Survodutide

序：一个两年内被彻底改写的市场 2024 年 7 月，替尔泊肽（Tirzepatide）的减重适应症在中国获批时，一个月的院内费用大约是 1700 到 1800 元。2026 年 1 月 1 日它进入国家医保目录（National Reimbursement Drug List, NRDL）后，起始剂量的月费降到 324.1 元。2026 年 5 月 15 日，修订版《药品管理法实施条例》施行，把它从电商平台上撤了下来。 同一款药，两年之内经历了"稀缺高价—价格崩塌—渠道收紧"三个阶段。这篇文章想回答四个问题：它到底怎么起作用；普通人具体怎么用、花多少钱；风险在哪里；以及未来十年会被什么取代。第一部分：机理——它在身体里究竟做了什么 替尔泊肽作用机理示意图：双靶点（GIP+GLP-1）受体激动剂，经胰腺、胃、大脑、脂肪组织四条通路协同发挥减重与降糖作用。本图为 AI 生成示意，仅供理解。 替尔泊肽与人体GLP-1受体结合的冷冻电镜结构：橙色多肽与蓝色受体结合，直观呈现其分子作用机理。 图片来源：Wikimedia Commons（Public domain）。1.1 两个肠道激素 人吃东西的时候，肠道会分泌一批激素，告诉胰腺"该放胰岛素了"、告诉大脑"够了"。这类激素叫肠促胰素（incretin）。其中最重要的两个是： GLP-1：由肠道远端的 L 细胞在进食后分泌，通过 GLP-1 受体促进胰岛素分泌、减少进食 GIP：由近端肠道的 K 细胞在进食后分泌，是人体内主要的肠促胰素 司美格鲁肽（Semaglutide）只模拟 GLP-1。替尔泊肽同时激动两个受体，这是它和上一代药的根本分野。1.2 分子长什么样 替尔泊肽是一条 39 个氨基酸的合成肽，主干基于 GIP 的序列，接了一条 C20 脂肪二酸侧链，还嵌入了一个非天然氨基酸 AIB（氨基异丁酸）。脂肪酸侧链让它能结合血浆白蛋白，从而把半衰期拉长到约 5 天（120 小时），支撑每周注射一次的给药方案。 代谢上，主要经肾排泄（占总排泄量 66%），其余 33% 经粪便排出，尿粪中都检测不到完整的替尔泊肽分子。不需要根据年龄、性别、种族、肝肾功能调整剂量，包括终末期肾病患者——这在临床上是个不小的便利。1.3 四条作用通路 第一条，胰岛。 增加胰岛素释放、降低肝糖输出。关键在于这是"葡萄糖依赖性"的：血糖不高时不硬推胰岛素，所以单药低血糖风险低。研究显示替尔泊肽在改善胰岛素敏感性和胰岛素分泌应答上都优于司美格鲁肽，并伴随更低的餐时胰岛素和胰高血糖素（glucagon）浓度。 第二条，胃。 延缓胃排空，食物在胃里待得久，饱腹感持续更长。这条通路也是恶心、嗳气、胃食管反流这些副作用的来源——它和疗效是同一枚硬币的两面。 第三条，大脑。这是减重效果的主战场。 系统性给药的荧光标记替尔泊肽可以到达正中隆起和最后区，这两个是脑内少数缺乏血脑屏障、能被循环中肽类直接触达的"室周器官"，为中枢饱腹信号提供了解剖学通路。更有意思的是机制研究发现：替尔泊肽相对于单纯 GLP-1 激动剂的那部分额外食欲抑制，依赖于中枢表达 GIP 受体的 GABA 能神经元。也就是说，双靶点不只是"两个药叠加"，而是在神经回路层面产生了整合效应。 第四条，脂肪组织。 棕色脂肪（brown adipose tissue, BAT）的转录程序向葡萄糖、脂质和支链氨基酸（BCAA）的分解代谢方向重塑，与循环中亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸水平的下降一致；同时替尔泊肽减少了促炎性 M1 型脂肪组织巨噬细胞的浸润，把免疫代谢状态和胰岛素敏感性改善联系起来。已有研究提示 GIPR 激动介导了一部分不依赖体重下降的胰岛素增敏作用。1.4 GIP 那一半：一个还没吵完的架 这是整个领域最有意思的悬案。 支持 GIP 激动的一方认为：在中枢神经系统里，GIPR 激动既能抑制食欲，又能减轻恶心，而后者恰恰帮助 GLP-1 激动剂推到更高的有效剂量。有观点担心 GIP 促进脂肪组织摄取和储存脂质，但反驳意见是，脂肪细胞相对于其他细胞类型的"脂质缓冲能力"在代谢上其实是有利的。 反方则直接做出了 GIP 拮抗剂（antagonist）——安进的 MariTide 是一个把两条相同的 GLP-1 肽类似物连接到一个 GIP 受体拮抗单克隆抗体（monoclonal antibody）上的分子，走的是激动 GLP-1、阻断 GIP 的相反路线，二期数据同样做到了最高约 20% 的减重。 两条相反的路都能减重，说明我们对 GIP 生理学的理解仍不完整。一篇 2022 年的综述直白指出：虽然 GIP 在啮齿类中能减少进食和体重，这些效应尚未在人类中得到证实，GIPR 激动能否改善 2 型糖尿病患者的胰岛素分泌也仍待证明。换句话说，这是一款疗效已被大规模三期试验和心血管结局试验反复确认、但机制细节仍在补课的药。1.5 为什么停药一定会反弹 理解了机制，就理解了反弹。 这类药做的事情是持续提供一个原本缺失或不足的饱腹信号，而不是重置身体的体重调定点（set point）。药物在，信号在；药物撤走，调定点回到原处，饥饿感、胃排空速度、能量消耗都会复位。同时体重下降本身会降低静息能量消耗，如果减重过程中丢失了较多去脂体重（lean body mass, LBM），这个复位还会叠加一层不利因素。 所以下面第四部分那些反弹数据不是意外，是机制的必然推论。第二部分：疗效——数字，以及数字的口径 电子体脂秤：替尔泊肽减重有效性的评估，主要依赖体重与体质指数（BMI）的变化，SURMOUNT系列临床试验即以体重降幅与BMI改善作为核心疗效终点。 图片来源：Wikimedia Commons（CC BY-SA 2.0）。2.1 全球头对头（head-to-head） SURMOUNT-5（Tirzepatide vs Semaglutide）是替尔泊肽与司美格鲁肽的首次直接头对头比较：751 名无糖尿病的肥胖或超重合并症成人，随机接受最大耐受剂量，72 周结果如下。 指标 替尔泊肽 司美格鲁肽 体重变化（72 周） −20.2% −13.7% 绝对减重 22.8 kg 15.0 kg 减重≥25% 比例 31.6% — 腰围减少 18.4 cm 13.0 cm 因胃肠道事件停药 2.7% 5.6% （该试验男性占 35%，两组中男性的减重幅度都比女性低约 6 个百分点。） 一个常被忽略的细节：该试验男性占 35%，高于多数肥胖试验，而两组中男性的减重幅度都比女性低约 6 个百分点。这在做个人预期管理时值得记住。2.2 中国人群 SURMOUNT-CN 由复旦大学附属中山医院李小英团队牵头：全国 29 个中心、入组 210 人，基线平均年龄 36.1 岁、体重 91.8 kg、BMI 32.3 的肥胖成人，52 周结果如下。 项目 10 mg/周 15 mg/周 安慰剂（placebo） 体重下降 13.6% 17.5% 2.3% 减重≥5% 比例 87.7% 85.8% 29.3% 腰围减少 11.4 cm 14.5 cm 2.6 cm 最常见的治疗中不良事件是胃肠道反应，多为轻中度，导致停药的不足 5%。 同一研究按"疗效估计目标"报告的数字是 14.4% 和 19.9%。这不是两次试验，是同一批数据的两种统计口径：一种回答"如果所有人都坚持用完会怎样"，另一种回答"实际人群中平均会怎样"。看到不同数字时先确认口径。2.3 剂量与效果的关系 这一点在后面算钱时非常关键： 剂量 中国人群 52 周减重 10 mg/周 13.6% 15 mg/周 17.5% 从 10 mg 加到 15 mg，多减了近 4 个百分点。而在 2 型糖尿病人群中，5 mg 就能让糖化血红蛋白（HbA1c：hemoglobin A1c）达标率达 85%、体重降幅 8.5%，10 mg 提高到 89% 和 11%。降糖的剂量-效应曲线比减重平缓得多：想控糖，5 mg 往往够了；想减重，剂量就是效果。2.4 减重之外 心血管硬终点。 SURPASS-CVOT 于 2025 年 12 月 17 日发表于 NEJM，13165 名合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD：atherosclerotic cardiovascular disease）的 2 型糖尿病患者，中位治疗时长约 46.9 个月。三点复合终点（3-point MACE：major adverse cardiovascular events）非劣于度拉糖肽（dulaglutide），事件率低 8%。事后分析（post hoc analysis）的六联心肾复合终点为 23.7% 对 27.4%（HR 0.84）。 监管跟进。 2026 年 8 月 28 日，FDA 批准 Mounjaro 用于降低 2 型糖尿病高危成人的主要心血管不良事件风险。 心衰。 SUMMIT 试验中 731 名 HFpEF 合并肥胖患者用药至少 52 周，心血管死亡或心衰恶化的复合终点风险更低，六分钟步行距离等功能指标改善。但欧洲药品管理局的人用药品委员会拒绝为 HFpEF 单列适应症，只同意把数据写入产品信息。 睡眠呼吸暂停。 2025 年 6 月 30 日在中国获批用于肥胖成人的中重度 OSA，是该领域首个也是目前唯一的处方药，礼来称半数患者治疗后不再有 OSA 相关症状。第三部分：减重具体怎么用，花多少钱 GLP-1类制剂的预填充注射笔：替尔泊肽以周为单位的皮下注射（subcutaneous injection）方案，是剂量滴定（dose titration）与真实成本的核心。 图片来源：Wikimedia Commons（CC BY-SA 4.0）。 这是本文最实操的一节。3.1 谁符合条件 中国获批的长期体重管理适应症是：在控制饮食和增加运动的基础上，初始 BMI ≥28 kg/m²（肥胖），或 ≥24 kg/m²（超重）且伴至少一种体重相关合并症（高血压、血脂异常、高血糖、阻塞性睡眠呼吸暂停、心血管疾病等）。 这个 BMI 切点比欧美低（美国是 30，或 27+合并症），因为采用了中国诊疗标准。SURMOUNT-CN 是少数几个使用中国 BMI 切点的三期减重研究之一。 换算一下： 身高 170 cm 的人，BMI 28 对应体重 80.9 kg；BMI 24 对应 69.4 kg。身高 160 cm 的人，分别是 71.7 kg 和 61.4 kg。 明确禁用或慎用： 甲状腺髓样癌（medullary thyroid carcinoma, MTC）个人或家族史、MEN2 综合征（黑框警告）；胰腺炎（pancreatitis）病史需谨慎；1 型糖尿病和糖尿病酮症酸中毒（diabetic ketoacidosis, DKA）不适用；妊娠期不推荐。百度百科词条里那句话说得其实很到位：它不应被当作普通美容减重针或无需医学评估的网红药使用。3.2 剂量滴定时间表 中国说明书的方案是：起始 2.5 mg 每周一次皮下注射，4 周后增至 5 mg；如需进一步加强，在当前剂量至少 4 周后继续以 2.5 mg 为幅度递增。推荐维持剂量为 5 mg、10 mg 或 15 mg，OSA 适应症的维持剂量为 10 mg 或 15 mg。 广东省药学会 2025 年 11 月 28 日发布的《减重药物临床应用医药专家共识》给出的表格更直观： 周次 剂量 1–4 周 2.5 mg / 周 5–8 周 5.0 mg / 周 之后 可每 4 周增加 2.5 mg，至 15 mg / 周 维持 5–15 mg / 周 该共识同时给出两条重要的操作原则：小剂量起始、缓慢递增，并配合饮食调整（如少量多餐）以减轻胃肠道反应，如无明显胃肠道反应可灵活调整滴定速度；以及 治疗 3 个月时体重下降 <5% 需考虑换药（1A 级推荐）。 后面这条是很多人不知道的"止损线"。它意味着不该无限期地在一个无效方案上耗着。 其他用药细节： 每周固定一天，一天中任意时间均可，不需空腹。漏打若在 4 天内可补注，超过 4 天则跳过该剂量、按原计划进行下一次。3.3 一个中国特有的现实约束 中国说明书（2025 年 6 月 30 日版本）明确写着：本品最大给药剂量为 15 mg（该规格暂缺）。已上市的规格是四种多剂量注射笔（multi-dose pen）：2.4 ml∶10 mg（4 剂 × 2.5 mg）、2.4 ml∶20 mg（4 剂 × 5 mg）、2.4 ml∶30 mg（4 剂 × 7.5 mg）、2.4 ml∶40 mg（4 剂 × 10 mg）。 这意味着——如果这个"暂缺"状态截至 2026 年 9 月仍未改变（这一点我未能核实到最新状态，建议就诊时直接问医生或药房）——中国患者实际能用到的最高剂量是 10 mg/周，对应 SURMOUNT-CN 里 13.6% 的减重，而不是 15 mg 组的 17.5%。 在做预期管理时，请用 10 mg 那一行的数字，不要用国外报道的 20.2%。3.4 费用细账中国 已知的月费（每月 4 次注射）为：2.5 mg 档 324.1 元、5 mg 档 551 元、7.5 mg 档 751.6 元、10 mg 档 936.7 元。 必须先说清三件事： 这组价格来自医院公众号披露和内分泌科医生的社交媒体，36 氪向礼来求证时，礼来未予置评，表示"以医保局官方发布为准"。我没有找到国家医保局正式公布的谈判价文件。 医保只覆盖 2 型糖尿病适应症，且限定于接受二甲双胍（metformin）和/或磺脲类（sulfonylureas）治疗血糖仍控制不佳的成人。单纯减重使用全部自费。 院外零售和电商价格通常高于院内价。2025 年底电商预售时，2.5 mg×4 剂型标价在 450 到 600 元区间。 按上述价格推算的第一年总费用（假设按标准滴定）： 维持方案 第 1 月 第 2 月 第 3 月 第 4–12 月 12 个月合计 维持 5 mg 324 551×11 个月 — —约 6,385 元 维持 7.5 mg 324 551 751.6×10 —约 8,391 元 维持 10 mg 324 551 752 937×9约 10,057 元 稳态之后：维持 10 mg 约 11,240 元/年；五年约 5.6 万元。维持 5 mg 约 6,612 元/年。 如果按自费零售价（比院内价高三到五成）估算，维持 10 mg 的年费用大致落在 1.3 万到 1.5 万元区间。这个数需要以实际购买渠道为准。 所以那句流传很广的"每月 500 元"，对应的是走上了医保通道的低剂量场景，而不是减重维持剂量的自费真实成本。差距大约在 2 到 3 倍。美国 价格结构完全不同，靠"标价 vs 现金价"双轨运行。 LillyDirect 自费价按剂量分档：2.5 mg 299 美元、5 mg 399 美元、7.5 mg 499 美元、10/12.5/15 mg 699 美元；参加 Self Pay Journey Program 且在上次收货后 45 天内续购，7.5–15 mg 可降至 449 美元/月。错过 45 天窗口就按标准自费价付，可在下一单重新参加。 截至 2026 年 9 月，TrumpRx.gov 列出 Zepbound 小瓶装 299 美元/月，同时标出标价 1087 美元。 第一年总费用（15 mg 维持）： 走 Self Pay Journey：299+399+499+449×9 = 约 5,238 美元 不走该项目：299+399+499+699×9 = 约 7,488 美元 有商保并拿到优惠卡：可低至 25 美元/月，即 300 美元/年 Medicare 参保人走 GLP-1 Bridge（2026 年 7 月 1 日启动）：自付 50 美元/月，即 600 美元/年，联邦政府承担 195 美元，净价 245 美元/月 注意 Bridge 项目的细则：不覆盖小瓶剂型（只覆盖 KwikPen），已因 OSA 适应症获得覆盖的患者不符合资格，且自付额不计入 Part D 的免赔额和年度自付上限。3.5 药费之外必须一起买单的东西 这部分没人写在价目表上，但直接决定结果的质量。 蛋白质。 行业实践中的目标是约 1.2–1.6 g/kg 体重。80 kg 的人意味着每天 96 到 128 克蛋白质，而食欲被抑制的情况下要吃够这个量，需要主动设计而非顺其自然。 抗阻训练。 这不是可选项。GLP-1 类药物减掉的体重中，去脂体重占比在 STEP-1（司美格鲁肽）亚组约 40%，在 SURMOUNT-1（替尔泊肽）亚组约 25%。对 60 岁以上人群，快速减重期间大量丢失肌肉可能滑向肌少症（sarcopenia），用代谢获益换掉了功能。 体成分监测。 行业已经在从"称体重"转向 DEXA 或 InBody 的体成分追踪，这是 2026 年的实践变化：讨论的重点从"减了多少"变成了"减的是什么"。 医生随访。 至少要覆盖滴定期的耐受性评估、3 个月的疗效判断（<5% 换药）、以及腹痛/持续呕吐等胰腺炎信号的排查。第四部分：副作用与风险分层 注射器与针头：替尔泊肽为皮下注射用药，注射部位反应（疼痛、红肿、瘙痒）是常见不良反应之一。 图片来源：Wikimedia Commons（CC BY-SA 4.0）。第一层：几乎人人会碰到 恶心、腹泻、便秘、呕吐、嗳气、消化不良、胃食管反流。SURPASS-CVOT 中替尔泊肽组胃肠道不良事件发生率 42.5%，度拉糖肽组 35.9%；因不良事件停药的比例是 13.3% 对 10.2%。多数是轻中度，集中在加量阶段，加量完成后大多缓解。 实操应对：少量多餐、放慢滴定速度、避开高脂食物。共识明确允许"如无明显胃肠道反应，可灵活调整滴定速度"——反过来说，有反应就应该放慢。第二层：需要警惕但不常见 急性胰腺炎。 Zepbound 说明书记录：减重适应症的两项试验汇总中，0.2% 的用药者出现经裁定确认的急性胰腺炎（0.14 例/100 患者年），安慰剂组同为 0.2%（0.15 例/100 患者年）；另一适应症的试验中为 0.23 对 0.11 例/100 患者年。怀疑胰腺炎时应停药。 胆囊事件。 说明书指出胆囊相关事件与体重下降相关，怀疑胆囊炎时应做相应检查。快速减重本身就是胆结石的独立危险因素。 甲状腺 C 细胞肿瘤。 基于啮齿动物数据的黑框警告，有甲状腺髓样癌个人或家族史、MEN2 综合征者禁用。 真实世界（real-world）信号。 FAERS 数据库分析在预期的胃肠道事件之外检出了胃排空障碍（181 例，ROR 16.60）、异常胃肠道声音、喷射性呕吐等信号；另一项分析检出胰腺炎、糖尿病视网膜病变、甲状腺髓样癌的不成比例报告（disproportionality analysis），但结论是其安全性特征与其他 GLP-1 类药物相似，在胰胆事件、糖尿病视网膜病变和甲状腺髓样癌上未见额外升高。一项对比研究还发现替尔泊肽的急性肾损伤报告频率低于司美格鲁肽（ROR 0.44）。药物警戒（pharmacovigilance）信号不等于因果关系，这点必须说清。 眼部。 使用司美格鲁肽或替尔泊肽者的非动脉炎性前部缺血性视神经病变（NAION）及其他视神经病变风险升高，但绝对风险仍低；FDA 未要求在 Mounjaro 标签上加 NAION 专门警告，标签仅提示视觉改变可能是副作用。突发单眼视力丧失属急症。第三层：肌肉，学界尚未定论 2026 年美国糖尿病协会年会为此专门办了一场辩论。Samuel Klein 一方主张：GLP-1 减掉的主体是脂肪而非去脂体重，没有证据表明会导致衰弱或肌少症；把脂肪组织中"必然伴随"的去脂成分校正掉之后，STEP-1 里 39% 的去脂体重占比应修正为 30%（6.9 kg 降为 5.1 kg），且该研究附录中的身体功能和体能表现评估反而有改善。Eric Ravussin 持相反立场。 一篇 2026 年 4 月的预印本（preprint）（尚未同行评审）用真实世界体成分数据发现替尔泊肽的去脂体重下降幅度大于司美格鲁肽，作者推测可能与更大的热量缺口、蛋白质周转改变或 GIP/GLP-1 信号差异有关；同时提醒去脂体重不能等同于骨骼肌，其中包含体液和非肌肉器官，去脂体重减少本身并不等于临床意义上的肌少症。 结论：机制上的担忧成立，临床后果尚未定论，而应对措施（蛋白 + 抗阻 + 不追求过快）成本很低，没有理由不做。第五部分：停药——"自由"的真实定价 双脚站上体重秤——停药后体重可能反弹，定期称重是防止体重悄然回升的第一步。 图片来源：Wikimedia Commons（CC BY-SA 4.0）。 SURMOUNT-4 的设计是：先开放标签（open-label）用药 36 周，然后随机分为继续用药组和停药组，再观察 52 周。 导入期 36 周平均减重 20.9% 停药组随后 52 周体重回升 14.0%，继续用药组再降 5.5% 到第 88 周，继续用药者中 89.5% 保持了导入期减重量的 80% 以上，停药组只有 16.6% 时间-事件分析显示，继续用药把"体重回到基线 95% 以上"的风险相对停药降低了约 98% 2026 年 2 月发表于 JAMA Internal Medicine 的事后分析更进一步：在导入期减重≥10% 后停药的人中，多数在一年内回升了所减体重的 25% 以上，且回升幅度越大，最初的心血管代谢改善逆转得越彻底；而回升幅度小于 25% 的人，腰围、非 HDL 胆固醇（non-HDL cholesterol）和空腹胰岛素（fasting insulin）在第 88 周与第 36 周相比没有显著差异。 研究者的原话是：存在一种常见的误解，认为患者可以在达到目标体重后停用抗肥胖药物，并维持所减的体重和已获得的心血管代谢获益。 现实中的依从性（adherence）数据也不乐观：理赔分析（claims analysis）普遍显示 12 个月内停药率约 36% 到 50% 以上，减重适应症人群高于糖尿病人群；Prime Therapeutics 研究发现减重适应症 GLP-1 的一年持续率（persistence rate）到 2024 年提升到约 63%，但三年时仍在用药的只有约十二分之一。 那么"是自由还是药物依赖"？ 从药理学讲，它不是成瘾性药物：没有戒断综合征，没有强迫性觅药行为，停药后回到的是治疗前的生理状态。这个意义上它更接近降压药——停了血压就回去了，但没人管这叫"依赖"。 但"每月 500 元买到掌控身体的自由"这个表述的问题不在于"依赖"这个词，而在于它把一笔无限期的年金支出说成了一次性购买。准确的版本应该是：每月若干元，无限期地，换取这段时间里的代谢状态。这不构成反对用药的理由，但它应该出现在决策的第一页。第六部分：2026 年 9 月，普通人到底能不能用上 柜台前，药剂师正为顾客讲解并递上处方药品——如今普通人获取此类药物，正越来越多地回归线下：先由医生开处方，再到药店柜台当面领取。 图片来源：Wikimedia Commons（CC BY-SA 4.0）。中国 价格门槛已经基本消失。 从 2000 元量级降到几百元量级。2026 年 3 月，司美格鲁肽在电商平台的最低剂量已降到 200 元/月出头，最高剂量不超过 1000 元/月，有医生透露公立医院低剂量也降到 200 多元/月。 处方门槛刚刚立起来。 2026 年 5 月 15 日起，修订版《药品管理法实施条例》从法律层面关闭了这类减重药的网络零售通道和网络诊疗开方通道；药店售药的名称、剂量、规格必须与处方严格一致，医生开司美格鲁肽处方就不能擅自换购替尔泊肽。国家药监局 5 月 25 日发布《处方药网络零售合规指南》，要求实名购药、配备药师、线上线下一致。对患者来说，GLP-1 减肥药在电商平台禁售后需要回到线下医院开药。 这一刀切得有多深，看数据：2025 年司美格鲁肽注射液在电商平台卖了 16.26 亿元，年初才上市的替尔泊肽卖了 7.57 亿元，同比增长近 2000 倍；此前这类药物线上销量占比能到六成以上，很多人没有医嘱就随便买来减肥。到 2025 年第四季度，电商渠道季度规模已达 18 亿元，逼近院内渠道的 21 亿元（2023 年时院内还是电商的约 4 倍）。 仿制药（generic drug）的时间表被普遍误判了。 司美格鲁肽的化合物专利已于 2026 年 3 月 20 日在中国到期，但基于中瑞自由贸易协定，Ozempic 在中国享有至 2027 年 4 月的药品试验数据保护（data exclusivity），中国医药创新促进会向业内传达国产仿制司美格鲁肽的上市时间可能推迟到 2027 年 4 月之后；截至 2026 年 5 月，NMPA 尚未批准任何一款国产司美格鲁肽仿制药。这和很多人 2025 年的预判差距不小。 竞争格局。 截至 2026 年 5 月，在中国获批用于成人原发性肥胖减重的 GLP-1 类药物有六种，其中司美格鲁肽、替尔泊肽、玛仕度肽、埃诺格鲁肽四种可每周给药。信达生物的玛仕度肽（全球首个获批的 GCG/GLP-1 双受体激动剂）2025 年 6 月获批减重、9 月获批降糖；恒瑞的 GLP-1/GIP 双靶点 HRS9531 减重适应症上市申请 2025 年 9 月 1 日获受理，其三期数据显示 48 周后 6 mg 组平均体重降低最高达 19.2%（是否已获批我未查到确认信息）。 一句话总结中国的现状：钱的门槛塌了，医学的门槛立起来了。对糖尿病患者是重大利好；对单纯想减重的人，是"必须先说服一位医生"。美国 雇主端在松动：公司规模是能否报销减重用 GLP-1 的最强预测因子。 公司规模 覆盖减重用 GLP-1 比例 5000 人以上 43%（一年前 28%） 1000–4999 人 30% 200–999 人 16% 使用率：KFF 2025 年 11 月调查显示约 12% 的美国成人当前正在使用 GLP-1 类药物（18% 曾经用过），分年龄如下。盖洛普 2026 年调查显示使用率创下新高，品牌药占 68%、复配/自配版本占 19%。 人群 当前使用 GLP-1 比例 全部 18 岁以上成人 约 12% 50–64 岁 约 22%（最高） 65 岁以上 约 9%第七部分：未来十年的六条路线 口服药片：未来十年，以替尔泊肽为代表的新一代GLP-1类药物或迎来口服化、每月一针、三重/多重受体激动剂等全新给药路线。 图片来源：Wikimedia Commons（CC BY 4.0）。 现在这个领域的竞争，已经不再是"肠促胰素疗法有没有用"的争论，而变成了产品画像之争：疗效、耐受性、给药途径、给药频率、体成分，以及在各种肥胖相关合并症上的表现。 下面按技术路线拆开。路线一：口服化——真正的"人群级"钥匙 2025 年 12 月 22 日，口服司美格鲁肽 25 mg（Wegovy 片剂）成为首个获批用于超重或肥胖治疗的口服 GLP-1。三个多月后的 2026 年 4 月 1 日，礼来的小分子口服 GLP-1 奥福格列肽（orforglipron，商品名 Foundayo）获 FDA 批准，是首个可在一天中任意时间服用、不受食物和饮水限制的减重 GLP-1 药片。 ATTAIN-1 试验中口服奥福格列肽（orforglipron，商品名 Foundayo）各剂量组 72 周减重如下，同时收缩压、甘油三酯、非 HDL 胆固醇和 LDL 均改善。 剂量 体重变化（72 周） 6 mg −7.8% 12 mg −9.3% 36 mg −12.4% 礼来 CEO Dave Ricks 承认 Zepbound 效果更好，但强调药片仍有意义——已经用注射剂成功的人可能想转向不需要冷链、不必每周打针的方案。作为小分子，它比口服司美格鲁肽更容易生产，这在争夺口服肥胖药市场时可能起决定作用。 一份市场研究预测口服肥胖药市场将从 2025 年的 44.3 亿美元增长到 2035 年的 589 亿美元，年复合增长率 27.84%，届时口服 GLP-1 将占该市场 48% 以上（第三方市场预测，仅供参考）。 我的判断：真正可能改变人群体重分布的不是替尔泊肽，是 149 美元一个月的药片。 注射剂的产能、冷链、依从性和单位成本，决定了它更可能停留在"中重度患者的治疗"层面。路线二：更强效——三靶点 礼来的替尔帕肽（retatrutide）是 GIP/GLP-1/胰高血糖素三重激动剂。2026 年 5 月 21 日公布的 TRIUMPH-1 三期顶线结果（2339 名成人，80 周）：12 mg 组平均减重 25%，另有来源按不同口径报告为最高 28.3%、45.3% 的人减重超 30%，预设的 104 周延长期再达 30.3%。各剂量组减重如下。 剂量 体重变化（80 周） 4 mg −17.6% 9 mg −23.7% 12 mg −25.0% 安慰剂 −3.9% 此前 TRIUMPH-4 在合并膝骨关节炎的人群中，12 mg 组 68 周减重 28.7%，同时骨关节炎疼痛显著缓解；TRANSCEND-T2D-1 在 2 型糖尿病人群中 12 mg 组 40 周减重 16.8%；TRIUMPH-3 于 2026 年 7 月 23 日报告心血管疾病人群 80 周减重 22.6%。 代价是耐受性：最高剂量组恶心 42.4%、腹泻 32.0%、便秘 26.1%、呕吐 25.3%。 英国一位肥胖临床负责人的评价是这个数字"确实惊人"，30% 的减重是长期以来只与减重手术相关联的水平，同时指出较低的 4 mg 剂量也达到了 19.0% 且因不良事件停药更少，这对真实世界耐受性很重要。 这条路线的意义：一旦药物能稳定做到 30%，"药物 vs 减重手术"的分野会被重新划定。路线三：更长间隔——月针 安进的 MariTide（maridebart cafraglutide，原 AMG 133）是把两条相同的 GLP-1 肽类似物连接到一个 GIP 受体拮抗单抗上的分子，半衰期约 21 天，约为现有最长效药物的三倍。二期数据显示无糖尿病肥胖人群 52 周最高约 20% 减重、糖尿病人群最高 17%，且到 52 周时减重曲线尚未出现平台。三期 MARITIME 项目正在进行，剂量探索在每 4 周 140–420 mg 区间，还在试更长间隔。 有分析指出，停药后患者的体重回升速度看起来不如每周注射类药物那么快，这一点如果在三期得到确认，会是相当重要的差异化。安进自己也表示这个分子的工程设计可能允许每月甚至更长间隔的给药。 时间上，最现实的预期是 2027–2028 年，且业内的忠告很实在：不要为了等下一代药而推迟当前治疗，管线一贯比最初预期晚 2 到 3 年，等待的人损失的是这几个月的代谢改善。路线四：胰淀素（amylin）——耐受性的那场革命 这可能是被低估的一条线。 胰淀素（amylin）与胰岛素由胰岛 β 细胞共同分泌，通过和 GLP-1 不同的脑干回路抑制食欲，机制互补。 罗氏/Zealand 的 petrelintide（长效胰淀素类似物单药）在 ZUPREME-1 二期中，493 名平均 BMI 37 的受试者，42 周最高平均减重 10.7%，安慰剂 1.7%。这个数字看起来不如替尔泊肽，但真正的亮点在耐受性：在减重最多的那组，98% 的受试者达到了维持剂量；罗氏报告在最大有效剂量下没有呕吐、没有因胃肠道不良事件导致的停药，整体耐受性与安慰剂相似。正因如此，按"治疗方案估计目标"计算的减重与按"疗效估计目标"计算的基本一致——这在肥胖试验里很罕见。三期计划 2026 年下半年启动，与罗氏的 GLP-1/GIP 双激动剂 CT-388 的联用二期也将在 2026 年内开始。 礼来的 eloralintide（选择性长效胰淀素受体激动剂）已进入三期，包括 ENLIGHTEN-1（无糖尿病肥胖/超重）和 ENLIGHTEN-2（2 型糖尿病），礼来还在评估它用于已经在用肠促胰素治疗但体重仍顽固的人群。 诺和诺德的 CagriSema（卡格列肽 2.4 mg + 司美格鲁肽 2.4 mg 固定剂量复方）：REDEFINE-1 中 3417 人 68 周减重 20.4%（安慰剂 3.0%），另一口径报告 −22.7%，对照司美格鲁肽单药 −16.1%、卡格列肽单药 −11.8%；91.9% 的人减重≥5%。2025 年 12 月 18 日提交 NDA，FDA 预计 2026 年内审评。但 2026 年 2 月 23 日公布的 REDEFINE-4 头对头结果显示，CagriSema 在 84 周达到 23% 减重，未能证明相对替尔泊肽 15 mg 的非劣效（non-inferiority）。 诺和诺德的 zenagamtide（原名 amycretin） 是单分子的 GLP-1/胰淀素双激动剂，二期在《柳叶刀》发表的结果为 36 周 14.5% 减重且到研究结束时体重仍在下降，口服和皮下两种剂型都在开发，三期已启动。单分子设计相对 CagriSema 的复方共制剂在生产和给药上更简单。 在 ADA 2026 的相关研讨中，有专家提出胰淀素类似物在保存骨骼肌质量和功能上可能优于 GLP-1 类似物；胰淀素激活降钙素受体还能促进成骨、抑制破骨。如果这一点被证实，胰淀素路线的价值将不只是"更好耐受"。路线五：保住肌肉的联合疗法 这是对第三层副作用的正面回应。 BELIEVE 试验（2026 年 3 月发表于 Nature Medicine）：507 名肥胖成人随机分入 9 个治疗组，包括安慰剂、bimagrumab 单药（10 或 30 mg/kg 静脉给药，第 4、16、28、40 周）、司美格鲁肽单药（1.0 或 2.4 mg 每周皮下）及各种组合，48 周主要期后延长至 72 周。 结果非常说明问题： bimagrumab 单药平均减重 10.8%，全部来自脂肪，去脂体重反而增加 2.5% 司美格鲁肽单药平均减重 15.7%，其中 71.8% 来自脂肪 联合组 72 周减重超过 20%，以 bimagrumab 30 mg/kg + 司美格鲁肽 2.4 mg 最有效，且去脂体重基本保住甚至提升 bimagrumab 是首创的激活素 II 型受体单抗。研究者 Steven Heymsfield 的评价是：这些发现表明不仅可能实现大幅脂肪减少，还能在此过程中保存甚至增强去脂体重。 后续方向包括 bimagrumab 与替尔泊肽的联用、以及从静脉改为皮下给药以改善耐受性和便利性。同类在研的还有肌生成抑制素和激活素 A 抑制剂（trevogrumab、garetosmab）、潜伏型肌生成抑制素抑制剂（apitegromab、SRK-439），以及选择性雄激素受体调节剂 enobosarm——后者还改善了身体功能。这些药物的不良事件总体轻微且可逆，但长期数据仍然有限。 Veru 的二期 PLATEAU 试验（enobosarm + 司美格鲁肽，老年肥胖人群）于 2026 年第一季度启动。该公司 CEO 提出的框架是：下一代减重药的策略应该是与 GLP-1 联用，做到只减脂肪，同时保住去脂体重、身体功能和骨密度；他并援引 SURMOUNT-1 称 88% 的患者在用药一年后进入减重平台期，其中 62.6% 此时仍处于临床肥胖状态（这是企业方的表述和引用，需谨慎对待）。 十年后回看，"减重药"这个词大概率会被"体成分药"取代。路线六：GIP 到底该激动还是拮抗 替尔泊肽激动 GIP 受体、MariTide 拮抗 GIP 受体，两者都有效。安进走这条路的起点是人类遗传学——其冰岛 deCODE Genetics 的研究提示阻断 GIP 受体是有前景的策略。 这个悖论在未来几年一定会被解决，而解决它的三期数据会重塑整个领域的机制认知。目前最诚实的说法是：我们知道调节 GIP 通路有用，但不完全知道为什么两个相反方向都有用。其他值得盯的分子 enicepatide（原 CT-388，罗氏）：GLP-1/GIP 双激动剂，已进入三期 survodutide（勃林格殷格翰）：GLP-1/胰高血糖素双激动剂，已报告三期结果 VK2735（Viking）：二期 13 周皮下给药减重 14.7%，三期 VANQUISH 在招募市场与价格的十年曲线 IQVIA 的 ForecastLink 显示，全球肥胖药物市场 2025 年按标价计算达 660 亿美元，预计 2026 年升至 920 亿美元，2027 年及以后落在 1050 亿至 2000 亿美元区间。摩根士丹利把 2035 年全球峰值预测上调到 1500 亿美元（此前为 1050 亿），并预计到 2035 年多达 9% 的美国人口在用这类药物；国际市场未来十年的采纳速度可能快于美国。 反向的声音同样重要：高盛研究曾把 2030 年全球市场预测从 1300 亿下调到 950 亿美元，理由是把年化价格侵蚀（price erosion）假设从约 2% 上调到 7%，并指出药企的直面消费者（direct-to-consumer, DTC）/自费低价策略以及更严格的支付方（payer）覆盖政策，可能带来更大的长期价格侵蚀风险（此为 2025 年 5 月的分析，之后 TrumpRx 等渠道的出现只会强化这个方向）。 把这两条放在一起读，结论是清楚的：用药人数会大幅上升，单价会持续下滑，而后者下滑的速度可能超出行业自己的预期。 对患者是好事。一张时间表（截至 2026 年 9 月的合理预期） 时间 可能发生 2026 年内 CagriSema 的 FDA 审评决定；petrelintide 三期启动；ZUPREME-2 顶线；替尔帕肽提交上市申请 2027 年 中国国产司美格鲁肽仿制药有望上市（数据保护 2027 年 4 月到期后）；替尔帕肽可能获批 2027–2028 MariTide 三期读出，月针成为现实的可能窗口 2028–2030 保肌联合疗法进入临床实践；口服药成为一线起始选择 2030–2035 价格进入仿制药区间；"减重药"分化为按体成分目标和合并症选药的多个细分 这张表的每一行都可能延后 2 到 3 年。 管线一贯如此。第八部分：结论 医生用听诊器为患者进行检查，面对面的医患沟通是制定个体化治疗方案的重要环节。 图片来源：Wikimedia Commons（Public domain）。 一、对已确诊 2 型糖尿病、尤其合并心血管疾病的人，这已经不是"减肥药"，而是有硬终点证据支持的代谢病用药，2026 年 8 月 FDA 的心血管适应症批准是这一转变的官方确认。在中国它已进医保，5 mg 维持剂量下年费约 6600 元，且降糖的剂量-效应曲线比减重平缓，5 mg 往往就够。这部分人的答案是明确的。 二、对单纯想减重的人，需要同时接受三件事：适应症门槛（BMI≥28 或≥24+合并症）、无限期的年支出（中国维持 10 mg 约 1 万到 1.5 万元/年）、以及 2026 年 5 月后必须线下就诊开方的现实。绕开评估自行购药的时代已经结束，这是好事。 三、机制决定了停药必然反弹。 它提供的是一个持续的饱腹信号，不是体重调定点的重置。SURMOUNT-4 的数据把这件事说得非常清楚。把它当成疗程用，几乎注定失败；把它当成慢病管理用，才对得上药理。 四、剂量就是效果，但中国目前可能用不到最高剂量。 如果 15 mg 规格仍然缺货，实际预期应该按 10 mg 组的 13.6% 来设，而不是国外报道的 20.2%。就诊时值得直接确认这一点。 五、把蛋白质和抗阻训练算进成本里。 药费之外这两项几乎不花钱，但决定了你减掉的是脂肪还是肌肉。BELIEVE 试验已经证明这个问题在药理上是可解的，但真正的解药还要几年，而现在就能做的事不该等。 六、不要为了等下一代药而推迟。 未来十年的方向很清楚——更方便（口服、月针）、更强效（三靶点）、更好耐受（胰淀素）、更精准（保肌联合）、更便宜（仿制与价格侵蚀）。但每一条的时间表都比宣传的要晚，而等待期间的代谢损伤是真实发生的。 七、最需要盯的两个不确定性： 一是肌肉与骨骼肌功能的长期结局，尤其在 50 岁以上人群，学界仍在辩论；二是超长期安全性——目前最长的随机对照证据也就四年半，而这是一类可能要用几十年的药。 以上为公开资料整理，不构成医疗建议。文中费用为按公开报道价格的推算，实际以就诊渠道为准。标注"未核实"的规格供应状态、审批状态和价格，请在用药前另行确认。是否用药、用哪种、用多大剂量，需由医生结合个人情况判断。

肝病科研与研究 · NATURE REVIEW Nature | MASH治疗走向何处？从药物进展到患者分层 随着resmetirom和司美格鲁肽相继获得美国FDA用于特定MASH人群的加速批准，代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的治疗选择正在增加。与此同时，一个问题变得更加具体：面对同样被诊断为MASH、却具有不同代谢特征和肝脏风险的患者，如何找到更合适的治疗路径？ 2026年9月2日，Suchira Gallage、Olivier Govaere、Quentin M. Anstee、Gerald I. Shulman、Frank Tacke和Mathias Heikenwalder在Nature发表综述，梳理MASH治疗进展，并将患者异质性置于讨论中心。文章提出，未来治疗需要更精细地识别疾病表型，在生活方式干预基础上，探索肝脏靶向治疗、全身代谢干预及二者的合理组合。 01 / BACKGROUND背景与目标 代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）涵盖从肝脂肪变到MASH、肝纤维化乃至肝硬化的疾病谱。MASH阶段出现的肝细胞气球样变和小叶炎症，可伴随持续损伤与异常修复，推动纤维化进展。患者同时可能面临糖尿病、心血管疾病和慢性肾脏病等肝外负担。 这使MASH治疗具有两个相互关联的目标：控制肝脏损伤与纤维化进展，同时改善全身代谢风险。仅观察肝脂肪减少或体重下降，难以完整评价患者获得了怎样的长期获益。 这篇综述围绕三个问题展开：现有治疗已经积累了哪些证据；哪些疾病环节仍缺少有效干预；如何利用分型和生物标志物，使治疗更贴近患者的具体风险。 02 / METHODS研究方法 本文是一篇叙述性综述。作者整合遗传学、多组学、机制研究及临床试验资料，讨论生活方式干预、代谢减重手术、肝脏代谢靶向药物、肠促胰素相关治疗，以及抗炎和抗纤维化策略。 理解这些证据，需要先区分治疗人群和评价终点。非肝硬化MASH药物研发主要聚焦伴F2–F3纤维化的患者，常用组织学终点包括“MASH消退且纤维化不恶化”和“纤维化改善且脂肪性肝炎不恶化”。减少失代偿、肝相关死亡等长期事件，则需要结局研究进一步验证。 03 / FINDINGS研究结果 1．相同的MASH诊断，可能对应不同的疾病驱动因素 作者综合聚类分析、遗传风险评分和多组学研究，讨论了两类具有代表性的疾病倾向：一类以胰岛素抵抗和全身代谢异常为突出特征，心脏代谢风险较高；另一类更偏向肝脏损伤和纤维化进展，其肝外代谢风险表现可能不同。两者可以部分重叠。 PNPLA3、TM6SF2及HSD17B13等遗传因素，为解释这种差异提供了线索。由此产生的研究问题是：在相似的纤维化分期下，不同生物学背景的患者，是否会对同一治疗产生不同反应？将这些差异纳入试验设计，有望帮助解释平均疗效背后的个体差别。 2．两类代表性药物，连接肝脏代谢与全身代谢干预 Resmetirom是选择性甲状腺激素受体β（THRβ）激动剂，主要通过调节肝脏代谢发挥作用。综述介绍，MAESTRO-NASH三期试验在第52周观察到MASH和纤维化的组织学改善，相关证据支持其于2024年获得美国加速批准。 司美格鲁肽则通过GLP-1受体相关作用改善体重和代谢状态。综述引用的ESSENCE三期试验72周中期分析显示：MASH消退且纤维化不恶化的比例为62.9%，安慰剂组为34.3%；纤维化改善且脂肪性肝炎不恶化的比例为36.8%，安慰剂组为22.4%。两项结果分别对应不同的组织学终点。 2025年，美国FDA加速批准Wegovy注射剂用于成人非肝硬化MASH伴中至重度纤维化。这一适应证建立在MASH和纤维化改善的基础上，长期临床获益仍需进一步确认。FDA药品标签 这些进展使肝脏代谢靶向与全身代谢干预成为两条已有临床证据支持的路径，也为研究如何根据患者特征选择和组合治疗提供了基础。 3．新药开发正在覆盖更多疾病环节 FGF21类似物是综述重点讨论的方向之一。其作用涉及能量稳态、脂质处理和糖代谢，并可能影响肝细胞应激、炎症及纤维化。Efruxifermin、pegozafermin和efimosfermin等候选药物已积累不同阶段的临床证据，推动这一通路继续向前发展。 另一条路径是扩大代谢受体调节范围。泛PPAR激动剂lanifibranor，以及以tirzepatide、survodutide和retatrutide为代表的双或三受体激动剂，体现了针对多个代谢环节开展干预的思路。不同候选药物的证据涵盖肝脂肪、MASH活动度和纤维化等不同层面，需要结合各自试验终点评价。 面向遗传驱动因素的核酸药物，则为精准治疗提供了另一种可能。针对PNPLA3或HSD17B13的反义寡核苷酸和小干扰RNA策略，正在探索将遗传发现转化为治疗靶点。早期的靶点抑制和生物学应答，为后续验证组织学及临床获益提供了依据。 4．抗炎与抗纤维化研究，需要进一步辨认细胞状态和作用时机 综述同时回顾了研发过程中未达到预期的策略。例如，CCR2/CCR5抑制剂cenicriviroc和ASK1抑制剂selonsertib，在后期试验中未显示预期的抗纤维化疗效。 这些结果使机制研究中的几个问题更加突出：靶细胞处于怎样的状态，干预发生在疾病的哪个阶段，以及抑制损伤反应的同时如何保留修复功能。作者进一步讨论了巨噬细胞治疗、整合素靶向策略和针对衰老细胞的CAR-T等探索，其转化价值仍有待相应阶段的研究验证。 5．生活方式干预和无创标志物，是长期管理的重要组成部分 作者将生活方式干预作为治疗基础。饮食调整、运动和持续的体重管理，可影响上游代谢负担，并与药物干预共同构成长程管理。对于符合代谢减重手术适应证的肥胖患者，手术也是综述讨论的重要路径。 与此同时，无创检测正在帮助识别高风险患者。综述介绍了FIB-4后接振动控制瞬时弹性成像或ELF等序贯评估思路，并讨论循环蛋白、代谢物和多组学标志物的发展。 未来更进一步的目标，是让标志物同时服务于风险判断和治疗反应预测：哪些患者需要更积极的干预，谁更可能从某一机制的药物中获益，以及治疗期间的指标变化能否反映长期结局。 04 / CONCLUSION研究结论 这篇综述描绘了MASH治疗从药物选择增加走向个体化探索的过程。肝脏病变、全身代谢异常和遗传背景共同塑造患者风险，也提示未来需要将生活方式干预、不同机制的药物及动态监测更紧密地结合。 作者提出，完善患者分层、开发预测性生物标志物，并验证具有机制互补性的治疗组合，将是下一阶段的重要方向。 05 / PERSPECTIVE研究意义 对于肝病科研工作者，这篇综述提供了一个值得推进的研究视角：在评价一种治疗的平均效果之外，同时研究“谁会获益，以及为什么”。 据此，值得进一步回答的问题包括：基线遗传背景、代谢表型和纤维化状态，能否共同预测治疗应答；无创指标的纵向变化，能否连接组织学改善与长期肝脏结局；机制互补的组合，能否在特定患者群体中增加获益。这些问题需要在设计阶段预先定义，并通过独立人群或前瞻性研究验证。 对MASH研究而言，更精细的疾病认识与更可靠的结局证据，需要同步发展。将患者特征、治疗机制和随访结局联系起来，才能使不断增加的治疗选择逐步转化为更有针对性的管理路径。 REFERENCE Gallage S, Govaere O, Anstee QM, Shulman GI, Tacke F, Heikenwalder M. Current therapeutic landscape and future treatment perspectives of MASH. Nature. 2026;657(8130):76–91. doi: 10.1038/s41586-026-10672-8. PMID: 42687024.