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援引国际糖尿病联盟（IDF）发布的全球糖尿病最新数据，2021年全球约5.37亿成年人患有糖尿病，预计到2030年，该数字将上升到6.43亿，到2045年将上升到7.83亿。目前，糖尿病治疗主要以降糖药物及胰岛素增敏剂等药物为主，但这类药物会产生严重的副作用，而且不能长期良好控制血糖和防止各种慢性并发症。有研究表明，细胞基因疗法不仅可以靶向调控血糖水平进而提高降糖的效果，而且能够减少糖代谢异常引起的并发症，保护组织器官免受损伤。究其原因，无论I型或II型的糖尿病，其发病机制都由遗传因素决定，并与感染、肥胖等环境因素相互作用，以导致胰岛素活性相对或绝对不足而发病。对细胞基因疗法来说，糖尿病领域便是能与之完美契合的“隼桙”。这种疗法将经过基因改造的人体细胞封装起来，依据人体血糖水平来生产和释放胰岛素。被封装的细胞可以植入糖尿病患者体内，充当“生物人工胰腺”，并在需要时产生胰岛素。上述机制令细胞基因疗法成为抗糖尿病领域的重要发展方向，不少Biotech也已开始布局，并进入早期临床阶段。不过，想让梦想照亮现实，业界同样面临不少门槛。1夺糖尿病基因疗法2018年，Cell Stem Cell发表的一篇该领域的文章引起人们热议。在相关研究中，科研人员使用腺相关病毒（AAV）载体将两种蛋白质PdxI和MafA递送到小鼠胰腺中，PdxI和MafA将丰富的α细胞重编程为功能性的产生胰岛素的β细胞。结果显示，基因治疗方法可以延长糖尿病小鼠功能性β细胞的长期生存期以及长时间的正常血糖水平。如今，随着CRISPR技术的兴起，越来越多的药企朝着“功能性治愈”的目标努力。其中，不乏有跑的较快的“先行者”。去年2月，CRISPR Therapeutics和再生医学ViaCyte就共同宣布，其新型基因编辑细胞替代疗法VCTX210已在I期临床试验中完成首例患者给药。该疗法是一种经过基因编辑的同种异体干细胞衍生疗法，是治疗T1D和胰岛素依赖性T2D的潜在同类最佳疗法。无独有偶，仅时隔一年，Genprex同样发表了一项动物研究结果，探索了治疗T1D的另一种基因组编辑方法。与基因替代疗法、基因编辑和CAR-T疗法的传统基因疗法不同的是，Genprex采用一种创新的输液过程，借助内窥镜和AAV载体将PdxI和MafA基因直接输送到胰腺，从而对胰腺细胞进行重新编程，以恢复其补充胰岛素的功能，最终达到治疗疾病的目的。此外，Garvan医学研究所早有所涉猎，跟Genprex一样也采用AAV递送体。2022年，澳大利亚政府就向Garvan医学研究所提供了数亿美元，以支持T1D基因疗法研究。该项目的首席研究员Grey教授及其团队发现，A20就像免疫系统的调节器，可以通过A20抑制机体免疫系统，以阻止其对胰岛细胞的损害。由此，他们设计开发了具有高表达A20的胰岛细胞的病毒递送系统——GARV-AAV2-A20，该系统将制造A20的基因转运到供体胰岛细胞中，然后开始产生高水平的A20蛋白质，然后移植到患者体内以达到治疗目的。Garvan医学研究所正计划在2024年时，展开对I型糖尿病患者的临床招募。从目前管线进展来看，糖尿病基因治疗领域还尚处于早期阶段。按照Genprex的乐观估计，FDA最早要到21世纪20年代后半期才能批准这种疗法上市。2干细胞赛道持续发力凭借CRISPR/ViaCyte在基因疗法技术上的领先，ViaCyte受到了不少关注。2022年7月，Vertex收购了ViaCyte，获得后者的在研管线。事实证明，Vertex并没有压错宝。3月10日，FDA批准了其新一代干细胞疗法VX-264临床申请。VX-264是一种细胞疗法和医疗器械的组合，将VX-880封装在Vertex开发的医疗器械中。这一装置可以通过手术植入到患者体内，在保护细胞不受免疫排斥的同时，释放细胞生成的胰岛素。本次IND的获批，可以看作是Vertex管线中VX-880的产品升级。2021年，Vertex宣布，其基于干细胞分化的胰岛细胞疗法VX-880在首位接受治疗的患者中表现优异。数据显示，在接受单剂治疗后第90天时，患者恢复胰岛素生产，并且将每天胰岛素使用量减少91%，首次证实了该细胞疗法可显著恢复T1D患者的胰岛细胞功能。2022年6月，Vertex在美国糖尿病协会第82届科学会议上，展示了VX-880的I/II期临床数据。结果表明，该研究A部分中的两名患者均实现了葡萄糖响应性胰岛素生成，改善了血糖控制，同时减少了对外源性胰岛素的需求。目前，Vertex计划启动I型糖尿病患者中的I/II期临床试验。此外，该公司还在利用CRISPR基因编辑技术，开发逃避人体免疫系统攻击的胰岛细胞疗法。当然，除Vertex之外，全球多个科研团队正在用基于干细胞的策略攻克糖尿病。据查询，在美国国立卫生研究院的临床网站上注册，有关干细胞治疗糖尿病的临床试验就已有141项。聚焦国内，其研究热度也十分火热。截至2022年，中国范围内展开的干细胞治疗糖尿病的临床试验就有近40项。3梦想照亮现实之前创新终究需要市场买账，广阔的糖尿病市场愿景，对细胞基因治疗来说，可以说是应许之地吗？从糖尿病治疗药物全球市场来看，2020-2026年复合增长率为10.7%。未来随着糖尿病发病人数的增加，药物的持续创新，Global Market Insights预测该全球市场规模在2026年将达到1300亿美元。但激烈的市场产品竞争是不容忽视的。从趋势上来看，2022年，降糖新锐GLP-1类药物一骑绝尘，尽管在全球降糖药中使用的患者比例为9%，但贡献了31%的市场份额，超过胰岛素首次成为最大品类降糖药，SGLT2抑制剂也随着适应症扩展将进入二次放量阶段。市场被挤压的同时，来自制药巨头的降价压力也不可小觑。为寻求更大的市场放量，糖尿病市场占比较大的胰岛素，也迎来了降价浪潮。就连占据美国胰岛素市场90%份额的礼来、诺和诺德、赛诺菲三大胰岛素巨头，从3月起，就已经陆续宣布降价超70%，最早4月生效。另一方面，还在摸索中的细胞基因治疗技术也是治愈障碍之一。以基因治疗糖尿病来说，关键突破点之一是基因载体。例如，AAV作为非致病，不能独立复制，需要和致病病毒作为辅助病毒同时感染一个细胞，利用辅助病毒机制才能复制，同时也抑制辅助病毒。但当前，AAV也面临着两大挑战，一是组织靶向性，二是AAV有免疫原性。如何增加载体进入组织细胞里面的穿透性，增强组织细胞和载体的特异性，增强载体和细胞的亲和性，成为研究人员的门槛所在。目前进展最快的I期临床，由于缺乏长期有效性和安全性的数据，还并没有考虑到治疗的疗效、安全性与预后的问题，因此，业界也很难确定，基因疗法与胰岛素等常规药物治疗相比，是否具有明显的优势。而对于糖尿病领域的细胞治疗来说，虽然确有证据，表明干细胞可以使糖尿病患者在几年内不依赖胰岛素而维持正常的血糖水平，可将干细胞真正用于糖尿病的临床治疗还面临许多问题。实现细胞治疗技术的临床应用，需要高效的批量生产平台、严格的体外细胞分化质控措施，以及可靠的免疫保护方案。此外，充足的细胞数量也是干细胞治疗糖尿病的主要挑战。无独有偶，随着治疗而来的的诸多副作用也不容忽视。据公开资料表明，体外定向分化的干细胞也会增加肿瘤形成的风险。科学的进展从不是一帆风顺，荆棘塞途的糖尿病细胞基因疗法之路也历经过质疑，走过许多弯路，但终有一天我们能够实现彻底治愈糖尿病这一理想目标。参考文献：CRISPR/ViaCyte and Genprexvie for first diabetes genetherapy；BioSpace洞见研报600亿美元：2022年全球糖尿病市场格局；医药笔记“干细胞疗法”真的能治愈糖尿病吗？；糖尿病天地最高降78%！胰岛素三大巨头官宣降价；生物药大时代写意讨论｜基因治疗药物开发的未来之路；同写意

近年来，基因组编辑一直是一个热门话题。 近年来，基因组编辑一直是一个热门话题。 GPX-002使用一种新颖的输注方式（见图1）：通过内窥镜应用AAV载体将Pdx1和MafA基因传递到胰腺。这两个基因表达的蛋白可以将胰腺中的α细胞转化为功能性的β样细胞，β样细胞可以产生胰岛素，但与β细胞有明显区别，可以逃避人体的免疫系统。GPX-002有可能为糖尿病患者提供长期的疗效，成为数百万T1D糖尿病患者的一种新的治疗选择，甚至可能实现T1D的最终治愈。 GPX-002已经在小鼠和非人类灵长类动物身上进行了体内试验。GPX-002可将糖尿病小鼠的血糖恢复至正常水平，并维持4月之久（相当于人类几十年）。非灵长动物（NHPs）实验结果显示（n=8），在注射streptozocin诱发糖尿病一个月后，经胰腺导管输注GPX-002治疗后，胰岛素需求降低(p<0.001)、C肽水平升高(p<0.05)、基因治疗3个月后葡萄糖耐量正常(p<0.05)，并与未治疗的糖尿病对照组相比，存在更多的胰岛素阳性细胞（基于免疫组化数据）。