1.比较ISIS 449884注射液50mg、60mg或100mg治疗组联合二甲双胍与安慰剂组联合二甲双胍经过每周或隔周一次皮下注射16周的双盲治疗后糖化血红蛋白（HbA1c）与基线相比的变化； 2.与安慰剂联合二甲双胍治疗相比，评价ISIS 449884注射液50mg或60mg每周一次或100mg隔周一次皮下注射联合二甲双胍治疗16周的安全性和耐受性。

开始日期2019-10-08

申办/合作机构

苏州瑞博生物技术股份有限公司

[+1]

NCT02824003 / Completed临床2期

Double Blind, Randomized, Placebo-Controlled, Phase 2A Mechanistic Study to Evaluate the Effect of ISIS 449884 (ISIS-GCGRRx) on Hepatic Lipid and Glycogen Content in Patients With Type 2 Diabetes Being Treated With Metformin

The purpose of this study is to evaluate the effect of ISIS 449884 (ISIS-GCGRRX) on Hepatic Lipid and Glycogen Content in patients with Type 2 Diabetes being treated with Metformin.

开始日期2016-04-01

申办/合作机构

Ionis Pharmaceuticals, Inc.

100 项与 IONIS-GCGRRx 相关的临床结果

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100 项与 IONIS-GCGRRx 相关的转化医学

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100 项与 IONIS-GCGRRx 相关的专利（医药）

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项与 IONIS-GCGRRx 相关的文献（医药）

2019-04-01·Diabetes Care1区 · 医学

Antisense Inhibition of Glucagon Receptor by IONIS-GCGRRx Improves Type 2 Diabetes Without Increase in Hepatic Glycogen Content in Patients With Type 2 Diabetes on Stable Metformin Therapy

1区 · 医学

Article

作者: Baker, Brenda F. ; Tai, Li-Jung ; Jung, Shiangtung W. ; Krebs, Michael ; Pham, Nguyen C. ; Smith, Anne ; Krššák, Martin ; Bhanot, Sanjay ; Overman, Julia K. ; Morgan, Erin S. ; Watts, Lynnetta M. ; Geary, Richard S. ; Gajdošík, Martin

OBJECTIVETo evaluate the safety and efficacy of IONIS-GCGRRx, a 2′-O-methoxyethyl antisense oligonucleotide targeting the glucagon receptor (GCGR), and the underlying mechanism of liver transaminase increases in patients with type 2 diabetes on stable metformin therapy.RESEARCH DESIGN AND METHODSIn three phase 2, randomized, double-blind studies, patients with type 2 diabetes on metformin received weekly subcutaneous injections of IONIS-GCGRRx (50–200 mg) or placebo for 13 or 26 weeks.RESULTSSignificant reductions in HbA1c were observed after IONIS-GCGRRx treatment versus placebo at week 14 (−2.0% 200 mg, −1.4% 100 mg, −0.3% placebo; P < 0.001) or week 27 (−1.6% 75 mg, −0.9% 50 mg, −0.2% placebo; P < 0.001). Dose-dependent increases in transaminases were observed with IONIS-GCGRRx, which were attenuated at lower doses and remained mostly within the normal reference range at the 50-mg dose. There were no other significant safety observations and no symptomatic hypoglycemia or clinically relevant changes in blood pressure, LDL cholesterol, or other vital signs. At week 14, IONIS-GCGRRx 100 mg did not significantly affect mean hepatic glycogen content compared with placebo (15.1 vs. −20.2 mmol/L, respectively; P = 0.093) but significantly increased hepatic lipid content (4.2 vs. −2.7%, respectively; P = 0.005) in the presence of transaminase increases.CONCLUSIONSIONIS-GCGRRx is a potent inhibitor of hepatic glucagon receptor expression with a potential to improve glycemic control at low weekly doses in combination with metformin. Significant reductions in HbA1c occurred across the full-dose range tested, with minimal transaminase elevations at lower doses. Furthermore, novel results suggest that despite inhibition of glycogenolysis after GCGR antagonism, IONIS-GCGRRx did not increase hepatic glycogen content.

2017-06-01·Journal of Pharmacokinetics and Pharmacodynamics3区 · 医学

Population pharmacokinetics and pharmacodynamics of IONIS-GCGRRx, an antisense oligonucleotide for type 2 diabetes mellitus: a red blood cell lifespan model

3区 · 医学

Article

作者: Smith, Anne ; Watts, Lynnetta ; Geary, Richard ; Morgan, Erin S ; Bethune, Claudette ; Wang, Yanfeng ; Bhanot, Sanjay ; Luu, Kenneth T ; Henry, Scott

IONIS-GCGR_Rx (ISIS 449884) is an antisense oligonucleotide inhibitor of the glucagon receptor (GCGR). The objective of this study was to evaluate the pharmacokinetics (PK) and pharmacodynamics (PD) of IONIS-GCGR_Rx via population-based modeling. The observed data were obtained from a Phase 1 (50, 100, 200, 300 and 400 mg) single- and multiple-dose study in healthy volunteers and a Phase 2 (100 and 200 mg) multiple-dose study in T2DM patients. The PK of IONIS GCGR_Rx was characterized by two primary systemic compartments and three absorption transit compartments with elimination out of the peripheral compartment. The fasting plasma glucose (FPG) PD was an indirect-response model (inhibition of FPG production) linked to the HbA1c PD model which was a semi-mechanistic model capturing RBC maturation dynamics. Stepwise covariate modeling was performed to identify relevant covariates. In the PK model, bodyweight (BW) was the only significant covariate influencing tissue clearance, tissue volume and plasma volume. Plots of parameter-covariate relations indicate the influence of BW is clinically relevant. In the PD models, baseline HbA1c had a positive correlation with I _max and baseline FPG had a negative correlation with the glycosylation rate (k _gl ). Simulations from the final model showed that the doses tested in the Phase 2 were at or close to the maximum of the dose-response curve and that dose reduction down to 50 mg resulted in minimal effect to efficacy. The model was useful in supporting the decision for dose reduction in a subsequent trial.

Nature Communications1区 · 综合性期刊

Aegilops sharonensis genome-assisted identification of stem rust resistance gene Sr62

1区 · 综合性期刊

ArticleOA

作者: Jones, Jonathan D G ; Simmons, Jamie ; Moscou, Matthew J ; Himmelbach, Axel ; Ronen, Moshe ; Reuber, T Lynne ; Avni, Raz ; Sharon, Amir ; Harwood, Wendy ; Kangara, Ngonidzashe ; Smedley, Mark ; Millet, Eitan ; Welchin, Cole ; Matny, Oadi ; Jayakodi, Murukarthick ; Steuernagel, Burkhard ; Wu, Shuangye ; Olivera, Pablo D ; Poland, Jesse ; Doležel, Jaroslav ; Champouret, Nicolas ; Yue, Yajuan ; Justesen, Annemarie F ; Patpour, Mehran ; Steffenson, Brian J ; Pozniak, Curtis ; Stein, Nils ; Hernández-Pinzón, Inmaculada ; Green, Phon ; Wulff, Brande B H ; Minz-Dub, Anna ; Molnár, István ; Karafiátová, Miroslava ; Banfield, Mark J ; Ward, Eric R ; Yu, Guotai ; Ens, Jennifer ; Hayta, Sadiye ; Mascher, Martin ; Gardener, Catherine

AbstractThe wild relatives and progenitors of wheat have been widely used as sources of disease resistance (R) genes. Molecular identification and characterization of these R genes facilitates their manipulation and tracking in breeding programmes. Here, we develop a reference-quality genome assembly of the wild diploid wheat relative Aegilops sharonensis and use positional mapping, mutagenesis, RNA-Seq and transgenesis to identify the stem rust resistance gene Sr62, which has also been transferred to common wheat. This gene encodes a tandem kinase, homologues of which exist across multiple taxa in the plant kingdom. Stable Sr62 transgenic wheat lines show high levels of resistance against diverse isolates of the stem rust pathogen, highlighting the utility of Sr62 for deployment as part of a polygenic stack to maximize the durability of stem rust resistance.

项与 IONIS-GCGRRx 相关的新闻（医药）

2024-09-18

·药智网

左手成药性，右手商业化，国内小核酸起风了

一个新药IP能否成功，其最关键的因素无外乎两点，商业化与成药性。以ADC为例，一方面截至目前全球（中美欧日）已有17款新药获批上市，另一方面Enhertu年销售额突破20亿美元，无论是成药性还是商业化均满足了相关条件，是新药领域成功的显著代表。但同时，近年来迅速发展的“小核酸”领域，其IP成功的前提条件也已完备。一方面，小核酸三巨头（ionis、alnylam与sarepta）负责解决小核酸成药性问题，利用偶联物、脂质纳米颗粒和生物材料解决了双链siRNA分子大，带电荷高，易生物降解等一个又一个局限性；另一方面，诺华则率领MNC验证小核酸药物的商业化逻辑，上市产品销量与日俱增，2024年上半年业绩中，siRNA长效降脂针Leqvio的销量同比增速达137%，是在售药品中的增长之最。很明显，小核酸领域已初具当初ADC爆发前的底层逻辑，有望成为继ADC之后的又一高景气前沿领域。优势明显资本推动国内小核酸领域爆发所谓小核酸疗法，是基于中心法则，在基因转录后、蛋白质翻译前阶段进行调控的创新疗法，目前较为成熟的技术主要有ASO、RNAi两类。目前在遗传疾病、肿瘤、病毒感染等疾病的治疗上应用广泛，有望成为继小分子药物和抗体药物后的第三大类药物。图注：核酸药物分类，图片来源：中信证券现阶段，小核酸药物已在临床中初步展现出治愈疾病、替代现有疗法和填补空白适应症的能力，相继出现Leqvio 和Spinraza 等重磅品种。与现有疗法相比，小核酸疗法的优势主要体现在以下几点：研发周期短：由于作用目标绕开了蛋白质翻译环节，原则上无需考虑蛋白质的复杂机构，只需要针对致病基因序列或者关键转录环节进行RNA片段设计，靶点筛选迅速，研发速度快。治疗范围大：虽说小核酸药物的适应症大多集中在DMD等基因层面罕见病上，但理论上由于小核酸的成药性不受限于蛋白质，理论上可以适用于任何拥有mRNA的序列信息的遗传疾病和其他难治疾病。效果持久：由于小核酸药物可以在体内被循环多次使用，因此药物的使用频率大幅下降，部分新药甚至能做到半年一次，这对于多数慢性病而言，无疑是提供了巨大的临床价值。安全性高：小核酸药物给药剂量小、频率低，是天然存在的生物过程，可被生物降解，细胞毒性和免疫原性低，在mRNA层面进行干预，对基因组无影响。耐药抗性高：由于抗体和小分子主要通过调节细胞信号通路和代谢等方式发挥治疗作用，因此可能会由于补偿通路上调或抗原表达下降等因素产生耐药性，而小核酸药物直接调节上游基因表达，因此相对不易产生耐药性。而也正是因为上述核心优势，小核酸领域理想中能给医药领域带来的意义也越来越被重视，整体情况与早几年的抗体药物非常类似，就现阶段而言，国内小核酸领域无论是BD交易，还是融资领域的表现均极为亮眼。就BD交易领域而言，仅2024年初，国内就有瑞博生物与舶望制药分别于德国勃林格殷格翰与诺华达成合作协议，目标直指小核酸创新疗法，交易金额达数十亿美元。 2024年小核酸领域融资详情（截止9月13日，点击查看大图）数据来源：公开数据整理、药智数据而在国内融资领域，截止目前，小核酸领域已出现了23起融资事件，融资金额总额近30亿元。其中，促成融资的主要因素除各biotech企业的创新技术平台外，上下游的原料药、CDMO、AI企业也在积极入局。技术助力国内企业跳跃式布局回想当初Alnylam创立的那个年代，有魄力创立一家RNAi企业无外乎在70年代末或80年代初创办一家单克隆抗体治疗公司，是充满冒险的举动。但如今，经过小核酸三剑客对路径的充分探索之后，领域内血液稳定性不佳、主动靶向性差、细胞内吞能力差等局限性，通过修饰与递送方面的技术革新已得到较好地解决，相关药物开发成功率骤升，截止目前已有多款新药上市，且收入稳步上升。类型药品名称公司 2023年销售额（美元）增速 ASO Spinraza lonis &Biogen 17.41 -3% Eteplirsen Sarepta 5.41 6% Golodirsen Sarepta 1.3 11% Viltepso Nippon Shinyalku 1.3 / Tegsedi lonis 0.3 16% Waylivra Qalsody lonis &Biogen 0.1 / Nedosiran 诺和诺德 / / eplontersen 阿斯利康&lonis / / siRNA Amvuttra Alnylam 5.6 494% Leqvio Alnylam &诺华 3.55 217% Onpattro Alnylam 3.55 -36% Casimersen Sarepta 2.7 28% Givlaari Alnylam 2.2 27% Oxlumo Alnylam 1.1 57% 核酸适配体 lzervay 安斯泰来 0.78 -3% 数据来源：公开数据整理小核酸产业发展至今，其整体构成已初步完备，成员主要可以分为三种不同类型，其一是作为领域中流砥柱的头部biotech企业，其二是作为市场化主要推动力的MNC企业，其三则是进度追赶迅速的biotech后继者。而对于国内小核酸产业而言，现阶段绝大多数biotech企业尚只是扮演“追赶者”角色，在源头技术创新领域与海外头部Biotech企业仍有较大差距。不过，在新药适应症布局上，国内企业却在开拓者的研究基础上，前瞻性地跳过了罕见病研发阶段，转而考虑病患基础更大、受众群体更广泛、临床需求更明确、未来趋势更明显的慢病领域发展。对比海内外小核酸的适应症布局，除两者均作为重点发展的肿瘤领域外，国内对遗传性罕见病的布局不同于海外，进入临床阶段的管线占比仅7.8%，眼科等感觉器官的占比也比较类似，总体上，国内小核酸领域在代谢、感染与心血管等慢病领域的适应症研究比例则远高于海外。企业代表管线专注领域靶点适应症临床阶段圣诺生物 STP-702 siRNA PA protein;M1 protein 流感病毒感染注册申请 STP-122G siRNA Factor XI 血栓临床I期 STP707 siRNA PTGS2;TGFB1 实体瘤临床I期科特拉尼 siRNA PTGS2;TGFB1 皮肤鳞状细胞癌;肝细胞癌临床II期舶望制药 BW-01 siRNA PA protein;M1 protein 心血管疾病;重度高甘油三酯血症临床Ⅱ期 BW-03 siRNA PA protein;M1 protein 慢性乙肝临床Ⅰ期瑞博生物考多西兰 cosdosiran siRNA CASP2 视神经病变;闭角型青光眼临床Ⅲ期 RBD-4059 siRNA Factor XI 冠状动脉疾病;血栓栓塞;栓塞和血栓形成临床Ⅱ期 RBD5044 siRNA ApoC-III 高脂血症临床Ⅰ期 IONIS-GCGRRx ASO GCGR 2型糖尿病临床Ⅱ期天龙药业 YKYY-015 核酸偶联药物;siRNA PCSK9;ASGPR 原发性高胆固醇血症;混合型高脂血症临床申请 CT102 ASO IGF1R 肝细胞癌;肝癌临床Ⅱ期君实生物+润佳医药 RP-910 siRNA PCSK9 心血管疾病;血脂异常临床Ⅰ期 JS401 siRNA ANGPTL3 高脂血症临床Ⅰ期维亚臻生物 VSA-001 siRNA ApoC-III 脂蛋白脂肪酶缺乏症;重度高甘油三酯血症临床Ⅲ期 VSA-003 siRNA ANGPTL3 原发性高胆固醇血症;混合型血脂异常;纯合子型家族性高胆固醇血症临床Ⅰ期 VSA-006 siRNA HSD17B13 非酒精性脂肪性肝炎临床Ⅱ期海昶生物 HC-0201 ASO AKT1 肾细胞癌;胰腺癌;原发性肾细胞癌临床Ⅱ期 HC-0301 ASO AKT1 肝癌;原发性肝癌临床Ⅱ期腾盛博药 VIR-2218 核酸偶联药物;siRNA ASGPR 丁型肝炎病毒感染;肝炎;慢性乙肝;乙型肝炎病毒感染临床Ⅱ期恒瑞医药 hrs-5635 siRNA - 乙肝临床Ⅱ期信达生物 SGB-3908 siRNA AGT 原发性高血压;高血压临床Ⅰ期舶临医药 BW-00112 siRNA - 混合型血脂异常;血脂异常;重度高甘油三酯血症临床Ⅱ期正大天晴 TQA-3038 核酸偶联药物;siRNA ASGPR 慢性乙肝;乙型肝炎临床Ⅱ期中天生物+合一生技 SNS812 siRNA SARS-CoV-2 SARS-CoV-2感染;2019冠状病毒病临床Ⅱ期圣因生物 SGB-3403 siRNA PCSK9 杂合子型家族性高胆固醇血症;高脂血症;低密度脂蛋白胆固醇;高胆固醇血症;动脉粥样硬化性心血管疾病临床Ⅰ期星曜坤泽生物 HT-101 核酸偶联药物;siRNA HBsAg 慢性乙肝临床Ⅰ期中美瑞康 RAG-17 核酸偶联药物;siRNA SOD1 SOD1基因突变肌萎缩侧索硬化症;肌萎缩侧索硬化临床Ⅰ期艾码生物 ER-2001 siRNA HTT 亨廷顿舞蹈症临床Ⅰ期靖因药业 SRSD-101 siRNA PCSK9 原发性高胆固醇血症;高低密度脂蛋白胆固醇血症临床Ⅰ期炫景瑞医药+炫景生物 RG002C0106 核酸偶联药物;siRNA ASGPR 补体介导的原发性肾小球疾病;补体介导的继发性肾小球疾病临床Ⅰ期必贝特医药 BEBT-507 siRNA - 铁代谢紊乱临床申请浩博医药 AHB-137 ASO HBV 慢性乙肝临床Ⅱ期视航生物 SHJ-002 ASO miR-328 干眼症;角膜糜烂;近视临床Ⅱ期数据来源：药智数据其中，或许主要是考虑到小核酸疗法的长效性特点对于慢病患者的致命吸引力，从进入临床阶段的具体管线中来看，高血脂高血压、乙肝、MASH等热门慢性疾病则是国内企业的一致突破点。就高血脂领域而言，由于越来越多长效降脂靶点的发现，以及Leqvio在降血脂方面取得的商业化成功，让越来越多人看到了小核酸药物在高血脂适应症方面的巨大潜力，近年来全球针对高血脂的小核酸新药越来越多，在国内领域血脂代谢领域的布局管线也是最多的，主要玩家包括瑞博生物的RBD5044、维亚臻生物的VSA-001、天龙药业的YKYY-015、舶临医药的BW-00112、圣因生物的SGB-3403、靖因药业的SRSD-101等；就高血压而言，虽然目前治疗方案已经相当成熟，但受限于患者服药依从性差等问题，导致绝大部分的高血压患者的血压控制并不达标，而siRNA药物可直接作用于降低血管紧张素原（AGT）的表达，不仅安全性、有效性俱佳，更关键的是效果持久（一针管半年），国内重点管线有信达生物的SGB-3908、瑞博生物的RBD-9079、圣诺医药STP-136G等；就乙肝而言，常规核苷类药物只能抑制乙肝病毒的复制从而缓解炎症，无法治愈乙肝，而且需要终身服药。而小核酸疗法理论上可以达到清除HBsAg达到乙肝的功能性治愈，因此小核酸用于乙肝治疗的研究成为目前该领域最前景的治疗方式，目前除海外AHB-137、bepirovirsen研究较靠前外，国内领域的布局企业还有恒瑞、舒泰神、腾盛博药、齐鲁、舶望、正大天晴、星曜坤泽等相关产品。就MASH而言，由于MASH发病机制未明，全球药企从各种可能成药的方向进行探索，而以礼来、勃林格殷格翰为代表的MNC们正在试图以小核酸来入局，MNC们在MASH赛道布局小核酸技术的热情不断升温，但其实MASH小核酸疗法的最大竞争对手并非自身，而在于近年来异军突起的GLP-1药物，国内相关布局企业尚不多，维亚臻生物VSA-006算是比较具有代表性的产品。很明显，小核酸疗法之所以在慢病领域爆发如此大的能量，从作用机理上强调“从源头解决慢性病”，而从市场层面则主要是解决了慢病药物依从性的问题。尽管现阶段来看，小核酸药物在全球领域的适应症仍以罕见病、遗传病为主，但国内小核酸领域已经将目光看向了更远的慢病市场，这无疑是更具前瞻性的市场判断，而这种跳跃式的产业布局也或许能让中国企业在小核酸领域实现弯道超车也说不定。各司其职环节发力是产业链的未来趋势当然，上述所讲的内容大多集中在技术端，但新药绝不仅仅只有技术，产业端的问题对于企业而言同样重要。虽然小核酸药物在理论上可靶向传统药物分子无法成药的靶点，理论上具有研发周期短、治疗范围大等多种优势，但其实，目前国内小核酸企业总体仍表现为研发风险高、研发进度慢的整体局面，这主要是由于人才与资金所致。当然，这样的情况并非小核酸领域独有，而是广泛存在于绝大多数创新疗法领域，但至少未来很长时间内，小核酸biotech企业在没有大额BD交易的情况下，仅依靠融资来推动研发、推动商业化，理论上不太可能。所以，在小核酸领域的项目交易注定更加频繁与活跃，如以达成外部合作的形式与齐鲁制药、信达生物、君实生物、华东医药绑定，或许也是一个不错的选择。另外，由于小核酸产业作为复杂且精细的创新领域，从上游核酸单体和试剂生产到下游的产品商业化环节，对于绝大多数企业而言，都很难独立完成，寻求多方势力的合作，才是现阶段的主流。比如中游环节利用CRO企业高度的技术创新和精细的工艺控制，以确保药物的有效性和安全性，下游环节，利用CDMO的研发、生产外包实现成本的降低，加速药物研发进程。而博腾股份小核酸技术平台，可提供多种小核苷酸及其衍生物CDMO服务，并进行一站式开发和生产，旨在解决其CMC研发存在亟须解决的诸多难点与痛点。未来展望小核酸药物的未来发展，在经历成药性与商业化的双重验证之后，其增长趋势几乎已可以肯定。并且这个势头还会随着未来资源的逐渐倾斜，而越发明显。对于国内现阶段的小核酸市场，一方面在资本市场的推动之下，越来越多技术性公司正在加速入局，导致整个小核酸疗法的市场盘越来越大，也越来越受关注，这对于整个产业链都是好事。而另一方面，更难能可贵的是，国内头部小核酸企业未像早些年一般对海外创新技术进行跟随式布局，反而有意避开了竞争力与市场空间不大的罕见病、遗传病领域，转而下注各种“慢病”，这样前瞻性的行为既保证了国内企业在海外市场的差异化，也强调了中国新药研究思想的根本转变。未来，资本、创新biotech、大型药企与CXO企业的行业组合，在强调“各司其职”的核心理念下，也必将能更快速、更高效、更性价比地推动整个小核酸产业进步，最终反哺相关企业业务迅速增长。综合来看，小核酸药物极有望成为继小分子药物和抗体药物之后的第三代颠覆性新疗法，我们拭目以待。来源 | 博药（药智网获取授权转载）撰稿 | 头孢责任编辑 | 八角声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）阅读原文，是受欢迎的文章哦

上市批准抗体药物偶联物核酸药物siRNA信使RNA

2024-09-09

·BioBAY

行业洞见丨千亿寡核苷酸药物市场之争

寡核苷酸药物是由短核苷酸序列组成的治疗药物，大致可以分为ASO、siRNA、miRNA、saRNA和aptamer等。目前，有多款寡核苷酸药物成功上市，ASO是获批最多的药物类型。在中国上市的两款寡核苷酸药物是ASO药物诺西那生和siRNA药物英克司兰。中国尚未有自主研发的寡核苷酸药物上市获批，但国内药企正积极布局该领域。 1 上市和在研情况药智数据显示，不算3款已退市的药物，截至2024年8月已有16款寡核苷酸药物获批上市，其中ASO药物是目前获批最多的药物类型。表1 全球已上市的寡核苷酸治疗药物概览；数据来源：药智数据，药智咨询整理目前国内上市的两款寡核苷酸药物分别为Ionis/Bioge的诺西那生和Alnylam/诺华的英克司兰，分别用于治疗脊髓性肌肉萎缩症和高胆固醇血症，分别于2019和2023年在国内获批上市。与全球相比，国内企业目前还暂无获批上市的寡核苷酸药物，但近年来，国内如维亚臻、瑞博生物、圣诺医药等药企，正在积极布局和推进寡核苷酸药物的研发。药智数据显示，相较于全球已上市和在研的寡核苷酸药物，全球涉及的病种研究覆盖范围更广。全球寡核苷酸治疗药物适应症分布主要是罕见病和肿瘤方面（注：同一药物可能有多个适应症），而国内寡核苷酸治疗药物适应症分布主要是代谢紊乱、肿瘤、胃肠道疾病和心血管疾病方面。从临床分期看，全球寡核苷酸治疗药物处于临床II期和临床III期阶段的占34.9%，而国内寡核苷酸治疗药物处于临床II期和临床III期阶段的为25.0%。图1 全球寡核苷酸治疗药物适应症分布；数据来源：药智数据，药智咨询整理图2 国内寡核苷酸治疗药物适应症分布；数据来源：药智数据，药智咨询整理图3 全球寡核苷酸治疗药物临床分期；数据来源：药智数据，药智咨询整理图4 国内寡核苷酸治疗药物临床分期；数据来源：药智数据，药智咨询整理国际上，Ionis开发并上市了7款ASO药物，是ASO领域的先行者。Sarepta开发了3款ASO药物，也为第一梯队。国内在研ASO药物仅6款产品，其中浩博医药的AHB-137、瑞博生物的RBD4988、海昶生物的HC-0201和天龙集团的CT102共四款ASO药物目前已在临床II期阶段。国内研究最多的寡核苷酸药物类型是siRNA，大部分处于临床前阶段，但是维亚臻的VSA001和瑞博生物的RBD1007研发处于临床III期阶段，分别用于治疗脂蛋白脂肪酶缺乏症和非动脉炎性前部缺血性视神经病变。表2 国内药企寡核苷酸治疗药物部分在研情况；数据来源：药智数据，药智咨询整理 2 市场现状根据弗若斯特沙利文数据分析，全球寡核苷酸药物市场规模从2016年0.1亿美元增长至2021年32.5亿美元，年复合增长率高达217.8%。根据Evaluate和BCG分析，2026年全球寡核苷酸市场规模将达到150亿美元（约合人民币1067亿元）。已上市的寡核苷酸药物市场份额高度集中，Sarepta、Ionis和Alnylam各雄踞一方，Ionis和Sarepta瓜分了ASO药品市场，而Alnylam近乎垄断siRNA药品市场。 01 国际寡核苷酸药物制药巨头 1.Ionis Ionis公司创立于1989年，是ASO药物研发的领头羊，目前共设计开发7款ASO产品。 Ionis公司的核心技术平台为配体共轭反义技术（LICA），原理是将配体与细胞表面受体特异性偶联，从而将药物递送至目标细胞和组织。公司通过发明并进行新药的早期研究，然后将药物授权给合作伙伴，通过把药物交给领先的制药公司进行后期开发来实现药物的最大价值，这些合作伙伴包括Biogen Idec、百时美施贵宝、健赞公司、赛诺菲、葛兰素史克和礼来制药公司。 2016年，lonis和biogen将治疗罕见神经肌肉疾病脊髓性肌萎缩症的诺西那生推向市场作为第一款全球上市的ASO药物，2022年和2023年诺西那生的全球销售额超17亿美元。 2023年又与biogen推出治疗肌萎缩侧索硬化症的药物托夫生。Ionis通过专注于心血管疾病的子公司Akcea将另外两种ASO药物推向市场，包括ATTR淀粉样病药物伊诺特生（2018年）和脂蛋白脂肪酶缺乏症药物沃兰奈生（2019年）。此外，Ionis公司和阿斯利康于2023年推出多发性神经病变药物依普隆特生。 2.Sarepta Sarepta成立于1980年，是杜氏肌营养不良症领域的领导者，目前Sarepta共有4款针对杜氏肌营养不良症的药物：eteplirsen、golodirsen、casimersen和Elevidys，分别于2016年、2019年、2021年和2023年获FDA批准，其中前三者为ASO药物，Elevidys为基因疗法。 2024 H1，Sarepta四款获批疗法的产品净收入总额为7.2亿美元；2024 Q2，产品净收入总额为3.605亿美元，同比增长51%。Sarepta核心平台是基于磷酸二铵酸吗啉寡聚物（PMOs）修饰的外显子跳跃技术，原理是让pre-mRNA在翻译时跳过发生突变的外显子，从而产生能够缓解杜氏肌营养不良症的抗肌萎缩蛋白。 3.Alnylam Alnylam是siRNA领域的龙头企业，是目前在siRNA领域提交最多专利申请的公司，也是拥有最多siRNA在研药物的公司。公司相继开发了多个递送平台，包括LNP和GalNac两大技术平台。目前全球共6款siRNA新药上市，而Alnylam就有5款siRNA药物上市，其中英克司兰是由诺华获得开发、生产和商业化的全球权利。其他四款siRNA产品帕替司兰、吉沃西兰、鲁玛西兰和夫曲赛仑2024年H1全球总净产品收入为7.75亿美元，2024年Q2全球总净产品收入为4.1亿美元。 02 国内重点小核酸药物公司 1.圣诺医药圣诺医药成立于2007年，相继开发了新型递送平台：PNP递送平台、GalNAc-RNAi递送平台、PDoV-GalNAc递送平台。目前圣诺医药自主研发多款小核酸药物，治疗领域广泛，覆盖肿瘤、代谢和心血管疾病等。目前，其核心候选产品是STP705和STP707，两者是由PNP递送的TGF-β1/COX2 siRNA药物组合，该双靶点的产品已经覆盖肿瘤以及医学美容治疗领域。2023年9月，圣诺医药、天俱时工程科技集团有限公司和上海耐利流体设备有限公司三方共同达成战略合作，旨在共同为圣诺医药包括STP705在内的多个自主创新多肽核酸纳米药物（PNP制剂）在大中华区的产品上市建设相应的商业化设施。 2024年8月，圣诺医药又宣布与Gore Range Capital成立合资企业Sagesse Bio，将其RNAi治疗产品推向美容医学领域，重点开发塑身和减少脂肪的药物。该合作包括产品知识产权的转让，圣诺医药将获得高达3300万美元的里程碑付款和相应股份。 2.瑞博生物瑞博生物成立于2007年，是一家致力于RNA干扰技术的研发企业。2013年，瑞博生物从Life Technologies Corporation（美国）引进寡核苷酸递送技术，并在此基础上优化升级基于GalNAc的RIBO-GalSTAR肝靶向递送平台，此外，瑞博生物还自主研发了寡核苷酸肿瘤靶向递送平台技术RIBO-OncoSTAR，以及RSC2.0核酸修饰平台。公司已进入寡核苷酸药物品种的快速开发阶段，拥有8款临床品种，其中5款基于其自主研发的GalNAc寡核苷酸药物递送技术平台RIBO-GalSTARTM，具有国际竞争水平的高度特异肝靶向和高效、长效特征。 3.海昶生物海昶生物于2013年在杭州成立，拥有自主知识产权的核酸药物递送系统QTsome™的核心技术优势。产品管线覆盖传染病预防、肿瘤免疫治疗、抗肿瘤、镇痛等领域。目前，公司拥有6个核酸相关药物在研，进展最快的是针对肾细胞癌的HC-0201。海昶生物也在积极布局ASO药物领域，2024年4月，CDE官网公示，海昶生物研发的ASO产品HC-0301获CDE临床试验默示许可，将于国内开展首个临床试验。 HC-0301是以QTsomeTM核酸递送技术，将反义寡核苷酸Archexin包裹在LNP内研发的新一代AKT-1抑制剂，用于治疗晚期肝细胞癌。 4.舶望制药舶望制药是一家专注于siRNA药物开发的生物科技公司，成立于2021年4月。目前，舶望制药已经推进了四个项目进入临床阶段，第五个项目也已提交临床申请，适应症领域涵盖心血管疾病、罕见病、乙肝、自身免疫、神经系统疾病等，其中BW-01项目已经进入临床II期。 2024年1月，舶望制药与诺华就RNAi疗法达成两项独家许可合作协议。第一份协议内容是将舶望的一款针对心血管疾病的I期临床产品的全球开发和商业化权益独家许可给诺华；此外，诺华还将获得针对心血管疾病的最多额外2个靶点化合物的选择权。第二份协议内容是将舶望的另一款针对心血管疾病的I/IIa期临床产品的大中华区以外区域开发和商业化权益独家授权给诺华。 5.维亚臻 ‌维亚臻生物技术是一家立足中国、放眼全球的小核酸药物疗法公司，旨在打造从研发、生产到商业化全面能力的生物医药企业。‌维亚臻生物技术公司成立于2022年维亚臻与国际领先的小核酸药物企业Arrowhead Pharmaceuticals建立了战略合作关系，共同推进小核酸药物疗法的发展。维亚臻的临床产品管线包括多个项目，涉及不同的靶点和适应症，从临床前期到临床Ⅲ期都有涉及。公司的VSA001项目针对脂蛋白脂肪酶缺乏症（国家药监局突破性疗法认定）和APOC3家族性乳糜微粒血症综合征、严重高甘油三酯血症等，目前已进入临床III期阶段；VSA003项目针对ANGPTL3纯合子型家族性高胆固醇血症等，目前也已进入临床II期阶段。 — 结语 — 未来，随着寡核苷酸药物的应用领域和技术领域不断突破创新，技术的更新将有助于寡核苷酸药物的发展，寡核苷酸药物市场在未来将有更广阔的发展空间。参考文献： 1、Absorption,Distribution,Metabolism,and Excretion of US Food and Drug Administration-Approved Antisense Oligonucleotide Drugs.Drug Metab Dispos.2022 Jun;50(6):888-897.doi:10.1124/dmd.121.000417.Migliorati JM,Liu S,Liu A,Gogate A,Nair S,Bahal R,Rasmussen TP,Manautou JE,Zhong XB. 2、The role of helper lipids in lipid nanoparticles(LNPs)designed for oligonucleotide delivery.Adv Drug Deliv Rev.2016 Apr 1;99(Pt A):129-137.doi:10.1016/j.addr.2016.01.022.Cheng X,Lee RJ. 3、Delivery of Oligonucleotides to the Liver with GalNAc:From Research to Registered Therapeutic Drug.Mol Ther.2020 Aug 5;28(8):1759-1771.doi:10.1016/j.ymthe.2020.06.015.Debacker AJ,Voutila J,Catley M,Blakey D,Habib N. 4、Antibody-drug conjugates:Principles and opportunities.Life Sci.2024 Jun 15;347:122676.doi:10.1016/j.lfs.2024.122676.Phuna ZX,Kumar PA,Haroun E,Dutta D,Lim SH. 5、RNA-Based Therapeutics:From Antisense Oligonucleotides to miRNAs.Cells.2020 Jan 7;9(1):137.doi:10.3390/cells9010137.Bajan S,Hutvagner G. ▌文章来源：药智网责编：赵家帅审核：任旭推荐阅读行业洞见丨重磅玩家寸步不让, mRNA+LNP技术专利战梳理行业洞见丨2023年度100个新靶点行业洞见丨License out爆发，创新药投资接下来怎么走？

上市批准siRNA寡核苷酸临床3期临床2期

2024-09-07

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千亿寡核苷酸药物市场之争

寡核苷酸药物是由短核苷酸序列组成的治疗药物，大致可以分为ASO、siRNA、miRNA、saRNA和aptamer等。目前，有多款寡核苷酸药物成功上市，ASO是获批最多的药物类型。在中国上市的两款寡核苷酸药物是ASO药物诺西那生和siRNA药物英克司兰。中国尚未有自主研发的寡核苷酸药物上市获批，但国内药企正积极布局该领域。上市和在研情况药智数据显示，不算3款已退市的药物，截至2024年8月已有16款寡核苷酸药物获批上市，其中ASO药物是目前获批最多的药物类型。表1 全球已上市的寡核苷酸治疗药物概览数据来源：药智数据，药智咨询整理目前国内上市的两款寡核苷酸药物分别为Ionis/Bioge的诺西那生和Alnylam/诺华的英克司兰，分别用于治疗脊髓性肌肉萎缩症和高胆固醇血症，分别于2019和2023年在国内获批上市。与全球相比，国内企业目前还暂无获批上市的寡核苷酸药物，但近年来，国内如维亚臻、瑞博生物、圣诺医药等药企，正在积极布局和推进寡核苷酸药物的研发。药智数据显示，相较于全球已上市和在研的寡核苷酸药物，全球涉及的病种研究覆盖范围更广。全球寡核苷酸治疗药物适应症分布主要是罕见病和肿瘤方面（注：同一药物可能有多个适应症），而国内寡核苷酸治疗药物适应症分布主要是代谢紊乱、肿瘤、胃肠道疾病和心血管疾病方面。从临床分期看，全球寡核苷酸治疗药物处于临床II期和临床III期阶段的占34.9%，而国内寡核苷酸治疗药物处于临床II期和临床III期阶段的为25.0%。图1 全球寡核苷酸治疗药物适应症分布数据来源：药智数据，药智咨询整理图2 国内寡核苷酸治疗药物适应症分布数据来源：药智数据，药智咨询整理图3 全球寡核苷酸治疗药物临床分期数据来源：药智数据，药智咨询整理图4 国内寡核苷酸治疗药物临床分期数据来源：药智数据，药智咨询整理国际上，Ionis开发并上市了7款ASO药物，是ASO领域的先行者。Sarepta开发了3款ASO药物，也为第一梯队。国内在研ASO药物仅6款产品，其中浩博医药的AHB-137、瑞博生物的RBD4988、海昶生物的HC-0201和天龙集团的CT102共四款ASO药物目前已在临床II期阶段。国内研究最多的寡核苷酸药物类型是siRNA，大部分处于临床前阶段，但是维亚臻的VSA001和瑞博生物的RBD1007研发处于临床III期阶段，分别用于治疗脂蛋白脂肪酶缺乏症和非动脉炎性前部缺血性视神经病变。表2 国内药企寡核苷酸治疗药物部分在研情况数据来源：药智数据，药智咨询整理市场现状根据弗若斯特沙利文数据分析，全球寡核苷酸药物市场规模从2016年0.1亿美元增长至2021年32.5亿美元，年复合增长率高达217.8%。根据Evaluate和BCG分析，2026年全球寡核苷酸市场规模将达到150亿美元（约合人民币1067亿元）。已上市的寡核苷酸药物市场份额高度集中，Sarepta、Ionis和Alnylam各雄踞一方，Ionis和Sarepta瓜分了ASO药品市场，而Alnylam近乎垄断siRNA药品市场。（一）国际寡核苷酸药物制药巨头 1.Ionis Ionis公司创立于1989年，是ASO药物研发的领头羊，目前共设计开发7款ASO产品。 Ionis公司的核心技术平台为配体共轭反义技术（LICA），原理是将配体与细胞表面受体特异性偶联，从而将药物递送至目标细胞和组织。公司通过发明并进行新药的早期研究，然后将药物授权给合作伙伴，通过把药物交给领先的制药公司进行后期开发来实现药物的最大价值，这些合作伙伴包括Biogen Idec、百时美施贵宝、健赞公司、赛诺菲、葛兰素史克和礼来制药公司。 2016年，lonis和biogen将治疗罕见神经肌肉疾病脊髓性肌萎缩症的诺西那生推向市场作为第一款全球上市的ASO药物，2022年和2023年诺西那生的全球销售额超17亿美元。 2023年又与biogen推出治疗肌萎缩侧索硬化症的药物托夫生。Ionis通过专注于心血管疾病的子公司Akcea将另外两种ASO药物推向市场，包括ATTR淀粉样病药物伊诺特生（2018年）和脂蛋白脂肪酶缺乏症药物沃兰奈生（2019年）。此外，Ionis公司和阿斯利康于2023年推出多发性神经病变药物依普隆特生。 2.Sarepta Sarepta成立于1980年，是杜氏肌营养不良症领域的领导者，目前Sarepta共有4款针对杜氏肌营养不良症的药物：eteplirsen、golodirsen、casimersen和Elevidys，分别于2016年、2019年、2021年和2023年获FDA批准，其中前三者为ASO药物，Elevidys为基因疗法。 2024 H1，Sarepta四款获批疗法的产品净收入总额为7.2亿美元；2024 Q2，产品净收入总额为3.605亿美元，同比增长51%。Sarepta核心平台是基于磷酸二铵酸吗啉寡聚物（PMOs）修饰的外显子跳跃技术，原理是让pre-mRNA在翻译时跳过发生突变的外显子，从而产生能够缓解杜氏肌营养不良症的抗肌萎缩蛋白。 3.Alnylam Alnylam是siRNA领域的龙头企业，是目前在siRNA领域提交最多专利申请的公司，也是拥有最多siRNA在研药物的公司。公司相继开发了多个递送平台，包括LNP和GalNac两大技术平台。目前全球共6款siRNA新药上市，而Alnylam就有5款siRNA药物上市，其中英克司兰是由诺华获得开发、生产和商业化的全球权利。其他四款siRNA产品帕替司兰、吉沃西兰、鲁玛西兰和夫曲赛仑2024年H1全球总净产品收入为7.75亿美元，2024年Q2全球总净产品收入为4.1亿美元。（二）国内重点小核酸药物公司 1.圣诺医药圣诺医药成立于2007年，相继开发了新型递送平台：PNP递送平台、GalNAc-RNAi递送平台、PDoV-GalNAc递送平台。目前圣诺医药自主研发多款小核酸药物，治疗领域广泛，覆盖肿瘤、代谢和心血管疾病等。目前，其核心候选产品是STP705和STP707，两者是由PNP递送的TGF-β1/COX2 siRNA药物组合，该双靶点的产品已经覆盖肿瘤以及医学美容治疗领域。2023年9月，圣诺医药、天俱时工程科技集团有限公司和上海耐利流体设备有限公司三方共同达成战略合作，旨在共同为圣诺医药包括STP705在内的多个自主创新多肽核酸纳米药物（PNP制剂）在大中华区的产品上市建设相应的商业化设施。 2024年8月，圣诺医药又宣布与Gore Range Capital成立合资企业Sagesse Bio，将其RNAi治疗产品推向美容医学领域，重点开发塑身和减少脂肪的药物。该合作包括产品知识产权的转让，圣诺医药将获得高达3300万美元的里程碑付款和相应股份。 2.瑞博生物瑞博生物成立于2007年，是一家致力于RNA干扰技术的研发企业。2013年，瑞博生物从Life Technologies Corporation（美国）引进寡核苷酸递送技术，并在此基础上优化升级基于GalNAc的RIBO-GalSTAR肝靶向递送平台，此外，瑞博生物还自主研发了寡核苷酸肿瘤靶向递送平台技术RIBO-OncoSTAR，以及RSC2.0核酸修饰平台。公司已进入寡核苷酸药物品种的快速开发阶段，拥有8款临床品种，其中5款基于其自主研发的GalNAc寡核苷酸药物递送技术平台RIBO-GalSTARTM，具有国际竞争水平的高度特异肝靶向和高效、长效特征。 3.海昶生物海昶生物于2013年在杭州成立，拥有自主知识产权的核酸药物递送系统QTsome™的核心技术优势。产品管线覆盖传染病预防、肿瘤免疫治疗、抗肿瘤、镇痛等领域。目前，公司拥有6个核酸相关药物在研，进展最快的是针对肾细胞癌的HC-0201。海昶生物也在积极布局ASO药物领域，2024年4月，CDE官网公示，海昶生物研发的ASO产品HC-0301获CDE临床试验默示许可，将于国内开展首个临床试验。 HC-0301是以QTsomeTM核酸递送技术，将反义寡核苷酸Archexin包裹在LNP内研发的新一代AKT-1抑制剂，用于治疗晚期肝细胞癌。 4.舶望制药舶望制药是一家专注于siRNA药物开发的生物科技公司，成立于2021年4月。目前，舶望制药已经推进了四个项目进入临床阶段，第五个项目也已提交临床申请，适应症领域涵盖心血管疾病、罕见病、乙肝、自身免疫、神经系统疾病等，其中BW-01项目已经进入临床II期。 2024年1月，舶望制药与诺华就RNAi疗法达成两项独家许可合作协议。第一份协议内容是将舶望的一款针对心血管疾病的I期临床产品的全球开发和商业化权益独家许可给诺华；此外，诺华还将获得针对心血管疾病的最多额外2个靶点化合物的选择权。第二份协议内容是将舶望的另一款针对心血管疾病的I/IIa期临床产品的大中华区以外区域开发和商业化权益独家授权给诺华。 5.维亚臻 ‌维亚臻生物技术是一家立足中国、放眼全球的小核酸药物疗法公司，旨在打造从研发、生产到商业化全面能力的生物医药企业。‌维亚臻生物技术公司成立于2022年维亚臻与国际领先的小核酸药物企业Arrowhead Pharmaceuticals建立了战略合作关系，共同推进小核酸药物疗法的发展。维亚臻的临床产品管线包括多个项目，涉及不同的靶点和适应症，从临床前期到临床Ⅲ期都有涉及。公司的VSA001项目针对脂蛋白脂肪酶缺乏症（国家药监局突破性疗法认定）和APOC3家族性乳糜微粒血症综合征、严重高甘油三酯血症等，目前已进入临床III期阶段；VSA003项目针对ANGPTL3纯合子型家族性高胆固醇血症等，目前也已进入临床II期阶段。结语未来，随着寡核苷酸药物的应用领域和技术领域不断突破创新，技术的更新将有助于寡核苷酸药物的发展，寡核苷酸药物市场在未来将有更广阔的发展空间。参考资料： 1、Absorption,Distribution,Metabolism,and Excretion of US Food and Drug Administration-Approved Antisense Oligonucleotide Drugs.Drug Metab Dispos.2022 Jun;50(6):888-897.doi:10.1124/dmd.121.000417.Migliorati JM,Liu S,Liu A,Gogate A,Nair S,Bahal R,Rasmussen TP,Manautou JE,Zhong XB. 2、The role of helper lipids in lipid nanoparticles(LNPs)designed for oligonucleotide delivery.Adv Drug Deliv Rev.2016 Apr 1;99(Pt A):129-137.doi:10.1016/j.addr.2016.01.022.Cheng X,Lee RJ. 3、Delivery of Oligonucleotides to the Liver with GalNAc:From Research to Registered Therapeutic Drug.Mol Ther.2020 Aug 5;28(8):1759-1771.doi:10.1016/j.ymthe.2020.06.015.Debacker AJ,Voutila J,Catley M,Blakey D,Habib N. 4、Antibody-drug conjugates:Principles and opportunities.Life Sci.2024 Jun 15;347:122676.doi:10.1016/j.lfs.2024.122676.Phuna ZX,Kumar PA,Haroun E,Dutta D,Lim SH. 5、RNA-Based Therapeutics:From Antisense Oligonucleotides to miRNAs.Cells.2020 Jan 7;9(1):137.doi:10.3390/cells9010137.Bajan S,Hutvagner G. 声明：本内容为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。责任编辑 | 斯柯琳转载开白 | 马老师 18996384680（同微信）如需定制医药咨询服务，请扫描下方二维码咨询！阅读原文，是受欢迎的文章哦

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