(+)-Epicatechin

药物开发是一项复杂且耗时的工作，传统上依赖于药物开发者的经验和反复试验的实验方法。人工智能（AI）技术的兴起，尤其是新兴的大型语言模型和生成式AI，有望重新定义这一范式。将AI驱动的方法整合到药物开发流程中，已经在提升效率和效果方面带来了细微但有意义的改善。本文概述了AI在整个药物开发工作流程中的最新应用进展，包括疾病靶点识别、药物发现与新药设计、合成规划、临床前研究和临床研究，以及上市后监测。最后，对现存的挑战进行了批判性分析，以突出AI增强型药物开发未来研究的有前景方向。 近日，来自中国温州医科大学、MedComm-Future Medicine主编张康教授，及四川大学杨胜勇教授带领的研究团队在国际顶尖学术期刊Nature Medicine ——《自然医学》上发表了题为“Artificial Intelligence in Drug Development”（人工智能在药物研发中的应用）的综述文章。该文全面、深入地探讨了AI在药物研发全流程中的最新应用，并对未来的研究方向提出了深刻见解。值得注意的是，这是Nature Medicine近10年来发表的首篇由中国学者主导的AI主题综述文章。 药物研发面临高风险、高投入、研发效率低下等痛点，AI技术的发展为药物研发中的挑战提供了新的解决方案。药物研发涉及多个阶段，包括生物标记物和靶点识别、药物发现、临床试验、监管审批和市场后监测。这个过程不仅耗资巨大（约26亿美元），而且周期长（12至15年），成功率却不到10%。疾病本身的复杂性、药物研发过程的多阶段性质、庞大的化学空间探索以及严格的监管要求，都是导致这一低成功率的因素。 AI技术的发展，尤其是在图像识别、自然语言处理（NLP）和计算机视觉方面的进步，为药物研发中的挑战提供了新的解决方案。 目前，AI在分析复杂的生物系统、识别疾病生物标志物和潜在药物靶点、模拟药物-靶点相互作用、预测候选药物的安全性和有效性以及管理临床试验方面已被证明具有巨大价值（图1）。 图1. AI在药物研发过程中的应用概览。药物开发流程包括多个关键阶段，如生物标志物和靶点识别、药物发现、临床前研究、临床试验、监管机构审查以及上市后监测。AI技术几乎在所有这些阶段都具有潜在的应用价值。CMC 指化学制造与控制；DMPK 指药物代谢与药代动力学。 01 AI驱动的药物发现 AI驱动的药物发现正在彻底改变传统药物研发流程，通过利用人工智能技术，提升效率、降低成本并缩短研发周期。这一过程涵盖以下几个关键领域： （1）靶点识别（Target identification） 精准识别小分子靶标如蛋白质或核酸是药物研发的关键步骤。传统方法虽广泛使用，但效率低下且失败率高。幸运的是，AI技术的发展为这一难题带来了新的解决方案。AI通过分析复杂的生物网络大数据，构建多组学数据网络，识别与疾病相关的分子模式，助力发现潜在的药物靶点。例如，利用自然语言处理技术，AI能够将基因功能映射到高维空间，提高靶点识别的灵敏度。此外，图深度学习技术结合图结构与深度学习，有效识别候选靶点。尽管整合多组学数据和确保AI模型的可解释性存在挑战，但这些技术的应用已经显示出在嘈杂的真实世界数据中发现新靶点的潜力，有望显著提高靶点发现的成功率。 （2）虚拟筛选（Virtual screening） 虚拟筛选是药物研发中识别潜在前导化合物或药物候选物的关键策略。随着化合物库的迅速扩展，对AI技术的需求增加，以加速对超大型化合物库的虚拟筛选。AI技术能够预测配体的空间变换，直接生成复杂的原子坐标，并学习受体-配体距离的概率密度分布以生成结合姿势。此外，基于序列信息直接预测复杂结构的受体-配体共折叠网络显示出预测潜力。 然而，这些模型可能因物理约束学习不足而产生不现实的配体构象，需要后处理优化对接姿势的有效性。尽管如此，AI在虚拟筛选中的应用为药物发现提供了新的加速途径。 （3）从头设计（De novo design） 从头设计（De novo design）指的是从零开始创造新的化学结构以满足特定的分子特征。与传统依赖专家经验和显式规则的方法不同，AI使得自动化识别符合特定要求的新分子结构成为可能。这种技术已经被成功应用于开发小分子抑制剂、PROTACs、肽和功能蛋白，并在实验室中得到了验证。 在深度学习驱动的从头设计中，分子生成是一个核心环节（图2），通常使用化学语言模型或基于图的模型来实现。这些模型将分子生成任务转换为序列生成问题，例如使用SMILES字符串来表示化学结构。尽管需要大量的预训练，并且可能会产生无效的SMILES字符串，但这些错误可以通过模型自我修正来过滤掉不太可能的样本。 图2. 在药物研发中AI驱动的分子生成管线。分子表示形式——一维（1D）、二维（2D）和三维（3D）结构——来源于多种化合物、靶点和药物-靶点相互作用数据库，用于训练AI模型。这些模型包括生成对抗网络（GAN，一种由生成器和判别器两个竞争网络组成的神经网络架构，共同工作以生成逼真的数据样本）、循环神经网络（RNN，用于处理序列数据）、变分自编码器（VAE，一种生成模型，能够学习将输入数据编码到潜在空间中，并将其解码以重建原始数据）、正则化流模型（通过一系列可逆变换将简单概率分布转换为更复杂分布的一类生成模型）以及扩散模型（通过模拟扩散过程生成数据的生成模型）。这些模型生成的新分子随后会被评估其化学有效性、合成可行性和药物样性，从而最终实现新药物样化合物的识别。 （4）ADMET预测（ADMET） ADMET（吸收、分布、代谢、排泄和毒性）预测在药物研发中扮演着至关重要的角色，直接关系到药物的疗效和安全性。实验室评估对于药物上市批准不可或缺，早期的ADMET预测能够帮助减少因不良特性导致的失败。 AI技术已经成为预测ADMET属性的有力工具，它能够从简单的输入数据中自动提取有意义的特征。不同的神经网络架构，如Transformer、卷积神经网络和图神经网络，都在从SMILES字符串和分子图等格式建模分子属性方面表现出色。 尽管如此，这一领域仍面临挑战，如标记数据稀缺导致的潜在过拟合问题，以及分子表示对于AI性能的重要性。此外，模型的可解释性也是一个主要挑战。 （5）合成规划和自动化合成（Synthesis planning and automating synthesis and drug discovery） 合成规划与自动化合成是药物发现中的关键环节，可以帮助化学家从繁琐的劳动中解放出来，专注于更创新的工作。计算机辅助合成规划（CASP）通过逆合成分析协助化学家确定反应路径，即将目标分子递归转化为更简单的前体（图3）。早期的CASP程序基于规则，但随着深度学习模型的发展，合成规划得到了显著改进。最近，变换模型也被应用于逆合成分析、区域选择性预测和反应指纹提取。此外，自动化合成技术的发展，包括流动化学和固相合成技术，为药物化合物合成提供了新的途径。这些技术与AI结合，形成了设计-制造-测试-分析（DMTA）循环，显著提高了药物发现的效率。 尽管如此，自动化合成和DMTA循环的发展仍处于初期阶段，需要克服包括固体形成减少、溶解性预测、最佳纯化方法估计和多步反应优化等技术挑战。 图3. 在药物研发中的AI驱动的合成规划和自动化。a. 合成规划，合成规划过程从逆合成分析开始，将目标分子分解为可商业获取或已知的构建模块，然后通过反应预测确定合成目标分子所需的化学反应和条件。b. 自动化合成，示意图展示了在自动化合成过程中，AI驱动的软件与实验执行和结果分析的无缝集成。 02 AI在临床试验和真实世界实践中的应用 AI通过分析患者数据（如基因信息、病史、生活方式）优化临床试验，识别影响药物反应的生物标志物和患者特征，设计高效试验方案。通过优化患者选择和结果测量，AI提高试验成功率，加速药物转化；结合真实世界数据，AI可预测不良事件及药物相互作用。 （1）生物标志物发现（Biomarker discovery） 生物标志物在医学和药物研发中至关重要，但传统发现方法效率低且难以应对疾病复杂性。AI技术显著提升了标志物发现效率，可识别诊断、预后和预测标志物。例如，深度学习模型用于分析CD8+ T细胞形态预测脓毒症预后，或通过图神经网络区分癌症风险组。AI还在药物开发中预测患者治疗反应，并通过整合多模态数据（如蛋白相互作用和影像数据）丰富标志物发现。尽管AI面临数据异质性、模型解释性不足和偏差等挑战，但群体学习和可穿戴设备提供的新数据来源，以及稳健验证和透明算法开发，正在推动AI标志物发现的临床转化，助力精准医学与新药研发。 （2）预测药物计量学属性（Predicting pharmacometrics properties） AI和大数据工具可有效解决药物计量学问题，特别是在处理高维数据和非线性风险函数关系方面表现出色。通过优化剂量-反应关系、改进药物安全性和完善治疗窗口，AI支持个性化治疗，助力精准医学。机器学习分析442种小分子激酶与2145种不良事件的关联，发现新的激酶-不良事件对，促进风险规避和更安全的激酶抑制剂开发。多组学变分自编码器（MOVE）框架整合多组学数据，揭示药物相互作用（如二甲双胍与肠道微生物群的关联），并比较不同组学模式下的药物反应。领域特定语言模型PharmBERT从药物说明中提取关键药代动力学信息，有助于识别不良反应和药物相互作用。此外，AI通过分析患者基因信息、生理特征及治疗响应，为医生提供个性化剂量调整建议，优化治疗效果并提升精准医疗水平。 （3）药物再利用（Drug repurposing） AI通过分析大规模生物医学数据集，可以识别出药物先前未被发现的治疗特性，从而为各种疾病找到新的治疗选项。例如，AI助力的药物再利用在COVID-19治疗中发挥了重要作用，通过分析电子健康记录和保险索赔等真实世界数据，有效识别出可能改善患者预后的药物组合。此外，AI技术还被应用于分析药物引起的基因表达变化，将药物分类到不同的治疗类别，为药物重新定位提供新思路。 此外，基于人工智能的高内涵筛选（high content screening）也可以应用于药物再利用（图4）。深度学习模型MitoReID进行线粒体表型分析，以识别FDA批准药物的作用机制（MOA），这一模型通过分析570,096个细胞图像，成功验证了包括茶中天然化合物表儿茶素（epicatechin）在内的多种药物的COX-2抑制作用。尽管AI在药物再利用领域展现出巨大潜力，但仍需面对数据质量、模型解释性、泛化能力等挑战。 图4. 使用高内涵筛选（high content screening）和多组学数据（multiomics data）进行AI驱动的作用机制预测。a. 高内涵筛选，在高内涵筛选中，细胞被培养在多孔板中，并分别处理具有已知作用机制（MOA）或信号通路的多种药物（上图），同时在不同孔中引入全基因组范围的基因表达干扰（下图）。b. 数据整合与模型训练，在每个孔中，多组学特征、标记染色模式及细胞形态特征随时间的变化数据与相应药物作用机制或基因信号通路变化的知识相结合，用于训练AI模型，以理解每种药物对细胞网络的影响。c. 预测能力，由此，该AI模型能够预测具有类似多组学和细胞形态特征的新化合物的作用机制（MOA）。 （4）提高试验效率和预测结果（Improving trial efficiency and predicting outcomes） 临床试验通常成本高昂、耗时长且效率低下，大多数临床试验面临注册延迟或难以找到足够的志愿者。人工智能有潜力优化试验设计、简化招募并预测患者反应，提高试验效率和成功率，同时降低成本和缩短时间。 AI通过整合多模态数据集，生成分子前导物，并利用深度强化学习创建可专利的类似物进行测试。它还能预测I/II期临床试验结果，估计不良反应和路径激活，提高预测准确性，识别药物组合中的潜在风险。在真实世界研究中，AI可以分析电子健康记录、保险索赔和可穿戴设备的数据，评估药物的有效性和安全性（图5）。 图5. 利用AI可增强临床试验进程和真实世界的医疗实践。a. 训练过程，训练过程中，利用多种临床和试验数据（包括电子健康记录、可穿戴设备数据、基因组学和影像数据），通过多模态嵌入和生成式AI开发AI-LLM（大型语言模型）。该模型用于评估药物疗效、优化试验方案，并支持智能化的临床前和临床研究。b. 验证与预测过程，通过真实世界数据和临床试验数据对AI-LLM进行验证，并结合治疗结果和不良事件进行微调。模型能够预测药物疗效、评估方案可行性并优化试验流程，从而支持智能化临床前和临床研究，加速药物开发进程。 例如，一项研究使用真实世界数据和Trial Pathfinder工具，模拟了61,094名晚期肺癌患者的电子健康记录数据的试验结果，发现放宽试验标准可以增加合格患者数量并改善生存结果。这种方法在不同癌症中得到验证，支持更包容、更安全的试验设计。 尽管如此，AI在临床试验中的应用仍面临包括计算成本高、工作流程整合复杂、伦理问题和个性化程度有限等挑战。 03 挑战与未来方向 尽管AI技术取得了显著进展，但尚无AI开发的药物进入临床试验的III期，这反映出药物开发的复杂性。由于高昂的采集成本、隐私法规和数据共享限制，特别是在罕见病和新靶点研究中，导致训练数据不足。此外，现有数据常存在缺失、错误和偏倚问题。在药物设计中平衡药物性、合成性与结构新颖性等多个目标极具挑战，且缺乏标准化评估流程。某些靶点（如无序蛋白和转录因子）缺乏适当的结合位点，AI面临较大困难。许多AI算法需要针对药物开发进行调整，高计算成本也阻碍了中小型团队的应用。AI模型透明度较低，难以获得药物开发者和监管机构的信任。 未来通过加强数据共享、建立数据标准、开发稀疏AI方法及多模态预训练模型，可利用有限数据提高预测精度。结合基因组学、转录组学等多类型数据捕捉生物系统复杂关系，推进药物发现。将物理定律融入AI算法以提高准确性和通用性。提升模型透明性以增强信任，优化项目投资决策。与云服务商合作，开发高效算法，解决计算瓶颈。利用AI实现虚拟人模拟、优化临床试验设计，并提供精准治疗决策支持。AI正重塑药物开发流程，未来可进一步提速药物研发并造福人类健康。 04 结论 总体而言，AI技术的持续进步显著提升了药物开发的效率和成本效益。然而，需要认识到AI并非万能，其优势在于分析复杂的大数据并辅助快速决策，从而补充和增强人类能力，而非完全取代人类的创造力或决策权。AI设计的药物和预测的性质仍需通过湿实验验证，且AI研究方向和应用仍需人类的指导。然而，鉴于AI能力的不断增强及技术的快速进步（如近期开源的AlphaFold3），我们可以谨慎乐观地期待AI在加速药物开发和促进人类健康方面的潜力。 原文链接：Artificial intelligence in drug development 识别微信二维码，可添加药时空小编 请注明：姓名+研究方向！