者、有心血管风险的个体（无论治疗方法如何）、65岁以上的患者和既往有心血管事件的患者发病率更高。这些不良事件不太可能用抑制单一的JAK来解释，但选择性更强的第二代JAK抑制剂似乎与MACE（主要心血管事件）、VTE（静脉血栓栓塞症）的增加无关。 2.5 肿瘤风险 从机制的角度来看，目前尚不清楚JAK的选择性抑制是否与较低的肿瘤风险相关。使用鲁索利替尼治疗后，骨髓纤维化和多细胞血症患者的非黑色素瘤皮肤癌（NMSC）风险增加，这是可能的致癌效应的第一个信号。   03    从器官选择性角度开发JAK抑制剂 是一种更安全的方式吗？ 为了减少不良反应并提升JAK抑制剂的疗效，一个关键的探索方向在于开发具有不同配方的JAK抑制剂，旨在实现对组织器官的选择性靶向。然而口服给药来实现器官选择性难以做到，除非是靶向胃肠道炎症。 3.1 最有效的策略：局部JAK抑制剂 随着仿制药的涌现，JAK抑制剂的使用范围扩大，原则上可以代替类固醇。局部JAK抑制剂可治疗的疾病包括斑秃、白癜风和牛皮癣，以及慢性手部湿疹、苔藓样变和对毒藤暴露的过敏反应。皮肤病方面，重点关注JAK抑制剂的抗瘙痒作用。 ①鲁索替尼第一个被批准用于轻中度特应性皮炎的短期和非持续慢性治疗，后续适应症还有成人和青少年非节段性白癜风。两项III期临床试验显示，使用鲁索替尼（0.75%或1.5%乳膏）8周后，有更大比例的患者在研究者全球评估（IGA）评分中达到了0或1分（即与基线相比，症状改善超过了2%），还在12h内显著控制了瘙痒症状。来自小型研究和病例报告的初步数据表明，鲁索替尼（1%乳膏）有希望治疗成人和儿童斑秃。 图4鲁索替尼乳膏 鲁索替尼在局部应用后的生物利用度相对较低，预计没有口服给药相关的不良反应 ②迪高替尼仅在日本被批准用于特应性皮炎。在III期临床研究中，每日两次使用0.5%浓度的软膏对中度至重度特应性皮炎的成人患者疗效显著，且这些患者对该软膏的耐受性良好。 图5迪高替尼软膏 3.2 透皮给药法 由于注射类固醇经常用于治疗关节、滑囊和肌腱的疼痛，那么注射JAK抑制剂也可能同样有效。临床试验的结果显示，与TNF抑制剂相比，JAK抑制剂更有效地缓解了RA患者的疼痛症状。 ①透皮贴片或微针阵列治疗RA。在类风湿性关节炎大鼠模型中，采用透皮贴片或微针阵列释放托法替尼，4小时内药物释放率分别为24%和95%，渗透率12%和85%，检测到滑膜增生、软骨和骨侵蚀以及循环细胞因子水平显著下降。 3.3 吸入JAK抑制剂 另一个热门领域是针对呼吸系统疾病的组织特异性JAK抑制剂的开发。大多数导致特应性皮炎的细胞因子也参与了2型哮喘和非2型哮喘的发病机制。其中一些细胞因子已经被单克隆抗体靶向，因此我们有理由使用可吸入JAK抑制剂治疗哮喘。一些化合物已经在临床前动物模型中进行了测试： ①可吸入化合物iJak-381治疗哮喘。iJak-381被设计能够抑制肺中的JAK1。在哮喘动物模型中，iJak-381抑制IL-13、JAK1和STAT6信号轴，并使嗜酸性粒细胞和中性粒细胞的肺内流量正常化。此外，iJak-381以剂量依赖的方式逆转肺部炎症。 ②LAS194046治疗气道炎症。LAS194046是JAK1和JAK3化合物。在卵清蛋白诱导的气道炎症模型中，LAS194046在过敏原激发前1h进行治疗，能够抑制嗜酸性粒细胞和中性粒细胞浸润，改善肺功能。 ③托法替尼气溶胶治疗粉尘感染和慢性鼻窦炎合并鼻息肉病。在粉尘感染小鼠中，托法替尼可降低支气管肺泡灌洗液中的嗜酸性粒细胞数量和蛋白质浓度。鼻内给药托法替尼对慢性鼻窦炎合并鼻息肉病的小鼠模型也有效，可显著减少嗜酸性粒细胞浸润和息肉样病变。 ④R507预防慢性闭塞性气道疾病。R507是JAK3和JAK1抑制剂。在同种异体气管移植模型中，口服和气溶胶R507均可消除炎症细胞浸润和纤维增生引起的气道管腔闭塞，修复受损的上皮表面；气溶胶给药后，血浆R507水平是全身治疗时的10%。   04    干扰JAK通路的其他方式？ 除了直接抑制JAK酶活性外，研究人员正在探索选择性干扰JAK通路的替代策略。这些替代方案包括开发化学修饰的小干扰RNA（siRNAs）来沉默JAK依赖途径，或开发代谢物（或代谢物衍生物），抑制促炎因子。 4.1 新型JAK抑制剂——siRNA 目前，siRNA治疗包括罕见和常见疾病，但没有靶向JAK-STAT信号通路。临床前研究表明，在白癜风、IBD和乳腺癌模型中，靶向JAK1和JAK2合成siRNA可有效抑制JAK家族成员的表达，抑制JAK介导的信号传导。 ①JAK1选择性先导siRNA si3033治疗白癜风。在小鼠白癜风模型中，单次皮下注射si3033可诱导长达5周的治疗效果。si3033在注射部位有局部残留，在肝、脾和肾等器官中也有积累，需要在适当的动物或细胞模型中进一步研究。 4.2 JAK抑制剂——衣康酸 衣康酸是三羧酸循环的旁路代谢产物，具有抗炎作用。衣康酸及其衍生物抑制体外脂多糖刺激巨噬细胞产生促炎分子，抑制T细胞的糖酵解和氧化磷酸化。 ①衣康酸衍生物治疗脓毒症和银屑病。衣康酸二甲酯或4-辛基衣康酸酯已在脓毒症和银屑病的动物模型中显示出疗效。通过与小鼠JAK1蛋白的假激酶结构域的半胱氨酸共价相互作用，抑制其激酶活性。 ②衍生物4-甲基衣康酸（SCD-153）治疗斑秃。一项研究评估了这种衍生物在体内和体外治疗斑秃的应用，发现SCD-153比其他衣康酸衍生物具有更强的皮肤和细胞穿透性。   小结   风湿病学中一个重要的、未得到满足的需求来自于难治性或对生物药无应答的RA患者。JAK抑制剂已经在临床上使用了10多年，并为自身免疫性疾病和炎症性疾病的患者提供了一个重要的治疗选择。有明确的证据表明JAK抑制剂的疗效往往优于生物制剂，但JAK抑制剂对65岁以上、吸烟或有心血管疾病、血栓栓塞或癌症风险的患者带有一个黑盒警告。JAK抑制剂的不良反应已经引起了人们关注，使用JAK抑制剂时，了解不良事件的实际风险水平，已经是临床医生的一个重要考虑因素。 目前的重点是获得对与疾病相关的JAK的更高选择性。JAK的特异性在临床中显然可以提供关键的优势，例如非戈替尼降低带状疱疹再活化的发生率，氘可来昔替尼拥有更好的安全性，利特希替尼治疗斑秃的良好疗效。 我们可以设想，未来可以开发出针对所有JAK的特定抑制剂，再根据疾病或疾病的一个阶段及其相关的细胞因子谱，精确地定制治疗和联合治疗。 参考文献：https://doi.org/10.1038/s41584-024-01153-1 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

作者｜小鱼 摘要： 在自免领域，JAK抑制剂的疗效通常优于生物制剂，然而不良事件限制了JAK抑制剂的使用。由于不良事件大多与JAK抑制剂选择性不足有关，因此当前JAK抑制剂的发展机遇是提高对疾病相关JAK（Janus激酶）通路的特异性选择性，以优化治疗效果并减少副作用。 正文： Janus激酶（JAKs）是一个磷酸转移酶家族，成员有JAK1、JAK2、JAK3、TYK2，最初发现于20世纪90年代早期，由于具有串联的激酶结构域，使它们成为许多细胞因子信号传导的合理靶点。由JAKs传导的细胞因子在免疫介导疾病的发病机制中具有重要作用。 图1 Janus激酶的功能 自2010年以来，多种JAK抑制剂已被批准用于自身性免疫疾病、炎症等适应症。 图2 JAK抑制剂开发的时间表 文中论证了JAK抑制剂的自免治疗优势，并讨论了JAK抑制剂的选择性的问题及其在不良事件方面的相关性，并描述了JAK靶向的新模式，以及JAK抑制剂作用的新方面。 要点速览： ● JAK抑制剂在几种自身免疫性疾病中，与bDMARDs（生物制剂疾病缓解抗风湿药，包括依那西普、英夫利西单抗、阿达木单抗、托珠单抗等）相比，表现出同等或优越的疗效。 ● JAK抑制剂的使用一直受到不良事件的阻碍，这可能与被阻断的JAK有关。 ● 组织靶向JAK抑制剂可以规避全身给药导致的不良事件。 ● 用小干扰RNA或代谢物衍生物抑制JAK的替代策略是热门领域。   01    JAK抑制剂治疗自免疾病优于生物制剂 自第一个JAK抑制剂鲁索替尼于2011年获得FDA批准，现已有12种JAK抑制剂获得批准，为治疗风湿病、皮肤病、胃肠病和肿瘤疾病以及COVID-19提供了额外的可能性。第一代JAK抑制剂，特点是非选择性地靶向多个JAK；第二代JAK抑制剂，区别是对其中一个JAK的选择性增加。 表1 已批准的第一代和第二代非变构JAK抑制剂的靶向JAK、适应症和剂量 与生物制剂相比，使用JAK抑制剂治疗自免疾病通常显示出相似或优越的疗效。证据如下： 1.1 第一代JAK抑制剂托法替尼和巴瑞替尼 ①托法替尼是JAK抑制剂用于风湿病和胃肠病的先驱，于2012年首次被批准用于RA。 FDA批准托法替尼治疗RA的关键是ORAL III期临床试验，评估托法替尼对甲氨蝶呤或bDMARDs应答不佳的RA患者的治疗效果，5mg/次，每日两次，发现1）托法替尼比安慰剂治疗具有更大的临床和放射学益处，且2）与TNF抑制剂阿达木单抗相比，托法替尼具有非劣效性。 ②托法替尼的使用随后扩展到PsA、多关节型JIA和AS OCTAVE临床项目，涉及对常规治疗或TNF抑制剂应答不佳的溃疡性结肠炎患者，与安慰剂相比，托法替尼诱导和维持临床缓解和黏膜愈合，时间长达52周，具有显著治疗优势。 ③巴瑞替尼于2017年首次被EMA批准，2018年被FDA批准，用于治疗RA。 III期临床试验包括4项随机临床试验，涉及对甲氨蝶呤和bDMARDs应答不佳或对甲氨蝶呤无应答的RA患者。总体而言，巴瑞替尼达到了主要终点。数据显示1）所治疗的所有入组患者的临床结果（ACR20反应）优于安慰剂，2）在甲氨蝶呤应答不佳的患者中，疗效优于阿达木单抗；此外，巴瑞替尼治疗的RA患者影像学进展慢于用安慰剂治疗的患者。 ④巴瑞替尼（4 mg）于2023年4月被批准用于治疗2岁≥儿童的多关节JIA。 JUVE-BASIS试验表明，在各种形式的JIA（包括多关节型JIA、扩展型少关节型JIA、炎症相关关节炎JIA和青少年PsA）对标准治疗反应不足或不耐受的患者中，巴利替尼的有效时间明显长于安慰剂。 1.2 第二代JAK抑制剂乌帕替尼、非戈替尼和阿布西替尼 ①乌帕替尼于2019年8月首次被批准用于中度至重度活性RA，后续增加的适应症有PsA、AS、非放射学轴型脊椎关节炎、特应性皮炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病。 广泛的SELECT III期临床试验，纳入了对甲氨蝶呤或其他传统合成DMARDs或bDMARDs应答不佳的患者，证明了乌帕替尼（15mg）疗效优于安慰剂；作为单药治疗优于甲氨蝶呤和两种bDMARDs：1）在甲氨蝶呤应答不佳的患者中使用的阿达木单抗和2）在TNF抑制剂应答不佳的患者中使用的阿巴西普。 ②非戈替尼获得了EMA和PMD的批准，用于治疗RA（2020年）和溃疡性结肠炎（2021年）。 FINCH III期临床研究，涉及对TNF抑制剂或甲氨蝶呤应答不佳或对甲氨蝶呤治疗无效的RA患者，主要终点是患者在第12周或第24周获得ACR20反应的百分比。这些研究表明，非戈替尼相较于安慰剂疗效显著，并且与阿达木单抗相比，具有非劣效性。 在SELECTION研究中，与安慰剂相比，在10周（诱导研究）和58周治疗（维持研究）中度至重度活动性溃疡性结肠炎患者后，非戈替尼（200 mg）使更大比例的患者得到临床缓解。 ③阿布西替尼于2021年9月被FDA批准用于治疗特应性皮炎。 该批准是基于一个针对成人和青少年的大型III期临床项目。在中度至重度特应性皮炎中，阿布西替尼（100和200 mg）联合局部类固醇，或作为单药治疗，疗效均优于局部类固醇，有更多的患者达到了临床终点。此外，在患者接受了12周的开放标签治疗后，与安慰剂相比，阿布西替尼（100 mg和200 mg）降低了第40周时疾病加剧或恶化的风险。在JADE和COMPARE试验中，1）与安慰剂相比，阿布西替尼（100mg和200 mg）在12周和16周时减轻了中度至重度特应性皮炎的体征和症状。2）与杜匹单抗（目前是特应性皮炎治疗的金标准和最常用的处方药物）相比，阿布西替尼（200 mg）在第2周更好地控制了瘙痒。   02    JAK抑制剂选择性不足关联不良事件 JAK抑制剂影响细胞因子和生长因子下游信号通路，由于选择性不足还影响其他通道，因此一些不良反应是可预测的。 图3 Janus激酶的功能和对应的抑制剂。 2.1 感染 JAK抑制剂的一个特殊副作用是重新激活水痘带状疱疹病毒感染。考虑到干扰素在抗病毒反应中的作用，这种副作用对所有JAK抑制剂都是共同的。然而，保留JAK2和JAK3活性可以带来更好的安全性。 2.2 血液学变化 ①常见淋巴细胞数量减少。 γ链细胞因子通过JAK1、JAK2和JAK3发出信号。这些细胞因子在适应性免疫细胞的发育、增殖和功能中发挥作用。因此，在JAK抑制剂治疗后，常见淋巴细胞数量的短暂性和可逆性减少。 ②血红蛋白水平可能会降低。 JAK2介导促红细胞生成素受体下游的信号通路，在使用第一代JAK抑制剂、或小剂量乌帕替尼、或JAK2抑制剂卓菲替尼治疗后，血红蛋白水平可能会降低，然而只有不到1%的RA患者在使用托法替尼时显示出有意义的变化。正如预期的那样，保留JAK2信号通路的JAK抑制剂（非戈替尼、阿布西替尼和利特昔替尼）与血红蛋白下降无关。 ③血小板水平降低。 无论JAK的选择性如何，大多数JAK抑制剂的治疗都会导致血小板数量适度和短暂地降低。 2.3 脂质谱变化 通常靶向JAK1的JAK抑制剂治疗的患者中，会发生胆固醇水平的升高。因为通过JAK1发出信号的细胞因子参与了胆固醇代谢。具体是JAK1影响干扰素和IL-6。1）I型干扰素能够减少胆固醇的生物合成。同样，2）IL-6能够通过降低肝脏脂质的合成、刺激脂质摄取和增加脂解来控制胆固醇水平。 2.4 心血管和血栓栓塞风险 心血管和血栓栓塞风险与所有商业上售的JAK抑制剂（氘可来昔替尼除外）相关，其中男性患者、有心血管风险的个体（无论治疗方法如何）、65岁以上的患者和既往有心血管事件的患者发病率更高。这些不良事件不太可能用抑制单一的JAK来解释，但选择性更强的第二代JAK抑制剂似乎与MACE（主要心血管事件）、VTE（静脉血栓栓塞症）的增加无关。 2.5 肿瘤风险 从机制的角度来看，目前尚不清楚JAK的选择性抑制是否与较低的肿瘤风险相关。使用鲁索利替尼治疗后，骨髓纤维化和多细胞血症患者的非黑色素瘤皮肤癌（NMSC）风险增加，这是可能的致癌效应的第一个信号。   03    从器官选择性角度开发JAK抑制剂 是一种更安全的方式吗？ 为了减少不良反应并提升JAK抑制剂的疗效，一个关键的探索方向在于开发具有不同配方的JAK抑制剂，旨在实现对组织器官的选择性靶向。然而口服给药来实现器官选择性难以做到，除非是靶向胃肠道炎症。 3.1 最有效的策略：局部JAK抑制剂 随着仿制药的涌现，JAK抑制剂的使用范围扩大，原则上可以代替类固醇。局部JAK抑制剂可治疗的疾病包括斑秃、白癜风和牛皮癣，以及慢性手部湿疹、苔藓样变和对毒藤暴露的过敏反应。皮肤病方面，重点关注JAK抑制剂的抗瘙痒作用。 ①鲁索替尼第一个被批准用于轻中度特应性皮炎的短期和非持续慢性治疗，后续适应症还有成人和青少年非节段性白癜风。两项III期临床试验显示，使用鲁索替尼（0.75%或1.5%乳膏）8周后，有更大比例的患者在研究者全球评估（IGA）评分中达到了0或1分（即与基线相比，症状改善超过了2%），还在12h内显著控制了瘙痒症状。来自小型研究和病例报告的初步数据表明，鲁索替尼（1%乳膏）有希望治疗成人和儿童斑秃。 图4鲁索替尼乳膏 鲁索替尼在局部应用后的生物利用度相对较低，预计没有口服给药相关的不良反应 ②迪高替尼仅在日本被批准用于特应性皮炎。在III期临床研究中，每日两次使用0.5%浓度的软膏对中度至重度特应性皮炎的成人患者疗效显著，且这些患者对该软膏的耐受性良好。 图5迪高替尼软膏 3.2 透皮给药法 由于注射类固醇经常用于治疗关节、滑囊和肌腱的疼痛，那么注射JAK抑制剂也可能同样有效。临床试验的结果显示，与TNF抑制剂相比，JAK抑制剂更有效地缓解了RA患者的疼痛症状。 ①透皮贴片或微针阵列治疗RA。在类风湿性关节炎大鼠模型中，采用透皮贴片或微针阵列释放托法替尼，4小时内药物释放率分别为24%和95%，渗透率12%和85%，检测到滑膜增生、软骨和骨侵蚀以及循环细胞因子水平显著下降。 3.3 吸入JAK抑制剂 另一个热门领域是针对呼吸系统疾病的组织特异性JAK抑制剂的开发。大多数导致特应性皮炎的细胞因子也参与了2型哮喘和非2型哮喘的发病机制。其中一些细胞因子已经被单克隆抗体靶向，因此我们有理由使用可吸入JAK抑制剂治疗哮喘。一些化合物已经在临床前动物模型中进行了测试： ①可吸入化合物iJak-381治疗哮喘。iJak-381被设计能够抑制肺中的JAK1。在哮喘动物模型中，iJak-381抑制IL-13、JAK1和STAT6信号轴，并使嗜酸性粒细胞和中性粒细胞的肺内流量正常化。此外，iJak-381以剂量依赖的方式逆转肺部炎症。 ②LAS194046治疗气道炎症。LAS194046是JAK1和JAK3化合物。在卵清蛋白诱导的气道炎症模型中，LAS194046在过敏原激发前1h进行治疗，能够抑制嗜酸性粒细胞和中性粒细胞浸润，改善肺功能。 ③托法替尼气溶胶治疗粉尘感染和慢性鼻窦炎合并鼻息肉病。在粉尘感染小鼠中，托法替尼可降低支气管肺泡灌洗液中的嗜酸性粒细胞数量和蛋白质浓度。鼻内给药托法替尼对慢性鼻窦炎合并鼻息肉病的小鼠模型也有效，可显著减少嗜酸性粒细胞浸润和息肉样病变。 ④R507预防慢性闭塞性气道疾病。R507是JAK3和JAK1抑制剂。在同种异体气管移植模型中，口服和气溶胶R507均可消除炎症细胞浸润和纤维增生引起的气道管腔闭塞，修复受损的上皮表面；气溶胶给药后，血浆R507水平是全身治疗时的10%。   04    干扰JAK通路的其他方式？ 除了直接抑制JAK酶活性外，研究人员正在探索选择性干扰JAK通路的替代策略。这些替代方案包括开发化学修饰的小干扰RNA（siRNAs）来沉默JAK依赖途径，或开发代谢物（或代谢物衍生物），抑制促炎因子。 4.1 新型JAK抑制剂——siRNA 目前，siRNA治疗包括罕见和常见疾病，但没有靶向JAK-STAT信号通路。临床前研究表明，在白癜风、IBD和乳腺癌模型中，靶向JAK1和JAK2合成siRNA可有效抑制JAK家族成员的表达，抑制JAK介导的信号传导。 ①JAK1选择性先导siRNA si3033治疗白癜风。在小鼠白癜风模型中，单次皮下注射si3033可诱导长达5周的治疗效果。si3033在注射部位有局部残留，在肝、脾和肾等器官中也有积累，需要在适当的动物或细胞模型中进一步研究。 4.2 JAK抑制剂——衣康酸 衣康酸是三羧酸循环的旁路代谢产物，具有抗炎作用。衣康酸及其衍生物抑制体外脂多糖刺激巨噬细胞产生促炎分子，抑制T细胞的糖酵解和氧化磷酸化。 ①衣康酸衍生物治疗脓毒症和银屑病。衣康酸二甲酯或4-辛基衣康酸酯已在脓毒症和银屑病的动物模型中显示出疗效。通过与小鼠JAK1蛋白的假激酶结构域的半胱氨酸共价相互作用，抑制其激酶活性。 ②衍生物4-甲基衣康酸（SCD-153）治疗斑秃。一项研究评估了这种衍生物在体内和体外治疗斑秃的应用，发现SCD-153比其他衣康酸衍生物具有更强的皮肤和细胞穿透性。   小结   风湿病学中一个重要的、未得到满足的需求来自于难治性或对生物药无应答的RA患者。JAK抑制剂已经在临床上使用了10多年，并为自身免疫性疾病和炎症性疾病的患者提供了一个重要的治疗选择。有明确的证据表明JAK抑制剂的疗效往往优于生物制剂，但JAK抑制剂对65岁以上、吸烟或有心血管疾病、血栓栓塞或癌症风险的患者带有一个黑盒警告。JAK抑制剂的不良反应已经引起了人们关注，使用JAK抑制剂时，了解不良事件的实际风险水平，已经是临床医生的一个重要考虑因素。 目前的重点是获得对与疾病相关的JAK的更高选择性。JAK的特异性在临床中显然可以提供关键的优势，例如非戈替尼降低带状疱疹再活化的发生率，氘可来昔替尼拥有更好的安全性，利特希替尼治疗斑秃的良好疗效。 我们可以设想，未来可以开发出针对所有JAK的特定抑制剂，再根据疾病或疾病的一个阶段及其相关的细胞因子谱，精确地定制治疗和联合治疗。 参考文献：https://doi.org/10.1038/s41584-024-01153-1 BiG近期会议 10月26日，第三届生物计算大会保留栏目-第二届吐槽大会即将再度来袭！将围绕投融资、行业心态、年轻人，及AI等热门话题展开策划，通过移幕换景，大咖带新秀，一同探讨AI+Biomed的融合之道！ ▼ 10月31日，BiG联合Citeline，将于10月底，举办自免小规模私董研讨会，聚焦：TCE vs. CAR-T，自身免疫开发策略，线上同步直播，敬请期待！ ▼ 共建Biomedical创新生态圈！ 如何加入BiG会员？