Survodutide

肥胖症日益被描述为一种以脂肪组织异常为特征的慢性疾病，是一种由遗传易感性和致肥胖环境相互作用驱动的能量失衡的复杂病理状态。在社会经济转型和生活方式转变（特别是在中国和印度等新兴经济体）的推动下，全球肥胖患病率不断攀升。到 2021 年，约有 21 亿成年人受到影响，预计到 2050 年将增加到近 38 亿。这种负担超出了死亡率范畴，还引发心血管、代谢和肿瘤并发症的激增，同时预计到 2035 年将产生高达 约 4 万亿美元的经济成本。 当前的治疗策略面临重大挑战。传统的生活方式干预和早期药物疗法通常由于机体对生物“体重设定点”的顽强防御而无法实现持续的体重减轻。从生理上讲，热量限制会触发强效的神经内分泌代偿调节机制，导致体重减轻进入平台期并随后反弹。 胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂的出现，重新定义了治疗标准。这些药物通过靶向肠-脑轴来实现显著的体重减轻和器官保护。然而，未满足的临床需求依然存在。单药治疗常常受到疗效“上限”、长期注射的负担以及对瘦体重流失的担忧所限制。这些局限性推动了多受体激动剂的发展，这些药物利用协同通路来超越单一靶点药物的局限性。 在这一不断发展的领域中，amycretin 作为一个独特的前沿药物出现。与不同肽类的简单物理混合物不同，amycretin 是一种新型的长效单分子共激动剂，经设计可同时激活 GLP-1 和胰淀素（amylin）受体。这种设计利用了分子协同作用：GLP-1 调节代谢，而胰淀素则提供互补的后脑介导的饱腹感信号，以克服代谢瓶颈。独特的是，amycretin 具有口服制剂开发潜力，直接针对注射用生物制剂带来的依从性障碍。 Amycretin在肥胖中的应用：机制、临床疗效和未来展望 因此，本综述旨在全面概述 amycretin 在肥胖管理中的药理机制、临床疗效和未来潜力。 1 肥胖的病理机制 肥胖的核心病理在于肠-脑轴结构和功能的解体，特别是中枢神经系统无法准确评估和响应外周能量储存（图1）。 图1. 当前及新兴抗肥胖药物治疗的中枢与外周机制 外周器官——包括肝脏、胃、脂肪组织、胰腺和肠道——分泌神经内分泌信号，这些信号在中枢神经系统内整合以调节能量稳态。在生理条件下，促进食欲的信号（例如，胃饥饿素）激活AgRP/NPY神经元，而抑制食欲的信号（例如，瘦素、胰岛素、胰淀素和GLP-1）刺激POMC神经元并抑制下丘脑和孤束核（NTS）中的AgRP/NPY神经元。下游，POMC神经元释放α-MSH，后者激活室旁核（PVN）中的MC4R以抑制食欲并增加能量消耗。该图展示了各种治疗药物的作用位点。Amycretin作为一种新型单分子共激动剂，同时靶向GLP-1和胰淀素受体以协同调节这些通路。图中显示的其他药物包括单激动剂（司美格鲁肽、利拉鲁肽）、双激动剂（替尔泊肽、survodutide）、三激动剂（retatrutide）以及非肠促胰岛素疗法（奥利司他、芬特明/托吡酯）。 ACTH，促肾上腺皮质激素；AgRP，刺鼠相关肽；CLIP，促皮质素样中间肽；GCG，胰高血糖素；GCGR，胰高血糖素受体；GIP，葡萄糖依赖性促胰岛素多肽；GIPR，葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体；GLP-1，胰高血糖素样肽-1；GLP-1R，胰高血糖素样肽-1受体；MC4R，黑皮质素-4受体；NPY，神经肽Y；NTS，孤束核；POMC，阿片-黑素细胞皮质素原；PVN，室旁核；α-MSH，α-黑素细胞刺激素；β-LPH，β-促脂解素；γ-LPH，γ-促脂解素。 在生理条件下，下丘脑的弓状核是主要的稳态整合器。它平衡来自抑制食欲的前阿片黑素细胞皮质素原 神经元和促进食欲的神经肽 Y/刺鼠相关肽 神经元的信号，以调节能量摄入和消耗。至关重要的是，这种复杂的调节环境涉及一个由多种激素组成的协同联盟，包括餐后肽和脂肪激素，它们共同对抗胃饥饿素的促食欲驱动。 然而，在肥胖状态下，长期营养过剩会诱发下丘脑炎症以及对关键脂肪信号（特别是瘦素和胰岛素）的抵抗，从而破坏这种微妙的平衡并促进体重增加。此外，这种病理因“享乐性超越”而加剧，即中脑边缘多巴胺奖赏系统将饮食行为与代谢需求脱钩。这在临床上表现为“食物噪音”和渴望诱发的摄食。此外，异位脂质沉积和慢性低度炎症等全身性后果驱动了心肾代谢多病并存（包括 MASLD 和心力衰竭）的进展。解决这种跨越多系统的病理，需要像 amycretin 这样能够协同作用于多个非冗余神经内分泌通路的治疗剂。 2 基于胰淀素的药物疗法演进   胰淀素在肥胖中的生理学 胰淀素，又称胰岛淀粉样多肽，是一种由胰岛β细胞响应营养刺激与胰岛素共同分泌的 37 个氨基酸的神经内分泌激素。它通过由降钙素受体 和受体活性修饰蛋白 组成的异二聚体受体复合物（形成胰淀素受体 1、AMY2 和 AMY3 亚型）发挥作用。虽然受体遍布整个中枢神经系统，但循环中的胰淀素主要靶向后脑的最后区。AP 作为一种具有窗孔状内皮的室周器官，允许胰淀素绕过血脑屏障，激活向孤束核 的投射，从而诱导饱腹感并限制进食量。 除了中枢抑制食欲外，胰淀素还协调多器官反应以维持能量稳态。它延迟胃排空并抑制餐后胰高血糖素分泌，从而减少肝脏葡萄糖输出。在外周，它调节肌肉和脂肪代谢，在禁食期间促进乳酸释放用于肝脏糖异生。在肥胖的特定背景下，胰淀素药物疗法相对于 GLP-1 受体激动剂具有一个明显优势：优先减少脂肪组织，同时保留去脂体重。 然而，临床应用面临两大挑战。首先，肥胖症常伴有高胰淀素血症，提示存在一种类似于“瘦素抵抗”的中枢“胰淀素抵抗”状态，内源性信号传导减弱。其次，天然人胰淀素生物物理性质不稳定，易于形成具有细胞毒性的淀粉样蛋白原纤维，这一过程与β细胞毒性相关。这些局限性促使人们必须设计非纤维原性的合成类似物，以安全利用胰淀素的治疗潜力。   第一代类似物：普兰林肽 普兰林肽是首个合成的胰淀素类似物，通过特定的脯氨酸取代来防止天然激素的原纤维不稳定性，使其适合药物制剂。虽然它能有效抑制餐后代谢波动，但其在肥胖管理中的临床应用本质上受限。在对接受胰岛素治疗的 T2DM 合并肥胖患者的汇总分析中，普兰林肽仅实现适度的安慰剂校正后体重减轻。此外，其肾脏快速清除导致半衰期短，需要每日多次餐前注射，负担较重。这些药代动力学限制，加上频繁的恶心，使其仅获批作为糖尿病的辅助治疗，这凸显了对下一代缓释改良的迫切需要。   长效类似物：卡格列肽 卡格列肽是首个长效人胰淀素类似物，对三种胰淀素受体 和降钙素受体具有亲和力。通过掺入 C20 脂肪二酸部分以促进可逆性白蛋白结合，卡格列肽将其消除半衰期延长至约 168-192 小时，克服了第一代普兰林肽的药代动力学限制。在机制上，它靶向后脑 的胰淀素和降钙素受体，以增强饱腹感信号并延迟胃排空，提供了一条与主要与 GLP-1 受体激动相关的下丘脑回路互补的通路。 临床验证已确定卡格列肽为一种有效的单药疗法。在一项涉及 706 名超重或肥胖参与者的 2 期剂量探索 RCT 中，最高剂量在 26 周时实现了 10.8% 的体重减轻，显著优于安慰剂，并与利拉鲁肽 3.0 mg 疗效相当。其长期疗效在 3 期 REDEFINE 1 试验中得到进一步证实，卡格列肽 2.4 mg 在 68 周时实现了 13.6% 的体重减轻。虽然这代表了相对于普兰林肽的重大进步，但仍不及在同一试验背景下司美格鲁肽 2.4 mg 单药疗法观察到的 16.3% 体重减轻。虽然胃肠道不良事件主要发生在 41%-63% 的参与者中，但通常为轻度至中度，并在剂量递增期间是短暂的。 目前，卡格列肽的治疗范围正在扩展到肥胖以外的特定合并症，多项正在进行的试验正在研究其对射血分数保留的心力衰竭、MASH 和肾脏保护的作用。然而，卡格列肽与高效 GLP-1RAs 之间的疗效差距暗示了胰淀素通路单药疗法的“疗效天花板”。这一局限性凸显了像卡格司美组合这样的双靶点方法的战略必要性，以释放优于任一单药的协同减重效果。   向双靶点治疗的转变：卡格司美 虽然像卡格列肽这样的长效胰淀素类似物代表了重大进步，但要克服单药治疗的“疗效天花板”，通常需要靶向多种调节通路。卡格司美是一种固定剂量的卡格列肽 和司美格鲁肽 组合，其假设基础是激活非重叠的神经回路可产生叠加的减重效果。司美格鲁肽主要调节下丘脑通路以降低食欲，而卡格列肽则靶向后脑胰淀素受体和 CTR 以增强饱腹感。卡格司美通过同时减少能量摄入和保持能量消耗来诱导体重减轻。 卡格司美强大的减重特性已通过一系列稳健的 RCT 得到一致验证。在涉及超重或肥胖成人的 REDEFINE 1 试验中，卡格司美在 68 周时实现了 20.4% 的平均体重减轻，显著优于司美格鲁肽 和卡格列肽 单药治疗。值得注意的是，该组合促进了深度减重，53.6% 的参与者实现了 ≥20% 的体重减轻，是单用司美格鲁肽比率的两倍。在 T2DM 背景下，该组合显示出强劲的疗效，体重减轻 13.7%，血糖控制显著。近四分之三的参与者实现了血糖正常化，突显了其在超越降糖的疾病修饰方面的潜力。 卡格司美的安全性特征总体上与肠促胰岛素类药物的已知特征一致，胃肠道紊乱是最常见的不良事件。这些事件通常是轻度至中度且短暂的，在剂量递增阶段达到高峰。然而，卡格司美具有独特的血流动力学优势：卡格列肽的心率降低作用似乎减弱了通常与 GLP-1RA 单药治疗相关的心率增加，可能提供了更优越的心血管安全边际。卡格司美的临床评估目前正在通过一个稳健的 3 期肥胖项目得到巩固，该项目包括一项专门的心血管结局试验、一项与替尔泊肽的严格头对头比较以及对伴有常见代谢合并症患者的减重评估。 3 Amycretin：单分子双重激动   分子设计与作用机制 Amycretin 代表了代谢药理学的一个范式转变，它是一种新型的长效单分子共激动剂，旨在功能性激活 GLP-1 和胰淀素受体。与卡格司美等物理混合物根本不同，amycretin 将两种激素的药效团整合到一个单一的多肽骨架上。这种单分子设计确保了同质的组织分布，并最大限度地提高了受体共激活的效率。为确保代谢稳定性，该分子引入了两个关键修饰：N 端 2-氨基异丁酸取代以赋予对 DPP-4 降解的抵抗力，以及通过连接子连接到 K37 位的 C18 脂肪二酸部分。这种酰化促进了可逆的白蛋白结合，形成了一个超过肾小球滤过阈值的复合物，防止快速肾脏清除。至关重要的是，通过特定连接子将这个庞大的基团战略性地定位于 K37 残基，可防止空间位阻，确保在 GLP-1 和胰淀素受体上不受影响的高亲和力对接。总之，这些修饰巧妙地延长了半衰期，同时以超生理持久性模拟了胰岛素和胰淀素的自然餐后共同分泌。 在治疗上，这种单分子结构利用了一种超越单纯减重的有效协同机制。GLP-1 部分主要通过增强葡萄糖依赖性胰岛素分泌和抑制胰高血糖素来驱动葡萄糖稳态，同时发挥广泛的器官保护作用。与之互补，胰淀素部分与后脑的 CTR/RAMP 异二聚体复合物结合，从而有效诱导饱腹感并延迟胃排空。值得注意的是，这种双重激活被推测可功能性逆转肥胖中常见的下丘脑瘦素抵抗，而固有的 CTR 激活在调节疗效和钙稳态方面发挥了微妙作用。   药代动力学与口服创新 关于药代动力学，皮下制剂的 amycretin 表现出约 4 天的延长消除半衰期，支持便利的每周一次给药方案。独特的是，它还使用钠 N-(8-[2-羟基苯甲酰]氨基)辛酸酯 作为辅料用于口服给药。SNAC 载体在胃中产生短暂的局部 pH 值升高，保护多肽免受胃蛋白酶降解，并促进跨细胞吸收。这种口服制剂的半衰期为 92-100 小时，绕过了小分子药物典型的“首过”肝脏代谢，并经历肽酶介导的水解和肾脏消除。   临床疗效与安全性 Amycretin 的临床疗效已在两项关键的早期 RCT 中得到有力验证。 口服制剂（1 期：首次人体安全性与疗效） 口服制剂在一项首次人体 1 期试验 中得到评估，该试验旨在逐步评估安全性和疗效。最初，A 部分 和 B 部分 确定了短期给药的安全性和药代动力学。随后，C 和 D 部分评估了 12 周剂量递增方案以确定初步疗效。接受最高口服剂量的参与者在 12 周时实现了 13.1% 的平均体重减轻，显著优于安慰剂组的 1.2%。该疗效代表了对现有口服药物的显著进步，在可比持续时间内优于口服司美格鲁肽 或欧谷糖肽 观察到的体重减轻。 除了减重，口服 amycretin 改善了心肾代谢指标，显示了收缩压的降低 以及血脂的剂量依赖性改善，包括 LDL 胆固醇降低约 20%。关于心率，在所有活性治疗组中观察到一过性增加，在随访期间恢复到基线水平。 皮下制剂（1b/2a 期：剂量优化） 皮下注射 amycretin 在一项涉及 125 名参与者的 1b/2a 期 RCT 中得到进一步证实。该研究分为 A-E 五个部分，以解决不同的给药目标。在剂量递增队列 中，滴定至最高剂量 的参与者在 36 周时实现了 24.3% 的显著体重减轻。即使是较低的维持剂量 也实现了 22.0% 的体重减轻，证实了高剂量下均具有深度疗效。虽然跨试验比较存在局限性，但 amycretin 在 36 周内减重 24.3% 的疗效极具竞争力；它在明显更短的时间内达到了瑞他鲁肽、替尔泊肽 和马兹度肽 需要更长时间才能接近的减重效果，同时也超过了固定剂量组合卡格司美 的快速疗效。然而，皮下注射 amycretin 是否在长期疗效上优于现有药物，仍有待未来的头对头 RCT 验证。 关于代谢结果，尽管基线血糖正常，但 amycretin 治疗仍导致 HbA1c 降低 0.2%-0.6%，并且血脂谱有明显改善，尽管在该特定人群中空腹血浆葡萄糖的降低幅度不大。 Amycretin 的安全性特征与肠促胰岛素和胰淀素类药物的既定类别效应基本一致，主要表现为与卡格司美和高剂量 GLP-1RAs 相当的剂量依赖性胃肠道不良事件。然而，观察到了可归因于三受体激动 的独特特征，特别是感觉异常 的发生率较高，以及伴随甲状旁腺激素 波动的一过性、无症状的低钙血症——这些现象在 GLP-1RA 单药治疗中通常不存在。在血流动力学方面，amycretin 在给药途径上表现出与类别标准的差异：虽然 GLP-1RAs 通常会引起持续的心率增加，但口服 amycretin 独特地将收缩压降低 与仅一过性的心率效应相结合。相反，皮下给药滴定引起平均心率显著增加 10 bpm，但没有司美格鲁肽典型的伴随血压降低。此外，与肠促胰岛素类药物抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统的特性不同，amycretin 触发了与胰淀素生物学一致的短暂 RAAS 激活。尽管存在这些独特的生理变化和较高的免疫原性率，但未观察到临床损害，不过罕见胆道事件需要遵循对高效减肥药物的标准警惕。 目前，amycretin 的临床研究格局集中于一项全球 2 期剂量探索试验，该试验在 448 名接受稳定二甲双胍治疗的 2 型糖尿病患者 中评估这种长效双重激动剂。参与者被随机分配接受每周一次的皮下注射 或每日一次的口服 制剂，为期 36 周。该研究的主要目标是 HbA1c 相对于基线的平均变化，体重减轻作为关键的次要指标。同时，中国正在进行的区域性 1 期研究正在评估安全性和药代动力学。支撑这一临床研究计划的是一系列已完成的 1 期研究，旨在阐明该药物的具体药理学特征。这些包括在日本肥胖受试者中评估口服安全性和药代动力学，评估肾功能损害中药代动力学的差异，以及研究涉及口服避孕药和胃排空影响的药物相互作用。此外，通过口服片剂的比较生物利用度分析和食物效应研究，配方策略得到了改进。 与此同时，eloralintide（一种选择性胰淀素激动剂）显示出强大的疗效 和良好的血流动力学特征。这一成功预示着选择性单分子共激动剂的前景，这些药物被设计用于激活 GLP-1 和特定胰淀素受体亚型，同时避开降钙素受体，从而优化治疗精度。 4 未来潜力：联合策略与临床优化 鉴于肥胖症常与 T2DM 和高血压共存，从临床上来说，将 amycretin 与其他药物联合使用是合理的，以便全面解决这些共存疾病。由于缺乏来自1期和1b/2a期试验的直接联合用药证据，将 amycretin 整合到此类复杂方案中，需要基于已确定的药理学，区分理论上的协同作用和基于安全性的调整。 关于非胰岛素依赖型药物，机制原理和真实世界数据支持其与 SGLT2 抑制剂的协同作用。涉及 GLP-1RAs 的临床试验表明，这种组合可产生叠加的减重效果，并增强长期心肾保护，而不增加低血糖风险。然而，amycretin 的这种理论性保护作用仍有待长期 RCT 验证。对于二甲双胍，口服制剂的 SNAC 载体需要考虑药代动力学因素。口服 GLP-1RAs 的证据表明，虽然 SNAC 中度增加了二甲双胍的暴露量，但这种相互作用在临床上是可控的，无需预先调整剂量。amycretin 的这些效应仍有待即将到来的2期试验结果加以验证。 相反，针对胰岛素和部分降压药物的“降级”策略至关重要，这是由双重激动剂的药理学驱动的。胰淀素部分对胃排空产生强烈的延迟作用——超过 GLP-1RA 单药治疗——从而与速效胰岛素产生“药代动力学不匹配”。因此，与胰淀素类似物的方案一致，预先审慎地减少餐时胰岛素的剂量是明智的，以防止医源性低血糖。同样，GLP-1RA 生物学固有的快速减重和利钠效应意味着显著的血流动力学变化，可能需要及时停用或减少利尿剂和钙通道阻滞剂的剂量，以预防体位性低血压。 最终，优化临床效用不仅限于组合药理学，还需解决肥胖管理的物流和经济负担。与注射用复方制剂的制造复杂性和对自动注射器的依赖相比，口服 amycretin 在结构上简化了生产，并规避了冷链储存障碍。作为一种室温稳定的单分子片剂，它有望显著提高成本效益和全球可及性，确保高效疗法惠及更广泛的患者群体。 5 结语总结 总之，amycretin 作为一种下一代单分子共激动剂，代表了代谢药物库中的一项关键进展。通过协同整合 GLP-1 和胰淀素受体信号，它有望突破当前单药治疗的疗效上限，提供接近外科手术干预水平的显著体重减轻和血糖控制。其口服和皮下两种剂型的存在，解决了依从性的关键障碍，使得高效生物治疗得以普及。此外，amycretin 与 SGLT2 抑制剂等非胰岛素依赖型药物的战略联合，有望实现全面的心肾保护。展望未来，这种新型药物的临床转化必须优先进行严格的长期监测，特别是在胆道健康和骨代谢方面，以充分实现其在以脂肪组织异常为特征的慢性疾病整体管理中的潜力。 参考来源：Fu L, Ding R, Xu G, Hu J, Yang P. Amycretin in obesity: Mechanisms, clinical efficacy, and future perspectives. Metabolism. Published online March 16, 2026. doi:10.1016/j.metabol.2026.156594 整理 ：林焱然 编校 ：周厚安 审核 ：沈衡一 声明：减肥之声，用科学和数据的方法分享减肥相关知识和内容。本平台对发布的资讯内容，并不代表同意其描述和观点，仅供了解资讯使用，该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，若有减肥诊疗需求请到正规医疗机构就医。若涉及版权问题，烦请权利人与我们联系，我们将尽快处理。 合作联系邮箱：jianfeizhisheng@163.com，或加“减肥之声客服微信”：JFZSKFWX

[编者按]1987年，天津医科大学总医院消化内科前辈黄象谦教授创立了每周读书报告会活动。三十多年来，已成为科室重要学术传统，为科室的科研及临床工作的不断发展拓宽视野并提供持续发展的原动力。我们将持续选编新近发表的消化前沿速递，以飨读者。 以下是本周读书报告会主要内容： 1.内镜下乳头切除术治疗Vater乳头侧向生长型病变：一项倾向性评分匹配分析 Endoscopy [IF:12.8] ①背景与目的：内镜下乳头切除术（EP）是壶腹病变的标准治疗，但主要适用于局限于乳头隆起的小病变。乳头侧向生长型病变（LSLs）累及广泛十二指肠黏膜，EP疗效数据有限。本研究通过倾向性评分匹配队列，比较EP治疗壶腹LSLs与非LSLs在完全切除率、技术成功率、并发症及复发率方面的差异。②方法与匹配：基于“ESAP研究”数据库，纳入2007年1月至2020年9月58个中心的1422例EP病例，分为LSLs组与非LSLs组。采用倾向性评分匹配（1:1最近邻法）平衡基线差异（年龄、性别、ASA分级、组织学亚型）。③切除率：首次EP后，LSL组R0切除率显著低于非LSL组（54.3% vs. 69.0%）；追加内镜干预后，两组最终技术成功率均达82.8%，无显著差异。④手术特征与并发症：LSL组病变中位尺寸更大（27.0 mm vs. 16.5 mm），更常使用黏膜下注射（66.4% vs. 34.5%），手术时间更长（55.0 min vs. 43.5 min）。两组总体并发症发生率无显著差异（32.8% vs. 26.7%），主要为出血与胰腺炎，无手术相关死亡。⑤复发与长期预后：初始R0切除患者中，LSL组复发率更高（41.3% vs. 15.0%）；LSL组1年、3年无病生存率分别为61.1%和44.0%，显著低于非LSL组（86.1%、81.6%）。多变量Cox回归证实LSL是复发的独立危险因素（HR=3.55）。⑥结论：EP治疗壶腹LSLs可行且安全，最终技术成功率较高（82.8%），但术后复发风险显著高于常规病变，需在经验丰富中心开展并建立严密长期随访。 推荐语：2026年《Endoscopy》发表了这项由德国马尔堡大学医院牵头、基于多中心ESAP数据库的倾向性评分匹配研究，系统评估了内镜下乳头切除术在壶腹侧向生长型病变中的应用价值。研究通过严谨的匹配分析，首次明确LSL亚型在首次完全切除率、复发风险及远期无病生存率方面均劣于非LSL病变，但EP仍可作为安全的一线治疗选择，关键在于建立个体化的长期随访策略。该研究为壶腹病变的精准内镜治疗提供了重要循证依据，对临床决策具有切实指导意义。 原文引用： Vu Trung K, Abou-Ali E, Gulla A, et al. Endoscopic papillectomy for laterally spreading lesions of the papilla: a propensity score-matched analysis. Endoscopy. 2026;58(1):27-36. doi:10.1055/a-2641-0614    IF: 12.8 Q1 译者：季佳璇硕士研究生 审校：陈 鑫教授 点评：范晓飞赵春山 2. 比较代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎的药物疗法对纤维化逆转和MASH缓解的作用：系统回顾和网状荟萃分析  Hepatology [IF:15.8] ①本研究为填补MASH精准用药排序的临床空白，系统纳入2020–2024年经肝活检证实的29项随机对照试验，共计9324例患者，以纤维化逆转≥1期且MASH无恶化、MASH缓解且纤维化无恶化为双主要终点，开展系统综述与网络Meta分析。②通过累积排名曲线下面积（SUCRA）量化疗效，Pegozafermin、efruxifermin+filgotinib、denifanstat在纤维化逆转且不加重炎症方面显著优于安慰剂，排序位居前列。③在MASH缓解且不恶化纤维化维度，survodutide（SUCRA 90.87）、tirzepatide（SUCRA 84.70）等GLP‑1类与双受体激动剂表现最优，显著提升组织学缓解概率。④横向对比FGF21类似物、甲状腺激素受体激动剂、法尼醇受体激动剂、抗炎抗纤维化靶向药等多类别机制药物，明确不同靶点在纤维化逆转与炎症消退上的疗效差异与互补性。 ⑤本研究首次基于最新III期证据完成MASH核心组织学终点的全景疗效排序，为临床个体化用药、指南更新与后续临床试验设计提供高级别循证依据。 推荐语：2025年，Hepatology刊发由Rohit Loomba团队牵头的国际多中心网络Meta分析，针对代谢功能障碍相关脂肪性肝炎，首次基于双组织学硬终点完成主流药物的头对头疗效排序。研究系统整合近五年高质量RCT数据，精准区分不同靶点药物在纤维化逆转与MASH缓解上的优势，明确GLP‑1类、双受体激动剂与FGF21类似物的核心地位。该成果为MASH临床决策、路径优化与新药研发提供了关键循证支撑，推动该病从经验治疗迈向精准用药。 Souza M, Al-Sharif L, Antunes VLJ, Huang DQ, Loomba R. Comparison of pharmacological therapies in metabolic dysfunction-associated steatohepatitis for fibrosis regression and MASH resolution: Systematic review and network meta-analysis. Hepatology. 2025;82(6):1523-1533. doi:10.1097/HEP.0000000000001254    IF: 15.8 Q1 译者：虎玉红硕士研究生 审校：张洁教授 点评：惠洋洋 崔膑心 3.空间成纤维细胞龛定义克罗恩瘘管 Nature [IF:48.5] ①细胞图谱重构：应用单细胞测序(scRNA-seq)结合高分辨率空间转录组学(10x Visium & Xenium)，首次绘制了68例克罗恩病(CD)瘘管的完整空间表达图谱，并鉴定出特异性富集的瘘管相关成纤维细胞(FAS)。②空间分层揭示：发现FAS细胞围绕瘘管腔呈现高度组织化的“同心圆”式排布，由内向外依次形成近腔侧增殖区(FAS-LAZ)、核心重塑区(FAS-ALC)和外围纤维化区(FAS-FOZ)，维持了瘘管的异常管道形态。③核心驱动机制：证实了两个关键转录因子的功能分离——TWIST1驱动FAS细胞发生促纤维化（使组织变硬），而OSR2驱动细胞形态发生和侵袭（破坏组织“打洞”）。④细胞通讯与修复障碍：解析了FAS细胞与髓系免疫细胞（如巨噬细胞）之间活跃的串扰互作（如WNT5A通路），这种微环境的紊乱最终导致上皮细胞再生的修复尝试以失败告终。⑤ 治疗范式转移：明确了CD瘘管是结构性病变，提出治疗干预需从单纯的“免疫抗炎”向靶向微环境的“基质重塑与抗纤维化”转型。 推荐语： 2026年，《Nature》发表了牛津大学团队的突破性研究，首次全面揭示了克罗恩病瘘管形成的细胞微环境机制。该研究挑战了以往过度依赖免疫抗炎治疗的传统认知，证明了成纤维细胞在肠道结构性病变中的核心致病作用。通过前沿的单细胞与空间多组学技术，研究团队精准定位了FAS细胞及其同心圆式的空间排布，并阐明了由TWIST1和OSR2驱动的组织破坏与纤维化全过程。该研究不仅绘制了首个高分辨率的瘘管图谱，更为靶向“成纤维细胞-基质重塑”的精准干预策略提供了坚实的理论支撑，为未来开发促使瘘管闭合的新型靶向药物开辟了重要路径。 McGregor C, Qin X, Jagielowicz M, et al. Spatial fibroblast niches define Crohn's fistulae. Nature. 2026;649(8097):703-712. doi:10.1038/s41586-025-09744-y   IF: 48.5 Q1   译者：刘陈壮硕士研究生 审校：曹海龙教授 点评：刘天宇孟凡一