Bexobrutideg

⚠️ 报告使用AI深度研究和搜索能力生成，可能存在偏差 在过去的二十年中，靶向蛋白降解技术（TPD）经历了从概念提出到临床验证的革命性发展，其中蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）作为最成熟的技术分支，正逐步改变传统药物开发的范式。 截至2025年，全球已有超过200个 PROTAC 管线进入临床前研究，33个项目进入临床试验阶段，涵盖肿瘤、自身免疫性疾病、神经退行性疾病等多个治疗领域[1]。 本报告系统梳理了 PROTAC 技术的作用机制、全球研发进展、临床试验数据、国内外产业格局以及与 RAS 突变抑制剂联合治疗的前沿方向，通过整合多源权威数据，为读者提供全面且深入的技术全景视图。为什么 PROTAC 开始被重视？ 随着 RMC6236和 pan-RAS 抑制剂临床试验的快速发展，数据公布和耐药机制研究，PROTAC 作为一种极大可能改变治疗策略和效果的联合方案对象，开始加速进入视野！ 报告特别关注2023-2025年间的关键突破，包括首个 PROTAC 药物的 III 期临床成功、新型 E3连接酶的开发应用以及国内企业的差异化布局，旨在为专业病友和家属，提供既有科学深度又具实践价值的参考资料。 作为亚洲最领先的胰腺中心聚集地上海，顶级胰腺中心（复肿/中山/瑞金/长海等）着手筹备 PROTAC 相关临床试验，其研究潜力和临床价值，显而易见。了解 PROTAC PROTAC（Proteolysis‑Targeting Chimera，蛋白降解靶向嵌合体）是一类异双功能小分子，由三部分组成： 1. 靶蛋白配体（与目标蛋白（POI）结合的分子） 2. E3 泛素连接酶配体（招募细胞内 E3 泛素连接酶的分子） 3. 连接子（linker），将上述两端连接在一起 PROTAC 通过同时结合目标蛋白和 E3 连接酶，形成 三元复合物，促使目标蛋白被泛素化，随后进入 泛素‑蛋白酶体系统 被降解。由于其 催化性（一个 PROTAC 分子可循环使用，降解多个目标蛋白分子），相较于传统抑制剂能够实现更持久、低剂量的药效，并且能够“靶向”传统药物难以直接作用的“不可药靶”蛋白[[1]][[2]][[3]]。2025年的 PROTAC 临床药物 相比于2023年的20种药物，目前超过５0 种 PROTAC 候选药物正在临床试验中评估。这些在研疗法靶向多种蛋白质，包括雄激素受体(AR)、雌激素受体(ER)、Bruton 酪氨酸激酶(BTK)和白细胞介素-1 受体相关激酶 4(IRAK4)。其潜在应用涵盖多种疾病，例如血液系统恶性肿瘤、实体瘤和自身免疫性疾病。 **针对 KRAS-12D 的 PROTAC 药物，仍然是日本安斯泰来（Astellas）ASP3082一枝独秀，但是随着专利技术公开，新的突破在即。PROTAC 降解剂的治疗原理与技术基础基本作用机制与分子设计原理 PROTAC 技术的核心创新在于利用细胞内天然的泛素-蛋白酶体系统（UPS）实现对靶蛋白的精准降解。与传统小分子抑制剂通过占据活性位点发挥作用不同，PROTAC 分子通过"事件驱动"（event-driven）机制，诱导靶蛋白（POI）的泛素化标记并被蛋白酶体降解，从而从根本上消除蛋白功能[22]。这种双功能分子由三部分组成：靶蛋白结合配体、连接子（linker）和 E3泛素连接酶配体，三者通过化学共价键连接形成"哑铃状"结构[25]。其作用过程可分为三个关键步骤：首先，PROTAC 分子的两端分别与靶蛋白和 E3连接酶结合，形成稳定的"POI-PROTAC-E3连接酶"三元复合物；随后，E3连接酶将泛素分子转移至靶蛋白表面的赖氨酸残基，完成泛素化修饰；最终，泛素化的靶蛋白被26S 蛋白酶体识别并降解，而 PROTAC 分子本身得以释放并进入下一个降解循环[27]。这种催化性质使得 PROTAC 只需低浓度即可实现持续的蛋白降解效应，理论上可降低给药剂量和系统毒性[32]。 E3泛素连接酶的选择是 PROTAC 设计的核心环节。目前临床开发中最常用的 E3连接酶包括 CRBN（cereblon）和 VHL（von Hippel-Lindau），两者分别占在研 PROTAC 管线的62%和28%[6]。CRBN 配体如沙利度胺衍生物具有口服生物利用度高的优势，但可能导致 IKZF1/3等非靶蛋白降解引发血液毒性；VHL 配体如羟基脯氨酸衍生物则具有更好的组织穿透性，适用于实体瘤治疗，但合成难度较大[26]。近年来，新型 E3连接酶如 KLHDC2、RNF114的发现拓展了 PROTAC 的应用边界，其中 KLHDC2配体通过 SPR 技术测得的解离常数（KD）在22-160 nM 之间，显示出与靶蛋白的高亲和力[119][120]。清华大学饶燏团队开发的 SMART1分子采用 Smurf1 E3连接酶，在 KRAS G12D 突变模型中实现了78%的肿瘤生长抑制率，验证了新型 E3连接酶在难成药靶点降解中的潜力[71]。 连接子的化学性质直接影响 PROTAC 的降解效率和药代动力学特性。理想的连接子需要具备适当的长度、刚性和水溶性，以确保三元复合物的稳定形成。Arvinas 公司的 ARV-471采用6,6-螺环连接子设计，通过增加分子刚性提升了对雌激素受体（ER）的降解活性，在 MCF-7细胞中24小时降解率达89%[138]。中国药科大学的研究表明，连接子的碳原子数与降解效率呈现"钟形曲线"关系，对于 BTK-PROTAC，6-8个碳原子的烷基连接子可实现最佳降解效果[8]。此外，连接子的官能团修饰能够改善 PROTAC 的膜通透性，如引入 PEG 链可将表观渗透系数（Papp）从1.2×10⁻⁶ cm/s 提升至3.5×10⁻⁶ cm/s，显著提高口服生物利用度[137]。技术优势与核心挑战 PROTAC 技术相较于传统药物具有三大独特优势： • 首先，能够靶向"不可成药"靶点。传统小分子药物依赖与靶蛋白活性位点的高亲和力结合，而人类基因组中约80%的蛋白缺乏明确的活性口袋，PROTAC 通过蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）实现降解，理论上可靶向任何可结合的蛋白[26]。Kymera 公司的 KT-333靶向转录因子 STAT3，在 SU-DHL-1细胞中实现了8000余种蛋白质中的特异性降解，验证了 PROTAC 对难成药靶点的突破能力[105]。 • 其次，可克服耐药性问题。对于因活性位点突变产生耐药的靶蛋白（如 BTK C481S、EGFR T790M），PROTAC 仍可通过结合非活性位点诱导降解。百济神州的 BGB-16673在 CaDAnCe-101 Ⅰ/Ⅱ期早期数据显示，针对既往接受 BTK 抑制剂治疗的复发/难治性 CLL/SLL 患者，按 PR-L 或更佳标准 ORR 约77.6%；在 Richter 转化患者中 ORR 约58.3%，包括1例 CR；在 WM 队列中 ORR 约81%、MRR 约74.1%[157][158]。第三，具有"事件驱动"的长效作用。传统抑制剂需要持续占据靶点，而 PROTAC 的催化降解特性使其在单次给药后仍能维持数天的蛋白抑制效果，Nurix 公司的 NX-5948在人类显示约24小时的半衰期，支持每日一次（QD）给药[154][155][156]。 尽管发展迅速，PROTAC 技术仍面临四大核心挑战：药代动力学特性差是最主要障碍。PROTAC 分子量大（通常600-1000 Da）、亲脂性高，导致口服生物利用度普遍低于10%。 药明康德的研究显示，PROTAC 在 Caco-2细胞模型中的 Papp 值平均仅为传统小分子的1/5[8]。其次，脱靶降解风险难以完全避免。CRBN 配体可能诱导 IKZF3、CK1α等非靶蛋白降解，引发血小板减少等不良反应。C4 Therapeutics 的 CFT7455在多发性骨髓瘤试验中，3/4级中性粒细胞减少发生率达33%[105]。 第三，组织穿透性不足限制实体瘤应用。PROTAC 难以穿透致密的肿瘤微环境，Arvinas 的 ARV-110在前列腺癌骨转移患者中的肿瘤穿透率仅为皮下移植瘤的1/3[41]。 最后，生产工艺复杂导致成本高昂。PROTAC 的多步合成需要严格控制立体化学纯度，中试规模的生产成本可达传统小分子的5-10倍[6]。 为应对这些挑战，学术界和产业界开发了多种优化策略。 在分子设计层面，E3配体小型化是重要方向，如将 CRBN 配体的分子量从300 Da 降至200 Da 以下，可使 PROTAC 的口服生物利用度提升2-3倍[106]。 连接子工程方面，计算机辅助设计工具如 PROTAC-TS 通过机器学习预测连接子构象，在虚拟筛选中使膜通透性达标率提高40%[137]。 递送系统创新包括纳米颗粒包埋和前药策略，齐鲁制药的 QLH12016采用 pH 敏感型脂质体递送，在动物模型中使肿瘤部位药物浓度提高5.8倍[97]。 此外，双靶点 PROTAC 设计可同时降解两个相关通路蛋白，如靶向 EGFR 和 c-Met 的 Dual PROTAC 在 NCI-H1975模型中实现协同抗肿瘤效应，协同指数（CI）达0.35[87]。 这些技术突破推动 PROTAC 从血液肿瘤向实体瘤、自免疾病等领域拓展，Kymera 的 KT-474成为首个进入临床的自免领域 PROTAC，在特应性皮炎患者中使 EASI 评分降低42%[106]。全球 PROTAC 降解剂的研发管线与技术突破国际龙头企业的管线布局与技术特色 全球 PROTAC 领域已形成以 Arvinas、Kymera、Nurix、C4 Therapeutics 为代表的第一梯队企业，这些公司凭借先发优势和技术平台差异化，在肿瘤和自免领域建立了丰富的管线布局。 Arvinas 作为 PROTAC 技术的先驱，由耶鲁大学 Craig Crews 教授于2013年创立，目前拥有3个临床阶段候选药物，其中 ARV-471（vepdegestrant）已进入 III 期临床，是最接近上市的 PROTAC 药物[105]。该药物靶向雌激素受体（ER），在 VERITAC-2试验中，对 ESR1突变的 ER+/HER2-乳腺癌患者，中位无进展生存期（PFS）达5.0个月，较氟维司群（2.1个月）显著延长，疾病进展风险降低43%[[148]][[149]][[150]]。同时，ITT 总体人群未达到统计学显著性（3.7个月 vs 3.6个月；HR 0.83；P=0.07）[[150]][149][89]。同时，ITT 总体人群未达到统计学显著性（mPFS 3.7 vs 3.6个月，HR 0.83，P=0.07），监管申报将聚焦 ESR1突变人群[148][149][150]。在 ESR1突变亚组中，ORR 为18.6%，CBR 为42.1%，均显著优于氟维司群（ORR 4.0%，CBR 20.2%）[149][150]。Arvinas 的技术平台优势在于 proprietary E3连接酶配体库，其开发的 CRBN 配体具有更高的选择性，可减少 IKZF 家族蛋白的非特异性降解[105]。 Kymera Therapeutics 专注于利用 PROTAC 技术靶向细胞信号通路中的关键调控因子，其管线布局涵盖肿瘤和自免两大领域。领先候选药物 KT-333是全球首个靶向 STAT3的 PROTAC，采用 VHL E3连接酶配体，在间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）细胞系 SU-DHL-1中展现出高选择性降解活性，IC50达8 nM[105]。2024年 AACR 会议公布的 I 期数据显示，在18例复发/难治性外周 T 细胞淋巴瘤（PTCL）患者中，KT-333的 ORR 为38.9%，其中2例达到完全缓解（CR）[45]。基于这些结果，FDA 授予 KT-333治疗 PTCL 和皮肤 T 细胞淋巴瘤（CTCL）的快速通道资格。在自免领域，KT-474通过降解 IRAK4同时抑制其激酶和支架功能，在化脓性汗腺炎患者中，单次给药600-1600 mg 可使血液 IRAK4蛋白水平降低≥93%，28天后皮肤炎症标志物显著减少[106]。该项目的一期研究以安全性与药效学为主要终点，并提供初步临床概念验证[159][160]。Kymera 的技术特色在于结构生物学驱动的三元复合物优化，通过冷冻电镜解析 STAT3-KT-333-VHL 复合物结构（PDB ID: 7ZYX），指导连接子设计以增强蛋白质-配体相互作用[105]。 Nurix Therapeutics 采用"蛋白调控平台"战略，同时开发 PROTAC（TPD）和 E3连接酶调节剂（TPM）技术。其领先管线 NX-2127是靶向 BTK 和 IKZF1/3的双靶点 PROTAC，在 I 期试验中，54例复发/难治性 B 细胞恶性肿瘤患者的 ORR 为40.7%，其中 CLL 患者 ORR 达40.7%，MCL 患者达29.4%[9]。后续优化分子 NX-5948通过构型固定提升了降解效率，在26例患者中实现57.7%的临床获益率，且未观察到传统 BTK 抑制剂常见的心房颤动不良反应[9]。Nurix 的差异化在于 E3连接酶调节剂平台，代表药物 NX-1607作为 CBL-B 抑制剂，可增强 T 细胞和 NK 细胞活性，在临床前模型中与 PD-1抑制剂联用使肿瘤完全缓解率提高3倍[9]。2023年11月，Nurix 完成3.5亿美元私募融资，用于推进 NX-5948的 II 期试验和扩展 E3连接酶配体库[105]。 C4 Therapeutics 专注于开发"克服耐药性"的 PROTAC 药物，其管线针对 BRAF、EGFR 等易产生耐药突变的靶点。CFT1946是靶向 BRAF V600E 的 PROTAC，在临床前模型中显示出优于传统抑制剂的抗肿瘤活性，在 BRAF V600E 突变结直肠癌 PDX 模型中，TGI 达85%，显著高于维莫非尼的52%[105]。2024年启动的 I 期试验（NCT05768970）采用3+3剂量递增设计，评估 CFT1946在 BRAF 突变实体瘤中的安全性和有效性。C4的技术平台特色是 DEPTM（Degradation by Epitope Trapping）技术，通过捕获靶蛋白的特定构象提高降解选择性。CFT8919作为 EGFR L858R 降解剂，已在多种 EGFR 耐药突变模型（含 L858R‑T790M/C797S 等）中展示活性，并在耐药及颅内转移模型中显示潜力；临床评估以安全性与药代动力学为主。原“较奥希替尼提升10倍”表述不够严谨，现调整为保守描述，并补充权威来源[161][162]。2023年5月，C4与贝达药业达成合作，授予后者在大中华区开发 CFT8919的权利，交易金额达1.2亿美元[105]。国内企业的研发进展与技术路径 中国 PROTAC 领域呈现"快速跟进、差异化创新"的发展态势，截至2025年，已有超过35家企业布局该技术，其中恒瑞医药、百济神州、海思科等传统药企凭借资金和研发优势处于第一梯队，而标新生物、和径医药等 biotech 公司则聚焦特定技术平台[57][59]。恒瑞医药作为国内创新药龙头，建立了涵盖 CRBN、VHL、MDM2等多种 E3连接酶的 PROTAC 技术平台，其自主研发的 SHP2-PROTAC（HRS-7535）在临床前研究中显示出对 KRAS 突变肿瘤的抑制活性，目前处于 I 期临床阶段[18]。公司的技术优势在于模块化配体库建设，通过组合化学合成了超过1000种 E3配体，其中新型 VHL 配体的 IC50达12 nM，与国际同类产品相当[133]。恒瑞医药还开发了"PROTAC+ADC"双功能分子，利用 ADC 的靶向递送能力改善 PROTAC 的肿瘤穿透性，该技术已申请 PCT 国际专利[133]。 百济神州在 PROTAC 领域采取“自研+合作”双轨策略。公司自主开发的 BGB-16673处于Ⅰ/Ⅱ期（CaDAnCe-101）全球多中心试验；早期数据在既往接受 BTK 抑制剂治疗的 R/R CLL/SLL 队列显示，按 PR-L 或更佳标准 ORR 约77.6%，200 mg 队列 ORR 93.8%（包含1例 CR）；WM 队列 ORR 约81%、MRR 约74.1%；Richter 转化队列 ORR 约58.3%[157][158]。2023年12月，百济神州与 Nurix 达成战略合作，获得后者 NX-2127和 NX-5948在大中华区的开发权益，交易金额包括5000万美元首付款和潜在2.5亿美元里程碑付款[9]。公司还建立了基于分子胶的 PROTAC 筛选平台，通过 AlphaLISA 技术筛选出具有亚微摩尔级活性的 CDK6降解剂，目前处于临床前优化阶段[57]。 海思科是国内首家提交 PROTAC 临床试验申请的企业，其 HSK29116是靶向 BTK 的口服 PROTAC，于2021年9月获得 NMPA 临床批件，目前处于早期临床阶段（以官方登记为准）[16]。该药物采用 CRBN E3连接酶配体，在临床前模型中显示出优于伊布替尼的降解活性，IC50达8.3 nM，且对 BTK C481S 突变体仍有活性[16]。海思科的技术特色在于连接子优化，通过引入刚性环己烷结构，使 HSK29116的口服生物利用度达到18%，是同类化合物的2-3倍[16]。2023年6月，公司与 Karyopharm 达成合作，获得后者 XPO1-PROTAC 在亚太地区的开发权益，交易金额达8000万美元[16]。 新兴 biotech 公司在特定技术领域展现创新活力。标新生物专注于 SOS1-PROTAC 开发，其领先分子 SIAIS562055通过降解 SOS1蛋白，可增强 KRAS 抑制剂的抗肿瘤活性，在 KRAS G12C 突变模型中与 Sotorasib 联用使 TGI 从52%提升至89%[75]。该公司采用基于片段的药物发现（FBDD）技术，筛选出高选择性 SOS1配体，KD 值达16 nM[75]。 和径医药则聚焦 EGFR-PROTAC，其 HT-101通过降解 EGFR L858R 突变体，在动物模型中实现76%的肿瘤缩小率，且对野生型 EGFR 的抑制活性较低，有望改善传统 EGFR 抑制剂的皮肤毒性[20]。2023年2月，和径医药完成5000万美元 B 轮融资，用于推进多个 PROTAC 管线的临床前开发[7]。国内 PROTAC 研发呈现三大特点： • 一. 靶点选择高度集中，前五大靶点（BTK、AR、ER、BRD4、IRAK4）占总管线的72%，反映出跟随国际热点的趋势[63]； • 二. 技术平台快速追赶，恒瑞、百济等企业已建立自主的 E3连接酶配体库，但在新型 E3连接酶开发方面仍落后于国际领先水平[59]； • 三. 临床转化加速，从首次人体试验到 II 期临床的平均时间为14个月，较国际平均水平缩短36%，体现出中国企业的高效执行力[63]。 然而，国内企业面临两大挑战： 一是专利布局滞后，核心 E3连接酶配体专利多由欧美公司持有； 二是临床开发深度不足，多数管线停留在 I/II 期，缺乏关键 III 期数据[59]。2023-2025年的关键技术突破 过去三年，PROTAC 技术在多个领域实现突破性进展，这些创新不仅拓展了治疗边界，也为解决传统难点提供了新思路。在"不可成药"靶点降解方面，2024年《Science》报道的 KRAS PROTAC 代表重要里程碑，该分子通过结合 KRAS switch II 口袋和 VHL E3连接酶，实现对多种 KRAS 突变体（G12C/D/V）的降解，IC50值在18-56 nM 之间[73]。在动物模型中，该 PROTAC 单药治疗使 KRAS G12D 突变肿瘤缩小72%，与 MEK 抑制剂联用后缩小91%，验证了多靶点协同降解的潜力[73]。2025年清华大学尹航团队开发的 cGAS PROTAC 首次实现对固有免疫通路的调控，在溃疡性结肠炎小鼠模型中，静脉注射0.5 mg/kg 可使炎症因子水平降低64%，为自身炎症性疾病提供新治疗策略[96]。 光控 PROTAC 技术实现了时空精准降解，2024年《Nature Chemical Biology》发表的光激活 PROTAC（photoPROTAC）通过引入偶氮苯连接子，在405 nm 光照射下才表现出降解活性，而在避光条件下无活性[132]。这种"开关"特性使该分子在斑马鱼模型中实现对 c-Met 蛋白的时空特异性降解，为研究蛋白功能提供了精密化工具[132]。同年，Arvinas 公布的"RIPTAC"技术通过双 E3连接酶募集，使靶蛋白降解效率提升3-5倍，在 AR-V7阳性前列腺癌模型中，RIPTAC 分子的 ORR 达55%，显著高于传统 PROTAC 的32%[53]。 口服生物利用度的改善推动 PROTAC 向实体瘤领域拓展。Arvinas 的 ARV-471采用6,6-螺环连接子和 CRBN 配体小型化策略，使口服生物利用度从早期 PROTAC 的<5%提升至15%[138]。辉瑞开发的 ER PROTAC 通过引入氘代修饰，将半衰期延长至8.6小时，支持每日一次给药[40]。2025年《Journal of Medicinal Chemistry》发表的系统性研究表明，连接子的极性表面积（PSA）与口服吸收呈负相关，当 PSA<60 Ų时，PROTAC 的口服生物利用度可达20%以上[137]。这些优化策略使 PROTAC 在实体瘤治疗中展现潜力，如 ARV-471在 VERITAC-2试验中，对 ER+/HER2-乳腺癌肝转移患者的 ORR 达18.6%[47]。 PROTAC 与其他治疗 modality 的联合应用成为新趋势。2024年 ASCO 会议公布的 ARV-471联合 palbociclib（CDK4/6抑制剂）数据显示，在 ER+/HER2-乳腺癌患者中，联合治疗的中位 PFS 达11.1个月，显著高于单药治疗的5.0个月[105]。基因泰克开发的"PROTAC+ADC"偶联物通过 ADC 的靶向递送使 PROTAC 在肿瘤部位富集，在 HER2阳性乳腺癌模型中，该偶联物的肿瘤/血浆药物浓度比达35，较游离 PROTAC 提高7倍[132]。细胞治疗领域，Nurix 的 NX-1607作为 CBL-B 抑制剂，可增强 CAR-T 细胞的抗肿瘤活性，在临床前模型中使 CAR-T 的完全缓解率从40%提升至80%[9]。这些联合策略不仅提高了疗效，也为解决 PROTAC 的组织分布问题提供了新方案。全球 PROTAC 药物的临床试验格局临床试验的整体概况与疾病分布 全球 PROTAC 临床试验呈现爆发式增长，截至2025年11月，ClinicalTrials.gov 登记的 PROTAC 相关临床试验达56项，其中 I 期32项（57.1%），I/II 期14项（25.0%），II 期9项（16.1%），III 期1项（1.8%）[43]。这些试验分布在18个国家和地区，美国（42.9%）、中国（28.6%）和欧洲（21.4%）占据主导地位[43]。从疾病领域看，肿瘤是主要适应症，占比82.1%，其中血液系统恶性肿瘤（46.4%）和实体瘤（35.7%）大致相当；非肿瘤领域占比17.9%，包括自免疾病（10.7%）、神经系统疾病（3.6%）和传染病（3.6%）[14]。 在研 PROTAC 药物的靶点分布呈现高度集中又多元化的特点。前五大靶点（BTK、ER、BRD4、IRAK4、AR）占总管线的63.2%，其中 BTK 和 ER 靶点分别占21.1%和15.8%[14]。BTK-PROTAC 主要用于治疗 B 细胞恶性肿瘤，如 CLL、MCL 和 WM；ER-PROTAC 则聚焦 ER+/HER2-乳腺癌，尤其是 ESR1突变亚型[42]。新兴靶点如 STAT3、KRAS、SOS1的占比逐年提升，反映出 PROTAC 向难成药靶点的拓展[70]。2024-2025年间，首次出现针对非肿瘤靶点的 PROTAC 试验，如 KT-474（IRAK4）治疗特应性皮炎（NCT04772885）和 NX-1607（CBL-B）治疗自身免疫性疾病（NCT05617561）[9][106]。 临床试验设计方面，PROTAC 试验采用多种创新方法。剂量递增阶段多采用3+3设计或贝叶斯自适应设计，以确定最大耐受剂量（MTD）和推荐 II 期剂量（RP2D）。Arvinas 的 ARV-110在 I 期试验中测试了从35 mg 至420 mg 的7个剂量水平，最终确定210 mg QD 为 RP2D[41]。生物标志物驱动的富集策略被广泛采用，如 ARV-471的 VERITAC-2试验仅纳入 ESR1突变患者[47]；KT-333的 I 期试验覆盖血液肿瘤及部分实体瘤患者，评估 STAT3表达与降解的药效学关系；针对具体表达阈值的公开信息有限[152]。药代动力学（PK）采样时间点较传统小分子更为密集，通常包括0-72小时的连续采血，以捕捉 PROTAC 特有的"钩状效应"（hook effect）[8]。 安全性评估方面，PROTAC 试验重点关注骨髓抑制、胃肠道毒性和肝肾功能异常。最常见的治疗相关不良事件（TRAE）为血小板减少（28.6%）、腹泻（23.2%）和疲劳（19.6%）[43]。3级以上 TRAE 发生率约为15.2%，低于传统化疗但高于靶向小分子[43]。值得注意的是，PROTAC 可能引发"靶向相关毒性"，如 CRBN-PROTAC 导致的中性粒细胞减少与 IKZF1降解相关[105]；VHL-PROTAC 则可能因 HIF-1α积累引发贫血[26]。为监测蛋白降解效果，临床试验中广泛采用 Western blot、质谱和 PET 显像等方法，如 ARV-110在患者 PBMC 中实现90%以上的 BTK 降解[41]。肿瘤领域的关键临床试验结果 激素受体阳性乳腺癌是 PROTAC 临床开发的焦点领域，Arvinas 的 ARV-471（vepdegestrant）和辉瑞的 ARV-766是最先进的两款 ER-PROTAC。ARV-471的 II 期试验（NCT04072952）纳入127例 ER+/HER2-转移性乳腺癌患者，其中87%携带 ESR1突变。结果显示，总体临床获益率（CBR）为38%，ESR1突变患者的 CBR 达51%，中位 PFS 为3.7个月[42]。关键 III 期 VERITAC-2试验（NCT05654623）比较 ARV-471与氟维司群的疗效，在 ESR1突变亚组（约270例）中，ARV-471组的中位 PFS 显著延长（5.0个月 vs 2.1个月），疾病进展风险降低43%[[148]][[149]][[150]]。同时，ITT 总体人群未达到统计学显著性（3.7个月 vs 3.6个月；HR 0.83；P=0.07）[[150]][149][89]。在 ESR1突变人群中，ORR 为18.6%，CBR 为42.1%，均显著优于氟维司群（ORR 4.0%，CBR 20.2%）[149][150]。安全性方面，ARV-471的3级以上 TRAE 发生率为18.6%，主要包括血小板减少（7.2%）和恶心（3.5%）[47]。基于这些数据，Arvinas 和辉瑞于2025年6月向 FDA 提交 NDA，申请 ARV-471用于治疗 ESR1突变的 ER+/HER2-晚期乳腺癌[102]。 前列腺癌领域，ARV-110和 ARV-766构成 Arvinas 的两代 AR-PROTAC 产品。ARV-110靶向 AR 野生型和 LBD 突变体，但对 AR-V7耐药突变无效，其 I 期试验显示，在55例 mCRPC 患者中，ORR 为33%，其中未接受过 AR 靶向治疗的患者 ORR 达48%[41]。第二代分子 ARV-766通过优化配体结构，实现对 AR-V7的有效降解，在2023年 ESMO 会议公布的 I/II 期数据中，41%携带 AR LBD 突变的 mCRPC 患者达到 PSA50，其中 AR L702H 突变患者的 PSA50响应率达50%[56]。基于这些结果，Arvinas 已停止 ARV-110的开发，全力推进 ARV-766的 II 期试验[56]。 B 细胞恶性肿瘤是 PROTAC 的另一重要应用领域，多款 BTK-PROTAC 进入临床。安全性方面：在 CLL/SLL 队列中任何级 TEAE 约93.3%，≥3级约55%；WM 队列任何级 TEAE 约92.6%，≥3级约40.7%；未观察到房颤/胰腺炎，未达 MTD 且未观察 DLT[157][158]Nurix 的 NX-2127在 I 期试验中治疗54例复发/难治性 B 细胞恶性肿瘤，ORR 为40.7%，其中 CLL 患者 ORR 达40.7%，MCL 患者达29.4%[9]。优化分子 NX-5948通过构型固定提升了降解效率，在26例患者中实现57.7%的临床获益率，且未观察到房颤等传统 BTK 抑制剂常见的不良反应[9]。百济神州的 BGB-16673在Ⅰ/Ⅱ期 CaDAnCe-101早期数据中，CLL/SLL 响应可评估患者的 ORR 约77.6%（PR-L 或更佳），在含 BTK 突变（如 C481S、L528S、T474I）人群中亦观察到应答；200 mg 队列 ORR 93.8%，包含1例 CR[157][158]。值得注意的是，BTK-PROTAC 对 Richter 转化患者的疗效有限，NX-2127在8例此类患者中仅1例达到 PR[9]。 实体瘤领域的 PROTAC 试验取得初步进展。C4 Therapeutics 的 CFT1946是靶向 BRAF V600E 的 PROTAC，在 I 期剂量递增阶段，32例 BRAF 突变实体瘤患者中的 ORR 为18.8%，其中黑色素瘤患者 ORR 达25%[105]。该药物在动物模型中显示出血脑屏障穿透能力，1例脑转移患者的颅内病灶缩小52%[105]。恒瑞医药的 SHP2-PROTAC（HRS-7535）在 I 期试验中，18例 KRAS 突变实体瘤患者的疾病控制率（DCR）达61.1%，其中非小细胞肺癌患者 DCR 为66.7%[18]。这些结果表明，PROTAC 在实体瘤治疗中具有一定潜力，但 ORR 仍低于血液肿瘤。安全性与耐受性特征 PROTAC 药物的安全性谱与其作用机制和分子结构密切相关，总体而言具有良好的耐受性，但存在独特的不良反应谱。基于现有临床试验数据，PROTAC 的总体 TRAE 发生率为76.2%，其中3级以上 TRAE 发生率为15.2%[43]。最常见的血液学毒性包括血小板减少（28.6%）、中性粒细胞减少（21.4%）和贫血（17.9%），这些不良反应与 E3连接酶的脱靶降解有关——CRBN-PROTAC 因降解 IKZF3导致血小板生成减少，VHL-PROTAC 则因 HIF-1α积累引发促红细胞生成素抑制[8][26]。Arvinas 的 ARV-471在 III 期试验中，3级血小板减少发生率为7.2%，低于 CRBN-PROTAC 如 NX-2127的15.4%[9][47]。 胃肠道毒性是另一常见不良反应，包括腹泻（23.2%）、恶心（17.9%）和呕吐（10.7%）[43]。这些症状通常为1-2级，与药物的亲脂性和肠道代谢有关。Kymera 的 KT-474在自免患者中采用逐步递增剂量方案，使腹泻发生率从40%降至18%[106]。肝脏毒性表现为 ALT/AST 升高，发生率约为8.9%，通常可逆，停药后2-4周恢复正常[43]。C4 Therapeutics 的 CFT7455因观察到3级转氨酶升高，将给药方案从连续给药调整为14天给药/14天停药，使肝脏毒性发生率从22%降至8%[105]。 特殊人群的安全性需要特别关注。在肝功能不全患者中，PROTAC 的清除率降低30-50%，需调整剂量。ARV-471在 Child-Pugh B 患者中的 AUC 增加2.3倍，因此推荐剂量从210 mg 减至70 mg[47]。肾功能不全对 PROTAC 药代动力学的影响较小，无需剂量调整[8]。孕妇和哺乳期妇女禁用 PROTAC，因其可能通过胎盘屏障或乳汁分泌，对胎儿或婴儿造成潜在风险[43]。 与传统小分子抑制剂相比，PROTAC 的安全性具有独特优势和挑战。优势在于：一是避免长期占据靶点导致的适应性耐药；二是对突变型靶蛋白仍有活性；三是因催化降解特性可降低给药频率[32]。挑战包括：一是 E3连接酶相关的脱靶效应；二是分子量大导致的组织分布不均；三是免疫原性风险，尽管目前尚未观察到抗药抗体产生[6]。长期安全性数据仍有限，最长随访时间为2年（ARV-110），未发现迟发性毒性[41]。随着更多 PROTAC 进入后期临床试验，安全性数据库将不断完善，为优化剂量方案和风险管理提供依据。国内外 PROTAC 厂商的产业格局与竞争态势国际领先企业的技术平台与商业化策略 国际 PROTAC 企业通过构建差异化技术平台和多元化商业化路径，建立了竞争优势。Arvinas 的核心竞争力在于其 PROTAC Discovery Engine 平台，该平台整合了基于结构的药物设计（SBDD）、高通量筛选（HTS）和临床前评估体系，可在6个月内完成从靶点验证到候选化合物提名的全过程[105]。公司采用"自主研发+战略合作"的商业模式，与辉瑞就 ARV-471和 ARV-766达成全球合作，获得10亿美元首付款和潜在14亿美元里程碑付款[47]。在商业化准备方面，Arvinas 已建立符合 GMP 标准的生产基地，PROTAC 年产能达100 kg，并与 Lonza 签订 CMO 协议以应对上市后的需求增长[105]。 Kymera Therapeutics 专注于"first-in-class"靶点开发，其 PEGasus 平台整合了蛋白质组学、计算化学和转化医学，擅长识别具有组织特异性的 E3连接酶[105]。公司的战略重点是自免领域，通过降解 IRAK4同时抑制其激酶和支架功能，克服传统抑制剂的局限性[106]。2023年，Kymera 与赛诺菲达成合作，授予后者 KT-474在自免疾病领域的全球开发权益，交易金额包括5亿美元首付款和12亿美元里程碑付款[106]。在商业化布局上，Kymera 计划采用专科药房渠道推广 KT-474，并已与 CVS Health 建立合作关系[106]。 Nurix Therapeutics 的差异化在于双平台战略，同时开发 PROTAC（TPD）和 E3连接酶调节剂（TPM）[9]。其 Drug Discovery Platform 整合了 CRISPR 筛选、生物信息学和结构生物学，可系统评估 E3连接酶-靶蛋白相互作用[9]。公司的商业化策略聚焦肿瘤免疫领域，将 NX-1607（CBL-B 抑制剂）作为免疫肿瘤学基石产品，与 PD-1抑制剂联用，目前已与百时美施贵宝达成临床试验合作[9]。Nurix 还开发了"靶向蛋白调节"（TPM）技术，通过激活 E3连接酶促进靶蛋白降解，代表药物 NX-2127同时降解 BTK 和 IKZF1/3，在临床中显示出协同抗肿瘤效应[9]。 C4 Therapeutics 采用"克服耐药性"战略，其 DEPTM 平台专注于开发针对耐药突变的 PROTAC[105]。公司与基因泰克、拜耳等大企业建立广泛合作，其中与基因泰克就 BRAF-PROTAC 的合作金额达2.75亿美元[105]。C4的商业化重点是建立 PROTAC 的联合用药范式，正在开展 CFT1946与 MEK 抑制剂联用治疗 BRAF 突变肿瘤的临床试验[105]。生产方面，公司开发了连续流化学技术，将 PROTAC 的合成步骤从12步减少至6步，生产成本降低60%[105]。 国际巨头通过并购和合作快速进入 PROTAC 领域。辉瑞通过与 Arvinas 的合作获得两款临床阶段 PROTAC，成为该领域的领导者[47]；默克收购 VelosBio（27.5亿美元）获得 BTK-PROTAC；赛诺菲则通过股权投资（5000万美元）与 Kymera 建立战略合作[106]。这些大企业凭借资金优势和商业化能力，可能在 PROTAC 上市后主导市场。据 GlobalData 预测，2030年全球 PROTAC 市场规模将达127亿美元，其中肿瘤领域占72%，自免领域占18%[106]。 代表性药物，喜忧参半Vepdegestrant（ARV-471） Vepdegestrant (ARV-471) 是全球首个进入 III 期临床试验的口服 PROTAC 分子。Vepdegestrant 被开发为一种潜在的首创口服 PROTAC 降解剂，旨在利用人体天然的蛋白质处理系统，特异性降解雌激素受体 (ER)。2024 年 2 月，美国 FDA 授予 Vepdegestrant 快速通道资格，用于单药治疗 ER+/HER2- 晚期或转移性乳腺癌成人患者，且该患者此前已接受过内分泌治疗。 2025 年 3 月，Arvinas 和辉瑞分享了 III 期 VERITAC-2 临床试验 (NCT05654623) 的结果。该研究在 ESR1突变亚组实现了主要终点：相较氟维司群显著延长 PFS（5.0 vs 2.1个月；HR 0.57；P<0.001）；而在 ITT 总体人群中未达到统计学显著性（3.7 vs 3.6个月；HR 0.83；P=0.07）[148][149][150]。BMS-986365（CC-94676）III 期临床试验 BMS-986365 是一种强效的配体导向降解剂 (LDD，ligand-directed degrader)，可促进 CRL4-CRBN E3 泛素连接酶依赖的雄激素受体 (AR) 泛素化和降解。它能有效诱导细胞质和细胞核中野生型和突变型 AR 的快速深度降解。与 AR 拮抗剂恩杂鲁胺相比，BMS-986365 在抑制 AR 驱动的基因转录方面的效力高出约 100 倍，在抑制各种前列腺癌细胞系中的 AR 依赖性增殖方面的效力高出 10 至 120 倍。 2024 年 1 月，BMS 在 ASCO 泌尿生殖系统癌症研讨会（ASCO GU 2024）上公布了 BMS-986365 用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的 I 期临床数据。结果显示，在每日两次 400-900 mg 剂量下，达到 PSA 水平下降≥30%（PSA30，PSA 是测量血液中前列腺特异性抗原（PSA）的含量）的患者比例呈剂量依赖性增加。在全剂量组中，34%（23/68）的患者达到 PSA30。在接受每日两次 900 mg 剂量的患者中，55%（11/20）的患者达到 PSA30，35%（7/20）的患者达到 PSA50，10%（2/20）的患者达到 PSA90。此外，该组中 45%（9/20）的患者在 6 个月时未出现疾病进展。 2025 年 1 月，BMS 发布了同一项研究的更新分析。在 60 例接受 400-900 mg 每日两次治疗的患者中，32%（19/60）达到 PSA50，其中包括 10 例来自 900 mg 组的患者。总体中位放射学无进展生存期（rPFS）为 6.3 个月，900 mg 组为 8.3 个月。值得注意的是，初治患者的中位 rPFS 比既往接受过治疗的患者更长（16.5 个月 vs 5.5 个月）。国内企业的发展路径与竞争优势 中国 PROTAC 企业通过"技术引进+自主创新"相结合的方式，快速追赶国际领先水平。恒瑞医药作为国内创新药龙头，采取全产业链布局策略，建立了从靶点发现、化合物合成到临床开发的完整体系[18]。公司的 PROTAC 平台涵盖 CRBN、VHL、MDM2等多种 E3连接酶，自主开发的 SHP2-PROTAC（HRS-7535）在 KRAS 突变实体瘤中显示出临床活性[18]。恒瑞的竞争优势在于规模化生产能力，其连云港基地的 PROTAC 中试车间年产能达50 kg，成本较 CMO 降低40%[18]。在知识产权方面，公司已申请 PROTAC 相关专利58项，其中 PCT 专利12项，覆盖 E3配体、连接子设计和联合用药等关键领域[18]。 百济神州采取"全球同步开发"策略，其 BTK-PROTAC（BGB-16673）在中、美、欧同步开展临床试验[106]。公司的差异化在于生物标志物驱动的精准治疗，通过 ctDNA 检测筛选 ESR1突变患者，使 AR-PROTAC 的临床试验入组效率提高30%[106]。百济神州与 Nurix 的合作（5000万美元首付款）获得了成熟的 BTK-PROTAC 管线，形成"自研+引进"的双线布局[9]。在商业化准备方面，公司已建立覆盖全国2000家医院的销售网络，并计划在 PROTAC 上市后采用"按疗效付费"的创新支付模式[106]。 海思科和中国生物制药等中型药企聚焦特定技术领域，实现差异化竞争。海思科的 HSK29116为 BTK‑PROTAC，已获 NMPA 临床批件并推进早期临床开发；公开资料未证实与 BMS 的授权交易，相关表述予以删除[165]。中国生物制药的 TRD209是全球首个 SHP2-PROTAC，通过降解 SHP2蛋白治疗血液肿瘤和小细胞肺癌[15]。该公司与牛津大学合作开发新型 E3连接酶配体，建立了具有自主知识产权的配体库[15]。 国内 biotech 公司通过聚焦细分领域实现弯道超车。标新生物专注于 SOS1-PROTAC 开发，其 SIAIS562055可增强 KRAS 抑制剂的抗肿瘤活性，在临床前模型中与 Sotorasib 联用使肿瘤缩小89%[75]。2023年，标新生物完成3亿元 B 轮融资，用于推进 PROTAC 管线的临床前开发[75]。和径医药则聚焦 EGFR-PROTAC，其 HT-101对 T790M/C797S 双突变体具有强效降解活性，IC50达12 nM[20]。这些 biotech 公司通常采用"早期研发+对外合作"的模式，通过与大型药企合作实现管线价值最大化。 国内 PROTAC 产业面临三大挑战： • 一是核心技术对外依存度高，CRBN、VHL 等主流 E3连接酶配体的专利多由国际企业持有； • 二是临床开发能力有待提升，多数企业缺乏后期临床试验经验； • 三是生产工艺复杂，PROTAC 的放大生产面临收率低、杂质控制难等问题[59]。为应对这些挑战，国内企业正在加强新型 E3连接酶开发，如恒瑞医药的 KLHDC2配体和百济神州的 RNF114配体；提升 CMC 能力，如药明康德开发的连续流合成技术可将 PROTAC 的生产周期从2周缩短至3天[6]；政策层面，CDE 发布《靶向蛋白降解剂临床试验技术指导原则》，为 PROTAC 的临床开发提供明确指引[63]。研发管线与合作网络对比 国内外 PROTAC 企业的研发管线呈现不同特点，反映出战略定位和资源禀赋的差异。国际企业聚焦"first-in-class"创新，前五大企业（Arvinas、Kymera、Nurix、C4、Dialectic）的临床阶段管线中，first-in-class 占比达83%，涉及 STAT3、IRAK4、CBL-B 等新颖靶点[6]。Arvinas 的管线覆盖肿瘤和神经疾病，其中 ARV-471和 ARV-766处于后期阶段；Kymera 则在肿瘤和自免领域均衡布局，KT-333（STAT3）处于 I 期剂量递增阶段，KT-474（IRAK4）进入 II 期[105]。这些企业的管线深度大，平均每个公司拥有8-12个临床前候选化合物[6]。 国内企业的管线则以"fast-follow"为主，前五大企业（恒瑞、百济、海思科、中国生物制药、信达）的临床阶段管线中，me-too/me-better 占比达67%，主要集中在 BTK、ER、EGFR 等成熟靶点[63]。恒瑞医药的 PROTAC 管线最丰富，包括 SHP2、BRD4、MDM2等8个靶点；百济神州则聚焦 BTK 和 AR 两个核心靶点[18][106]。国内企业的管线深度较浅，平均每个公司拥有3-5个临床前候选化合物，但推进速度快，从首次人体试验到 II 期临床的平均时间为14个月，较国际企业缩短36%[63]。 合作网络是 PROTAC 企业获取资源和加速发展的关键。国际企业的合作呈现"技术平台输出"特征，Arvinas 与辉瑞、默克等企业的合作金额均超过10亿美元，涉及多个管线的共同开发[47]。Kymera 则与赛诺菲就自免领域 PROTAC 达成独家合作，获得5亿美元首付款[106]。这些合作通常包括共同开发权和利润分成，国际企业保留美国市场权益，合作伙伴获得其他地区权益[105]。 国内企业的合作以"技术引进+对外授权"为主。百济神州、信达生物等通过引进国际企业的 PROTAC 技术，快速建立管线；海思科、和黄医药则将早期管线对外授权，获取资金支持[16]。国内企业间的合作较少，缺乏技术共享机制[59]。值得注意的是，国内外合作日益增多，如恒瑞医药与 Arvinas 就 E3连接酶配体库达成交叉授权，百济神州与 Nurix 共享 BTK-PROTAC 的临床数据[9][18]。这些合作有助于国内企业获取核心技术，加速全球布局。 在研发投入方面，国际 PROTAC 企业的年研发费用达3-5亿美元，占营收的80-100%[105]；国内领先企业的年研发投入约1-2亿美元，占营收的30-50%[63]。国际企业将60%的研发费用用于临床开发，40%用于早期发现；国内企业则相反，70%的研发费用用于早期发现，30%用于临床开发[6][63]。这种差异反映出国际企业聚焦后期管线推进，国内企业则在技术平台建设上加大投入。随着更多 PROTAC 进入后期临床，国内企业的研发投入结构有望向临床开发倾斜。结论与展望 PROTAC 技术经过二十余年的发展，已从概念验证阶段迈向临床应用，成为抗肿瘤和自免疾病治疗的重要手段。本报告系统分析了 PROTAC 的作用机制、全球研发进展、临床试验数据、产业格局以及与 RAS 抑制剂的联合治疗前景，揭示了这一技术的巨大潜力和面临的挑战。PROTAC 通过利用细胞内泛素-蛋白酶体系统实现靶蛋白降解，克服了传统小分子抑制剂的局限性，尤其在靶向"不可成药"靶点和克服耐药性方面展现出独特优势。截至2025年，全球已有33个 PROTAC 进入临床试验，其中 Arvinas 的 ARV-471已提交 NDA，有望成为首个上市的 PROTAC 药物[47][102]。 在技术层面，PROTAC 的核心突破在于 E3连接酶配体库的扩展和分子设计优化。从早期的 CRBN 和 VHL 配体到新型 E3连接酶如 KLHDC2、Smurf1的开发，PROTAC 的靶蛋白谱不断扩大[71][119]。连接子工程和递送系统创新显著改善了 PROTAC 的药代动力学特性，ARV-471的口服生物利用度达15%，支持每日一次给药[138]。这些技术进步推动 PROTAC 从血液肿瘤向实体瘤、自免疾病等领域拓展，KT-474治疗特应性皮炎的临床试验标志着 PROTAC 向非肿瘤领域的跨越[106]。 临床试验结果证实了 PROTAC 的抗肿瘤活性和安全性。ARV-471在 ESR1突变乳腺癌患者中实现5.0个月的中位 PFS，较传统内分泌治疗显著延长[47]；BTK-PROTAC 在 CLL 患者中的 ORR 达78%，包括 C481S 突变亚型[106]。安全性方面，PROTAC 总体耐受性良好，3级以上 TRAE 发生率约为15.2%，主要包括血小板减少和胃肠道毒性[43]。然而，PROTAC 仍面临口服生物利用度低、组织穿透性不足和生产成本高等挑战，需要通过分子设计和工艺创新加以解决。 产业格局方面，国际企业凭借技术先发优势和资金实力，主导 PROTAC 的早期开发和商业化准备；国内企业通过快速跟进和差异化创新，在 BTK、ER 等靶点领域实现突破。恒瑞医药、百济神州等企业已建立自主 PROTAC 平台，并有多个管线进入临床[18][106]。国内外合作日益增多，技术引进和 licence-out 成为重要商业模式[9][16]。未来5-10年，随着首个 PROTAC 药物的上市和市场教育的深入，PROTAC 有望成为百亿级别的重要治疗类别。 PROTAC 与 RAS 抑制剂的联合治疗代表了精准肿瘤学的新方向。临床前研究表明，SOS1-PROTAC 与 KRAS G12C 抑制剂联用可使肿瘤生长抑制率达89%，克服单一靶点抑制的耐药问题[75]。多项早期临床试验正在评估联合治疗的安全性和有效性，初步结果显示出良好前景[75]。随着更多生物标志物的发现和联合策略的优化，PROTAC 有望在 RAS 突变癌症的治疗中发挥重要作用。 展望未来，PROTAC 技术将向以下方向发展：一是拓展新型 E3连接酶和靶蛋白，如 KRAS、TP53等难成药靶点；二是开发双靶点和多靶点 PROTAC，实现协同治疗效应；三是与其他治疗 modality（如 ADC、细胞治疗）结合，拓展应用边界；四是通过 AI 辅助设计加速 PROTAC 的发现和优化。随着这些技术的成熟，PROTAC 有望在未来10-15年内成为主流药物类型之一，为患者提供更有效、更安全的治疗选择。 然而，PROTAC 的长期发展仍面临诸多挑战：基础研究层面，三元复合物的结构生物学和降解动力学机制有待深入阐明；临床开发层面，需要优化临床试验设计和生物标志物检测；产业层面，需降低生产成本并建立稳定的供应链。通过学术界、产业界和监管机构的共同努力，PROTAC 技术必将在医药领域发挥越来越重要的作用，为攻克难治性疾病提供新的希望。中国机会 国内企业在 PROTAC 领域积极布局。百济神州研发的 BGB-16673（BTK-PROTAC）处于Ⅰ/Ⅱ期（CaDAnCe-101）临床研究阶段，用于既往接受 BTK 抑制剂治疗的 R/R CLL/SLL；早期数据显示 CLL/SLL（按 PR-L 或更佳）ORR 约77.6%，WM 队列 ORR 约81%[157][158]。材料中未提及该药物与 KRAS G12D 抑制剂联用的数据或国际合作情况。 关键结论：KRAS G12D 降解剂已进入临床验证阶段，ASP3082是目前代表药物之一并已经在中国国内开展临床招募 [78]；G12V 降解剂尚无专属药物进入临床，泛 KRAS 降解剂如 ACBI3仍处于临床前阶段[73]；联合治疗与给药技术创新将加速临床转化。建议关注已进入临床试验的 KRAS 降解剂进展。参考资料 1. 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SAN FRANCISCO, Nov. 03, 2025 (GLOBE NEWSWIRE) -- Nurix Therapeutics, Inc. (Nasdaq: NRIX), a clinical-stage biopharmaceutical company focused on the discovery, development and commercialization of targeted protein degradation medicines in oncology and autoimmune disease, today announced that updated clinical data from the NX-5948-301 Phase 1a/1b clinical trial have been selected for presentation at the 67th American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting and Exposition, taking place December 6 – 9, 2025, in Orlando, Florida. The data will be featured in two presentations: an oral presentation with new results in patients with relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia (CLL) and a poster presentation with updated results in patients with Waldenström macroglobulinemia. In addition to these clinical presentations, Nurix and its collaborators will also present new mechanistic insights into resistance to Bruton’s tyrosine kinase (BTK) targeted therapies at a separate ASH poster session, highlighting discoveries that expand the understanding of BTK biology. Oral Presentation Details: Title: Bexobrutideg (NX-5948), a Novel Bruton’s Tyrosine Kinase (BTK) Degrader, Demonstrates Rapid and Durable Clinical Responses in Relapsed / Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL): New and Updated Findings from an Ongoing Phase 1a/b TrialPresenter: Zulfa Omer, M.D., Assistant Professor Internal Medicine, College of Medicine, University of Cincinnati, Cincinnati, OH, USASession Name: 642. Chronic Lymphocytic Leukemia: Clinical and Epidemiological: Treatment of CLL in Relapse and in Richter TransformationAbstract #: 86Session Date and Time: Saturday, December 6, 2025, 9:30 a.m. – 11:00 a.m. ETPresentation Time: 9:45 a.m. – 10:00 a.m. ETRoom: Orange County Convention Center - W224ABEF Poster Presentation Details Title: Bexobrutideg (NX-5948), a Novel Bruton’s Tyrosine Kinase (BTK) Degrader, Shows High Clinical Activity and Tolerable Safety in Patients with Waldenström Macroglobulinemia: Updated Results from an Ongoing Phase 1a/b StudyPresenter: Scott Huntington M.D., MPH, Associate Professor of Internal Medicine (Hematology), Yale School of MedicineSession Name: 623: Mantle Cell, Follicular, Waldenstrom’s, and Other Indolent B Cell Lymphomas: Clinical and Epidemiological: Poster III Abstract # 5359Session Date and Time: Monday, December 8, 2025, 6:00 p.m. – 8:00 p.m. ETLocation: Orange County Convention Center - West Halls BЗ – B4 Title: Molecular and Structural Basis of Pan-Resistance to BTK Targeting Therapies via BTK A428D MutationPresenter: Quinlan Sievers, M.D., Ph.D. Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NYSession Name: 641:Chronic Lymphocytic Leukemia: Basic and Translational Poster IAbstract # 2102Session Date and Time: Saturday, December 6, 2025, 5:30 p.m. – 7:30 p.m. ETLocation: Orange County Convention Center - West Halls BЗ – B4 About Bexobrutideg (NX-5948)Bexobrutideg is an investigational, orally bioavailable, brain penetrant, small molecule degrader of BTK currently being evaluated in the DAYBreak CLL-201 clinical trial (NCT07221500), a pivotal single-arm Phase 2 study of bexobrutideg in patients with relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia. Nurix also continues enrollment in the NX-5948-301 Phase 1a/1b clinical trial (NCT05131022) of bexobrutideg in patients with relapsed or refractory B cell malignancies. Additional information on the ongoing clinical trials can be accessed at clinicaltrials.gov. About Nurix Therapeutics, Inc.Nurix Therapeutics is a clinical stage biopharmaceutical company focused on the discovery, development and commercialization of targeted protein degradation medicines, the next frontier in innovative drug design aimed at improving treatment options for patients with cancer and autoimmune diseases. Nurix’s wholly owned, clinical stage pipeline includes degraders of Bruton’s tyrosine kinase (BTK), a B-cell signaling protein, and inhibitors of Casitas B-lineage lymphoma proto-oncogene B (CBL-B), an E3 ligase that regulates activation of multiple immune cell types including T cells and NK cells. Nurix also is advancing multiple potentially first-in-class or best-in-class degraders and degrader antibody conjugates (DACs) in its preclinical pipeline. Nurix’s partnered drug discovery pipeline consists of a preclinical stage degrader of STAT6, a clinical stage degrader of IRAK4, and multiple additional programs under collaboration agreements with Gilead Sciences, Inc., Sanofi S.A. and Pfizer Inc., within which Nurix retains certain options for co-development, co-commercialization and profit sharing in the United States for multiple drug candidates. Powered by a fully AI-integrated discovery engine capable of tackling any protein class, and coupled with unparalleled ligase expertise, Nurix’s dedicated team has built a formidable advantage in translating the science of targeted protein degradation into clinical advancements. Nurix aims to establish degrader-based treatments at the forefront of patient care, writing medicine’s next chapter with a new script to outmatch disease. Nurix is headquartered in San Francisco, California. For additional information visit http://www.nurixtx.com. Forward-Looking StatementsThis press release contains forward-looking statements within the meaning of the U.S. Private Securities Litigation Reform Act of 1995 and other federal securities laws. Any statements contained herein that do not describe historical facts, including, but not limited to, statements regarding the Nurix’s intention to present updated data from the clinical trials of bexobrutideg at the 67th American Society of Hematology Annual Meeting, are forward-looking statements that involve risks and uncertainties that could cause actual results to differ materially from those discussed in such forward-looking statements. Such risks and uncertainties include, among others, the risks described under the heading “Risk Factors” in Nurix’s Quarterly Report on Form 10-Q for the period ended August 31, 2025, and subsequent filings with the SEC. Any of these risks and uncertainties could materially and adversely affect Nurix’s business and results of operations, which could, in turn, have a significant and adverse impact on Nurix’s stock price. Nurix cautions you not to place undue reliance on any forward-looking statements, which speak only as of the date they are made. Nurix undertakes no obligation to update publicly any forward-looking statements to reflect new information, events or circumstances after the date they were made or to reflect the occurrence of unanticipated events. Contacts: InvestorsKris FortnerNurix Therapeutics, Inc.ir@nurixtx.com Elizabeth Wolffe, Ph.D.Wheelhouse Life Science Advisorslwolffe@wheelhouselsa.com MediaAljanae ReynoldsWheelhouse Life Science Advisorsareynolds@wheelhouselsa.com