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更新于：2025-12-20

Bexobrutideg

更新于：2025-12-20

概要

概要

基本信息

药物类型

蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）

别名

3-((4-(1-((1-(6-(((S)-2,6-Dioxopiperidin-3-yl)carbamoyl)pyridin-3-yl)piperidin-4-yl)methyl)piperidin-4-yl)phenyl)amino)-5-((R)-3-(3-methyl-2-oxoimidazolidin-1-yl)piperidin-1-yl)pyrazine-2-carboxamide、NX 5948、NX-5948

+ [1]

靶点

BTK

作用方式

降解剂

作用机制

BTK 降解剂(酪氨酸蛋白激酶BTK 降解剂)

治疗领域

肿瘤免疫系统疾病心血管疾病+ [6]

在研适应症

难治性慢性淋巴细胞白血病复发性慢性淋巴细胞白血病小淋巴细胞淋巴瘤+ [15]

非在研适应症-

原研机构

Nurix Therapeutics, Inc.

在研机构

Nurix Therapeutics, Inc.

非在研机构-

权益机构-

最高研发阶段临床2期

首次获批日期-

最高研发阶段(中国)-

特殊审评快速通道 (美国)、孤儿药 (美国)、孤儿药 (欧盟)、优先药物（PRIME） (欧盟)

登录后查看时间轴

结构/序列

分子式C42H54N12O5

InChIKeyHPTPDBYCFHFWJG-CWTKIQHKSA-N

CAS号2649400-34-8

关联

项与 Bexobrutideg 相关的临床试验

NCT07221500

/ Recruiting临床2期

A Single-arm, Phase 2, Open-label, Multicenter Study to Evaluate NX-5948 in Adults With Relapsed/Refractory (R/R) Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) or Small Lymphocytic Lymphoma (SLL) Previously Exposed to a Bruton's Tyrosine Kinase Inhibitor (BTKi) and a B-cell Lymphoma-2 Inhibitor (BCL-2i)

This is a study for patients with relapsed/refractory (R/R) chronic lymphocytic leukemia (CLL) or small lymphocytic lymphoma (SLL) who have previously received treatment with a BTK inhibitor and a BCL-2 inhibitor. The main purpose of this study is to test if NX-5948 works to treat patients with CLL/SLL. Participation could last up to 5 years, and possibly longer, if the disease does not progress.

开始日期2025-10-15

申办/合作机构

Nurix Therapeutics, Inc.

NCT06717269

/ Recruiting临床1期

A Phase 1, Open-Label Study in Healthy Volunteers to Evaluate the Relative Bioavailability of NX-5948 Tablets Compared to Capsules, and the Effect of Food and an Acid-reducing Agent on the Pharmacokinetics of NX-5948

This is a multiple part, multiple cohort study evaluating the relative bioavailability, food effect, and drug-drug interaction of NX-5948 in healthy volunteers.

开始日期2024-11-30

申办/合作机构

Nurix Therapeutics, Inc.

NCT06691828

/ Completed临床1期

A Phase 1, Open-Label, 2-Period, Fixed-Sequence Study to Assess the Absolute Bioavailability, Absorption, Metabolism, Excretion, and Mass Balance of [14C]-NX-5948 in Healthy Males

This is a Phase 1, 2-period, open-label, single-dose, fixed-sequence study to assess the absolute bioavailability, absorption, metabolism, excretion, and mass balance of [14C]-NX-5948. Period 1 will analyze PD (pharmacodynamics) and exploratory biomarkers. Period 2 will analyze total radioactivity and metabolite profiling.

开始日期2024-11-01

申办/合作机构

Nurix Therapeutics, Inc.

100 项与 Bexobrutideg 相关的临床结果

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100 项与 Bexobrutideg 相关的转化医学

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100 项与 Bexobrutideg 相关的专利（医药）

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项与 Bexobrutideg 相关的文献（医药）

2025-05-08·JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY

In Vitro ADME Profiling of PROTACs: Successes, Challenges, and Lessons Learned from Analysis of Clinical PROTACs from a Diverse Physicochemical Space

Article

作者: Nash, Samuel ; Pike, Andy ; Swedrowska, Magda ; Srivastava, Abhishek ; Grime, Ken

Established in vitro assays for ADME properties often struggle with compounds outside of the rule-of-5 space such as PROTACs. These bifunctional molecules, due to high lipophilicity and molecular weight, frequently exhibit low solubility, high nonspecific binding, and poor translation of assay data, necessitating empirical validation. This study evaluates the performance of standard ADME screening assays exemplified by 10 PROTACs in clinical development, with varying lipophilicity, in the context of the AstraZeneca data set. Assessment of in vitro metabolic clearance, plasma protein and incubation binding, blood-to-plasma ratio, Caco-2 permeability, and efflux was performed. Additionally, due to the poor performance of the aqueous solubility assay, the impact of biorelevant media was investigated on solubility. The primary objective was to evaluate the suitability of traditional ADME assays for PROTACs and understand the lipophilicity limits. This work aims to guide discovery teams on assay reliability and performance and inform decision-making regarding compound progression in this challenging area.

2025-05-01·AMERICAN JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY-CANCER CLINICAL TRIALS

Bruton Tyrosine Kinase Degraders

Review

作者: Sabakhtarishvili, Giorgi ; Tabbara, Imad A. ; Bajwa, Omer ; Alshebli, Mouza

Bruton tyrosine kinase (BTK) is a key enzyme involved in B-cell development and signaling, making it a crucial target in the treatment of B-cell malignancies, such as chronic lymphocytic leukemia and non-Hodgkin lymphoma. While BTK inhibitors (BTKi), such as ibrutinib, have been effective, resistance—both intrinsic and acquired—poses a significant challenge, often associated with BTK mutations like C481S. To address this, novel BTK degraders have been developed, leveraging proteolysis-targeting chimeras to selectively degrade both wild-type and mutant BTK forms. This approach offers a promising strategy to overcome BTKi resistance.Agents such as NRX-0492, BGB-16673, NX-5948, NX-2127, HZ-Q1060, ABBV-101, and AC676 have shown significant BTK degradation in preclinical and early clinical trials. NRX-0492 demonstrated over 90% BTK degradation with sustained pharmacodynamic effects, whereas BGB-16673 achieved clinical responses in 67% of patients with relapsed/refractory B-cell malignancies. Similarly, NX-5948 and NX-2127 showed potent BTK degradation, with NX-2127, in addition, targeting immunomodulatory proteins, resulting in partial and stable responses in chronic lymphocytic leukemia and non-Hodgkin lymphoma patients. HZ-Q1060, a preclinical candidate, displayed rapid and sustained BTK degradation in vivo. Early-phase trials of ABBV-101 and AC676 are also showing promising results.These BTK degraders have demonstrated favorable safety profiles, with manageable adverse events, and offer a novel therapeutic avenue for patients with BTKi-resistant malignancies. As clinical trials progress, these degraders hold the potential to significantly enhance treatment outcomes, offering a new frontier in personalized cancer therapy.

2025-03-01·BIOMEDICAL CHROMATOGRAPHY

A Validated Liquid Chromatography–Tandem Mass Spectrometry Assay for the Determination of NX‐5948 in Beagle Dog Plasma: Application to a Pharmacokinetic Study

Article

作者: Sun, Wenfei ; Wang, Fang ; Ma, Zheheng ; Chu, Furui

ABSTRACT:

Proteolysis targeting chimera (PROTAC) has been developed and currently enjoys widespread interest among the field of pharmaceutical manufacturing in recent decades. NX‐5948 is an orally active PROTAC Bruton tyrosine kinase degrader, which shows anti‐inflammatory and antitumor activities. In this study, a simple and fast bioanalytical method for the quantification of NX‐5948 in beagle dog plasma was developed using liquid chromatography–tandem mass spectrometry (LC‐MS/MS). A full method validation was performed according to regulatory guidelines. For the quantification, [M + H]+ was formed using an electrospray ionization (ESI) source in the positive ion mode, and selective reaction monitoring (SRM) was employed using a triple quadrupole mass spectrometry. The monitored precursor‐to‐product transitions were m/z 807.5 > 790.5 for NX‐5948 and m/z 812.4 > 452.1 for internal standard. A linear response was obtained at the concentration range of 0.5–200 ng/mL, with correlation coefficient > 0.99. The interday accuracy ranged from −9.03% to 5.99% (RSD < 7.84%), and the intraday accuracy from −5.15% to 8.56% (RSD < 6.90%). NX‐5948 was demonstrated to be stable under the present storage conditions. After validation, the method was successfully applied for the quantification of NX‐5948 in beagle dog plasma after oral and intravenous administration of the NX‐5948.

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项与 Bexobrutideg 相关的新闻（医药）

2025-12-15

·药界物语

PROTAC的linker究竟用刚性还是柔性？A&Z眼中的PROTAC成药性挑战

欢迎大家关注公众号和视频号！前言虽然PROTAC的很多研发面临的挑战已经被充分介绍过了，包括现有临床上PROTAC分子的毒性问题、成药性缺陷、检测挑战等等。但是今天读到A&Z团队撰写的这篇关于PROTAC临床转化的学到的教训的文章，还是很有共鸣！甚至这篇文章中一些不太起眼的地方都引起我深深的赞同，我也会想起之前的研发经验，也会和上周写的关于insilico的PTMYT1的PROTAC的文章进行比较，最终我总结成了今天的文章，希望对参与降解剂药物研发的同行来说有一些启迪作用。 1. 柔性linker在探索性PROTAC设计中的重要性目前，临床上的PROTAC分子有超过50个甚至更多。绝大多数都用的刚性或者半刚性的linker。可以看出，刚性的linker对PROTAC的成药性以及口服F%的重要性。但是在项目早期，柔性链长度的筛选仍然是一种首选的系统方法。linker的柔性允许PROTAC三元复合物存在大量的构象，因此，能增加降解的机会。在评估包含新颖E3和/或POI配体的PROTACs时，柔性linker是很很宝贵。比如MDM2的AR降解剂的聚乙二醇（PEG）链，以及DDB1-CUL4相关因子1（DCAF1）利用的含溴结构域蛋白9（BRD9）PROTAC（DBr-1）的设计所示。每个PROTAC在形成三元复合物时，E3连接酶与靶蛋白之间有其最佳的距离，linker太短或太长都不行。所以A&Z团队也建议早期要确定好这个linker的长度。当从Hit到Lead，linker会向更复杂的刚性linker过渡，选择成药性更好、三元复合物效率更高的linker用于后期开发。 2. Hook Effect与协同因子（α） Hook Effect是为数不多的区分单价还是双价分子的指标之一。大家都不想自己的分子带有很强的Hook Effect，以及Hook Effect的window最好比较大，50倍甚至100倍！其实反应Hook Effect的指标有一个公认的参数，叫协同因子α。α是PROTAC的二元与三元复合物解离常数之比（α=Kbinary/Kbinary）。通过优化优化PROTACs的α因子，可以帮助防止钩效应的表现，避免暴露效应关系的复杂性，其中α>1，且越大越好。在基于VHL的LRRK2降解剂（XL01134）的优化中证明了这一点，该降解剂具有Hook Effect。而在XL01134的linker中单个位置的手性异构产生了正协同的PROTAC（XL01126），该分子没有Hook Effect（图3a）。此外，XL01126是比XL01134更快和更有效的LRRK2降解剂，尽管XL01126对VHL的结合亲和力比XL01134低了十倍以上。这个例子体现了协同性的重要性以及linker调节可以产生的深远影响。但是，话又说回来，Hook Effect虽然常常在体外试验中出现，也对其他试验产生影响，比如蛋白降解谱的条件设置，但是A&Z团队也认为Hook Effect很难在体内试验观察到，所以重要性要小一些。讲到协同性，它不仅影响到Hook Effect，也影响到降解效率。含PEG的PROTAC 2通过引入苯环刚性化linker，得到了DC50和Dmax更优，更协同的化合物3（图3b,c）。总之，协同性是可以描述三元复合物形成效率的参数。但是，修改PROTAC的协同性可能无意中影响溶解度和细胞渗透性，从而影响实验结果的判断。在A&Z团队的经验中，通常不直接优化协同性或动力学，而是优化细胞中的功能性降解效应，然后专注于理化性质的优化。怎么说呢？虽然协同性很重要，但是要求在有三元复合物结构的基础上优化，即便如此，三元复合物的构象不一定能真实反应降解的构象。所以，协同性适合用来解释PROTAC的降解活性，但不会用于设计。 3. PROTAC怎么设计Hit分子？之前给大家介绍过的英矽智能的PTMYT1 PROTAC文章时，给大家介绍过怎么选择warhead、linker和CRBN的binder。先选择和优化warhead，然后再用现成可用的linker和CRBN的binder去组装成PROTAC。 A&Z团队首先介绍了高通量实验（HTE）方法快速合成PROTAC Hit分子。利用由带有附加linker功能的E3配体组成的预形成的、多样化和多功能的中间体，与相关POI配体共轭合成PROTACs。考虑到药物发现过程中小分子的合成通常是项目进展的关键时间节点，A&Z团队在HTE探索上花了不少力气，不过国内貌似还没怎么用。此外，A&Z还提到了DNA编码库（DEL）技术，但是这个费用太高了，一般biotech都不太会用。当然，目前PROTAC的hit分子更喜欢用AI计算+药化设计的方式，更加接地气而且性价比更高。只是，这样也导致了一个PROTAC分子合成周期都很长。 4. PROTAC体内性质的优化 4.1 PROTAC给药剂量并不低除了DC50和Dmax外，口服药物的体内性质还取决于吸收分数和内在清除率。文章没有提毒性、选择性以及DDI这些指标。重点还是在口服这部分的优化上。作者提到一个观点与我很契合。在讨论PROTAC比传统小分子抑制剂的优势时，大家以往会提到其中一个优势：由于PROTAC是事件驱动，且胞内存在分子recycle的理论可能性，所以在降低给药剂量和给药频率上可能对小分子抑制剂有优势。但是，这只是大家在YY，目前来看，所有口服PROTAC几乎都是一天一次，只有iv给药的PROTAC考虑到依从性问题，采用QW给药频率，所以给药频率和小分子无异；而在降低给药剂量这个问题上，也没有明显差异。例如，Arvinas的AR的PROTAC ARV-110（420 mg每日一次）和BMS-986365（300或400 mg每日两次）的剂量范围与直接拮抗剂（如apalutamide 240 mg每日一次、enzalutamide 160 mg每日一次、darolutamide 600 mg每日一次）相当。在靶向ER的PROTAC ARV-471案例中，其III期剂量（200 mg每日一次）高于选择性ER调节剂tamoxifen（通常20-40 mg每日一次）。尽管目前可比较的靶点有限，但考虑到PROTAC的高效降解效力及较低的靶标占有率需求相比，这一结果明显与预期不符。这些结果暗示PROTAC的高剂量需求可能源于吸收分数低和/或内在清除率高。另外，我还得加一句，高PPB也是导致临床给药剂量高的原因之一。文章还提到，由于PROTAC分子的低溶解度和高非特异性结合（NSB）特点，体外常规筛选方法会面临挑战，需要我们注意试验条件，比如不同批次的血清、不同浓度血清，药物是否溶解，这都会影响游离药物浓度。这也是我们利用体外药效外推动物有效剂量时出现较大偏差的原因之一。另外，计算的结果和实测结果往往也有一些偏差，比如PROTAC的理化性质（如总极性表面积tPSA和计算分配系数clogP）常显著偏离实验极性和脂溶性评估结果。这归因于分子量增大及分子内相互作用导致的构象集合复杂性，可能根据环境隐藏或暴露极性，这种现象被称为分子变色龙性。总之，不能只依赖于计算！不然，最后你的分子可能会送你一个大大的惊喜。 4.2 PROTAC的溶解度问题溶解性和渗透性筛选常作为药物筛选流程的早期环节。首先，有一个争议点是用动力学方法还是热力学方法去测溶解度。由于水溶性差，所以混悬液给药的方式很难用动力学溶解度的结果预测胃肠道的溶解情况，所以澄清溶液给药的方式更适合PROTAC，另外还需要考虑胃肠道析出的问题。使用生物相关介质被视为更贴近口服吸收的模型系统，部分临床分子在模拟胃液和/或进食状态模拟肠液中的溶解度提升超100倍。这一溶解性增强与ARV-110和ARV-766在临床前及临床研究中观察到的食物促进吸收效应一致。最后，在优化溶解性时，调节linker的质子化潜力是一种策略。例如，引入含氮杂环作为AR降解剂ARD-69开发中的增溶策略。 4.3 PROTAC的渗透性问题 PROTAC的渗透试验是迄今为止遇到的最难搞的试验之一，经常两侧的回收率很低，而且渗透系数测不准，被低估。我之前专门写过一篇文章讲过PROTAC的渗透性检测问题，感兴趣的可以去看看：Caco-2模型过时了！默克团队揭示PROTAC药物的口服吸收新模型这篇文章。当然，A&Z他们也是知道PROTAC的渗透性检测问题的。比如PROTAC的低溶解度、NSB及固有低渗透率常阻碍PROTAC的表观渗透性（Papp）测量结果解读。针对脂溶性化合物的MDCK实验优化条件虽然已有报道，但其他团队指出PROTAC的Papp值与体内吸收相关性较差。类似地，针对NSB问题的改良方法（如接收室乙腈洗涤）未能提升预测价值。当然，即便如此，大家还是依赖MDCK以及Caco-2去测，虽然渗透系数可能会低估，但是外排率还是准确的，你说搞不搞笑？当然，还有添加BSA和预孵育的方法都在上面提到的文章中阐述过了，效果不佳，像六脉神剑，时灵时不灵。在缺乏有效渗透性测定方法时，基于理化性质的多参数评分（MPS）策略被探索用于PROTAC。例如，DeGoey团队提出的AB-MPS方法（基于计算logD、可旋转键数nROT和芳香环数nARO）适用于超越五规则（bRo5）化合物。Maurer团队则提出基于计算性质（分子量、tPSA、HBD/HBA、nROT/nARO）的MPS方法，虽基于小数据集但仍具预测价值。Baylon团队在BPI方法基础上引入最小最大分子内距离（SMID）参数以估算截面积，提升预测性。该参数考虑了PROTAC柔性linker在亲水或疏水环境中构象变化（球状至棒状）对渗透性的影响。计算SMID参数预测，在相同条件下，棒状PROTAC的渗透性和口服生物利用度更高。NMR和分子动力学模拟显示，VHL/CRBN靶向PROTAC的动态linker折叠与IMHB形成可增强PAMPA渗透性。提到改善渗透性的策略，作者提到了几个方法。一种策略是通过减少构象灵活性并增强linker刚性。例如，VHL靶向BRD4降解剂中观察到的linker折叠可诱导更紧凑的构象集合，从而改善口服生物利用度。ARV-766（图5）展示了三种HBD类型：变色龙HBD（红色阴影NH及方框）：增强水溶性和渗透性；弱溶解性分子内HBD（紫色阴影NH及方框）：对溶解性和渗透性影响较小；强溶解性分子内HBD（橙色阴影NH及方框）：降低渗透性但提高溶解度。临床口服PROTAC（如ARV-110、NX-5948、NX-2127）中变色龙HBD的普遍存在表明其作为性质调控策略的有效性。外排转运体底物这部分偶尔会有人提到，这部分需要引起重视。虽然不一定会因为是转运体底物导致口服受到影响，但是透脑以及DDI的问题就有可能影响药效或者毒性。 4.4 PROTAC的linker的代谢问题 PROTAC的结构复杂，所以PROTAC的代谢特性反映的是分子整体特性而非组成配体的特性。即使引入代谢稳定性较差的配体，PROTAC整体未必表现出较差的代谢稳定性，因为脆弱位点可能被掩盖。鉴于PROTAC通常比其对应的小分子POI配体具有更高的亲脂性，其代谢内源性清除率可能预期会升高。尽管单个PROTAC可能呈现多种代谢途径，但linker的化学性质与长度已直接关联到代谢稳定性（目前研究多限于线性PEG和烷基链案例）。因此，刚性化策略被用于降低代谢风险。例如，在BTK抑制剂系列研究中，初始基于PEGlinker的先导化合物在小鼠肝微粒体中半衰期仅为1.3分钟，而优化后的类似物通过将PEGlinker替换为乙基连接的双哌啶结构，半衰期提升至>145分钟。值得注意的是，PROTAC分子中的linker断裂还是可能发生的，如14C标记的ARV-110。通过linker断裂的代谢可能生成与母体分子高度相似的代谢物，且这些代谢物可能保留靶蛋白结合能力。此类代谢物可能通过竞争性结合靶蛋白或E3连接酶抑制PROTAC功能，减少三元复合物形成。同时，有药理活性的代谢产物也是有可能出现的，可能会导致pk/pd数据可能对不上。所以，筛选可最小化linker断裂和固有代谢风险的linker选项，既能降低具有药理活性代谢物的复杂性，又可减少给药剂量。 5. PROTAC的linker的药化挑战就算现在AI驱动药物设计的兴起，A&Z和我们大多数人的想法一致，PROTACs的优化通常是药化学家的经验性方法主导。初始linker探索常采用全碳链、含醚链或聚乙二醇（PEG）链等柔性链，以确定最佳长度和连接位点。随后，对于CRBN基PROTACs，linker设计进一步趋向构象限制，常通过环状系统（如单亚甲基连接的哌啶、哌嗪或吡咯烷体系）减少柔性，从而提升效力、选择性和物理性质。引入碱性基团（通常通过取代基调节pKa值）是linker设计的另一个主题，旨在改善口服生物利用度，同时平衡水溶性与渗透性。以哌啶、哌嗪和吡咯烷为代表的杂环刚性化策略在口服临床阶段PROTACs中广泛应用（如ARV-471、ARV-110、ARV-766、BGB-16673、NX-2127和NX-5948，见下图）。类似策略使临床前BET蛋白降解剂在小鼠模型中表现出良好口服生物利用度，并为AR降解PROTACs提供了优异的体内药代动力学（PK）特性。随着PROTACs数据集的积累，Arvinas（基于计算吸收分数fa × fg，其中fa为肠道吸收分数，fg为肠道首过代谢逃逸分数）和阿斯利康（基于口服生物利用度）的研究揭示了PROTACs整体及个体理化性质对临床前物种口服吸收的关键影响。两项研究均表明，控制“未满足”或溶剂暴露的氢键供体（HBDs）数量（理想情况下≤2）是核心参数，这一标准严于Lipinski五规则（Ro5）的≤5 HBDs要求。该经验性发现解释了为何临床候选分子中CRBN基（1 HBD）E3配体占比高于VHL基（2-3 HBDs）配体。其他性质如暴露的氢键受体（HBAs）、极性表面积（ePSA）和亲脂性（正辛醇-水分配系数clogP）可能超出Ro5和韦伯极限（10 HBAs、140 Å²、clogP≤5.0）。 6. 临床中PROTACs的教训针对使用CRBN作为E3的PROTACs，早期PROTACs采用基于IMiD（如来那度胺衍生的ARV-471或泊马度胺衍生的ARV-110）的基序，尽管存在潜在新底物降解活性、化学稳定性和差向异构化等挑战。随后开发了通过修饰连接子解决部分问题的谷氨酰亚胺类似物（如通过IMHB模拟IMID药效团结构的ARV-766、NX-5948，或含咪唑酮的KT-474、KT-253，以及含苯胺的BMS-986365、CFT-8634）。更近期，完全消除消旋化潜力的二氢尿嘧啶基序被引入（如BGB-16673、CFT-1946），反映了PROTACs适配连接酶的进化。但是，对于大多数药企而言，度胺仍旧是一个简单实用的选择。图7展示了临床PROTACs的选定案例，重点呈现linker变化如何推动其向临床候选药物发展。所使用的linker代表了各PROTAC项目化合物筛选的顶峰，可能经历了广泛优化，体现了性质的最佳平衡。对于PROTAC而言，最难的仍旧是口服吸收的优化。构象刚性化、引入温和碱性氮原子、以及移除或屏蔽氢键供体（HBD），成为临床级PROTAC连接子设计的共性策略。然而，PROTAC的三个核心组分（POI配体、连接子、E3配体）通常需协同优化而非孤立调整，以实现整体性质的最佳平衡。 6.1 ER靶向PROTACs的临床进展靶向ER的PROTAC ARV-471源自多轮ER和E3配体筛选，最终获得苯并噻吩衍生物8（图7Aa），其DC50和体内暴露数据表现优异。连接子优化包括将E3连接位点从6位取代改为5位取代，并移除一个HBD，得到聚乙烯链连接的降解剂9。由于脱靶降解GSPT1，需替换ER配体并在连接子中引入哌嗪，得到四氢萘衍生物10。该化合物在MCF-7异种移植模型中显示体内活性，但代谢特性欠佳。将正戊氧基链替换为构象受限的哌啶基团后，最终得到临床候选药物。值得注意的是，PROTAC的ER配体、E3连接位点及连接子组成在优化过程中均被调整。晶体和溶液NMR结构显示，刚性连接子显著限制了分子构象（图7Ab）。 6.2 BTK与BRAF靶向PROTACs的挑战 Nurix Therapeutics开发的NX-2127通过PROTAC和分子胶双重机制同时降解BTK和IKZF1/3（图7B）。先导化合物11源自BTK DEL命中与沙利度胺衍生的CRBN配体库的连接子组合。通过刚性化连接子并将连接位点移至CRBN的5位取代，得到细胞活性增强的NX-0492。然而，其口服生物利用度低，需进一步优化。最终通过保留优化后的连接子并移除脲基团，得到NX-2127，其口服生物利用度和体内活性显著提升。 6.3 BRAF-V600E降解剂的开发 BRAF突变（如V600E）导致激酶结构域持续活化，驱动MAPK通路异常。针对BRAF抑制剂耐药问题，C4 Therapeutics开发了选择性BRAF-V600E降解剂。从喹唑啉酮核心出发（优于初始的吲哚类先导化合物），通过三元复合物建模优化连接子刚性，最终得到CFT-1946（图7C）。其连接子进一步环化并引入炔烃，显著提升口服生物利用度。 6.4 IRAK4降解剂的创新设计 IRAK4通过myddosome复合物调控促炎信号，但其抑制剂面临选择性和疗效限制。KT-474是首个非肿瘤适应症口服PROTAC IRAK4降解剂，针对自身免疫疾病。为消除CRBN分子胶的脱靶降解风险，Kymera Therapeutics将芳环基团通过融合环脲基团靠近CRBN（图7D），同时保留关键谷氨酰亚胺相互作用。连接子优化中，13原子PEG链被证明最佳，引入环己胺基团后进一步改善渗透性，最终得到大鼠口服生物利用度12%的KT-474。当然，KT-474目前已经被淘汰了。参考文献 1. Pike A, Lee ECY, Michaelides IN, Schade M, Sharma A, Scott JS, Srivastava A. Lessons learned in linking PROTACs from discovery to the clinic. Nat Rev Chem. 2025 Dec 12. doi: 10.1038/s41570-025-00784-6. Epub ahead of print. PMID: 41388140. 公众号合作CRO（火热招募中）：蛋白降解选择性惟妙生物惟妙生物的蛋白组学平台在研究TPD药物（PROTAC、分子胶）在人和动物细胞上的蛋白降解谱上有丰富的经验。了解平台详情，请点进下方图片进入超链接：【深度技术解析】：定量蛋白质组学在降解剂中的应用】： 2025-11-13 CNS药效 1. 圣研生物圣研（天津）生物科技有限公司具有多年神经类药物药效评估的经验，可提供模型鼠造模及繁育服务以及行为学研究、渐冻症、AD、PD、SMA动物药效学评价。了解平台详情，请点进下方图片进入超链接：如有测试需求，请联系高老师：15001299642 小鼠鞘内给药及滴鼻给药案例展示 2025-11-13 注：公众号持续招募药物研发领域的合作方，例如类器官平台、体外药效、毒理等合作伙伴，有意者请添加下方微信，欢迎大家和我合作。加入读者交流群：请大家加微信入群（需备注姓名+擅长领域+单位）：公众号合作：产品宣传及软文插入，或者寻找项目（请有意者加我微信沟通：15210922780）

蛋白降解靶向嵌合体

2025-12-14

·药明康德

针对多种血液癌症，多款创新疗法展现积极临床试验进展…… | 一周盘点

本期看点： 1. 抗半乳糖凝集素-9（galectin-9）单克隆抗体LYT-200用于治疗复发/难治性急性髓系白血病（AML）和高风险骨髓增生异常综合征（MDS），在一项早期临床试验中联合标准疗法，使患者的初步总生存期（OS）较同类患者延长近10个月。 2. 新型在研变构型BCR-ABL1抑制剂TERN-701在既往接受过治疗的慢性髓系白血病（CML）患者中取得令人鼓舞的1期临床试验数据，75%接受剂量＞320 mg/天的患者在24周内达到主要分子学缓解（MMR）。 3. 创新BTK降解剂bexobrutideg（NX-5948）用于治疗复发或难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）和小淋巴细胞淋巴瘤（SLL），早期临床试验数据积极，患者的总缓解率（ORR）达到83%。 LYT-200：公布1b期临床试验的初步数据 Gallop Oncology公司公布了其在研药物LYT-200在1b期临床试验中的初步顶线数据。LYT-200是一种潜在“first-in-class”的抗半乳糖凝集素-9单克隆抗体，正在被评估用于治疗复发/难治性AML和高风险MDS患者。该研究纳入了既往接受过多种治疗的晚期患者，旨在评估LYT-200作为单药或联合标准疗法的疗效与安全性。结果显示，LYT-200在推荐的2期剂量下表现出良好的耐受性和显著的抗肿瘤活性。在联合治疗组中，初步的中位OS达到13.2个月，远超此类晚期患者通常预期的＜2.5个月的生存期。此外，LYT-200在携带高风险基因突变的患者中也观察到治疗应答，提示其可能具有广泛的适用人群。 TERN-701：公布1期临床试验数据 Terns Pharmaceuticals公司宣布，在正在进行的CARDINAL临床试验中，其新型在研变构型BCR-ABL1抑制剂TERN-701在既往接受过治疗的CML患者中展现出令人鼓舞的疗效和安全性数据。数据显示，在所有可评估疗效的患者中，64%在24周内达到MMR；而在剂量＞320 mg/天的患者亚组中，这一比例提升至75%。此外，随着治疗时间延长，TERN-701继续保持良好的安全性和耐受性。 Bexobrutideg（NX-5948）：公布1a/1b期临床试验的新数据 Nurix Therapeutics公司公布了其开发的创新BTK降解剂bexobrutideg，用于治疗复发或难治性CLL和SLL的积极早期临床试验数据。数据显示，1a期临床试验中，在47名可进行疗效评估的患者中，接受bexobrutideg治疗的患者的ORR达到83%，中位无进展生存期为22.1个月，中位缓解持续时间为20.1个月。值得一提的是，这些患者此前接受过多种治疗，包括共价和/或非共价BTK抑制剂。在1b期患者队列中，早期数据显示接受剂量为600 mg的bexobrutideg治疗的患者ORR为83.3%。Bexobrutideg在所有剂量水平下耐受良好，符合先前披露的研究结果。 Pociredir：公布1b期临床试验的初步数据 Fulcrum Therapeutics公司公布了其在研疗法pociredir在镰状细胞病（SCD）患者中开展的1b期PIONEER临床试验的初步结果。Pociredir是一种靶向胚胎外胚层发育蛋白（EED）的口服小分子抑制剂。通过抑制EED，pociredir可有效下调关键的胎儿珠蛋白阻遏蛋白（包括BCL11A），从而导致胎儿血红蛋白（HbF）水平升高。此次公布的结果显示，在第6周时，20 mg剂量组患者的平均绝对HbF水平较基线增加9.9%；其中58%（7/12）的患者HbF水平≥20%。截至2025年11月11日的数据，在完成第12周访视的患者中（n=6），20 mg组HbF平均诱导倍数＞3.75倍。此外，研究还观察到泛细胞型HbF诱导、溶血和贫血标志物改善，以及血管阻塞危象（VOC）减少的积极趋势。Pociredir总体耐受性良好，未报告与治疗相关的严重不良事件（SAEs）。 KT-621：公布1b期临床试验数据 Kymera Therapeutics公司宣布，其在研口服、潜在“first-in-class”的STAT6降解剂KT-621在BroADen特应性皮炎（AD）临床1b期试验中取得积极结果。结果显示，在100 mg和200 mg剂量组中，KT-621在皮肤和血液中分别实现了中位94%和98%的STAT6降解。同时，KT-621在血液中显著降低多项与疾病相关的2型炎症生物标志物水平，包括TARC（中位下降74%）、Eotaxin-3、IL-31和IgE，并在皮损中下调核心2型炎症及与AD相关的基因。在临床疗效方面，KT-621在多项疾病评估终点上均表现出强劲疗效，所有患者平均湿疹面积和严重度指数（EASI）评分降低63%，瘙痒NRS峰值评分平均降低40%。对于合并哮喘的患者，中位部分呼出一氧化氮（FeNO）水平下降56%，哮喘控制获得有意义改善；合并过敏性鼻炎的患者在症状及生活质量方面也获得显著获益。安全性方面，KT-621耐受性良好，未报告严重不良事件或治疗相关不良事件，未出现结膜炎病例，生命体征、实验室检查及心电图亦未见临床相关异常。 REC-4881：公布1b/2期临床试验数据 Recursion公司宣布，其在研变构型MEK1/2抑制剂REC-4881在家族性腺瘤性息肉病（FAP）患者中开展的1b/2期TUPELO临床试验取得积极数据。自然病程分析显示，在55例未接受治疗、且符合TUPELO试验入组标准的FAP患者中，87%的患者每年息肉负荷呈增加趋势，10%保持稳定，仅有3%出现轻微减少，展现了该疾病的进行性发展特征。此次公布的结果显示，接受REC-4881 4 mg/天治疗的患者在12周内即展现出快速临床活性：在12例可评估患者中，75%出现结肠息肉负荷减少，中位减少幅度达43%。停药12周后（研究第25周），11例可评估患者中有9例（82%）仍维持疗效，息肉负荷较基线中位减少53%。此外，40%的患者（4/10）实现Spigelman分期改善≥1分，表明上消化道疾病严重程度减轻。安全性方面，REC-4881的安全性特征与MEK1/2抑制一致，大多数治疗相关不良事件为1级或2级，未报告4级及以上的治疗相关不良事件。参考资料： [1] Molecular Partners Presents Updated Data from Ongoing Phase 1/2a Trial of MP0533 in AML at ASH Annual Meeting. 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Retrieved December 12, 2025, from https://encoded.com/press-releases/encoded-therapeutics-presents-positive-interim-efficacy-data-from-initial-dose-levels-of-phase-1-2-trials-evaluating-etx101-gene-therapy-in-dravet-syndrome/ [8] PureTech’s Founded Entity Gallop Oncology Announces Positive Initial Topline Data from Phase 1b Trial of LYT-200 in Relapsed/Refractory Acute Myeloid Leukemia and High-Risk Myelodysplastic Syndrome. Retrieved December 12, 2025, from https://www.businesswire.com/news/home/20251205523069/en/PureTechs-Founded-Entity-Gallop-Oncology-Announces-Positive-Initial-Topline-Data-from-Phase-1b-Trial-of-LYT-200-in-RelapsedRefractory-Acute-Myeloid-Leukemia-and-High-Risk-Myelodysplastic-Syndrome [9] Kymera Therapeutics Announces Positive Results from BroADen Phase 1b Clinical Trial of KT-621, a First-in-Class, Oral STAT6 Degrader, in Patients with Moderate to Severe Atopic Dermatitis. Retrieved December 12, 2025, from https://www.globenewswire.com/news-release/2025/12/08/3201397/0/en/Kymera-Therapeutics-Announces-Positive-Results-from-BroADen-Phase-1b-Clinical-Trial-of-KT-621-a-First-in-Class-Oral-STAT6-Degrader-in-Patients-with-Moderate-to-Severe-Atopic-Dermat.html [10] Assembly Biosciences Reports Positive Interim Results from Phase 1b Clinical Studies of Long-Acting Helicase-Primase Inhibitor Candidates ABI-1179 and ABI-5366 Showing Reductions in Viral Shedding Rate and Virologically Confirmed Genital Lesion Rate in Recurrent Genital Herpes. Retrieved December 12, 2025, from https://www.globenewswire.com/news-release/2025/12/08/3201967/16259/en/Assembly-Biosciences-Reports-Positive-Interim-Results-from-Phase-1b-Clinical-Studies-of-Long-Acting-Helicase-Primase-Inhibitor-Candidates-ABI-1179-and-ABI-5366-Showing-Reductions-i.html [11] Terns Highlights Additional Positive Phase 1 Clinical Data Supporting TERN-701’s Best-in-Disease Potential in Relapsed/Refractory CML at the 67th ASH Annual Meeting. Retrieved December 12, 2025, from https://ir.ternspharma.com/news-releases/news-release-details/terns-highlights-additional-positive-phase-1-clinical-data [12] Corvus Pharmaceuticals Presents Final Data from Soquelitinib Phase 1/1b T Cell Lymphoma Trial. Retrieved December 12, 2025, from https://www.globenewswire.com/news-release/2025/12/08/3201702/0/en/Corvus-Pharmaceuticals-Presents-Final-Data-from-Soquelitinib-Phase-1-1b-T-Cell-Lymphoma-Trial.html [13] Fate Therapeutics Presents Updated Phase 1 Clinical Data of FT819 Off-the-shelf CAR T-cell Product Candidate for Systemic Lupus Erythematosus and Preclinical Advances in Next-Generation Off-the-Shelf CAR T-cell Programs. Retrieved December 12, 2025, from https://www.globenewswire.com/news-release/2025/12/08/3201474/24675/en/Fate-Therapeutics-Presents-Updated-Phase-1-Clinical-Data-of-FT819-Off-the-shelf-CAR-T-cell-Product-Candidate-for-Systemic-Lupus-Erythematosus-and-Preclinical-Advances-in-Next-Gener.html [14] Positive Phase 1b/2 Results from Ongoing REC-4881 TUPELO Trial Demonstrate Rapid and Durable Reductions in Polyp Burden in Familial Adenomatous Polyposis (FAP) at 25 Weeks. Retrieved December 12, 2025, from https://www.globenewswire.com/news-release/2025/12/08/3201434/0/en/Positive-Phase-1b-2-Results-from-Ongoing-REC-4881-TUPELO-Trial-Demonstrate-Rapid-and-Durable-Reductions-in-Polyp-Burden-in-Familial-Adenomatous-Polyposis-FAP-at-25-Weeks.html [15] Star Therapeutics Presents Interim Data from Phase 1/2 Multidose Study of VGA039 in Von Willebrand Disease, Demonstrating Substantial Bleed Reductions in All Patients, at ASH Annual Meeting. Retrieved December 12, 2025, from https://www.businesswire.com/news/home/20251205981362/en/Star-Therapeutics-Presents-Interim-Data-from-Phase-12-Multidose-Study-of-VGA039-in-Von-Willebrand-Disease-Demonstrating-Substantial-Bleed-Reductions-in-All-Patients-at-ASH-Annual-Meeting [16] Kite’s Next-Generation Bicistronic CAR T-Cell Therapies Show Encouraging Phase 1 Results in Relapsed/Refractory B-Cell Lymphoma in New Data at ASH 2025. Retrieved December 12, 2025, from https://www.businesswire.com/news/home/20251206612260/en/Kites-Next-Generation-Bicistronic-CAR-T-Cell-Therapies-Show-Encouraging-Phase-1-Results-in-RelapsedRefractory-B-Cell-Lymphoma-in-New-Data-at-ASH-2025 [17] Senti Bio Announces Updated SENTI-202 Clinical Data from Ongoing Phase 1 Trial in Relapsed or Refractory Acute Myeloid Leukemia Patients, Demonstrating Deep, MRD Negative, Durable Complete Remissions and a Favorable Safety Profile. Retrieved December 12, 2025, from https://www.globenewswire.com/news-release/2025/12/09/3202225/0/en/Senti-Bio-Announces-Updated-SENTI-202-Clinical-Data-from-Ongoing-Phase-1-Trial-in-Relapsed-or-Refractory-Acute-Myeloid-Leukemia-Patients-Demonstrating-Deep-MRD-Negative-Durable-Com.html [18] ONL Therapeutics Announces Publication of Data from Phase 1b Study of Xelafaslatide, an Investigational Therapy for Geographic Atrophy, in Ophthalmology Science. Retrieved December 12, 2025, from https://www.globenewswire.com/news-release/2025/12/09/3202198/0/en/ONL-Therapeutics-Announces-Publication-of-Data-from-Phase-1b-Study-of-Xelafaslatide-an-Investigational-Therapy-for-Geographic-Atrophy-in-Ophthalmology-Science.html [19] Aleta Biotherapeutics and Cancer Research UK Announce Promising Phase I/II Data from ALETA-001 Clinical Trial for Patients With Relapsed/Refractory B-Cell Malignancies Previously Treated with CD19 CAR T-Cell Therapy. Retrieved December 12, 2025, from https://www.businesswire.com/news/home/20251208038512/en/Aleta-Biotherapeutics-and-Cancer-Research-UK-Announce-Promising-Phase-III-Data-from-ALETA-001-Clinical-Trial-for-Patients-With-RelapsedRefractory-B-Cell-Malignancies-Previously-Treated-with-CD19-CAR-T-Cell-Therapy [20] Abcuro Presents Interim Phase 1 Data Evaluating Ulviprubart in Patients with T Cell Large Granular Lymphocytic Leukemia at the 67th American Society of Hematology Annual Meeting. Retrieved December 12, 2025, from https://abcuro.com/uncategorized/abcuro-presents-interim-phase-1-data-evaluating-ulviprubart-in-patients-with-t-cell-large-granular-lymphocytic-leukemia-at-the-67th-american-society-of-hematology-annual-meeting/ [21] Igyxos Biotherapeutics Announces Positive Results from Phase 1 Trial of IGX12, its First-in-Class Monoclonal Antibody for the Treatment of Male and Female Infertility. Retrieved December 12, 2025, from https://www.globenewswire.com/news-release/2025/12/10/3202943/0/en/Igyxos-Biotherapeutics-Announces-Positive-Results-from-Phase-1-Trial-of-IGX12-its-First-in-Class-Monoclonal-Antibody-for-the-Treatment-of-Male-and-Female-Infertility.html [22] NovaBridge Presents Positive Ragistomig Phase 1 Dose Expansion Data at ESMO-IO. Retrieved December 12, 2025, from https://www.globenewswire.com/news-release/2025/12/10/3203528/0/en/NovaBridge-Presents-Positive-Ragistomig-Phase-1-Dose-Expansion-Data-at-ESMO-IO.html [23] Enterprise Therapeutics publishes results of Phase 1 study of ETD001, a novel inhaled ENaC blocker for treatment of Cystic Fibrosis, in The Journal of Cystic Fibrosis. Retrieved December 12, 2025, from https://enterprisetherapeutics.com/enterprise-therapeutics-publishes-results-of-phase-1-study-of-etd001-a-novel-inhaled-enac-blocker-for-treatment-of-cystic-fibrosis-in-the-journal-of-cystic-fibrosis/ [24] Results from Phase 1 Multiple-Dose Study of PT00114. Retrieved December 12, 2025, from https://www.pressviewer.com/profiles/investor/NewsPrint.asp?v=6&b=2612&ID=160340&m=rl&g=1834 [25] ImmuneWalk Therapeutics Announces Positive Results from Phase 1 SAD/MAD Study of IW-601, a First-In-Class Therapeutic with Broad Potential in Inflammatory and Autoimmune Diseases. Retrieved December 12, 2025, from https://www.globenewswire.com/news-release/2025/12/11/3203848/0/en/ImmuneWalk-Therapeutics-Announces-Positive-Results-from-Phase-1-SAD-MAD-Study-of-IW-601-a-First-In-Class-Therapeutic-with-Broad-Potential-in-Inflammatory-and-Autoimmune-Diseases.html [26] Corbus Pharmaceuticals Reports Results from Phase 1a Study of Oral CB1 Inverse Agonist CRB-913 for the Treatment for Obesity Demonstrating Favorable Safety Profile and Emerging Evidence of Weight Loss. Retrieved December 12, 2025, from https://www.globenewswire.com/news-release/2025/12/11/3203762/0/en/Corbus-Pharmaceuticals-Reports-Results-from-Phase-1a-Study-of-Oral-CB1-Inverse-Agonist-CRB-913-for-the-Treatment-for-Obesity-Demonstrating-Favorable-Safety-Profile-and-Emerging-Evi.html [27] Tenaya Therapeutics Reports Positive Interim Data from Cohort 1 of RIDGE™-1 Phase 1b/2 Clinical Trial of TN-401 Gene Therapy for Adults with PKP2-associated ARVC. Retrieved December 12, 2025, from https://www.globenewswire.com/news-release/2025/12/11/3204284/0/en/Tenaya-Therapeutics-Reports-Positive-Interim-Data-from-Cohort-1-of-RIDGE-1-Phase-1b-2-Clinical-Trial-of-TN-401-Gene-Therapy-for-Adults-with-PKP2-associated-ARVC.html 免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新

临床2期临床结果临床1期

2025-12-11

·医药观澜

针对血液癌症，多款蛋白降解疗法临床研究结果公布丨ASH年会

编者按：在刚刚结束的2025年美国血液学会（ASH）年会上，多家生物医药公司公布了血液癌症在研管线的最新进展，其中包括多款靶向蛋白降解疗法。在靶向蛋白降解疗法产业转化历程中，药明康德几乎全程参与，为合作伙伴提供一体化赋能。在蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC®）刚刚起步时，药明康德就前瞻性地布局了相关能力和技术，搭建了集发现、合成、分析纯化和测试等能力于一体的一体化赋能平台，助力全球合作伙伴高效推进药物从早期发现到临床试验阶段。本文将与读者分享在ASH年会上公布的靶向蛋白降解药物的部分最新临床研究进展。百时美施贵宝公布多款靶向蛋白降解疗法最新临床结果 Golcadomide是百时美施贵宝在研的一款口服CELMoD药物，它通过与E3泛素连接酶复合体中的cereblon结合，实现对IKZF1和IKZF3蛋白的快速、深度降解，从而实现杀伤骨髓瘤细胞、调节免疫系统的作用机制。本次在ASH年会公布的摘要显示，golcadomide与R-CHOP联用，在针对初治B细胞淋巴瘤患者的1b期临床研究中取得积极结果。在可评估疗效的患者中，0.4 mg剂量组患者在治疗结束时的完全代谢缓解率（CMR）为88%，高风险患者亚群为89%。中位随访时间为24个月时，0.4 mg剂量组患者的24个月无进展生存率为79%，24个月总生存率为85.3%。 Golcadomide与利妥昔单抗联用，治疗接受过多种前期治疗的复发/难治性（R/R）弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者的1/2期临床试验也取得积极结果。在可评估疗效的患者中，0.2 mg剂量组总缓解率（ORR）为34%，完全缓解率（CR）为20%；0.4 mg剂量组的ORR为58%，CR为44%。靶向CK1α的蛋白降解剂BMS-986397新的1期临床结果也在本次ASH年会公布。该产品治疗R/R高危骨髓增生异常综合征（HR-MDS）时达到57.1%的CR率，治疗R/R急性髓系白血病（AML）时的ORR为12.1%。 BMS-986458是一款百时美施贵宝在研的靶向降解BCL6的双功能配体介导降解剂。数据显示，在治疗R/R非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者的1期临床试验中，ORR达到65%，CR为21%。在DLBCL患者亚群中的ORR为54%，CR为7%；在FL患者亚群中的ORR为80%，CR为40%。克服BTK抑制剂耐药性，蛋白降解剂展现抗癌潜力 BTK抑制剂是多种B细胞血液癌症的重要治疗选择。靶向BTK的蛋白降解剂通过直接诱导BTK蛋白被蛋白酶体降解，为克服BTK抑制剂耐药性提供了有效策略。在本次ASH年会上，多家公司展示了靶向BTK的蛋白降解剂在治疗多种BTK抑制剂耐药血液肿瘤方面的潜力。 Nurix Therapeutics公司开发的bexobrutideg（NX-5948）是一款创新BTK降解剂。数据显示，在1a期临床试验中，在47名可进行疗效评估的R/R慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者中，接受bexobrutideg治疗的患者的ORR达到83%，中位无进展生存期为22.1个月，中位缓解持续时间为20.1个月。值得一提的是，这些患者此前接受过多种治疗，包括共价和/或非共价BTK抑制剂。在1b期患者队列中，早期数据显示接受600 mg bexobrutideg治疗的患者ORR为83.3%。该公司计划选用每天600 mg的剂量进行下一步开发。 Bexobrutideg在治疗接受过多种前期治疗的华氏巨球蛋白血症（WM）患者的1期临床试验中也表现出抗癌活性。在28名可评估疗效的患者中，ORR达到75%。百济神州也在ASH年会上公布了BTK降解剂BGB-16673的临床试验结果。在治疗R/R CLL/SLL患者的1期临床试验中，患者的ORR达到85.3%，其中接受剂量为200 mg BGB-16673治疗的患者亚群的ORR达到94.4%。在既往接受过共价BTK抑制剂和BCL2抑制剂治疗的患者中，ORR为93.2%。在针对WM患者的临床试验中，该产品实现85.7%的ORR，12个月无进展生存率为78.3%。多款分子胶降解剂临床结果公布在本次ASH年会上，标新生物公布了在研靶向IKZF1和IKZF3的分子胶降解剂GT919的最新临床试验结果。摘要显示，在治疗R/R多发性骨髓瘤患者的1期临床试验中，接受剂量超过2 mg GT919治疗的患者ORR达到36%，中位随访时间为5.2个月时，中位无进展生存期和缓解持续时间尚未达到。IKZF1和IKZF3是在多发性骨髓瘤中已被验证的靶点。 GluBio Therapeutics公司也公布了靶向降解IKZF1和IKZF3的在研疗法GLB-002的1期临床试验结果。在R/R NHL患者中，GLB-002实现61.5%的ORR，观察到的最长缓解持续时间达到495天。接受2期临床试验推荐剂量GLB-002治疗的患者的ORR达到73.3%，CR为20%。一体化赋能平台加速蛋白降解疗法研发进程作为全球医药创新的赋能者，药明康德不仅见证了靶向蛋白降解领域的快速发展，也依托其一体化、端到端的CRDMO平台，助力合作伙伴解锁靶向蛋白降解的更多可能。伴随着新型靶向蛋白降解技术的持续涌现，药明康德紧跟科学前沿，迅速构建相关技术平台，如今能力已涵盖PROTAC®、分子胶、AUTAC、LYTAC、DUBTAC、RIBOTAC、PHICS以及DAC等主要分子类型。展望未来，药明康德将持续以一体化、端到端的CRDMO赋能平台，助力全球合作伙伴加速创新药物的研发生产进程，让科学突破更快为患者带来福祉。免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医药观澜」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。

100 项与 Bexobrutideg 相关的药物交易

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研发状态

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
难治性慢性淋巴细胞白血病	临床2期	-	Nurix Therapeutics, Inc.	2025-10-22
复发性慢性淋巴细胞白血病	临床2期	法国	Nurix Therapeutics, Inc.	2025-10-15
复发性慢性淋巴细胞白血病	临床2期	波兰	Nurix Therapeutics, Inc.	2025-10-15
复发性慢性淋巴细胞白血病	临床2期	英国	Nurix Therapeutics, Inc.	2025-10-15
小淋巴细胞淋巴瘤	临床2期	法国	Nurix Therapeutics, Inc.	2025-10-15
小淋巴细胞淋巴瘤	临床2期	波兰	Nurix Therapeutics, Inc.	2025-10-15
小淋巴细胞淋巴瘤	临床2期	英国	Nurix Therapeutics, Inc.	2025-10-15
慢性淋巴细胞白血病	临床1期	美国	Nurix Therapeutics, Inc.	2022-04-13
慢性淋巴细胞白血病	临床1期	意大利	Nurix Therapeutics, Inc.	2022-04-13
慢性淋巴细胞白血病	临床1期	荷兰	Nurix Therapeutics, Inc.	2022-04-13

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临床结果

适应症

分期

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT05131022 (NX-5948-301, EHA2025) 人工标引	临床1期	慢性淋巴细胞白血病	48	Bexobrutideg	衊膚憲鹹壓簾築簾衊鑰(築構夢膚鹹齋築遞襯鑰) = well tolerated 襯築淵壓蓋鑰觸願蓋齋 (獵製鏇艱網觸鹹範積醖 ) 更多	积极	2025-05-14
PS1883 (EHA2025)	临床1期	巨球蛋白血症 MYD88 \| CXCR4	18	Bexobrutideg 600 mg	鏇糧窪餘築夢範遞壓範(襯繭遞壓窪構鏇鹽選範) = 27.8% 蓋餘鏇範壓衊憲獵糧鹹 (遞襯鏇鏇糧範蓋憲繭範 ) 更多	积极	2025-05-14
NCT05131022 (NX-5948-301, ASH2024) 人工标引	临床1期	慢性淋巴细胞白血病末线 \| 三线	34	NX-5948	製窪顧鏇醖齋鹹窪繭鏇(觸窪繭繭艱獵廠鏇鏇夢) = Most common TEAEs were: purpura/contusion (44.1%, no Gr≥3); thrombocytopenia (23.5%, 2.9% Gr≥3); petechiae (29.4%, no Gr≥3); fatigue (20.6%, no Gr≥3); neutropenia (17.6%, 14.7% Gr≥3; pts with up to Gr 4 cytopenias were eligible for study participation); rash (23.5%, no Gr≥3, 2.9% SAE); headache (23.5%, no Gr≥3).There was no new onset atrial fibrillation/flutter or hypertension. 夢衊鑰簾範膚蓋夢鏇蓋 (壓憲窪鑰鬱觸構構蓋廠 ) 更多	积极	2024-12-09
NCT05131022 (GlobeNewswire) 人工标引	临床1期	巨球蛋白血症	79	NX-5948	糧鹽壓憲簾範鬱積鹽糧(鏇鬱窪簾廠艱壓繭艱顧) = 製糧鹹餘觸齋齋積衊襯獵襯鬱遞齋顧顧繭蓋構 (觸範範遞衊選鏇鏇鑰觸 ) 更多	积极	2024-10-19
NCT05131022 (EHA 12024 \| EHA 22024) 人工标引	临床1期	慢性淋巴细胞白血病 \| B细胞恶性肿瘤	46	NX-5948	醖積選繭觸醖繭憲齋遞(築齋鬱範鑰積鏇醖鹹鏇) = none 窪憲衊獵齋範衊憲鹽簾 (願蓋廠窪蓋遞壓範夢獵 ) 更多	积极	2024-05-14
NCT05131022 (Biospace) 人工标引	临床1期	慢性淋巴细胞白血病	7	NX-5948	鹹廠艱簾餘遞獵襯構積(積選鹽鏇廠壓齋憲廠艱) = 網艱夢膚窪獵糧衊壓齋簾願繭艱願夢獵鏇憲鑰 (獵窪夢願糧遞鏇窪觸積 ) 更多	积极	2024-01-16
NCT05131022 (NX-5948-301, ASH2023) 人工标引	临床1期	B细胞淋巴瘤三线	14	NX-5948	鏇齋壓觸鑰夢選構築選(蓋願衊鑰構壓繭鏇觸鏇) = 網醖簾鏇獵壓淵鑰鏇願願積鹽顧壓膚簾範鹽醖 (襯構願繭獵醖網願蓋鹹 ) 更多	积极	2023-12-11