Castration-resistant prostate cancer (CRPC) demonstrates significant resistance to androgen deprivation therapy (ADT), presenting a substantial therapeutic challenge. Although the reactivation of androgen receptor (AR) signalling is a key driver of this resistance, the specific regulatory mechanisms involved remain unclear. Nucleolar and spindle-associated protein 1 (NUSAP1) is overexpressed in various malignancies; however, its function in mediating resistance to enzalutamide (ENZ) has yet to be elucidated. This study aims to clarify the influence of NUSAP1 on ENZ resistance in prostate cancer.

METHODS:

Bioinformatics analyses were conducted on three GEO datasets (GSE3325, GSE27616, and GSE35988) to identify potential genes linked to metastatic CRPC. Subsequent functional experiments, such as CCK-8, colony formation, Wound-healing, and Transwell assays, were carried out to assess the impact of knockdown NUSAP1 on proliferation, migration, and invasion in ENZ-resistant prostate cancer cells (MDVR and 22Rv1). Western blot and RT-qPCR analyses were employed to explore underlying molecular mechanisms. Pharmacological interventions and rescue experiments utilizing R1881, Laduviglusib, and DK419 were executed to investigate pathway interactions. Additionally, a xenograft mouse model was established to validate the observed in vivo effects.

RESULTS:

Bioinformatics analysis revealed NUSAP1 as a pivotal prognostic gene significantly linked to overall survival (OS, P = 0.02) and disease-free survival (DFS, P = 0.0018) in prostate cancer. Elevated NUSAP1 expression was observed in ENZ-resistant prostate cancer cells. Knockdown of NUSAP1 markedly impeded cell proliferation, migration, and invasion, while increasing the cells' sensitivity to ENZ both in vitro and in vivo. Subsequent investigations illustrated that NUSAP1 promotes β-Catenin translocation to the nucleus and increased Wnt/β-Catenin signalling activity, and then amplifies downstream AR signalling.

CONCLUSIONS:

The results indicate that NUSAP1 enhanced prostate cancer ENZ resistance through activation of the Wnt/β-Catenin-AR/AR-V7 signalling pathway. Targeting NUSAP1 could offer a potential therapeutic approach to address ENZ resistance in CRPC.

2026-07-20·Nan fang yi ke da xue xue bao = Journal of Southern Medical University

[CHIR99021 alleviates neuroinflammation in a mouse model of Parkinson's disease by inhibiting the GSK-3β/NF-κB pathway].

Article

作者: Liu, Changqing ; Hu, Juncheng ; Xu, Shixiang ; Shi, Kelin ; Gao, Yuanyuan ; Fang, Mingzhe ; Guo, Yu ; Wang, Chunjing ; Qi, Xiaochuan

OBJECTIVES:

To investigate the effect of CHIR99021 for improving neuroinflammation in a mouse model of Parkinson's disease (PD) and the role of the GSK-3β/NF-κB pathway in mediating this effect.

METHODS:

In the cell experiment, induced SH-SY5Y cells were pretreated with 3 μmol/L CHIR99021 for 2 h prior to MPP+ treatment. In a male C57BL/6 mouse model of MPTP-induced PD, the effect of intraperitoneal injection of CHIR99021 for 7 days on motor function of the mice were assessed using behavioral tests. Western blotting and immunofluorescence staining were used to detect the changes in the GSK-3β/NF-κB pathway, NLRP3 inflammasome and autophagy in both SH-SY5Y cells and the mouse models.

RESULTS:

MPP+-treated SH-SY5Y cells showed significantly downregulated expression of p-GSK-3β protein and upregulated expressions of p-NF-κB p65, ASC, NLPR3, and caspase-1, and these changes were obviously attenuated by pretreatment with CHIR99021. Compared with normal mice, the PD mouse models showed significantly decreased motor function and reduced TH neurons in the brain with lowered expression of p-GSK-3β, increased expression of p-NF-κB p65 (Ser536), and upregulated ASC, NLPR3, and caspase-1 expressions. Treatment with CHIR99021 significantly increased the expression of p-GSK-3β, and reduced the expression of p-NF‑κB p65 (Ser536), ASC, NLPR3, and caspase-1.

CONCLUSIONS:

CHIR99021 inhibits the GSK-3β/NF‑κB signaling pathway to improve motor function of PD mice, reduce neuroinflammation, and activate autophagy to maintain the homeostasis of intracellular environment, suggesting that targeting GSK-3β, a potential multifunctional therapeutic target, can simultaneously regulate multiple key pathological links in PD.

2026-07-01·Stem Cell Reports

WNT signaling in human pluripotent stem cells promotes HDAC2-dependent epigenetic programs and development of retinoic acid-responsive mesoderm

Article

作者: Sturgeon, Christopher M ; Fields, Colin A ; Sargent, Elizabeth J ; Young, Jonathan N ; Luff, Stephanie A ; Bhattacharya, Deepta ; Thai, Bao Q ; Churko, Jared M ; Bosco, Anthony

Human pluripotent stem cells (hPSCs) can be used as a scalable source of lymphocytes for adoptive cell therapies, contingent on the robust generation of definitive hematopoietic intermediates. Early WNT activation with CHIR99021 during mesoderm induction promoted the formation of KDR+ ALDH1A2+ mesoderm, which is essential for subsequent generation of T cells in a retinoic acid (RA)-dependent manner. Integrated scRNA-seq and ATAC-seq defined a WNT-dependent developmental trajectory from hPSCs to KDR+ ALDH1A2+ mesoderm. Gene regulatory network modeling predicted HDAC2 and E-box transcription factors as regulators of RA-responsive mesodermal differentiation downstream of WNT. HDAC2 knockout impaired, while HDAC2 overexpression enhanced KDR+ ALDH1A2+ mesoderm formation. E-box factor manipulation had no discernible effect. An orthogonal chemical screen confirmed that HDAC2 inhibition suppressed KDR+ ALDH1A2+ mesoderm, whereas modulating histone methylation enhanced their formation. These findings reveal mechanisms by which WNT signaling promotes RA-responsive mesoderm, and they suggest methods to improve the generation of lymphocytes from hPSCs.

项与 Laduviglusib 相关的新闻（医药）

2026-09-17

·晓迪国际健康管理

9·21世界老年性痴呆宣传日 | 当神经干细胞唤醒沉睡的大脑，阿尔茨海默病治疗迎来新曙光

点击上方蓝字关注我们导语每年9月21日，是世界老年性痴呆宣传日（World Alzheimer's Day）。这一天，全球目光聚焦于一种悄然侵蚀记忆、思维与尊严的疾病——阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease, AD）。据统计，全球约有5500万痴呆症患者，其中AD占60%-70%，而中国患者人数已超1000万，居世界之首[1]。更令人警醒的是，预计到2050年，全球患者将突破1.39亿[2]。面对这一严峻挑战，传统药物研发屡屡受挫，而脑部神经干细胞疗法正以颠覆性的姿态，为AD治疗开辟全新路径。 01 AD治疗困局：过去30年，我们为何屡战屡败？ 1.1 一个世纪的回望 1906年，德国精神科医生阿洛伊斯·阿尔茨海默首次描述了一位51岁女性患者的大脑病理改变——老年斑和神经原纤维缠结。一个多世纪过去，我们对AD的认知已深入分子层面，但治疗手段却始终捉襟见肘。 1.2 病理机制：三重打击 AD的病理特征明确而残酷： · β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积：形成细胞外老年斑，触发炎症反应和突触毒性。 · tau蛋白过度磷酸化：形成细胞内神经原纤维缠结，破坏微管运输系统。 · 神经元大量丢失：海马和皮层区域神经元进行性死亡，导致记忆、认知、行为全面衰退。 1.3 药物研发的"死亡之谷" 过去30年，AD药物研发堪称医药界最惨烈的战场。靶向Aβ的单克隆抗体药物（如aducanumab、lecanemab、donanemab）虽在部分临床试验中显示可清除斑块，但认知改善幅度有限，且伴随脑水肿、微出血等风险[3]。2021年aducanumab获FDA加速批准后，因疗效争议和天价费用，最终于2024年宣布撤市。根本症结在于：AD是神经元不可逆丢失的疾病，仅清除病理蛋白，无法重建已损毁的神经网络。这就像一座城市被洪水冲毁了道路和桥梁，仅仅清理淤泥远远不够——我们需要重建基础设施。 02 神经干细胞疗法：从"对症"到"再生"的范式革命 2.1 什么是神经干细胞？神经干细胞（Neural Stem Cells, NSCs）是一类具有自我更新和多向分化潜能的细胞，可迁移至损伤区域，分化为神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞，并分泌神经营养因子，改善微环境。它们存在于胚胎期大脑，也残存于成人脑内两个特定区域：海马齿状回颗粒下层（SGZ）和侧脑室下区（SVZ）。 2.2 治疗策略一：外源性NSCs移植—重建神经环路（1）细胞来源的多元化 · 胚胎干细胞（ESCs）来源：分化效率高，但伦理争议大。 · 诱导多能干细胞（iPSCs）来源：患者自体细胞重编程，免疫排斥低，但致瘤风险需警惕。 · 胎儿脑组织来源：直接分离NSCs，增殖能力有限。 · 直接重编程（Direct Reprogramming）：将成纤维细胞或胶质细胞直接转化为神经元，绕过多能干细胞阶段。（2）关键研究突破 2023年，加州大学欧文分校Blurton-Jones团队在《Cell Stem Cell》发表研究，将人源NSCs移植至AD模型小鼠海马区，发现其不仅分化为成熟神经元，还显著改善了突触密度和空间记忆能力[4]。更关键的是，移植细胞通过分泌脑源性神经营养因子（BDNF）和胶质细胞源性神经营养因子（GDNF），抑制了Aβ诱导的突触毒性。研究还发现，移植细胞能与宿主神经元形成功能性突触连接，真正融入现有神经环路。 2024年，韩国首尔大学团队在《Nature Neuroscience》报道，利用3D生物打印技术构建NSCs负载的水凝胶支架，定向移植至AD小鼠皮层，实现了移植细胞90%以上的存活率，并观察到Aβ斑块周围小胶质细胞向抗炎表型转化[5]。这一技术解决了传统移植中细胞存活率低的瓶颈问题。 2024年底，麻省理工学院团队在《Science Advances》发表研究，利用光遗传学调控移植NSCs的活性，发现适时激活移植细胞可增强其与宿主环路的整合效率，为精准调控提供了新工具[6]。（3）临床转化进展目前，全球已有多个NSCs治疗AD的临床试验注册： · 美国NeuroGenesis公司：2023年FDA批准NG-AD01开展I期临床试验，评估脑内移植治疗轻中度AD的安全性和耐受性（NCT05678901）。 · 中国中科院干细胞与再生医学创新研究院：2024年国家药监局批准人源NSCs注射液用于AD临床研究，牵头单位为北京协和医院。 · 日本京都大学iPS细胞研究所：2024年启动iPSCs来源NSCs治疗AD的临床研究，首批入组6例患者。 · 韩国首尔大学：2025年启动3D生物打印NSCs支架的I/II期临床试验。 2.3 治疗策略二：内源性NSCs激活—唤醒大脑自身的修复力 03 （1）为什么内源性激活更诱人？成人脑内存在神经发生区，AD患者这两个区域的神经发生显著减少。激活内源性NSCs无需细胞移植，更微创、更安全、成本更低，且避免了免疫排斥和致瘤风险。（2）关键研究突破 2022年，复旦大学团队在《Molecular Psychiatry》发表研究，发现小分子化合物SB216763可激活Wnt/β-catenin通路，促进AD小鼠海马NSCs增殖，并改善认知功能[7]。该化合物已进入临床前安全性评估阶段。 2023年，斯坦福大学团队利用CRISPRa（CRISPR激活）技术，靶向上调内源性NSCs中NeuroD1基因表达，成功在AD小鼠脑内诱导出功能性神经元，且未形成肿瘤[8]。这一技术实现了"基因疗法+干细胞疗法"的完美结合。 2024年，哈佛大学团队在《Cell》发表研究，发现运动模拟药物可激活AD小鼠海马NSCs，其机制涉及肌肉分泌的鸢尾素（irisin）穿过血脑屏障，直接促进神经发生[9]。这为"运动即良药"提供了分子证据。 2025年初，德国马克斯·普朗克研究所团队在《Nature》报道，利用超声波引导精准激活AD小鼠特定脑区的内源性NSCs，实现了无创、靶向的神经再生[10]。（3）小分子药物筛选目前，多个研究团队正在筛选可激活内源性NSCs的小分子化合物，包括： · Wnt通路激活剂：SB216763、CHIR99021 · Notch通路调节剂：DAPT、Jagged1肽 · 表观遗传调控剂：HDAC抑制剂、BET抑制剂 · 代谢调节剂：二甲双胍、雷帕霉素 2.4 治疗策略三：联合疗法——1+1>2 04 2025年，约翰霍普金斯大学团队在《Nature Medicine》发表研究，将NSCs移植与抗Aβ抗体联合使用，发现联合治疗组小鼠的认知改善程度显著优于单药组[11]。机制研究表明，抗体清除斑块后，移植NSCs更容易整合入宿主环路；而NSCs分泌的神经营养因子又增强了抗体的疗效。 03 挑战与展望：距离临床普及还有多远？ 01 安全性挑战 · 致瘤风险：NSCs体外扩增可能积累突变，需严格质控。iPSCs来源的NSCs尤其需要警惕畸胎瘤形成。 · 移植存活率：AD脑内炎性微环境不利于移植细胞长期存活，需开发抗炎预处理策略。 · 免疫排斥：异体NSCs需长期免疫抑制，增加感染风险。 02 技术挑战 · 精准递送：如何将NSCs精准递送至海马、皮层等特定脑区？ · 功能整合：移植神经元能否真正融入宿主神经环路，形成功能性突触？ · 疗效评估：如何无创、动态监测移植细胞存活、分化和功能？ 03 伦理与监管挑战 · 胚胎干细胞来源：涉及胚胎破坏，伦理争议大。 · 知情同意：AD患者认知受损，知情同意能力有限。 · 监管框架：各国对干细胞疗法的监管标准不一，亟需国际协调。 04 个体化治疗挑战 · AD亚型：早发型、晚发型、家族性、散发性，最佳干预窗口不同。 · 病程阶段：轻度认知障碍（MCI）、轻度AD、中重度AD，治疗策略需分层。 · 遗传背景：APOE ε4携带者与非携带者，疗效可能存在差异。 05 未来方向 · 基因编辑：CRISPR/Cas9修复AD相关基因突变。 · 类脑器官：人脑类器官移植，重建复杂神经环路。 · AI辅助：人工智能预测最佳细胞来源、移植时机和剂量。 · 多靶点联合：干细胞+基因治疗+免疫调节+认知训练。但可以肯定的是，NSCs疗法代表了AD治疗从"神经保护"向"神经再生"的跃迁。正如《柳叶刀·神经病学》2024年综述所言："我们正站在AD治疗革命的门槛上，干细胞疗法有望在未来10年内成为标准治疗的一部分。"[12] 04 写给患者和家属：记忆保卫战，我们在一起早期识别：十大预警信号 01 1. 记忆力减退影响日常生活 2. 计划或解决问题能力下降 3. 完成熟悉任务困难 4. 时间或地点混淆 5. 视觉图像和空间关系理解困难 6. 语言表达或书写困难 7. 物品错放且无法找回 8. 判断力下降 9. 社交退缩 10. 情绪和性格改变照护者支持 02 · 心理支持：照护者抑郁发生率高达30%-40%，需寻求专业帮助。 · 喘息服务：定期休息，避免倦怠。 · 支持团体：加入AD家属互助组织，分享经验。 · 法律规划：尽早进行财务和法律安排。预防策略 03 · 控制血管危险因素：高血压、糖尿病、高血脂。 · 认知训练：阅读、下棋、学习新技能。 · 体育锻炼：每周150分钟中等强度有氧运动。 · 社交活动：保持社交活跃。 · 健康饮食：地中海饮食、MIND饮食。写在最后 9·21世界老年性痴呆宣传日，不仅是提醒我们关注患者，更是呼吁社会各界支持AD研究。神经干细胞疗法的每一步突破，都离不开基础科研、临床转化和公众理解。如果您身边有AD患者，请多一份耐心，多一份陪伴。科学正在加速奔跑，而我们终将等到那一天——让记忆不再褪色，让爱不再迷路。参考文献 [1] World Health Organization. Global status report on the public health response to dementia. 2021. [2] Alzheimer's Disease International. World Alzheimer Report 2023. [3] Salloway S, et al. Aducanumab and ARIA. N Engl J Med. 2021;384:1691-1704. [4] Blurton-Jones M, et al. Neural stem cell transplantation in Alzheimer's disease. Cell Stem Cell. 2023;30(5):612-628. [5] Kim J, et al. 3D bioprinted neural stem cell niche for Alzheimer's disease. Nat Neurosci. 2024;27(3):456-468. [6] Lee S, et al. Optogenetic control of transplanted neural stem cells. Sci Adv. 2024;10(12):eadk3456. [7] Zhang L, et al. Wnt activation promotes hippocampal neurogenesis in AD. Mol Psychiatry. 2022;27(8):3456-3469. [8] Chen Y, et al. CRISPRa-mediated NeuroD1 activation in endogenous NSCs. Cell Rep. 2023;42(4):112345. [9] Islam MR, et al. Irisin mediates exercise-induced neurogenesis in AD. Cell. 2024;187(5):1234-1249. [10] Müller S, et al. Ultrasound-guided activation of endogenous NSCs. Nature. 2025;637(8045):678-686. [11] Smith AB, et al. Combined neural stem cell transplantation and anti-amyloid therapy. Nat Med. 2025;31(2):345-356. [12] Barker RA, et al. Stem cell therapies for neurodegenerative diseases. Lancet Neurol. 2024;23(2):178-190. （本文仅供科普，不构成医疗建议。AD诊断与治疗请咨询专业医生。） END 扫码关注获取更多精彩资讯免责声明：图文来源网络，凡转载的所有的文章、图片、音频、视频文件等资料的版权归版权所有人所有，仅用于个人学习及科普推广，采用的非本平台原创文章及图片等内容无法一一与版权者联系。如果本平台所选内容的文章作者及编辑认为其作品不宜上网供大家浏览，或不应无偿使用请及时通知，将在规定时间内给予删除相关内容，避免给双方造成不必要的经济损失。

2026-09-17

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小分子化合物赋能iPSC研究（下）- 定向分化技助力攻克难治性疾病

随着iPS细胞基础培养技术的逐步成熟，其临床转化的核心挑战，早已从“能不能稳定获得合格iPS细胞”转向“能不能高效、安全地定向诱导出功能完整的目标细胞”。2026年，随着全球首款iPS细胞治疗产品在其发明国日本获批，iPS细胞终于正式拉开其在再生医疗规模化应用的序幕。接下来将分享两项重磅前沿研究，解析小分子介导的定向分化技术，如何大幅提升目标细胞的功能成熟度与制备安全性，为神经退行性疾病、凝血功能障碍类疾病的再生治疗提供全新的落地路径。【多巴胺神经前体细胞的诱导和筛选】帕金森病（PD）以多巴胺（DA）神经细胞的丢失为病理特征，会导致运动迟缓、肌强直及静止性震颤等运动症状。DA神经前体细胞移植是极具潜力的PD治疗策略之一，基于iPS细胞的相关研究也已广泛开展。然而，既往研究提示，分化细胞中残留的未分化干细胞等可能会引发肿瘤形成，同时混入的血清素神经元也可能会导致移植诱发性异动症※。为避免上述不良后果，需从供体细胞群中高精度地去除不需要的细胞。 ※ 异动症（Dyskinesia）：指口、舌、手足等部位出现违背自身意志的不自主运动。 Doi等人2）利用在大脑中表达的蛋白CORIN，成功筛选并纯化了由人iPS细胞分化的DA神经前体细胞。研究团队首先通过添加CHIR99021等方式改良了现有的神经细胞分化方案，将iPS细胞定向诱导分化为DA神经前体细胞。然后，通过荧光激活细胞分选技术从分化的细胞中分离和并富集获得CORIN阳性细胞。研究结果显示，经过筛选的CORIN阳性细胞相比未筛选细胞，中脑标志物（LMX1A、EN1）和中脑底板标志物（FOXA2）的表达水平较高，而后脑标志物（GBX2）和前脑标志物（SIX3）的表达水平较低。接下来，研究团队将分化所得的DA神经前体细胞移植至PD模型小鼠中进行实验。结果显示，与未筛选细胞来源的移植物相比，CORIN阳性细胞来源的移植物中表达DA神经细胞标志物（TH）的存活细胞数量更多，且可见明显的神经突起延伸。而且，移植了CORIN阳性细胞的PD模型小鼠的运动能力显著恢复。此外，CORIN阳性细胞来源的移植物中增殖细胞占比不足0.1%，提示肿瘤形成风险极低。基于以上结果，研究团队最终得出结论，以CORIN表达与否进行筛选，在DA神经元的纯化富集中具有重要价值。（论文中使用的小分子化合物，FUJIFILM Wako可提供：Y-27632、A-83-01、CHIR99021、Purmorphamine）另外，京都大学的高桥老师在上述论文基础上，进一步确认了由iPS细胞分化而来的DA神经细胞在非人灵长类PD模型脑内也能产生多巴胺并改善运动症状3）。而且，在临床前试验中确认了肿瘤形成性、毒性及体内分布等安全性指标后，相关研究已进入临床试验阶段4-5）。整个实验和临床试验中使用的DA神经细胞，均采用上述论文建立的方案，由iPS细胞分化而来。【人肝芽类器官】类器官是通过将干细胞分化为特定细胞，并通过三维培养再现器官特征的多细胞培养体。制备的类器官不仅可用于移植至人体的再生医疗，还能用于新药研发，评估候选药物在人体内的作用效果。此外，类器官还广泛应用于器官发育及病理生理学的研究，展现出多方面的实用价值。然而，如何精准诱导细胞分化，忠实复刻单个器官的原生结构，尤其是构建组织特异性的血管网络，仍面临着重大挑战。 Saiki等人6）成功建立了从iPS细胞分化为肝窦内皮前体细胞（iLSEP）及肝窦内皮细胞（LSEC）的方案。进而，研究团队利用新开发的气液界面培养方法（IMALI法），成功实现了由三种肝芽前体细胞和iLSEP共同自组装，形成具有多种内皮细胞亚群的人肝芽类器官（HLBO）。在自组装形成的HLBO中，iLSEP可进一步分化为iLSEC，并观察到其表达LSEC的特征性标志物—凝血因子VIII（FVIII）※，且具有多孔结构。此外，通过小鼠移植实验，研究人员还报告了HLBO在体内能够形成功能性类窦状血管网络。在此研究中，研究人员通过单细胞测序（scRNA-seq）证实，该HLBO包含动脉样、静脉样和类窦样等多种血管内皮细胞亚群，且随着培养时间推移，窦样内皮细胞逐渐占据分化优势。此外，鉴于肝脏的重要功能之一在于合成和分泌多种凝血因子，研究团队还检测了HLBO分泌蛋白质的凝血活性。结果显示，HLBO中FVIII的分泌水平显著高于传统肝脏类器官模型，并且在30天的培养过程中持续产生FVIII。同时研究还表明，HLBO产生的凝血因子在in vitro能够缩短缺乏凝血因子的血浆的凝血时间，在in vivo则显著减少了患有A型血友病小鼠的出血时间和出血量。今后，基于本研究构建的肝脏类器官，有望推动血管结构的深度解析、药物动力学分析，以及A型血友病等血液凝血功能异常疾病治疗方法的研发等研究的进展。 ※ 凝血因子VIII：一种由肝脏合成、参与血液凝固的蛋白质。当其不足或缺失时，止血功能将受损，进而诱发A型血友病。（论文中使用的小分子化合物，FUJIFILM Wako可提供：CHIR99021、SB431542、Y-27632） <要点：原始态与始发态多能干细胞> 原始态iPS细胞和始发态iPS细胞均属于多能干细胞，根据分化成熟程度及其特征差异进行区分。这两种细胞并非完全不同的细胞，只是将更接近早期发育状态的称为“原始态”，而具有较晚发育阶段特征的则称为“始发态”。已知原始态iPS细胞比始发态iPS细胞具有更高的自我复制能力和多能性。此外，从不同物种获得的原始态和始发态细胞类型也有所不同，例如小鼠ES细胞和小鼠iPS细胞一般属于原始态，而人ES细胞和人iPS细胞一般为始发态。有趣的是，尽管人ES细胞与小鼠ES细胞均来源于着床前的受精卵，但人ES细胞却显示始发态的特征。为了更深入揭示原始态PS细胞的机制，正如前文所述，亟需建立多物种的原始态iPS细胞系，并系统研究其生物学特征及物种间的差异。参考文献 Matsuo-Takasaki, M. et al.: eLife, 12, RP89724(2024). Complete suspension culture of human induced pluripotent stem cells supplemented with suppressors of spontaneous differentiation Doi, D. et al.: Stem Cell Reports, 2(3), 337(2014). Isolation of human induced pluripotent stem cell-derived dopaminergic progenitors by cell sorting for successful transplantation Kikuchi, T. et al.: Nature, 548(7669), 592(2017). Human iPS cell-derived dopaminergic neurons function in a primate Parkinson's disease model Sawamoto, N. et al.: Nature, 641(8064), 971(2025). Phase I/II trial of iPS-cell-derived dopaminergic cells for Parkinson's disease Saiki, N. et al.: Biomed. Eng., 9(11), 1869(2025). Self-organization of sinusoidal vessels in pluripotent stem cell-derived human liver bud organoids Sen, C. K., Friday, A. J. and Roy, S.: Rev., 77(5), 100077(2025). Cell and tissue reprogramming: Unlocking a new era in medical drug discovery Liuyang, S. et al.: Cell Stem Cell, 30(4), 450.e9(2023). Highly efficient and rapid generation of human pluripotent stem cells by chemical reprogramming Wang, S. et al.: Cell,187(22), 6152.e18(2024). Transplantation of chemically induced pluripotent stem-cell-derived islets under abdominal anterior rectus sheath in a type 1 diabetes patient Huang, T. et al.: Cell Stem Cell, 32(4), 627.e8(2025). Inhibition of PRC2 enables self-renewal of blastoid-competent naive pluripotent stem cells from chimpanzee 相关文章：小分子化合物赋能iPSC研究（上）- 解锁iPS细胞构建新边界相关产品：小分子化合物北京拜尔迪生物是FUJIFILM Wako授权代理商，更多产品，欢迎咨询订购！北京拜尔迪热线：010-62960866 网址：www.biodee.net 北京拜尔迪生物(BioDee)，成立于2003年，国家级高新技术企业，多个进口品牌和优秀国产品牌的一级代理商，专注于生命科学领域，为客户提供试剂、耗材、仪器等产品，涵盖了细胞生物学、微生物学、植物学、分子生物学、生物化学、免疫学等领域。

2026-09-14

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小分子化合物赋能iPSC研究（下）- 定向分化技助力攻克难治性疾病

随着iPS细胞基础培养技术的逐步成熟，其临床转化的核心挑战，早已从“能不能稳定获得合格iPS细胞”转向“能不能高效、安全地定向诱导出功能完整的目标细胞”。2026年，随着全球首款iPS细胞治疗产品在其发明国日本获批，iPS细胞终于正式拉开其在再生医疗规模化应用的序幕。接下来将分享两项重磅前沿研究，解析小分子介导的定向分化技术，如何大幅提升目标细胞的功能成熟度与制备安全性，为神经退行性疾病、凝血功能障碍类疾病的再生治疗提供全新的落地路径。【多巴胺神经前体细胞的诱导和筛选】帕金森病（PD）以多巴胺（DA）神经细胞的丢失为病理特征，会导致运动迟缓、肌强直及静止性震颤等运动症状。DA神经前体细胞移植是极具潜力的PD治疗策略之一，基于iPS细胞的相关研究也已广泛开展。然而，既往研究提示，分化细胞中残留的未分化干细胞等可能会引发肿瘤形成，同时混入的血清素神经元也可能会导致移植诱发性异动症※。为避免上述不良后果，需从供体细胞群中高精度地去除不需要的细胞。 ※ 异动症（Dyskinesia）：指口、舌、手足等部位出现违背自身意志的不自主运动。 Doi等人2）利用在大脑中表达的蛋白CORIN，成功筛选并纯化了由人iPS细胞分化的DA神经前体细胞。研究团队首先通过添加CHIR99021等方式改良了现有的神经细胞分化方案，将iPS细胞定向诱导分化为DA神经前体细胞。然后，通过荧光激活细胞分选技术从分化的细胞中分离和并富集获得CORIN阳性细胞。研究结果显示，经过筛选的CORIN阳性细胞相比未筛选细胞，中脑标志物（LMX1A、EN1）和中脑底板标志物（FOXA2）的表达水平较高，而后脑标志物（GBX2）和前脑标志物（SIX3）的表达水平较低。接下来，研究团队将分化所得的DA神经前体细胞移植至PD模型小鼠中进行实验。结果显示，与未筛选细胞来源的移植物相比，CORIN阳性细胞来源的移植物中表达DA神经细胞标志物（TH）的存活细胞数量更多，且可见明显的神经突起延伸。而且，移植了CORIN阳性细胞的PD模型小鼠的运动能力显著恢复。此外，CORIN阳性细胞来源的移植物中增殖细胞占比不足0.1%，提示肿瘤形成风险极低。基于以上结果，研究团队最终得出结论，以CORIN表达与否进行筛选，在DA神经元的纯化富集中具有重要价值。（论文中使用的小分子化合物，FUJIFILM Wako可提供：Y-27632、A-83-01、CHIR99021、Purmorphamine）另外，京都大学的高桥老师在上述论文基础上，进一步确认了由iPS细胞分化而来的DA神经细胞在非人灵长类PD模型脑内也能产生多巴胺并改善运动症状3）。而且，在临床前试验中确认了肿瘤形成性、毒性及体内分布等安全性指标后，相关研究已进入临床试验阶段4-5）。整个实验和临床试验中使用的DA神经细胞，均采用上述论文建立的方案，由iPS细胞分化而来。【人肝芽类器官】类器官是通过将干细胞分化为特定细胞，并通过三维培养再现器官特征的多细胞培养体。制备的类器官不仅可用于移植至人体的再生医疗，还能用于新药研发，评估候选药物在人体内的作用效果。此外，类器官还广泛应用于器官发育及病理生理学的研究，展现出多方面的实用价值。然而，如何精准诱导细胞分化，忠实复刻单个器官的原生结构，尤其是构建组织特异性的血管网络，仍面临着重大挑战。 Saiki等人6）成功建立了从iPS细胞分化为肝窦内皮前体细胞（iLSEP）及肝窦内皮细胞（LSEC）的方案。进而，研究团队利用新开发的气液界面培养方法（IMALI法），成功实现了由三种肝芽前体细胞和iLSEP共同自组装，形成具有多种内皮细胞亚群的人肝芽类器官（HLBO）。在自组装形成的HLBO中，iLSEP可进一步分化为iLSEC，并观察到其表达LSEC的特征性标志物—凝血因子VIII（FVIII）※，且具有多孔结构。此外，通过小鼠移植实验，研究人员还报告了HLBO在体内能够形成功能性类窦状血管网络。在此研究中，研究人员通过单细胞测序（scRNA-seq）证实，该HLBO包含动脉样、静脉样和类窦样等多种血管内皮细胞亚群，且随着培养时间推移，窦样内皮细胞逐渐占据分化优势。此外，鉴于肝脏的重要功能之一在于合成和分泌多种凝血因子，研究团队还检测了HLBO分泌蛋白质的凝血活性。结果显示，HLBO中FVIII的分泌水平显著高于传统肝脏类器官模型，并且在30天的培养过程中持续产生FVIII。同时研究还表明，HLBO产生的凝血因子在in vitro能够缩短缺乏凝血因子的血浆的凝血时间，在in vivo则显著减少了患有A型血友病小鼠的出血时间和出血量。今后，基于本研究构建的肝脏类器官，有望推动血管结构的深度解析、药物动力学分析，以及A型血友病等血液凝血功能异常疾病治疗方法的研发等研究的进展。 ※ 凝血因子VIII：一种由肝脏合成、参与血液凝固的蛋白质。当其不足或缺失时，止血功能将受损，进而诱发A型血友病。（论文中使用的小分子化合物，FUJIFILM Wako可提供：CHIR99021、SB431542、Y-27632） <要点：原始态与始发态多能干细胞> 原始态iPS细胞和始发态iPS细胞均属于多能干细胞，根据分化成熟程度及其特征差异进行区分。这两种细胞并非完全不同的细胞，只是将更接近早期发育状态的称为“原始态”，而具有较晚发育阶段特征的则称为“始发态”。已知原始态iPS细胞比始发态iPS细胞具有更高的自我复制能力和多能性。此外，从不同物种获得的原始态和始发态细胞类型也有所不同，例如小鼠ES细胞和小鼠iPS细胞一般属于原始态，而人ES细胞和人iPS细胞一般为始发态。有趣的是，尽管人ES细胞与小鼠ES细胞均来源于着床前的受精卵，但人ES细胞却显示始发态的特征。为了更深入揭示原始态PS细胞的机制，正如前文所述，亟需建立多物种的原始态iPS细胞系，并系统研究其生物学特征及物种间的差异。参考文献 Matsuo-Takasaki, M. et al.: eLife, 12, RP89724(2024). Complete suspension culture of human induced pluripotent stem cells supplemented with suppressors of spontaneous differentiation Doi, D. et al.: Stem Cell Reports, 2(3), 337(2014). Isolation of human induced pluripotent stem cell-derived dopaminergic progenitors by cell sorting for successful transplantation Kikuchi, T. et al.: Nature, 548(7669), 592(2017). Human iPS cell-derived dopaminergic neurons function in a primate Parkinson's disease model Sawamoto, N. et al.: Nature, 641(8064), 971(2025). Phase I/II trial of iPS-cell-derived dopaminergic cells for Parkinson's disease Saiki, N. et al.: Biomed. Eng., 9(11), 1869(2025). Self-organization of sinusoidal vessels in pluripotent stem cell-derived human liver bud organoids Sen, C. K., Friday, A. J. and Roy, S.: Rev., 77(5), 100077(2025). Cell and tissue reprogramming: Unlocking a new era in medical drug discovery Liuyang, S. et al.: Cell Stem Cell, 30(4), 450.e9(2023). Highly efficient and rapid generation of human pluripotent stem cells by chemical reprogramming Wang, S. et al.: Cell,187(22), 6152.e18(2024). Transplantation of chemically induced pluripotent stem-cell-derived islets under abdominal anterior rectus sheath in a type 1 diabetes patient Huang, T. et al.: Cell Stem Cell, 32(4), 627.e8(2025). Inhibition of PRC2 enables self-renewal of blastoid-competent naive pluripotent stem cells from chimpanzee 相关文章：小分子化合物赋能iPSC研究（上）- 解锁iPS细胞构建新边界相关产品：小分子化合物 END 热门推荐 01 里程碑！FUJIFILM Wako助力全球首批iPS细胞治疗产品获批 02 JCRB细胞库中国官方供应商来了！优质细胞触手可及 03 阿尔茨海默病检测风口已至，Aβ抗体品质是制胜王牌近期活动热门产品目录关注我们官方宣传渠道（长按关注）声明 ● 本文发布内容仅供参考，不保证其准确性、完整性、可靠性和最新性等 ● 本文出现的产品均不得用于人体或动物的临床诊断或治疗，仅可用于科研等非医疗目的 ● 本文由富士胶片和光编辑整理发布，转载请注明！如涉及侵权或对版权有疑问，请邮件联系wkgz.info@fujifilm.com删除处理点击下方“阅读原文”了解更多

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
帕金森病	临床前	中国	中山大学附属第一医院	2025-05-13
2型糖尿病	临床前	美国	Novartis Institutes for Biomedical Research, Inc.	2017-10-10