HRS-9813

1 IPF五大热门靶点有哪些？ 特发性肺间质纤维化（IPF）是一种严重的致死性肺部疾病，其特征为正常肺组织被瘢痕组织持续替代，导致肺功能不可逆丧失。患者常经历进行性加重的呼吸困难，活动耐力的不断下降，并且随病情进展，轻微活动甚至静息时也会出现气促，生活质量严重下降。该病预后较差，诊断后中位生存期仅为3至5年，死亡率甚至高于多数癌症，因此被称为“不是癌症的癌症”。在中国，IPF患者约26万人，且随着人口老龄化、吸烟率居高以及空气污染等问题的持续存在，新增患者人数呈现显著增加趋势。目前IPF仍是自身免疫疾病领域中一片亟待突破的治疗蓝海，也成为众多药企聚焦研发的关键战场。 特发性肺纤维化（IPF）的新药研发长期面临巨大挑战，自2014年以来，针对TGF-β、CTGF、ROCK等多个热门靶点的临床试验相继折戟，凸显了该疾病的复杂性与研发难度。尽管如此，仍有众多药企前赴后继，当前的研究焦点已转向一批新的潜力靶点，其中PDE4B、ATX、STAT3、IL-11和AREG被视为最具开发潜力的前沿方向，为突破当前治疗瓶颈带来了希望。 2 IPF五大热门靶点逐一介绍 1 PDE4B： Nerandomilast打破沉寂              自2014年尼达尼布和吡非尼酮III期试验达到主要终点以来，多款被寄予期望的药物都折戟在II期乃至III期临床试验中，而Nerandomilast在2024年凭借突破性进展打破了这一沉寂局面，成为2014年之后首个在IPF治疗领域实现主要终点的Ⅲ期临床试验。并且在今年10月7日，成为全球首个获批的选择性磷酸二酯酶4B（PDE4B）抑制剂，仅在2周后该药物获得中国CDE批准上市。值得注意的是尼达尼布同样是勃林格殷格翰的明星产品，此次PDE4B的成功获批也为该公司巩固了其在IPF药物研发中的领先优势。 图1.FDA批准Nerandomilast[1] Nerandomilast通过抑制PDE4B同工酶，减少cAMP的降解，从而显著提高细胞内cAMP水平，激活下游多条信号通路，进而多靶点地干预IPF的病理进程： 在肌成纤维细胞中，它通过干扰TGF-β信号、稳定MKP1抑制MAPK通路、抑制GPCR/Ca²⁺信号来诱导其去分化。 在血管内皮中，它通过稳定细胞连接和抑制粘附分子表达来增强屏障功能、减少炎症浸润。 Nerandomilast通过同时作用于纤维化和血管功能障碍的双重机制，使其成为IPF治疗中一种具有前景的综合疗法。 图1.FDA批准Nerandomilast[1] 然而，Nerandomilast带来的腹泻副作用也是不争的事实，这与其通过提高细胞内cAMP水平发挥作用的机制密切相关，对于这种on target的副作用，系统暴露的口服药物确实也无能为力，这就催生了未来经肺给药的吸入制剂的创新。 目前国内Fast Follow最快的是海思科的HSK44459，其对该分子右部片段进行了丰富多彩的改造，目前已经处于临床二期阶段。其次进度排名第二的是石药的SYH2059，目前处于临床一期阶段，同样对右边片段进行了多种尝试。 2 ATX： 从源头阻断纤维化脂质信号 自身趋化因子（ATX），也被称为胞外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶家族成员2，具有溶血磷脂酶D活性，可以诱导产生溶血磷脂酸（LPA），LPA作为一种关键的脂质信号分子，具有促进成纤维细胞活化、促进胶原沉积及炎症反应级联放大等功能。而ATX抑制剂可以从源头阻断LPA的产生，进而抑制肺部纤维化的进展。 图3 ATX作用机制[3] 目前ATX靶点进展最快的药物分别是Bridge Biotherapeutics公司研发的口服ATX抑制剂BBT-877、人福集团的HW021199以及恒瑞医药的HRS-9813，三者都处于临床二期阶段。但需要注意的是ATX抑制剂研发可能没有那么容易，如吉利德的GLPG1690在两项关键性临床试验中均未达到主要终点，在关键次要终点（死亡率、住院率、生活质量等）方面同样未见临床获益，且高剂量组死亡率较安慰剂更高。 尽管如此，ATX仍被视为具有良好前景的药物靶点，去年年底，沈阳药科大学翟鑫和类红瑞团队以目前处于临床二期但无进展的BLD-0409为先导化合物，对其进行修饰和骨架跃迁等策略，获得了安全性更好且药效更佳的多个化合物，在小鼠IPF模型中能够显著改善其呼吸窘迫症状，肺组织炎症细胞浸润、胶原沉积等纤维化症状。由此可见，ATX靶点仍然是未来IPF治疗领域的一大热门靶点。 3 STAT3： 挑战“不可成药”的纤维化核心枢纽 信号转导与转录激活因子3（STAT3）是调控炎症-纤维化通路的核心转录因子，IL-6/JAK/STAT3信号通路的持续活化是导致IPF病情进展的关键因素。STAT3的激活直接参与调控巨噬细胞的表型极化，进而加速纤维化进程；p-STAT3驱动成纤维细胞增殖及其向肌成纤维细胞转化，增强胶原合成，直接导致细胞外基质过度沉积，肺结构被破坏；此外p-STAT3还能够与TGF-β/SMAD、PDGF等通路形成交互，放大促纤维化的信号。 图4 STAT3与纤维化[4] 目前STAT3靶点进展最快的药物是Tvardi公司的TTI-101，但在今年10月份，TTI-101折戟在II期临床中，Tvardi公布的二期临床结果显示，相比安慰剂，TTI-101不仅未能改善IPF患者的肺功能—FVC（用力肺活量），且有着相当高的胃肠道不良事件和停药率。这一II期结果公布后，Tvardi公司股票暴跌85%，更给STAT3这一“难成药靶点”在纤维化疾病领域的应用蒙上了一层阴影。 STAT3难成药的原因主要有三：1.STAT3广泛分布，且参与正常的胚胎发育、细胞分化、组织修复和免疫调节，靶向STAT3往往会造成一些副作用，例如TTI-101的胃肠道不良事件；2.STAT3通过其核心结构域SH2发挥其主要功能，SH2结构域的对接表面平坦、缺乏深的疏水口袋），难以设计出高亲和力、高选择性的小分子抑制剂，并且STAT家族成员的SH2结构域序列高度相似，如何实现STAT3靶向的高选择性又是另一大难题；3.信号刺激通路复杂，STAT3作为多条通路的交汇点，阻断某一条路径后，其他通路依然可以补偿激活STAT3，无法彻底灭活其病理活性。 STAT3也因此一直被视为“不可成药靶点”，不过随着行业发展，许多过去被视为“不可成药”的靶点已经被成功“攻破”，STAT蛋白在未来同样有望突破不可成药的传说，为IPF患者带来新的曙光。 4 IL-11： 协调肺部微环境的多面手 IL-11作为肺病理微环境中的“基石细胞因子”，能够协调上皮、基质和免疫三大生态位之间的相互作用。在急性肺损伤早期，IL-11发挥保护作用，维持肺泡屏障完整性并限制过度炎症。然而，在IPF等慢性疾病中，持续存在的IL-11信号则转变为强大的致病驱动因子，促进气道重塑、纤维化和癌症进展。 IL-11通过多细胞机制协同驱动特发性肺纤维化（IPF）的进程。在肺泡上皮层面，IL-11信号阻碍II型上皮细胞向I型分化，并通过ERK通路诱导上皮细胞发生部分上皮-间质转化（EMT），使其直接产生胶原蛋白等细胞外基质成分，同时促进细胞衰老及相关促纤维化因子的分泌，破坏微环境稳态。在成纤维细胞层面，IL-11作为强效活化剂，经由ERK/MAPK通路（独立于经典TGF-β/SMAD通路）驱动其向肌成纤维细胞分化并大量生成胶原，且与TGF-β信号形成交叉对话，协同放大纤维化进程。此外，慢性IL-11信号还可通过AXL/STAT3等途径促使巨噬细胞向促纤维化/促肿瘤的M2表型极化，进一步加剧纤维化与免疫抑制微环境的形成。 图5 IL-11与纤维化[5] 目前IL-11这一靶点进展最快的仍然是勃林格殷格翰的BI-765423药物，在今年6月份进入临床二期阶段，足可见勃林格殷格翰在IPF领域的布局及该市场的巨大潜力。国内进展最快的是迈威生物的9MW3811，在今年6月份以2500万美元首付款，最高可达5.71亿美元的里程碑付款的价格成功出海。 5 AREG： 多模态疗法探索下的新兴靶点 表皮生长因子（EGF）家族成员双调蛋白（AREG）能够通过与表皮生长因子受体（EGFR）的结合激活EGFR-ERK信号通路，促进成纤维细胞增殖与胶原合成，同时抑制肺泡上皮细胞凋亡，驱动肺部纤维化的进展。此外AREG不仅在IPF患者外周血中显著上升，而且与患者肺功能下降显著相关，提示其可作为反映疾病严重程度的潜在靶点。 图6 持续表达AREG促进肺部纤维化进展[6] 目前针对AREG的不同模态疗法已取得阶段性进展。在抗体药物方向，普沐生物研发的首创抗AREG单抗PMG1015，在两项针对健康志愿者的Ia期的临床试验，中显示出良好的安全性与耐受性。在核酸药物方向，siRNAgen公司利用其专有的SAMiRNA®自组装小激活RNA技术，开发出可高效沉默AREG的吸入式疗法。临床前研究表明，该疗法能在IPF小鼠模型中有效下调肺组织AREG表达（降幅72%–81%），并显著减少胶原沉积（降幅49%–56%），且未观察到肺毒性或全身免疫激活。 总结 尽管特发性肺纤维化（IPF）因其机制复杂、预后严峻，长期存在巨大的未满足的临床需求，但该领域并未停滞，反而呈现出持续的研发活力与突破机遇。较高的科学壁垒并未阻挡创新步伐，全球仍有上百款在研药物聚焦于此。随着疾病关键靶点不断被发现、致病机制逐步被阐明，以及人工智能等新技术加速候选药物筛选与设计，IPF治疗领域正迎来新的研发浪潮。 参考资料： [1] 图源FDA官网 [2] Reininger D, Wolf F, Mayr CH, et al. Insights Into the Cellular and Molecular Mechanisms Behind the Antifibrotic Effects of Nerandomilast. Am J Respir Cell Mol Biol. Published online April 16, 2025. doi:10.1165/rcmb.2024-0614OC   [3]Maher T, Song JW, Kramer MR, et al. Phase 2 study design and analysis approach for BBT-877: an autotaxin inhibitor targeting idiopathic pulmonary fibrosis. BMJ Open Respir Res. 2025;12(1):e003038. Published 2025 May 22. doi:10.1136/bmjresp-2024-003038 [4]Waters DW, Blokland KEC, Pathinayake PS, et al. Fibroblast senescence in the pathology of idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2018;315(2):L162-L172. doi:10.1152/ajplung.00037.2018 [5]Yu J, Qi J, Kong X, Feng Y. Interleukin-11: A central integrative hub driving pathological progression from pulmonary inflammation and fibrosis to cancer. Pharmacol Res. Published online September 19, 2025. doi:10.1016/j.phrs.2025.107966 [6]Zhao R, Wang Z, Wang G, et al. Sustained amphiregulin expression in intermediate alveolar stem cells drives progressive fibrosis. Cell Stem Cell. 2024;31(9):1344-1358.e6. doi:10.1016/j.stem.2024.07.004   文末小好奇： 作者：陈宇 审核：丁颖 编辑：景妍 禾开生物 ——“自身免疫模型专家”，是一家专注于自身免疫疾病领域体内药效服务的临床前研究 CRO 公司。禾开生物核心技术团队具备 20 年以上自身免疫疾病新药开发经验，公司已通过 ISO9001 质量体系认证，拥有位于苏州工业园区的分子、细胞、病理、小动物及检测试验基地，以及广西、苏州两地的非人灵长类试验基地。目前员工近 60 人，项目负责人均具有硕博士以上学历，团队累计完成过 300 多项新药 IND 申报经验，擅长处理自免新药研发和申报过程中的各种疑难问题。 • 30+非人灵长类动物自免疾病模型。 • 300+自身免疫性疾病动物模型。 • 300+项自身免疫性疾病IND申报经验。 免责声明：文章内容仅供参考，不构成投资建议。投资者据此操作，风险自担, 关于对文中陈述、观点判断保持中立，不对所包含内容的准确性、可靠性或完整性提供任何明示或暗示的保证。请读者仅作参考，并请自行承担全部责任。本公众号发布的各类文章重在分享，如有侵权请联系我们，我们将会删除。

【制药网 行业动态】特发性肺纤维化(IPF)被称为 “不是癌症的癌症”，自然病程多变且无法预测，预后不佳，患者在确诊后的中位生存期约为3年。据悉，近日该疾病领域迎来好消息。 　　10月22日勃林格殷格翰表示，其肺纤维化创新疗法口服选择性磷酸二酯酶4B(PDE4B)抑制剂博优维(那米司特片)正式获得中国国家药品监督管理局批准，用于治疗成人特发性肺纤维化(IPF)。该产品已在美国获批用于治疗成人特发性肺纤维化(IPF)。其曾于2022年2月获得FDA授予的IPF突破性疗法认定。今年1月，该产品用于治疗IPF被NMPA纳入优先审评。 　　资料显示，那米司特片是一款口服PDE4B抑制剂，选择性抑制PDE4B同工酶。在人体中，PDE4B同工酶在肺中高表达，并与纤维化和炎症过程密切相关。通过抑制这些通路，那米司特片展现了抗纤维化和免疫调节的双重效果。据悉，该产品是十年来头个在III期临床试验中达到主要终点并成功获批的IPF治疗药物，打破了该领域十余年无新药获批的局面，标志着IPF治疗领域的突破性进展。 　　该产品此次在中国获批是基于博优维关键性III期临床试验FIBRONEER™-IPF的积极结果。结果显示：与安慰剂相比，博优维治疗组的患者在第52周时用力肺活量(FVC, ml)较基线的下降显著减少，达到了主要终点。博优维显示出良好的安全性及耐受性特征，单药治疗时停药率与安慰剂相当。 　　IPF是一种常见的肺纤维化疾病，主要表现为进行性加重的呼吸困难。数据显示，2023年中国肺纤维化药物市场规模约为15.5亿元，随着未来获批准的药物数量不断增加，以及有关药物的适应症从IPF扩展至其他类型的肺纤维化，市场规模有望继续增长。 　　据悉，在勃林格殷格翰之外，国内药企已在 IPF 赛道布局多个创新方向。如海思科的 HSK44459 片是进展快的本土 PDE4B 抑制剂。资料显示，HSK44459片作为一种高选择性的环核苷酸磷酸二酯酶4B(PDE4B)抑制剂，可以通过抑制炎性因子的渗出(主要)和成纤维细胞的增殖活化，达到抗炎和抗纤维化的作用。相较于传统泛靶点PDE4抑制剂，选择性PDE4B抑制剂预期在保留抗炎效果的基础上，能减少胃肠道、中枢神经等不良反应。非临床研究显示，该药在多种免疫细胞上具有抗炎功效，并在肺损伤或肺纤维化动物模型中展现出良好抗炎和抗纤维化药效活性，此外该产品抑制心脏毒性的风险低，安全性良好。 　　此外，恒瑞医药、开拓药业等也有布局。如恒瑞医药创新药HRS-9813胶囊已获批开展用于IPF适应症的临床试验。HRS-9813是由恒瑞医药自主研发的1类创新药，能够阻碍纤维细胞被招募至肺损伤部位，最终抑制纤维细胞分化为肌成纤维细胞，降低肺纤维化进程。开拓药业的GT1708F是一款具有高活性和高特异性的SMO蛋白抑制剂，通过抑制SMO蛋白的活性来影响Hedgehog通路的活性及其下游相关蛋白的表达，从而达到治疗IPF的目的。 　　本次，那米司特片的获批不仅打破了 IPF 治疗的十年沉寂，更标志着我国在罕见病创新药领域实现 “全球同步” 的重大突破。随着本土药企加速布局，IPF 赛道将从 “进口药垄断” 转向 “中外竞合” 的新格局。对于患者而言，更多创新疗法的涌现，有望让这一 “不是癌症的癌症” 不再凶险。 　　免责声明：在任何情况下，本文中的信息或表述的意见，均不构成对任何人的投资建议。