Survodutide

上海交通大学医学院附属新华医院 曾静 范建高 十载春秋，共话脂肪肝。2025年12月26日，中国医师协会脂肪肝培训项目举办十周年庆典，本次会议以“拾光聚力 肝愈致远”为主题，汇聚了众多国内知名专家学者，共同回顾项目十年历程，探讨代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）的前沿学术进展及多学科综合管理策略。 2025年12月27日，由中国医药生物技术协会慢病管理分会主办，上海交通大学医学院附属新华医院以及中日友好医院承办的“代谢相关慢性肝病临床诊疗与新药研发专题会议”顺利进行。会议立足前沿、剑指精准的学术高峰。从大样本队列的全球发声到多组学驱动的临床转化，从儿童MAFLD到新药的深度解析，这场学术盛筵不仅展现了我国专家在代谢相关慢病肝病共管领域的深厚造诣，更勾勒出了肝病精准诊疗的未来图景。 大会召集人范建高教授在开场致辞中表示，随着代谢相关脂肪性肝病人群规模持续扩大，疾病谱系不断延展，传统以单一肝脏指标为中心的管理模式已难以满足当前临床需求，希望与同道充分交流、深入探讨，将会议成果切实转化为临床实践与科研创新的动力，为我国代谢相关慢性肝病防治事业持续注入高质量学术力量。  一、从诊疗理念更新出发，直击进展期风险与终末结局管理 本时段会议由李定国教授、刘丽宏教授、聂玉强教授、谢青教授、张晶教授联合主持，围绕代谢相关脂肪性肝病MAFLD的综合治疗策略、进展期并发症管理、无创诊断前沿以及疾病终末结局等关键问题，系统呈现了当前领域内最具代表性的研究进展与临床实践经验。  季光教授以“中医药治疗MAFLD 的临床策略和转化之路”为题作大会报告，从整体医学与系统调控的视角，深入阐述了中医药在改善代谢功能障碍、调控炎症反应及优化肝脏微环境中的独特优势，并结合近年来不断积累的循证研究证据，系统梳理了中医药在MAFLD 综合管理体系中的临床定位与转化路径。 陈金军教授围绕“MAFLD 患者门静脉高压的诊疗进展”作专题报告。陈教授指出，随着 MAFLD 患者人群规模不断扩大，门静脉高压已不再是终末期肝病的“专属标签”，强调应将血流动力学评估纳入MAFLD 分层管理体系，推动疾病管理从单纯代谢评估向“结构—功能—结局”并重的精细化模式升级。 黄炜燊教授以“美国FDA 对 MASH 无创测试的最新启示”为题，系统阐述了无创检测在MASH 药物研发、临床试验终点设定及真实世界管理中的关键作用。 范建高教授在“MAFLD 研究新进展：全球多中心 EXCEL 研究结果解读”中，系统呈现了我国的国际多中心研究成果，为 MAFLD 的精准分层和个体化干预提供了高质量循证依据。 黄炜燊教授聚焦 MASH 相关肝细胞癌（MASH-HCC）的临床管理，指出在代谢背景下，肝癌的发生更具隐匿性，传统筛查模式面临新的挑战，围绕风险识别、监测策略及综合管理路径进行了深入分析，强调需构建更加前移、精准的管理体系，以改善患者长期预后。 二、以技术创新与跨器官协作为抓手，探索慢病管理新路径 本时段会议由施军平教授、李静雅教授、袁宏教授、焦先婷教授联合主持，引导报告紧扣临床需求与研究前沿，充分体现了“理念更新+技术创新+治疗突破”的鲜明特色。 施军平教授以“代谢功能障碍相关脂肪性肝病的新兴策略：数字疗法”为主题，系统介绍了数字疗法在生活方式干预、代谢风险评估及长期随访管理中的应用潜力，强调通过信息化工具实现患者行为干预与疾病管理的持续化、个体化，有望突破传统诊疗模式在时间和空间上的限制。 郑明华教授以“MAFLD：心肝共治的探索与思考”为题，深入阐述了MAFLD 与心血管疾病在发病机制、风险演变及结局方面的紧密联系，强调通过强化心脏与肝脏风险的同步评估和联合干预，有望实现整体风险降低与长期预后改善。 谢雯教授系统梳理了“不同病因失代偿期肝硬化再代偿研究进展”，深入解析了再代偿概念的提出背景、评估标准及潜在临床价值，指出再代偿为失代偿期肝硬化患者改善长期结局提供了新的可能。 范建高教授围绕“代谢与肝脏健康：司美格鲁肽为MASH 管理开辟新机遇”作专题报告，系统阐述了GLP-1 受体激动剂在改善体重、代谢状态及肝脏病理改变方面的潜在价值，强调新型代谢干预药物正在重塑MASH 的治疗格局，为实现从“控制指标”向“改善长期结局”转变提供了新的可能。 三、聚焦人群差异与病因交织，延伸防治关口 本时段会议由宓余强教授、冯琴教授、徐亮教授、曾静教授联合主持，在疾病异质性、人群差异与治疗策略选择等方面形成清晰而系统的学术脉络。 杨松教授以“酒精性肝病诊疗进展”为题作专题报告，系统回顾了酒精性肝病在发病机制、诊断评估及治疗策略方面的最新进展，强调在当前代谢异常高发背景下，酒精因素与代谢因素往往相互叠加、相互放大，应更加重视酒精性肝病与代谢相关脂肪性肝病的交叉识别与综合管理，以避免单一病因视角带来的诊疗盲区。  李婕教授围绕“乙型肝炎合并脂肪肝的诊疗进展”进行了系统阐述，指出随着抗病毒治疗的广泛应用，乙肝患者的肝损伤谱系正在发生变化，脂肪肝已成为影响疾病进展与预后的重要因素之一，深入探讨了乙肝合并脂肪肝人群的精准管理思路，并分享了自己团队相关的重要成果，为临床医生制定个体化方案提供了重要参考。 王辉教授从从公共卫生与流行病学视角出发，系统介绍了“儿童代谢相关脂肪性肝病人群研究”的最新进展，强调儿童期代谢异常对成年期慢性肝病负担的深远影响。 陈海冰教授以“MAFLD 的体重管理：玛仕度肽研究进展”为题，介绍了新型代谢干预药物在体重管理及肝脏结局改善中的研究进展，指出体重管理是MAFLD 治疗的核心环节之一，而新型药物的出现为实现长期、稳定的体重控制提供了新的可能，强调应在规范生活方式干预的基础上，合理引入药物治疗，以实现代谢改善与肝脏获益的双重目标。 四、围绕新药前沿与机制突破，凝练未来的系统管理 本时段会议由鲁晓岚教授、苏青教授、陈源文教授、董玲教授联合主持。  饶慧瑛教授以“MASH 新药研发的现状及挑战”为主题，系统梳理了当前MASH 药物研发的整体格局，从靶点选择、临床试验设计到终点设置等多个层面，深入剖析了新药研发过程中面临的关键难点，强调MASH 作为高度异质性的疾病，其药物研发亟需在精准分型、终点优化和长期结局评估等方面持续探索。 卞华教授围绕“Survodutide 在肥胖和 MASH 管理中的价值探讨”进行介绍，系统阐述了双靶点药物在体重管理、代谢改善及肝脏病理变化中的潜在优势，指出新型代谢药物正在逐步改变肥胖与MASH 的治疗策略，为实现长期获益提供了新的可能。 陆炎教授以“浅谈G蛋白偶联受体与脂肪肝”为主题，从细胞信号转导的基础理论出发，系统阐述了G 蛋白偶联受体（GPCR） 在能量代谢调控、炎症反应及肝脏脂质稳态维持中的关键作用，重点介绍了其团队就GPCR 相关信号通路在脂肪肝发生发展中的相关前沿研究结果。 夏明锋教授围绕“代谢功能障碍伴发肝脏疾病的风险预警与对策”进行分享，指出在代谢异常普遍存在的背景下，肝脏损伤往往呈隐匿进展，需通过早期风险识别和综合评估实现防治关口前移，并提出了一系列具有可操作性的风险管理思路，为基层与专科医生提供了重要参考。 王丽教授系统总结了“代谢相关脂肪性肝病的肝外结局”，指出MAFLD 并非局限于肝脏的疾病，与心血管疾病、代谢异常及多系统并发症也密切相关。报告强调，应从全身视角重新认识MAFLD 的疾病负担，将肝外结局纳入长期管理目标，以实现真正意义上的整体获益。 同时，本次大会的分会场同步举办 “中成药治疗MAFLD肝硬化多中心临床试验研讨会”。会议由 范建高教授、刘丽宏教授主持，孙超教授 作专题汇报，系统介绍了中成药在MAFLD肝硬化治疗中的研究设计及关键终点设置。在随后的讨论环节中，高鑫、谢青、黄炜燊、饶慧英、刘光伟、施军平、郑明华、张晶、徐亮、李婕、杨松、冯琴、陈光榆、夏明峰、王丽、郑琦、赵静洁、曾静 等多位来自临床与研究一线的专家，围绕研究方案优化、真实世界应用及循证证据积累展开深入交流。讨论既关注科学严谨性，也紧扣临床可行性，充分体现了中成药研究向高质量循证转化迈进的清晰方向。 通过主会场与分会场的同步推进，本次会议在同一时间维度内实现了临床实践、循证研究、新药研发与基础机制探索的多线并行。通过高密度、高水平的学术报告与讨论，系统呈现了代谢相关慢性肝病领域的最新进展与发展方向。会议不仅为临床医生提供了可直接借鉴的诊疗思路，也为科研工作者与新药研发领域搭建了高效交流的平台，为推动我国代谢相关慢性肝病规范化诊疗与创新发展注入了持续动力。

1. 概述       代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）及其更严重的亚型：代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH），已经成为全球性的流行病。MASLD 的患病率仍在上升，其中增长最快的人群是 40 岁以下；有预测认为到 2040 年美国可能有约一半人口受到影响。过去 30 年里，MASLD 从一种相对少见的“医学现象”演变为全球最常见的慢性肝病之一，带来显著的医疗负担。 （纳入92项基于人群的观察性研究的系统评价和荟萃分析共涉及六大洲的9,361,716名个体）估计，全球MASLD患病率为30%。该荟萃分析的趋势分析估计，MASLD患病率增加了50%，从1990-2006年的25%上升到2016-2019年的38%。MASLD的估计患病率从西欧的25%到拉丁美洲的44%不等。在同一项研究中，45岁以下、45-49岁和50岁以上人群的MASLD估计患病率分别为30%、31%和29%）       MASLD 的主要驱动因素是长期的过量营养摄入，并且常与肥胖（尤其是腹型肥胖）相关；这两者会导致胰岛素抵抗，而胰岛素抵抗在美国人群中的患病率可达 30–40%，并会加重 MASLD 的病理过程。肥胖的流行趋势因此与 MASLD 高度同步；但值得警惕的是，许多年轻的胰岛素抵抗者并不肥胖，如果仅以肥胖作为筛查高危人群的标准，就可能漏诊。      MASLD 的诊断强调肝细胞出现脂质堆积（脂肪变）并伴随代谢综合征，但应排除其他病因。酒精摄入也会引起脂肪变，且现实中不少人同时存在“过量营养 + 饮酒”的双重作用；这种重叠状态已被正式命名为代谢相关酒精相关肝病（metALD）。MASLD 与 metALD 覆盖了很大一群脂肪变患者，其中约 25–30% 会进一步出现肝细胞损伤（不仅仅是脂肪堆积），也就是发展为 MASH。      与所有慢性肝病类似，MASH 在相当一部分患者中会进展为肝纤维化，进一步可发展为肝硬化；肝硬化又会带来每年约 2–3% 的肝细胞癌发生风险。MASH 的致病负担与死亡风险与“纤维化程度”高度相关。从上面概述性的介绍可以看出，从最初期的MASLD到伴有酒精摄入的metALD到最后与死亡风险高度相关的MASH，代谢性肝病未来将成为全球最备受关注的健康问题。 2. 发病机理的新观点 2.1 脂肪变：看起来是“脂肪多”，本质是“代谢压力与毒性中间产物”       从早期的MASLD到中后期的MASH，代谢性肝病的发病遵循脂肪变（steatosis）→ 脂肪性肝炎（steatohepatitis）→ 纤维化（fibrosis）的变化过程。       首先传统认知中肝细胞里最“显眼”的脂质是甘油三酯，但甘油三酯本身并不一定有毒，反而可能是肝脏为了应对游离脂肪酸（FFA）过载而做出的“自我保护性封存”。同时，脂肪变的严重程度也通常和炎症活跃度不成正比；真正推动 MASLD 走向 MASH 的，往往是脂肪酸合成过程中的中间体、代谢产物以及遗传因素等。       脂肪变从哪里来，主要有三条通路：(1).外周脂肪组织脂解释放 FFA，大量送进肝脏；(2).肝内新生脂肪合成（de novo lipogenesis，DNL）增强；（3）.脂蛋白分泌受限导致脂质“出不去”。其中，过量营养会让脂肪细胞脂解增强，给肝持续“输送原料”；而胰岛素抵抗是非常关键因素，即使不胖也可能出现肝脂肪变。体重减轻 5–7% 往往能改善脂肪和肝脏的胰岛素敏感性，因此胰岛素抵抗相关的细胞信号通路被视为既能影响脂肪变也可能影响炎症/脂肪性肝炎的“上游靶点”。       十恶不赦的果糖：葡萄糖进入 DNL 相对“受控”，但果糖在肝细胞内磷酸化后可以更不受调控地进入 DNL，所以吃果糖更容易把 DNL 推上去。限制果糖摄入不仅能改善脂肪变，还可能通过减少 ATP 消耗与细胞应激，间接影响脂肪性肝炎与纤维化风险。因此，“控糖尤其控果糖”不仅是生活方式建议，也是可以被药物化的思路。      过去有人认为“只有脂肪变（MASLD）相对良性”，但配对活检数据提示MASLD 并不一定安全，其纤维化进展风险并不比 MASH 低太多；新观点认为炎症可能是“波动出现”的，患者可能经历间歇性的炎症发作，推动纤维化向前走。也正因为脂肪变相关通路里关键反应常由少数几个酶控制，所以从药物开发角度它很“好下手”，比如 ACC 或 FAS 的抑制就能明显降低肝细胞脂质含量。       可以看出，传统认知中的甘油三酯的危害远不及果糖的摄入，而且胰岛素抵抗后造成的波动性炎症会继续推动相对良性的MASLD走向纤维化，非肥胖者出现MASLD的几率也很高，而且伴随高概率的胰岛素抵抗，而相对腹部肥胖的人减重能极大改善MASLD的疾病进程。 2.2 脂肪性肝炎：核心是“肝细胞死亡 + 炎症放大”，而且是系统性问题      MASH 的“主菜”是脂肪性肝炎：肝小叶炎症 + 肝细胞死亡 + 脂肪变。肝细胞死亡并不是单一原因造成的，更像是多种脂质代谢中间产物的毒性叠加；不同个体对这些毒性中间体的易感性也不一样，这就解释了临床异质性。      炎症层面， MASH 的慢性炎症既发生在肝内，也发生在全身：先天免疫和适应性免疫都会被激活；而脂肪组织不再被视为“惰性储能仓库”，它具有内分泌功能，肥胖状态下脂肪组织功能紊乱会产生低度系统性炎症，IL-6、TNF 等因子升高。       更关键的一步是“放大回路”，当 MASH 中肝细胞死亡时，会释放损伤相关分子模式（DAMPs），把免疫细胞招过来，免疫细胞再释放 TNF 等肝毒性因子，进一步加重炎症与肝细胞损伤。作者也提到内脏肥胖、代谢综合征、以及肠道菌群紊乱等，都可以被视为系统性炎症状态的一部分，从而共同推高 MASH 风险。        关于“炎症到底该靶向什么”，MASH涉及的炎症靶点很多、通路冗余确实让人犹豫，但炎症网络也高度互相依赖——动物研究中敲掉 TLR4 或 TLR9 就可能让整条炎症轴下调；人类疾病里抗 TNF、抗 IL-6 也能成为有效治疗先例。作者因此认为炎症是 MASH 的关键驱动：它既能放大下游损伤/纤维化，也可能通过巨噬细胞炎症因子反过来促进肝细胞脂肪变；但反过来看，真正“以抗炎为主”的 MASH 药物开发目前仍相对不足。       另外，这一节里作者提出一个较新的“可能居中枢位置”的信号：IL-32。文中提到 IL-32 信号在肥胖、2 型糖尿病和高血糖状态上升，减重手术后下降；IL-32 在肝脏高表达，并在肥胖与肝炎症时被诱导；还与 PNPLA3 的常见变异相关。IL-32 可能通过上调 IL-1β、TNF 以及 ECM 相关蛋白，呈现促炎、促纤维化效应，并存在 TNF-IL-32 的正反馈放大。 2.3  纤维化：最影响预后，但“直接抗纤维化”反而最难      根据现有文献，MASH先相关病率和死亡率的关联最紧，因此“让纤维化逆转”也被视为 MASH 药物最重要的临床指标之一。并且，多项研究提示 MASH 患者纤维化进展速度更快，纤维化进展也并不少见。       但有一个现实矛盾：既然纤维化这么重要，为何“直接抗纤维化”的候选药反而少？其实在实际药物开发中并不是没人尝试，ASK1 抑制剂、LOXL-2 抑制剂都曾是最典型的后期失败案例。至于失败原因，可能有两类障碍：一是纤维化激活通路存在冗余（实验观察窗口有限时容易漏掉代偿）；二是动物研究到临床试验的外推存在天然难度。       前端时间特朗普高呼美国的可口可乐公司一定要使用最传统配方，使用蔗糖，从某种意义上讲，绝对是有必要的，食品工业大量使用的果葡糖浆，从健康角度来讲，值得诟病的地方确实不少。 特朗普呼吁可口可乐公司在美国生产要用传统配方中的蔗糖，而非高果糖的果葡糖浆，请你猜猜在中国使用的是蔗糖还是果葡糖浆？？ 3. 新视角下代谢性肝病的临床试验的开展 MASH相关药物的临床试验开展核心可归纳为：选什么终点、选什么人群、如何应对“噪音”（活检误差+安慰剂反应+人群异质性）。首先在终点确定方面，由于MASH真实临床结局（肝硬化并发症、肝癌、死亡）发生慢、事件率低，传统硬终点很难在合理周期内跑出来，因此监管层面主要依赖“能合理预测获益”的替代终点。 目前主要以组织学结果为主：要么“炎症缓解且纤维化不恶化”，要么“纤维化改善且炎症不恶化”。临床试验层面最大的风险是：很多指标都变好但没打中监管定义的那个终点，最终仍可能被判为阴性。同时，肝硬化回退与并发症降低相关，因此在临床意义上被视为最关键的方向；走加速批准路径还要准备上市后验证性研究。 曾经的MASH四朵小金花，那个年代好像都叫NASH，可惜四朵金花变成了彼岸花 入组人群策略方面：短中期风险低的纤维化程度F0–F1人群通常不作为主要治疗对象；多数研究聚焦F2–F3，以兼顾“可逆性”与“事件风险”。F4人群理论上更有临床价值（高风险、即便中等应答也可能有审批意义、对副作用容忍度可能更高），但失代偿/有症状者多被排除，而且F4结构性改变更重、逆转更难，因此现实中主战场仍是F2–F3。 噪音控制与试验结果读数的鲁棒性：活检是金标准但不完美，首先肝脏病变是斑片状病变，肝穿一针下去也是管中窥豹，再加上医师阅片尺度把握差异会影响结果判断，而且有创手术并发的感染等等，都极大的增加了MASH临床评价的难度，入组规模、分层准确性和效应量，多病理医师独立阅片并达成一致评分是常用缓解手段。 安慰剂效应，在MASH临床研究中，安慰剂效应是绕不过去的门槛，现有的荟萃分析显示安慰剂组也可能出现显著NAS改善（至少2分的比例可达约25%），因此必须在设计与统计上预留足够“跑赢安慰剂”的空间，并提前定义“超越安慰剂多少才有临床意义”。 最后就是代谢类疾病的患者异质性，不同亚群对不同机制药物响应差异巨大，例如主要靠减重起效的肠促胰素类，在低BMI人群可能不占优势，若不做亚组/分层与入排标准优化，会直接稀释总体疗效信号。 4.新视角下从降低肝脏输入负荷到提升肝细胞处理能力：MASH治疗的两条主线与代表性药理证据 在MASH的病理过程中，肝脏面临的核心矛盾并不是单一通路失衡，而是长期处于一种“高输入、难消化”的代谢压力环境：一方面，消化道持续提供高糖/高脂底物；另一方面，脂肪组织在胰岛素抵抗背景下不断释放游离脂肪酸（FFA），使肝细胞被迫通过新生脂肪生成（DNL）以及将FFA封存为甘油三酯的方式来应对，从而形成持续性的脂肪变。 短期脂肪变并不必然导致明显损伤，但当这种状态以年为尺度持续存在时，肝细胞的线粒体负荷、氧化应激与内质网应激逐步累积，最终推动肝细胞损伤、炎症放大与纤维化进展。值得注意的是，即便在已经出现纤维化的患者中，肝脏通常仍保留一定的自我调节与修复能力：只要能够降低进入肝脏的糖与FFA负荷，脂肪变与炎症往往可以更快改善，而更长期的负荷下降则有机会进一步带来纤维化的回撤。 这一认识直接塑造了当前MASH药物开发的两条主线：其一是通过全身代谢干预“减少投喂”，改善肝脏外部代谢环境；其二是在代谢环境尚未完全逆转的情况下，直接增强肝细胞对脂质与能量底物的处理能力，使其在不利环境中也能维持代谢稳态。 （图中汇总展示了15项代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）临床试验的样本量、试验时长以及应答率。横轴（x轴）表示：在不加重MASH的前提下，纤维化改善超过1个分期的比例；纵轴（y轴）表示：在不加重纤维化的前提下，MASH缓解（resolution）的比例。治疗组的圆圈大小反映治疗组规模；研究持续时间用颜色编码表示；治疗组与安慰剂组之间的应答差（范围）由虚线段长度表示；不同符号用于标注研究人群是否为进展期纤维化或肝硬化。OCA 指奥贝胆酸，横轴越靠右：说明药物更擅长让纤维化真正退一档以上（而且还不能让MASH变坏）。纵轴越靠上：说明药物更擅长让炎症/气球样变等MASH活动度缓解（而且还不能让纤维化变坏）。因此，右上角是“理想象限”：既能缓解MASH，又能改善纤维化） 4.1 改善肝脏“代谢环境”的疗法 （1）肠促胰素（Incretins）相关疗法 沿着“改善代谢环境”的思路，肠促胰素相关疗法成为当前最强势的系统性方案。GLP-1与GIP是餐后分泌的两大肠促胰素，本质作用是增强进食后胰岛素反应并参与能量摄入的调控。GLP-1受体激动剂尽管并非通过肝细胞直接受体作用发挥效应（肝细胞缺乏GLP-1R），但其通过胰腺轴（提高胰岛素、降低胰高糖素）、中枢抑食与胃肠动力调控等，能够显著改变全身能量平衡与肝脏糖脂通量，从而间接降低肝内脂质负担并缓解炎症。以司美格鲁肽为例，在活检确诊MASH（F1–F3）的研究中，最高剂量组实现了“MASH缓解且纤维化不恶化”明显高于安慰剂的比例（59% vs 17%），但在72周时纤维化改善并未显著跑赢安慰剂，提示这类以体重/能量负平衡为核心驱动的药物，可能更易在短中期体现“炎症与活动度”的改善，而纤维化的结构性逆转更可能需要更长的治疗与观察窗口。 在此基础上，GLP-1/GIP双激动剂以及多受体激动剂体现出进一步“系统性增强”的方向。单纯GIP受体激动可能在肝脏层面出现不利倾向，因此其更常以与GLP-1联用或共激动的形式出现。替尔泊肽作为GIPR全激动并兼具GLP-1R活性，在纳入F2–F3患者、为期52周的研究中，高剂量组不仅获得了更高比例的“MASH缓解且纤维化不恶化”（62% vs 10%），同时观察到≥1级纤维化改善比例达到51%，显示多受体策略可能在组织学层面更快兑现结构改善信号。进一步的“三受体”策略（如GLP-1R/GIPR/胰高糖素受体共激动）则尝试将体重下降、糖脂代谢改善与能量消耗提高整合在同一分子中，但随之而来的工程学难题是各受体活性配比如何优化，以在最大化疗效的同时控制恶心、呕吐等胃肠道不良反应。 胰高糖素受体（GCGR）被重新纳入代谢药物设计，是因为其虽有升糖风险，但也具有抑制DNL、促进脂肪酸氧化、增加能量消耗与抑食等潜在正向效应。当前的策略通常不是单独激动GCGR，而是以GLP-1（或再加GIP）来对冲升糖，使GCGR的能量消耗与脂氧化优势得以释放。文章提及的survodutide、pemvidutide等早期信号提示，在部分研究中survodutide组达到“活检证实MASH改善且纤维化不恶化”62%（对照14%），但呕吐等不良反应更为突出，反映出“更强系统性代谢拉动”往往伴随“更窄耐受窗口”的现实权衡。 （2）FGF-21/FGF-19 轴相关疗法 除肠促胰素外，FGF-21/FGF-19轴提供了另一种以“代谢重编程”为核心的系统性方案。FGF-21被视为全身代谢的关键调节因子，经β-Klotho/受体复合体介导，可改善脂肪组织与肝脏脂代谢、胰岛素抵抗，并可能通过抑制肝星状细胞活化而产生抗纤维化效应。值得强调的是，作者提示FGF-21类药物在人类中往往不像小鼠那样显著降糖或减重，因此其临床价值可能更依赖于对肝脂、炎症与纤维化相关通路的直接或半直接调控。以长效融合蛋白efruxifermin为代表，2期研究中可实现肝脂含量大幅下降（>60%）并具有可接受的安全性，但也提示可能出现轻度骨密度下降，需要长期随访来界定其临床意义。FGF-19类似物（如aldafermin）则更偏向胆汁酸/胆固醇代谢调控，在F2–F3人群中观察到一定纤维化改善信号，但伴随LDL上升风险，往往需要他汀类药物协同管理。 4.2 直接改善肝功能/肝内通路的疗法 （1）核受体配体类：THRβ、FXR、PPAR 与上述“减少输入负荷”的策略并行，另一条主线是直接提升肝细胞功能，核心目标不是让肝“少接货”，而是让肝“更会加工”。作者指出，MASH肝细胞在DNL增强的同时伴随线粒体功能紊乱、ROS升高与内质网应激等多类异常，最终可走向凋亡；因此直接靶向肝内核受体与脂代谢关键节点成为重要策略，包括THRβ、FXR、PPAR以及ACLY/ACC/FAS/DGAT等关键酶。THRβ激动剂路径的代表性意义在于其肝细胞选择性表达，使得调动甲状腺激素信号能够更聚焦于肝内β-氧化、TCA循环与脂滴自噬等过程，从而改善“代谢拥堵”。resmetirom的3期数据显示，其在组织学替代终点上实现了明确优势：例如“MASH缓解且纤维化不恶化”约26–30%（安慰剂9.7%），以及“≥1级纤维化改善且MASH不恶化”约25%（安慰剂14.2%），常见不良反应以腹泻、恶心为主，而严重不良事件发生率与安慰剂相当，体现了该机制在“肝内靶向代谢增强”路线上的可行性。 FXR激动剂（如奥贝胆酸）则代表更偏胆汁酸信号与核受体代谢调控的路线。FXR主要在肠上皮与肝细胞表达，胆汁酸激活后进入细胞核调控代谢基因，可抑制胆汁酸合成关键酶，同时降低脂生成、促进脂肪酸氧化并改善胰岛素敏感性。作者总结其临床开发的矛盾在于：部分研究中确实看到纤维化改善比例提升，但在代偿期肝硬化人群并未达主要终点，且瘙痒、血脂异常以及在特定人群中潜在的严重肝功能风险，使其获益-风险平衡难以令人信服，这也被视为其未能在2023年获得MASH适应症批准的重要背景。PPAR激动剂路线体现的是更广泛的能量稳态调控：PPARα偏向脂代谢与甘油三酯调节，PPARγ偏向胰岛素增敏但可能带来体重增加、液体潴留与骨量影响。作者强调单一受体激动剂多次未能成功推进，而更“广谱”的pan-PPAR（如lanifibranor）2期数据相对积极并已进入3期，提示多靶点代谢调控可能比单点调节更适配MASH这种多因素疾病。 （2）抑制肝内新生脂肪生成（DNL）与甘油三酯合成：ACLY、ACC、DGAT、FAS 在肝内代谢通路中，DNL被作者描述为“接近线性”的酶促链条，因此ACLY、ACC、FAS、DGAT等关键节点成为更工程化、可预测的药物靶点。其优势在于短期内往往能更直接地降低肝脂和DNL通量，但代价是更容易引发底物流向改道带来的安全性问题。比如ACC抑制剂虽然能显著抑制DNL并降低肝脂，却常伴随甘油三酯升高这一类别性效应；DGAT1抑制剂则因胃肠道不良反应限制开发，而DGAT2路径显示一定潜力；FAS抑制剂（如TVB-2640、FT-4101）在早期研究中可降低DNL与脂肪变，但更大规模的组织学证据仍需等待。总体而言，DNL通路抑制呈现“见效快、逻辑直”的特点，但其长期疗效与安全性往往受通路冗余、代谢补偿与系统性副作用所制约，因此更适合在未来联合治疗框架中与改善代谢环境的药物形成互补。 5. 全新视角下的临床管理：从试验走向真实世界 5.1 诊断与疗效评估：从活检走向无创，但要盯住“无应答者” 由于MASH的监管治疗终点依旧是“组织学终点”，纤维化程度的活检确认现阶段依旧是全球药监机构公认的评判手段，但在实际药物临床试验研究中，并不是每个医院都有成熟的活检路径、病理阅片资源、并发症处置经验；在结果确认环节，MASH病变斑片化，取样误差和读片差异会让结果有“随机性”，尤其处于F2–F3边界分期在临床决策上不一定比非侵入评估更可靠，同时在受试者端，很多患者不愿意为随访再挨第二针活检，没有复检，长期治疗的“是否有效”就缺乏硬证据。所以从实际临床使用方面，活检在可及性、可重复性方面使用较差。现阶段开展的MASH新药研发，临床上注定要启动受试者处于F2–F3纤维化分期确定，虽然FDA并没有强制肝穿活检，而是临床医生需要自行判断是否必须做肝活检，但是活检金标准的地位一时难以撼动。 而在无创检测里，瞬时弹性成像（transient elastography）与磁共振弹性成像（magnetic resonance elastography）被认为是最准确的两类工具，但未来它们会被“单独使用还是联合使用”、以及在多大范围内用于确认F2–F3分期，还有待观察。 肝纤维化诊断中的最快捷和经济的瞬时弹性成像设备，在算法和AI的加持下，无创的瞬时弹性成像设备和MRI一定会成为诊断评价的金标准，当然如果另外的商业目的那就不好说了 真实世界管理里另一个关键点：必须对无应答者（non-responders）保持警惕。因为在resmetirom治疗中，启动治疗的MASH患者里，只有大约1/3到1/4会出现肝纤维化改善；对于没有反应的患者，应当终止治疗。低应答率还意味着：如果按“真正成功治疗1名患者”来算，第一年的实际成本可能会变成“单个患者用药成本”的3–4倍。对于确有反应者，目前的范式倾向于继续长期治疗；同时，临床试验里常被视为干扰因素的“生活方式带来的安慰剂效应”，在真实世界反而应该被充分利用，以尽量提高应答比例。 5.2 低BMI（“瘦型”）MASH与metALD：人群分层会影响用药选择 BMI低于27 kg/m²的MASH患者，在北美约占15–20%，在南亚、东亚与东南亚的比例更高。这类患者常被称为“瘦型MASH”（lean MASH），但他们通常被排除在多数临床试验之外，因此当前晚期开发中的MASH药物对这类人群是否同样有效，并不明确。  这类人群仍然常见胰岛素抵抗、血脂异常、高血压等代谢特征，但整体严重程度往往较轻；体脂分布上，皮下脂肪较少、肌肉量更低，而内脏脂肪未必更少；遗传因素贡献更突出，例如PNPLA3相关高风险变异在部分亚洲人群中更常见。  基于机制推断，肠促胰素拟似物主要通过减少摄入、降低总体脂肪与体重来发挥作用，因此可能不太适合lean MASH；并且有研究提示，肠促胰素治疗带来的体重下降里，约20%可能来自瘦体重（含肌肉），这对原本肌肉量较低的人群更值得谨慎。  所以那些“直接作用于肝脏通路”的药物如：THRβ激动剂、胰高血糖素相关激动剂，可能更适合lean MASH人群。  最后来谈下metALD：它被定义为MASH与显著饮酒的重叠。与lean MASH不同，metALD反而可能更适合用肠促胰素类药物，因为一些新兴证据提示这类药物除了抑制食欲，还可能降低饮酒欲望；相关作用正在多个临床试验中研究，但尚未在metALD人群被专门验证。  5.3 在MASH治疗中，把“减重”作为并行目标，而不是唯一目标  2024年的GLP-1药物火遍大江南北，司美格鲁肽和替尔泊肽成为了减肥减重领域的明星产品，也成就了诺和诺德和礼来世界第一药厂的名号，2025年随着诺和诺德的司美格鲁肽在MASH领域的成功临床治疗结果，未来在MASH治疗领域，GLP-1将成为重要的基准药物，所以非常有必要谈谈在MASH治疗中，减重及GLP-1的意义。 由于MASLD的根源是长期营养过剩，导致脂肪堆积与体重增加，因此“MASH管理”和“体重管理”之间存在一种复杂、甚至容易让人困惑的关系。负能量平衡确实能减重，也能改善MASH；但体重下降本质上只是脂肪减少的一个替代指标，不应把“减重”本身当成MASH治疗的主要目标，更不应把它当成“临床改善”的替代终点。随着药物治疗逐步进入临床，若能把“负能量平衡”作为并行目标，会放大药物治疗带来的收益。基于已有文献报告的研究结果，在没有药物的情况下，若仅靠生活方式实现7–10%的体重下降，曾被报道可以改善脂肪变、脂肪性肝炎以及纤维化；但现实是，单靠生活方式能达到这种减重幅度的人只占少数。  像GLP-1受体激动剂、GLP-1/GIP双激动剂这类肠促胰素拟似物，无论未来是否“正式以MASH适应症获批”，都很可能在MASH治疗中占据独特地位。原因之一是：大约70–80%的MASH患者同时合并2型糖尿病或肥胖，而这两项正是（以美国为例）临床开具肠促胰素类药物的主要指征；因此，现实中会有相当比例的MASH患者在被诊断出MASH之前，就已经在使用这类药物。与此同时，这类药物减少重大心血管事件等“额外获益”也越来越明确，会进一步强化其在“糖尿病/肥胖/MASH重叠人群”中的使用理由。  随着GLP-1及GIP药物的广泛使用会带来几个现实影响： MASH的新诊断人数可能反而下降：因为很多患者在用药后AST/ALT下降、肝脂肪变改善，而临床上识别MASH最常见的线索恰恰就是转氨酶异常与脂肪肝表现—但这些并不是MASH临床试验的终点。  低剂量可能“遮住病情”：HbA1c与AST/ALT的改善在较低剂量就可能出现，但要获得减重与组织学改善往往需要更高剂量；因此低剂量可能导致“看起来指标好了”，却未必真正有效治疗MASH，从而出现“低估/漏诊”的风险。  同时，这类药物也可能与某些MASH特异性药物（如FGF-21类）产生叠加效应；若未来肠促胰素类获批MASH，它们很可能成为一线治疗，即便其“对MASH本身的效果”与其他药物相当，也会因为对糖尿病、BMI与心血管结局的综合获益而更受青睐。  最后说一点体外话，通过本次对MASH的深入学习，才知道在resmetirom获批前，FDA并没有要求在MASH的临床试验中强制进行有创活检进行纤维化分期的确认，瑞司美替罗这个神药开创了MASH药物临床研究的活检时代，也为未来药企开发该适应症的药物设定了一个非比寻常的门槛，是科学的严谨，还是企业商业的私心就很难说的清楚了。 神药瑞司美替罗在USA的治疗费用，疾病负担获益等数据，实话实说，在老美，4万美元/年的费用大部分人在商保下也就吃了，但是在中国除了树兰医院、博鳌乐城，一般老百姓是无缘了，没事等我们的中药治疗MASH，哈哈！！ 这个药物在美国的治疗成本约为4万美元/年，未来这个药物在中国的治疗价格一般收入群体能否支付的起，都是值得关注的。笔者周么在参加一个本地的药事管理会议，主席台上的医院专家感慨的说，我们的医保目录今年有大量的创新药进来，都是我们医学专家跟国家医保部门做了大量的工作，我只想说羊毛出在羊身上，持有瑞司美替罗的药企在临床煞费苦心活检的高昂费用最后还不是得病的患者用真金白银消费平账。 这个时代是最好的时代，我们的科技日益进步，我们有AI；这个时代也是最坏的时代，每一个有良心的公知都被金钱裹挟着沉默，少吃点，多运动，让果糖这个毒物滚远远。 参考文献： DOI：10.1038/s41573-024-01084-2 Nature Reviews Disease Primers