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编者按：2025年，药明康德迎来创立25周年的重要里程碑。值此契机，我们向所有与我们共同书写产业变革篇章的科学家、医药人和投资者致以衷心感谢与诚挚敬意，也特别推出“致敬时代”系列，回顾全球同仁如何借助科学与合作的力量，不断拓展治疗边界、改善患者命运。 四分之一个世纪的坚守，只为加速每一款新药的诞生。下一个25年，我们将继续心怀感恩与敬畏，依托独特的CRDMO模式，与全球伙伴携手同行，共赴健康未来。 从安全灾难到抗癌利器 1957年，一款宣称能“无不良反应”治疗孕吐的新药迅速走红。这种名为沙利度胺的药物最初被开发为镇静剂，但随着其缓解孕期恶心呕吐的功效被发现，沙利度胺迅速在全球40多个国家和地区上市。 不过，这款“完美药物”却有一个致命隐患。当时，很多国家尚未建立严格的药品监管制度，而沙利度胺在上市之前既没有做过前瞻性试验，也没有经过孕期动物实验。很快，对药物安全性的忽视酿成了一场灾难。全球有上万名使用沙利度胺的孕妇产下了肢体缺失、畸形的新生儿，还有不少胎儿胎死腹中。 随着调查结果的出炉，1961年底，沙利度胺在各国陆续退市。吸取了沙利度胺事件的惨痛教训，各国开始建立更为完善的药物审批制度和监管流程。沙利度胺事件迎来了结局，但对于沙利度胺这款药物，故事还远未抵达终点。 ▲沙利度胺分子结构（图片来源：PubChem） 后续研究发现，作为一种手性分子，右旋构型的沙利度胺是缓解孕吐症状的有效疗法，但左旋构型却是导致畸形的毒药。正是两种手性化合物的混杂使得沙利度胺集“天使”与“恶魔”于一身，这一现象也促使后续药物研发开始重视手性带来的药理学和毒理学差异。 在重新认识了这类分子并且经历再度研发后，1998年，FDA批准沙利度胺治疗麻风病；进入21世纪，这种“起死回生”的药物又获批用于治疗多发性骨髓瘤。此后，更加安全高效的类似物来那度胺（lenalidomide）和泊马度胺（pomalidomide）陆续问世，成为抗癌治疗的重要武器。 不过，在诞生半个世纪后，这类免疫调节药物（IMiD）的作用机制仍然扑朔迷离。直到2013年，两篇《科学》论文明确了沙利度胺清除癌细胞的分子机制。这时人们才意识到，这类“老药”不经意间利用了靶向蛋白降解——一项受到诺贝尔奖认可、但彼时尚未受到行业重视的机制。在那之后，一个改写“不可成药”历史的崭新技术领域正在悄然兴起。 一次偶遇引发的技术创新 2004年，诺贝尔化学奖授予三位发现了“泛素介导的蛋白降解系统”的科学家——Avram Hershko教授，以及他曾经的学生Aaron Ciechanover教授与合作者Irwin Rose教授。 图片来源：NobelPrize.org 20世纪70年代，人们知道细胞可以利用“垃圾清理程序”降解异常的蛋白质，但Hershko教授意识到，这个过程没有这么简单：细胞还能通过某种未知的途径，选择性降解其他蛋白。 经过十余年的探索，合作团队揭开了泛素介导的蛋白降解的面纱。他们发现了3种参与蛋白质泛素化的酶：泛素活化酶（E1）、泛素结合酶（E2）、泛素连接酶（E3）。在泛素化过程中，这些酶会将泛素添加到需要被降解的蛋白上，此时这些蛋白相当于贴上了“待降解”的标签。随后，这些贴了标签的蛋白质被运输到细胞的“废物处理系统”蛋白酶体中，降解成短肽和氨基酸碎片。 ▲泛素-蛋白酶体系统（图片来源：参考资料[10]） 前文提到的沙利度胺，正是利用泛素介导的蛋白降解系统发挥功效。沙利度胺的主要靶点是一种名为Cereblon（CRBN）的泛素连接酶底物受体蛋白。这类药物能改变泛素连接酶的表面构象，使其能够主动识别并招募特定靶蛋白进行降解。具有类似作用机制的小分子，此后被称作分子胶。 当然，在诺奖颁布时，靶向蛋白降解与沙利度胺的关联还无人知晓。那一年的诺贝尔奖新闻稿展望称，理解泛素介导的蛋白降解系统，将为治疗多种疾病的药物开发提供机遇。 当时，已经有科学家试图从这个蛋白降解系统中发掘治疗潜力，耶鲁大学的Craig Crews教授就是其中的先驱者。 1998年，Crews教授与加州理工学院的Ray Deshaies教授在华盛顿州的一场学术会议中初次见面。Deshaies教授在Crews教授的海报前驻足，聆听他讲述如何用小分子将两个蛋白连接在一起。此时正全身心投入泛素连接酶研究的Deshaies教授想到，如果小分子连接的是蛋白质与泛素连接酶，是否可以驱动蛋白质的泛素化降解呢？ 提出这样的想法后，两位科学家聊了一整个周末。他们一拍即合，很快开始了合作。 上文提到，在泛素化过程中，酶会给待降解的蛋白贴上泛素标签，进而送至蛋白酶体中降解。两位科学家的设想是：如果能想办法给致病蛋白打上标签，或许就能利用细胞内的天然“回收系统”摧毁这些有害蛋白了。这个想法的诱人之处在于，很多致病蛋白曾因难于找到与活性靶点结合的抑制剂而难以成药，但这个蛋白降解过程绕过了与活性靶点结合的要求，因此具有攻克“不可成药”靶点的潜力。 2001年，他们开发出预想中的工具，命名为蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC®）。在PROTAC®分子中，连接子一端的小分子配体能结合目标蛋白，另一端则是用多肽与E3泛素连接酶结合。这样的设计相当于在待降解的致病蛋白和泛素之间搭起一座桥梁，并通过泛素化直接摧毁致病蛋白。 蛰伏多年，PROTAC®浪潮已至 起初，PROTAC®还只是实验室中的工具化合物，它们在人体细胞中的活性低，远远达不到成药标准。2009年，Crews教授团队用小分子取代了PROTAC®中原本的多肽配体，提高了分子的细胞膜穿透能力与分子的成药性。2015年，多项研究在细胞和动物模型中实现了靶蛋白的高效降解。这一系列进展为产业界注入了信心，也让PROTAC®的成药前景愈发清晰。 2013年，Crews教授创立了Arvinas公司。在解决了口服疗法生物利用度的挑战后，PROTAC®的研发驶上了快车道。2019年，首个PROTAC®分子的论文发布后的18年，Arvinas的两款PROTAC®候选疗法进入临床试验阶段。 其中，靶向雌激素受体的PROTAC®分子vepdegestrant在今年迎来了关键进展。今年6月，Arvinas和辉瑞（Pfizer）向美国FDA递交了vepdegestrant的新药申请，用于治疗携带ESR1突变的HR阳性、HER2阴性乳腺癌患者。如果最终获批，它将成为首个获FDA批准的PROTAC®雌激素受体降解剂。这也标志着在PROTAC®概念诞生的24年后，这类创新疗法将进入全新阶段。 近期，Arvinas的其他PROTAC®管线也取得了进展。去年，Arvinas与诺华（Novartis）就针对雄激素受体的第二代PROTAC®降解剂ARV-766达成了超过10亿美元的研发合作协议。Arvinas针对LRRK2的蛋白降解剂ARV-102也已进入1期临床试验，旨在治疗帕金森病，初步结果显示其可实现中枢神经系统及外周LRRK2蛋白的显著降解。在最新财报中，该公司表示已启动临床试验，评估针对BCL6和KRAS G12D的靶向降解剂的临床效果。 Arvinas之外，还有多家公司正在开发与PROTAC®分子具有类似作用机制的新药。自2019年起，已有至少30款候选靶向蛋白降解分子进入临床试验阶段。例如，Kymera Therapeutics公司和赛诺菲（Sanofi）联合开发的IRAK4靶向蛋白降解剂KT-474处于2期临床开发阶段，旨在治疗化脓性汗腺炎和特应性皮炎。Nurix Therapeutics公司可穿越血脑屏障的BTK蛋白降解剂NX-5948目前处于1b/2期临床开发阶段，在去年公布的早期临床试验结果中，NX-5948治疗复发/难治性华氏巨球蛋白血症达到77.8%的客观缓解率。 百花齐放的“诱导接近”技术 PROTAC®诞生后，基于“诱导接近”（induced proximity）原理的创新分子类型不断涌现，靶向蛋白降解在最近10年呈现了百花齐放的态势。 在推进PROTAC®管线的同时，Crews教授又提出了调节诱导接近靶向嵌合体（RIPTAC）技术，并创办了Halda Therapeutics公司。RIPTAC并不直接诱导降解，而是通过招募肿瘤特异性蛋白和细胞生存关键蛋白形成稳定复合物，从而破坏癌细胞的生存依赖关系，选择性“杀死”细胞。今年3月，Halda Therapeutics宣布，RIPTAC药物HLD-0915针对转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的临床试验已经启动。 在蛋白酶体之外，溶酶体是另一种实现蛋白降解的细胞器。利用溶酶体降解途径，诺贝尔化学奖得主Carolyn Bertozzi教授在2020年提出了溶酶体靶向嵌合体（LYTAC）技术，将目标蛋白范围扩展至细胞外信号分子、膜蛋白等。为了推进LYTAC技术进入临床开发，Bertozzi教授联合创建了Lycia Therapeutics公司，并在去年完成超1亿美元的C轮融资。Bertozzi教授还在去年联合创建了Firefly Bio公司，开发融合了抗体偶联药物（ADC）和蛋白降解剂的创新技术——蛋白降解剂-抗体偶联药物（DAC）。 在近年来崭露头角的其他代表性靶向蛋白降解技术中，基于自噬-溶酶体机制的自噬靶向嵌合体（AUTAC）引入了自噬机制，通过调节细胞自噬系统实现蛋白降解，拓展了可成药靶点空间；Expansion Therapeutics开发的核糖核酸酶靶向嵌合体（RIBOTAC）技术，可以实现对特定RNA的靶向降解；去泛素化酶靶向嵌合体（DUBTAC）技术则是通过逆向操作，招募去泛素化酶保护关键蛋白不被降解，从而恢复功能受损的蛋白。 上文提到的分子胶降解剂，作为另一项蛋白降解策略，近年来同样迎来升温。仅在今年上半年，基因泰克（Genentech）与Orionis Biosciences、礼来（Eli Lilly and Company）与Magnet Biomedicine、艾伯维（AbbVie）与Neomorph就分别达成单笔数额超过10亿美元的分子胶研发合作协议。 CRDMO一体化赋能 长期以来，药明康德支持全球合作伙伴从药物研究（R）、开发（D）到商业化生产（M）各个阶段的需求，通过独特的一体化、端到端CRDMO模式，助力突破性疗法加速研发进程、早日惠及患者。 在靶向蛋白降解疗法近10年的产业转化历程中，药明康德几乎全程参与，为合作伙伴提供一体化赋能。在PROTAC®刚刚起步时，药明康德就前瞻性地布局了相关能力和技术，搭建了集发现、合成、分析纯化和测试等能力于一体的一体化赋能平台，助力全球合作伙伴高效推进药物从早期发现到临床试验阶段。伴随着新型靶向蛋白降解技术的持续涌现，药明康德紧跟科学前沿，迅速构建相关技术平台，如今能力已涵盖PROTAC®、分子胶、AUTAC、LYTAC、DUBTAC、RIBOTAC、PHICS以及DAC等主要分子类型。 ▲药明康德快速构建双功能性降解剂的平台能力 迄今为止，药明康德已与150多家公司在靶向蛋白降解化合物开发的各个阶段开展合作，全球每三家开发靶向蛋白降解候选药物的公司中，就有两家是药明康德的合作伙伴。在赋能全球客户的过程中，药明康德已合成了超过18.8万种复杂的靶向蛋白降解化合物，其中70多种已进入临床前候选药物阶段，10多种已进入后期开发阶段。 在近期接受行业媒体STAT采访时，药明康德联席首席执行官杨青博士指出：“药明康德致力于支持全球客户加速研发进程，从小型和新锐生物技术公司（biotech）到大型药企，我们的CRDMO平台能够‘端到端’助力靶向蛋白降解分子从发现、到开发，再到生产交付的全过程。凭借全面综合的能力，我们能将有潜力的创新想法高效、高质量地转化为现实。” 药明康德在靶向蛋白降解领域的赋能也得到了合作伙伴的高度认可。Arvinas董事长、总裁兼首席执行官John Houston博士就曾在一次公开访谈中谈到：“如果没有这种合作关系，我们就不会走到今天的位置。” 从24年前的首篇论文诞生至今，PROTAC®与靶向蛋白降解经历了从不被看好到争相布局，从“难以成药”到距上市一步之遥的巨大转变。正是无数科学与产业界人士的坚持与创新，造就了这段奇迹般的发展历程。药明康德也有幸全程见证这段旅程，并为全球靶向蛋白降解的创新者提供赋能。期待在下一个25年中，药明康德将继续与业界的各位同仁一道携手共进，解锁靶向蛋白降解的更多可能，为全球癌症和其他疾病患者带来新的希望！ 参考资料： 1. A tribute to Dr. Frances Oldham Kelsey: A woman who made a difference. Retrieved Aug 1st, 2025 from https://www.respectfulinsolence.com/2015/08/10/a-tribute-to-dr-frances-oldham-kelsey-a-woman-who-made-a-difference/  2. Sakamoto K. M et al., (2001). Protacs: chimeric molecules that target proteins to the Skp1–Cullin–F‑box complex for ubiquitination and degradation. Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA (PNAS), 98 (15): 8554–8559 3. Ito T. et al., Identification of a primary target of thalidomide teratogenicity. Science. 2010 Mar 12;327(5971):1345-50. doi: 10.1126/science.1177319 4. Lu G et al., The myeloma drug lenalidomide promotes the cereblon-dependent destruction of Ikaros proteins. Science. 2014 Jan 17;343(6168):305-9. doi: 10.1126/science.1244917 5. Krönke J et al., Lenalidomide causes selective degradation of IKZF1 and IKZF3 in multiple myeloma cells. Science. 2014 Jan 17;343(6168):301-5. doi: 10.1126/science.1244851 6. A tinkerer takes on cancer by hijacking the tiny garbage trucks inside every cell. Retrieved Aug 1st, 2025 from https://www.statnews.com/2016/05/18/cancer-cellular-garbage-trucks/ 7. The Protein Slayers. Retrieved Aug 1st, 2025 from https://www.scientificamerican.com/article/the-protein-slayers 8. Avram Hershko Facts. Retrieved Aug 1st, 2025 from https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2004/hershko/facts/ 9. 从偶然的灵感到创业获辉瑞、诺华数十亿美元合作，耶鲁蛋白降解先驱如何缔造传奇？Retrieved Aug 1st, 2025 from https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzAwMDA5NTIxNQ==&mid=2650101908&idx=1&sn=c3edb640d2281f02288327d565b0477c&chksm=83c98a45bd74c3cd3ce7187b44109c68426da7d1ef2ad4936be8563c864ed71201e6e2760255#rd 10. FACULTY Avram Hershko. Retrieved Aug 4, 2025, from https://ats.org/about/faces-of-the-technion/avram-hershko/ 免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 版权说明：欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。 分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新

点击上方蓝字 关注我们 编者按：利用细胞内泛素-蛋白酶体系统清除致病蛋白的靶向蛋白降解（TPD）策略，是近年来备受关注的药物研发策略之一，其中发展最迅速、最接近有新药率先获批的模式，无疑是靶向蛋白降解嵌合体（PROTACs），它们的作用机制和临床进展都值得全面盘点和审视。近日，奥地利科学院分子医学研究中心（CEMM）Georg E. Winter团队与英国邓迪大学Alessio Ciulli教授团队在Nature Reviews Cancer共同发表综述[1]，系统介绍了以PROTACs为主的TPD策略最新进展，有望帮助临床工作者提早了解PROTACs这类未来“抗癌新星”。 PROTACs发展史简述 PROTACs这一名词最早出现于美国学者Craig Crews和Raymond Deshaies等人在2001年发表的论文[2]中，其核心理念是设计出一种可同时募集E3泛素连接酶与目标蛋白，进而诱导目标蛋白经泛素化后通过蛋白酶体降解的分子。起初学界对PROTACs的发展前景并不乐观，因为第一代PROTACs需使用分子量较大的肽来募集E3泛素连接酶，而大分子肽难以穿透细胞膜进入细胞，使第一代PROTACs的研发半路折戟。 直到2008年，Crews等人设计出了使用小分子作为E3泛素连接酶MDM2配体的第二代PROTACs[3]，才重燃了PROTACs领域的研究热情，后续在2014年登上Science的两项突破性研究进展[4-5]，则使用当时已获批治疗多发性骨髓瘤的来那度胺，作为PROTACs中E3泛素连接酶CRBN的配体，使PROTACs成功选择性降解了两种既往被视为“不可成药”的致病蛋白，具有成为临床治疗药物的潜力，也开启了后续PROTACs候选药物的井喷趋势。 图1.PROTACs技术的发展时间线。PROTACs概念最早于2001年由Craig Crews和Raymond Deshaies等人提出，并开发了首个基于肽的PROTACs，此后PROTACs技术蓬勃发展，从基于肽的PROTACs演变为基于小分子的PROTACs，识别的E3泛素连接酶类型也不断增多，后续还出现了光控PROTAC（photoPROTAC）等改进版小分子PROTACs。2019年，雄激素受体（AR）抑制剂ARV-110和雌激素受体（ER）抑制剂ARV-471的I期临床试验结果，证实了PROTACs降解致病蛋白、治疗人类疾病的可行性和有效性，而越来越多的PROTACs正被设计出来，用于靶向不同的致病蛋白，并纷纷进入临床研究阶段，有望成为癌症治疗的新势力。（图源：参考文献[6]） PROTACs的核心作用机制 PROTACs之所以能够实现对目标蛋白的有效清除，是因为其利用了细胞内固有的蛋白质质量控制系统——泛素-蛋白酶体系统（UPS）：细胞内约有80-90%旧的、受损的、错误折叠的以及不再需要的蛋白质，需要在严格调控下由UPS负责降解，因此UPS对维持细胞稳态和调节关键功能（如细胞周期进程、信号转导）有至关重要的作用，而PROTACs则是通过重新编程UPS的靶点特异性，诱导目标相关蛋白的选择性泛素化和降解。 泛素化级联反应是UPS的核心，该过程的起点是E1泛素激活酶对泛素标记的激活，随后激活的泛素转移至E2泛素偶联酶，最终通过E3泛素连接酶，泛素被连接到特定的靶点蛋白上。每种E3连接酶都能够特异性识别并结合不同（组）的靶蛋白，从而赋予泛素化过程高度的底物特异性。一旦靶蛋白被多聚泛素化标记，这些泛素链便如同“降解标签”，精确引导被标记的蛋白质进入细胞内的蛋白酶体，蛋白酶体则凭借强大的蛋白水解活性，将多聚泛素化的蛋白质水解为短肽，最终彻底清除。值得注意的是，人类基因组编码了超过600种不同的E3泛素连接酶，这为PROTACs提供了极其丰富的可利用泛素连接酶来源，以实现对各种目标蛋白的降解。 图2.UPS系统及E3泛素酶级联。（图源：参考文献[1]） UPS负责80%至90%的蛋白质降解，包括旧的、受损的或错误折叠蛋白质的“退役”，并在从细胞增殖到细胞凋亡的几乎所有细胞过程中发挥着不可或缺的作用。这些重要功能要求蛋白质降解具有高度的选择性并受到严格调控。 a, 泛素化级联反应。选择性是通过将蛋白水解活性限制在一个封闭的腔室中实现的，该腔室是一个桶状的蛋白质复合体，称为蛋白酶体。底物进入蛋白水解腔室仅限于经过泛素（Ub）标签翻译后修饰的底物。靶蛋白的泛素化标志着一个三步级联反应的结束，该反应始于E1泛素激活酶的激活，然后转移到E2泛素偶联酶，最终通过E3泛素连接酶转移到靶点。每种E3连接酶特异性识别不同（组）的靶蛋白）。 b, E3泛素连接酶的分类。人类基因组编码了超过600种E3泛素连接酶，它们根据结构和功能特征被细分为多个亚家族。Cullin RING E3连接酶（CRLs）是多亚基复合体，由七种不同cullin支架之一（CUL1–CUL5、CUL7和CUL9）组成，每个支架都与一组特征性接头蛋白（SKP1、ELOB、ELOC和DDB1）、RING-box蛋白（RBX1和RBX2）以及底物受体相关联，其中底物受体决定了复合体的底物特异性。HECT家族E3连接酶从E2酶接收泛素，然后将其进一步转移到靶点，而U-box RING型E3连接酶则介导从E2到靶点的直接转移。RBR和RCR型E3连接酶代表了HECT和RING连接酶之间的混合体，其中RING指域介导泛素从E2转移到第二个RING域或串联半胱氨酸域，最终将其连接到靶点。 PROTACs的设计即基于上述UPS调控机制进行，它本质上是一种异源双功能化合物，结构包含两个独立的配体模块，一个特异性结合E3泛素连接酶，另一个特异性结合需降解的目标蛋白（POI），二者间通过化学连接子（Linker）连接，这样的设计使PROTAC分子能同时与POI和E3泛素连接酶结合，将两者空间拉近，形成所谓“三元复合物”（Ternary complex）。在近距离诱导结合状态下，E3泛素连接酶可高效对POI进行泛素化标记，随后由蛋白酶体识别POI并迅速降解；PROTACs分子本身完成催化泛素化后不被降解，而是被释放并继续结合和催化下一个POI分子的泛素化和降解，实现高效的催化循环。 图3.PROTACs的机制示意图。PROTACs通过诱导或增强E3泛素连接酶与目标蛋白（POI）之间的相互作用，促进泛素转移和目标蛋白降解，它是异源双功能化合物，由两个分别结合E3连接酶和目标蛋白的配体组成，并通过一个化学连接体连接。例如，dBET6通过将BET蛋白BRD2–BRD4与CUL4–DDB1–CRBN E3连接酶复合体连接起来，从而降解这些蛋白。（图源：参考文献[1]） 设计PROTACs时通常遵循“即插即用”（Plug and Play）的策略，即灵活利用现有的POI配体和已知的E3泛素连接酶配体，如目前已进入临床试验的在研PROTACs，主要通过募集CRBN、VHL这两种E3泛素连接酶起效，这是由于它们已被识别出有较高亲和力、良好药理特性的特异性配体，如识别CRBN通常使用沙利度胺及其衍生物，即来那度胺和泊马度胺；除CRBN和VHL外，MDM2和凋亡抑制剂家族（IAPs）的E3泛素连接酶也已被多个临床前PROTACs所使用。而PROTAC可针对的靶点范围则非常广泛，在研药物的靶点已经包括了雌激素受体（ER）、表皮生长因子受体（EGFR）、KRAS和BRAF突变等重要靶点。 形成良好的三元复合物，也对PROTACs的降解效率至关重要，例如三元复合物要稳定且足够长，这样才能确保POI被E3泛素连接酶有效泛素化并在随后被降解；而对与POI或E3泛素连接酶结合亲和力相对较弱的PROTACs，三元复合物平衡的正协同作用就尤为重要，这种正协同作用通常需要由复合物内有利的诱导蛋白-蛋白相互作用（PPIs）及其他交叉相互作用促成，例如基于VHL的BRD4靶点PROTAC MZ1[7]，即可通过自身折叠促进紧密且高度协同的三元复合物形成，让PROTACs高效降解BRD4蛋白。 PROTACs的独特优势 PROTACs的独特作用机制，也赋予了它们不同于传统治疗手段或现有靶向药物的独特优势： 1）亚化学计量（Substoichiometric）活性与持久药效：PROTACs并不需要持续结合POI才发挥作用，在亚化学计量下它们仍可促使POI降解，因此疗效往往更为持久且强力，如STAT3降解剂SD-36抑制STAT3活性的效力，比其亲本抑制剂SI-109高出1,000倍以上，同时疗效持久也意味着可降低给药剂量和频率；一些半衰期较长（如＞1天）的蛋白质，被降解后需更长时间再合成，针对此类蛋白质的PROTACs疗效则更为持久。 2）出色的靶点选择性：通过诱导三元复合物形成和独特的蛋白质-蛋白质相互作用（PPIs），PROTACs能对高度相似的蛋白质实现精确选择性降解，即只靶向高度保守蛋白质家族中的某个成员，如上文提到的SD-36仅选择性降解STAT3，而不会像亲本抑制剂一样靶向STAT1/4。 3）克服传统治疗的耐药性：如针对BTK-C481S突变导致的BTK抑制剂耐药，NX-2127、NX-5948和MT-802等在研PROTACs，既能扰乱BTK激酶的活性，又能打碎耐药细胞新获得的支架功能，有效消灭耐药细胞，同样的情况在靶向ER/AR的PROTACs中也有体现。 4）更深层次的生物学扰动：与仅靶向蛋白质某个特定位点，或抑制某一种功能的传统药物不同，PROTACs是通过诱导降解实现对POI的完全清除，从而扰乱其所有细胞功能，更适合针对既往传统药物难以靶向的“不可成药”靶点（如BRD4、IRAK4），疗效也更全面和彻底。 图4.PROTACs等“降解策略”相较传统“基于占位”治疗的优势 a, 抑制剂依赖于对靶点活性位点的高效且持续占据以诱导功能效应。相比之下，PROTACs的作用机制是催化性的，它们诱导靶蛋白与E3泛素连接酶的接近，催化泛素转移及随后的靶点降解；一旦靶点被降解，化合物还可诱导其它靶蛋白分子的降解，因此降解策略在亚化学计量剂量下也有效。 b, 降解剂依赖于靶蛋白与E3连接酶之间稳定三元复合物的形成，这涉及配体结合口袋之外的蛋白质-蛋白质接触。单个氨基酸变化可稳定或破坏三元复合物的形成，可被利用于在高度保守的蛋白质家族中选择性降解单个靶点，如PROTAC化合物10对SMARCA2而非SMARCA4的选择性降解，取决于SMARCA2的Gln1469与VHL的Asn90之间形成蛋白质-蛋白质接触。 c, 降解需要靶蛋白和E3连接酶同时存在。一些E3连接酶在特定组织、细胞类型、亚细胞区室或病变中差异表达。利用这种差异表达可在治疗上实现组织选择性并减轻脱靶毒性。例如，抗凋亡蛋白BCL-XL是T细胞淋巴瘤的药物靶点，但BCL-XL抑制对血小板有毒性，从而限制了治疗窗口；而由于E3连接酶底物受体VHL在血小板表达较少，招募VHL的BCL-XL 靶点PROTAC药物DT-2216可减轻脱靶毒性。 d, 抑制剂需要持续占据靶蛋白才能产生功能效应。一旦化合物被清除，功能效应便不再持续，直到施用下一剂药物。相比之下，靶蛋白降解可产生持久的治疗效果。一旦靶蛋白被降解，降解剂的活性便不再需要，直到靶蛋白被重新合成。这可以在降解剂的药代动力学和药效学特性之间产生脱节，即在降解剂完全清除后，其功能效应仍可持续。 e, 蛋白质靶点支架功能的药理学抑制具有挑战性。相比之下，降解完全消除了靶蛋白，从而扰乱其所有细胞功能。例如，突变型BTK激酶获得了新形态的支架功能，此时抑制已不再有效；而BTK降解不仅破坏其激酶活性，还破坏新形态的支架活性，可能在复发或难治性B细胞恶性肿瘤中，更有效地扰动BTK激酶的促癌功能。 不过，尽管PROTACs潜力巨大，其开发与临床转化仍面临多重挑战，如药物分子量大导致的溶解度低、渗透性差、易药物外排及高清除率等理化性质问题，影响口服生物利用度和血脑屏障穿透；体外高浓度下可能出现罕见“钩状效应”（Hook effect），即PROTACs浓度较高时反而会因为阻碍三元复合物形成，降低目标蛋白的降解效率；同时，癌细胞也可发生获得性耐药，如E3连接酶改变、内源性底物竞争、靶蛋白突变或药物外排泵上调；最后，并非所有靶点都适合降解，特别是半衰期较短的蛋白质，而PROTACs也必然存在一定的治疗毒性，需要更多来自临床研究的安全性数据，并评估相应管理策略。 PROTACs的临床进展 PROTACs正在快速向临床实用转化，目前已进入临床试验的PROTACs靶点非常广泛，包括此前提到的AR、ER、BTK、STAT3以及B细胞淋巴瘤-XL（BCL-XL）等，其中靶向AR和ER的PROTACs进展尤为迅速，多种药物已进入I/II期临床研究，如全球首个进入临床研究的PROTACs药物ARV-110，验证人群是转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。 而靶向ER的Vepdegestrant（ARV-471）则成为了首个在III期研究中报告阳性结果的PROTAC，于近期ASCO年会上公布的VERITAC-2研究结果显示，Vepdegestrant用于ESR1突变阳性HR+/HER2-转移性乳腺癌患者后线治疗时，较氟维司群治疗显著延长了患者的中位无进展生存期（mPFS, 5.0个月 vs. 2.1个月, HR 0.57; 95%CI: 0.42-0.77; P<0.001）[8]，其上市申请已获得美国FDA受理，有望成为全球首个获批上市的PROTAC药物。 结语 作为靶向蛋白降解（TPD）策略的先锋，PROTACs正引领TPD领域的药物探索和设计全速前进，不仅自身已非常接近有药物获批上市，它身后还有众多采取创新作用机制、前景广阔的在研药物正在追赶，它们都将为推动更精准、高效和个性化的癌症治疗贡献力量。 参考文献 上下滑动查看更多内容 [1] Hinterndorfer M, Spiteri VA, Ciulli A, Winter GE. 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