MVA-BN RSV(Bavarian Nordic)

主要内容对可中和病毒表位的了解促使从经验主义转向基于结构的疫苗和单克隆抗体设计。在2023年，预计将实现婴儿预防的延长半衰期呼吸道合胞病毒单克隆抗体的市场准入，并很可能随后获得保护所有婴儿的母亲疫苗的批准。目前对于儿童死亡负担最重的资源匮乏地区尚无可及的疫苗或单克隆抗体。亚单位、载体和核酸疫苗的方法正在进行老年人（60岁以上）的后期临床试验。呼吸道合胞病毒（RSV）是婴儿死亡的第二大常见原因，也是老年人（60岁以上）罹患疾病和死亡的主要原因。目前，呼吸道合胞病毒疫苗或免疫预防的开发工作仍在积极进行。有33种呼吸道合胞病毒预防候选疫苗处于临床开发阶段，采用了6种不同的方法：重组载体、亚单位、基于颗粒的、减毒活病毒、嵌合和核酸疫苗，以及单克隆抗体。其中有九种候选疫苗处于第三阶段临床试验中。对高度中和抗体所靶向的抗原表位的理解，导致疫苗和单克隆抗体的设计从经验主义转向了基于理性和结构的方式。本综述总览了临床开发中的呼吸道合胞病毒疫苗和单克隆抗体，重点介绍了不同的目标人群、抗原和试验结果。图1：儿童RSV疾病负担的关键事实和数据在过去的十年中，全球对RSV造成的巨大负担逐渐得到了认可。RSV是新生儿期后婴儿死亡的第二大主要原因，超过99%的儿童死亡事件发生在低收入和中等收入国家。然而，儿童RSV的负担可能被低估了，有关RSV疾病负担的重要知识缺口直到最近才得到关注。超过50%的儿科RSV死亡事件发生在低收入和中等收入国家的医院之外，贫困是一个重要的风险因素。在高收入国家，最易患RSV疾病的婴儿包括极早产儿以及患有基础先天性心脏病或慢性肺部疾病、唐氏综合征、神经肌肉疾病的婴儿。母亲的疫苗接种不足以保护极度早产的婴儿，因为胎盘抗体转移只在第三孕期末期达到成熟水平。直到最近，对于老年人（60岁以上）由于RSV导致的罹患疾病和死亡的负担也一直被低估着。建模研究现在估计，RSV的负担与65岁以上成年人季节性流感的负担相似。初步的经济评估突显了针对老年人的疫苗的潜在价值，特别是在高收入国家。成本效益的关键经济驱动因素包括RSV发病率、死亡风险以及保护水平和持续时间。对RSV的天然免疫是不完全的，终身都会发生再感染。RSV疫苗开发中的一个担忧是在RSV易感婴儿接种疫苗后发生自然感染导致更严重的疾病，这类似于上世纪60年代甲醛灭活RSV疫苗接种后观察到的疾病加重现象。增强的呼吸道疾病与疫苗接受者中产生的效价不足的抗体相关，且动物模型显示出T辅助细胞类型2（Th2）偏向的T细胞反应。因此，针对RSV易感者的RSV疫苗理想情况下能够产生强效的中和抗体且不会引起Th2偏向。尽管针对RSV感染的明确保护相关因素尚不明确，细胞介导的免疫、黏膜IgA和中和抗体已经与对RSV感染的保护相关联。稳定RSV融合（F）蛋白的前状态（pre-F）构象有助于确定能激发高度中和抗体的病毒表位。识别pre-F的抗体在人体RSV免疫血清中提供了大部分的中和活性，支持基于稳定的pre-F抗原开发疫苗候选者和单克隆抗体（mAbs）。图2：按疫苗预防方法概述的候选疫苗 Pre-F蛋白使用了蛋白数据银行RCSB PDB 4MMU28,29来创建，而post-F蛋白则使用了3RRT来创建。浅灰色表示疫苗开发已停止或中止。图3：RSV疫苗和单克隆抗体针对不同目标人群 疫苗候选者和单克隆抗体分为三类目标人群：儿童、孕妇和老年人（年龄>60岁），以及临床开发阶段（即，1、2或3期）图4：过去10年RSV疫苗和免疫预防发展的历史背景和预期市场准入情况正在进行开发的候选者（蓝色）或不再进行开发的候选者（红色）根据临床试验的时间进行整年处理。颜色的深浅表示候选者的开发程度（1、2或3期）。具有多个临床试验的候选者使用实线或虚线连接，以显示开发速度。同一制造商的活性减毒病毒被总结为一个方框，因为这些候选者的开发基本重叠。当前和以前的RSV疫苗发展情况的时间表显示在底部。表1：RSV疫苗和单克隆抗体的临床开发概述目标人群RSV预防有三个不同的目标人群：儿科、孕妇和老年人。儿科人群的主要策略包括采用单克隆抗体（mAbs）进行年龄小于6个月的幼儿的被动免疫预防，以及使用减毒活疫苗（LAVs）对年龄大于6个月的幼儿进行主动免疫接种。年幼的婴儿也可能通过接种疫苗的孕妇的被动转移抗体而受到保护。稳定的pre-F亚单位疫苗正在为孕妇接种进行后期开发。最后，针对老年人，有三种疫苗接种方法（核酸、亚单位、载体疫苗）采用pre-F抗原，正在进行后期临床试验。总结与思考在2018年，该文作者已经对RSV疫苗领域进行了全面审查，总结了晚期疫苗失败中学到的教训，并确定了19个正在进行临床试验的疫苗候选者和单克隆抗体。这一审查可能通过认可pre-F作为RSV预防干预的新靶点，为疫苗开发者提供未来疫苗发展的指导。现在，pre-F抗原已成为六个疫苗候选者和两种单克隆抗体的基础，它们正在进行第3阶段的临床试验。此外，我们认可了控制人体感染模型作为一种独特工具，可以快速产生保护概念验证和广泛的免疫学特征。这一方法已被应用到六个目前的RSV疫苗候选者（MV-012–968，RSVPre-F，MVA-BN-RSV，帕利韦单抗类似物，clesrovimab和Ad26.RSV.Pre-F）的临床开发中。这次更新的审查显示，2018年的19个候选者中有11个（58%）（我们2015年审查的10个候选者中的三个[30%]）继续开发，并且该领域还有19个额外的候选者进入了临床试验。最后，在SAR-CoV-2 mRNA疫苗开发取得成功之后，以mRNA为载体的疫苗成为了一种新颖的预防方法，该方法已经快速加速进入了后期临床试验阶段。今年，作者回顾了自上次综述（2018年）以来三次晚期临床试验失败的经验教训。PREPARE试验是一项3期试验，研究RSV孕妇疫苗。该疫苗未达到主要终点，但证明了RSV孕妇免疫对婴儿严重RSV感染的效果。该试验显示了对医学上显著的RSV下呼吸道感染和严重低氧血症的有效性。从中得到的经验教训包括RSV疾病负担的地理异质性、疫苗免疫时间与RSV季节和胎龄的重要性，以及RSV中和抗体和F表面糖蛋白结合抗体与对严重RSV感染的保护之间的关联。suptavumab作为一种抗原位点5抗体的失败归因于主要RSV株的自然突变，导致抗体失去结合和中和能力。这突显了以单个病毒表位为靶点的风险。ChAd155.RSV疫苗开发在一项针对婴儿的2期试验的初步分析显示目标疗效配置不太可能达到，因而停止了开发。疫苗抗原的选择可能对有效免疫反应不太理想。对结果的进一步分析尚待进行。这些经验教训包括地理异质性对RSV疾病负担和疫苗疗效的潜在差异的影响，以及免疫时间和选择合适的疫苗抗原的重要性。同时，针对单个病毒表位的风险和抗体对病毒突变的敏感性也需要引起注意。这些教训对未来的疫苗开发和临床试验设计具有重要意义。技术路线梳理1.LAVs（减毒活疫苗）LAVs（减毒活疫苗）旨在通过模拟自然感染并减缓毒力，产生强效免疫应答，包括局部黏膜抗体和细胞应答。基因稳定性对限制恢复为野生型病毒的机会至关重要。对RSV基因组和逆向遗传学的更好理解允许通过删除或修改已知在RNA合成调控或干扰宿主免疫应答中重要的蛋白质（例如M2-2、NS2、SH、L和G蛋白）来有条理地设计LAV候选疫苗，从而限制病毒复制。对使用鼻内LAV进行的七项1期试验的结果进行的综合分析（n=239；6-24个月儿童）提供了有关RSV LAV候选疫苗的疫苗安全性、有效性和保护持续时间的信息。在第一次接触后，LAV被认为是安全的，因为在LAV免疫后没有检测到增强疾病，尽管如果减毒不足，LAV有可能引发上呼吸道疾病。根据五种疫苗候选者的综合数据估计，针对医疗就诊的RSV急性呼吸道疾病的效果为67%（95% CI 24到85），针对医疗就诊的RSV LRTI为88%（-9到99）。在免疫学水平上，RSV滴度的减少中性抗体滴度的四倍增加被认为是疫苗有效性的预测因素，反应在接种后一年内仍然持久。目前有六项1期试验和四种候选疫苗已经进展到2期试验。美国国家卫生研究院（NIH）、美国国家过敏和传染病研究所（NIAID）和其他机构正在开发带有NS2缺失和温度敏感突变的LAV候选疫苗：RSV ΔNS2/Δ1313/I1314L（2期）；RSV 6120/ΔNS2/1030s（1期）。MV-012-968（改变NS1和NS2和G蛋白、SH缺失和分泌G蛋白消融）已被证明对抗体阳性的成人和儿童是安全的，并且能产生黏膜IgA应答。正在对该疫苗候选者进行抗体阴性儿童的安全性试验和健康成年人的人体挑战试验以展示其有效性。IT-RSV-ΔG（缺少G蛋白）在抗体阳性的健康成年人身上是安全的。然而，血清中性抗体应答较低，鼻黏膜IgA抗体低于检测水平；需要进一步在儿童和最终在抗体阴性婴儿中进行免疫原性研究。其他候选者包括LIDΔ M2–2/1030s、6120/ΔNS1和6120/F1/G2/ΔNS1（NCT03596801）在1期试验中，以及VAD00001（NCT04491877）在2期试验中。RSV-MinL4·0（改变聚合酶基因）在非人灵长类动物中显示出类似于野生型感染的体液和细胞免疫应答，并正在进行1期试验。总的来说，LAV为不会受到单克隆抗体或母源疫苗充分保护的较大婴儿的主动鼻内免疫提供了一种重要的无针工具。此外，在该人群中，只需要相对较小的样本量（n=540）进行3期试验。进一步使用这种接种方法进行临床开发可能会通过减少儿童感染和间接实现群体免疫来直接影响儿科健康和老年成人的感染。2.嵌合病毒候选疫苗嵌合病毒候选疫苗通过将RSV蛋白在与之相关的减毒病毒中表达出来，具有良好的安全性特征。与载体疫苗候选疫苗相比，嵌合疫苗展示出有利的抗原呈递，可激活适应性免疫应答。目前有两个嵌合RSV疫苗候选疫苗正在进行1期试验。其中一个候选疫苗利用经修饰的复制缺陷千日红病毒表达RSV F蛋白（SeV/RSV）58，另一个则利用通过皮内途径给予的表达RSV N蛋白的活疫性重组卡介苗载体（rBCG-N-hRSV）60。后者的疫苗候选疫苗在1期试验中被发现是安全的。3.亚单位疫苗亚单位疫苗是一种基于蛋白质的疫苗。然而，在未接触过呼吸道合胞体病毒（RSV）的儿童中，这种方法一直被避免使用，因为过去因蛋白质灭活的RSV疫苗引起增强的呼吸道疾病后，我们意识到增强的呼吸道疾病对未经活病毒感染的人来说是一个问题。与第3阶段试验失败的后F亚单位疫苗候选疫苗同时进行的研究，发现了5种采用pre-F作为疫苗抗原的疫苗候选疫苗。目前正在为两个不同目标人群（孕妇和老年人）开发8种亚单位疫苗候选疫苗。首先，DS-Cav1是一种使用稳定的pre-F作为抗原的亚单位疫苗，由美国国家卫生研究院和过敏与传染病研究所开发。疫苗接种后可以导致血清中中和活性的显著增加，并且在整个RSV季节中保持稳定。另外，RSVpre-F (PF-06928316)是一种双价（A和B亚型）稳定的pre-F疫苗候选疫苗，用于非孕妇，具有良好的安全性和免疫原性。另外有三种使用非F病毒抗原的基于蛋白质的疫苗正在临床开发中。首先，BARS13使用RSV G蛋白作为抗原，并且使用免疫抑制剂环孢霉素A（CSA）来诱导调节性T细胞。BARS13在第1和第2阶段试验中显示出良好的安全性和免疫原性。其次，DPX-RSV使用RSV-A-SHe蛋白的外域作为疫苗抗原，并具有基于脂质的油脂传递平台，以实现长时间的抗原和佐剂暴露。最后，VN-0200使用VAGA-9001a作为抗原和MABH-9002b作为佐剂。总的来说，这些基于蛋白质的亚单位疫苗候选疫苗在临床试验中表现出良好的安全性和免疫原性，特别是在孕妇和老年人等不同目标人群中的应用研究显示出潜在的效果和持久的免疫保护。这些疫苗候选疫苗的研发将为未来RSV感染的防控提供重要支持。根据临床试验登记情况，预计RSVpreF孕妇疫苗将于2024年获得注册，RSVpreF老年人疫苗和RSVpre-F3疫苗候选疫苗将于2025年获得注册。4.基于病毒颗粒的疫苗基于病毒颗粒的疫苗利用颗粒组装显示多种抗原的免疫潜力。IVX-121利用自组装合成病毒样颗粒平台技术提供20份稳定三聚体预F蛋白（DsCav-1）。这种经计算设计的纳米颗粒可以稳定预F蛋白，并在体外调整抗原密度。IVX-121在临床前研究中显示出比单独使用DSCav1高10倍的中和抗体反应。一项I期临床试验于2021年开始，预计2022年得出首次结果。在完成单价RSV候选疫苗试验后，该公司计划转向开发含RSV和人类呼吸道合胞病毒抗原的双价病毒样颗粒疫苗。另一种基于颗粒的疫苗候选者V306-VLP，使用合成病毒样颗粒显示第2位点F蛋白表位。该疫苗平台利用构象约束合成肽与含有T辅助细胞表位和Toll样受体配体的合成纳米颗粒结合。该疫苗候选旨在增强孕妇或老年人的预先存在免疫力。目前正在对健康女性进行I期临床试验。通过经皮无针注射途径，通过表皮贴片进行增强剂，已经在I期临床试验中显示出类百日咳疫苗的抗体滴度，但可能需要进行增强程序以优化疫苗传递。总的来说，基于颗粒的疫苗处于早期开发阶段，但对于孕妇和老年人来说，有潜力引发强大的免疫应答。5.mRNA疫苗mRNA疫苗在对抗SARS-CoV-2感染方面已经显示出安全性和高效性，并且这些疫苗是基于对RSV的前期工作开发而来的。两种mRNA COVID-19疫苗均表达了经过稳定处理的SARS-CoV-2前期F蛋白，这是模仿RSV前期F蛋白作为疫苗抗原的成功案例。对RSV疫苗相关增强呼吸道疾病的广泛研究对于COVID-19疫苗的快速开发和提供疫苗安全性的监管指南也起到了重要作用。由于成功扩大规模和建立了稳定的供应链，mRNA技术将作为一种新的疫苗模式可用于其他用途，包括RSV疫苗。一种名为mRNA-1345的mRNA疫苗编码稳定的RSV前期F蛋白，使用与SARS-CoV-2疫苗SpikeVax（Moderna）相同的脂质纳米粒子配方，已知可诱导和增强抗体和T细胞反应，包括CD8+ T细胞、Th1细胞和T辅助细胞。在年轻和老年人中进行的I期临床试验的中间结果显示出良好的安全性和强力的中和活性增强。一项II/III期临床试验（ConquerRSV）于2021年11月17日开始，涉及34,000名60岁以上的成年人。该公司计划将mRNA-1345与mRNA-1653结合使用，mRNA-1653是针对另外两种小儿病毒（hMPV和副流感病毒3型）的mRNA疫苗，用于儿童群体。一项针对育龄妇女和血清阳性儿童的I期临床试验正在进行中（NCT04144348）。6.重组载体疫苗重组载体疫苗使用经修改的复制缺陷病毒，通过传递RSV抗原基因来诱导细胞和体液免疫。目前正在针对儿童和老年人群体开展三种此类疫苗的临床研究。首先，MVA-BN-RSV使用一个发病缺陷的痘苗病毒载体，即改良过的天花伏安卡拉病毒，来表达RSV表面抗原（F和G）和细胞内蛋白（M2和N）。在一项I期临床试验中，年轻和老年成年人的细胞和体液免疫反应相似。一项包括61人的IIa期人体挑战研究表明，该疫苗能够减少79%的有症状RSV感染，并降低病毒载量。在老年人中进行的II期临床试验显示，在6个月内获得了升高的抗体水平，并且在12个月后可以安全地进行增强免疫。在II期试验中，选择了剂量后，正在进行III期试验的准备工作。Ad26.RSV.pre-F针对两个不同的目标人群进行开发：儿童（II期试验；NCT03303625和NCT03606512）和老年人（III期试验；NCT04908683）。Ad26.RSV.pre-F疫苗候选品使用腺病毒载体来表达RSV的前期F蛋白。与以后期F RSV蛋白为基础的先前疫苗候选品（Ad26.RSV.FA2）相比，该疫苗候选品显示出了更好的免疫原性。在新生小鼠中，该疫苗候选品对Th1为主的细胞反应显示了一种偏向性。在60-81岁成年人的首次临床试验中，至少在免疫接种后的两年内显示出持久的体液和细胞免疫反应。在第一项RSV疫苗人体挑战研究中，该疫苗候选品证明了其概念的有效性。在第一项CYPRESS研究的初步功效结果中，Ad26.RSV.pre-F疫苗在老年人群体中对RSV LRTI的功效达到了80%（95% CI为52至93）。Ad26.RSV.pre-F疫苗安全且耐受性良好，并且对有或无风险因素的65岁或以上成年人具有功效（68% [–27至95] vs 85% [50至97]）。此外，在一项II期试验中，当RSV疫苗与季节性流感疫苗同时接种时，并没有相互干扰，疫苗候选品的安全性也得到了验证，尽管与流感疫苗接种相比，出现了更高的反应原性。在2019年，该疫苗候选品获得了美国食品和药物管理局的突破疗法指定。随后，于2021年7月21日开始进行了III期EVERGREEN试验，将研究2个RSV季节内23,000名60岁及以上成年人的功效。针对儿童的疫苗候选品在12-24个月龄的抗体阳性婴儿中进行了一项I/IIb期试验，显示Ad26.RSV.Pre-F疫苗的耐受性良好，并激发了体液和细胞免疫反应。需要注意的是，一种针对SARS-CoV-2的腺病毒载体疫苗候选品揭示了关于腺病毒载体疫苗的新安全问题，包括疫苗相关的免疫血栓性血小板减少症，这至少在两种COVID-19腺病毒载体疫苗中被观察到。7.单克隆抗体（MAbs）单克隆抗体（MAbs）因其对病原体的高特异性被标称为对抗感染的“神奇子弹”。对于RSV病毒，对RSV融合蛋白结构和免疫原性的进一步了解，使得下一代抗体能够针对位于RSV前期F蛋白上的高度中和敏感表位。此外，下一代RSV抗体经过工程改造，具有Fc突变，以延长半衰期并在整个RSV季节中保护婴儿免受下呼吸道疾病的侵害。领先的候选药物是nirsevimab（前身为MEDI-8897），一种针对F蛋白的O位点的人源单克隆抗体，其Fc部分带有YTE突变以延长半衰期。在2期试验的结果中，nirsevimab对病毒相关的RSV下呼吸道感染（LRTI）的治疗药物的有效性达到70%（95% CI 52至81），对早产儿的RSV住院率达到78%（52至90）。这与3期试验的中期结果相似：75%（50至87）对健康足月和近足月婴儿的RSV下呼吸道感染的有效性，以及62%（-9至87）对RSV住院率的有效性（n=1490）。nirsevimab的安全性与目前的标准治疗方法——每月一次的帕利昨单抗相似，帕利昨单抗用于治疗先天性心脏或肺疾病婴儿（n=310）和29至35周孕周儿童（n=615）。研究发现，产生抗RSV单克隆抗体耐药突变体不会影响病毒复制，并且在循环株中的自然频率较低。与已批准的帕利昨单抗相比，nirsevimab最突出的优势是一次肌肉注射即可保护婴儿一个季节，而不需要每月注射，而且成本较低（预计为类似疫苗的定价），可为所有婴儿提供接种，而不仅仅局限于高危儿童。Clesrovimab (MK-1654)是一种具有延长半衰期的单克隆抗体，与nirsevimab具有相同的YTE突变，靶向IV位点（尽管由于对RSV F蛋白的V位点部分靶向，它更倾向于与前期F结合）。这种单克隆抗体目前正在进行2b/3期临床试验（NCT04767373）和3期临床试验（NCT04938830），用于婴儿。该单克隆抗体在体外显示出对RSV临床分离株的高效力，并对RSV A亚型和B亚型株具有相等的效力。一项人体挑战试验（n=80）显示，感染病毒后病毒载量减少，RSV症状性感染率也降低。进行了一项荟萃分析（n=110），以评估血清中和性抗体与临床终点之间的关系；研究估计，单剂75毫克剂量在足月婴儿中的有效性可持续5个月以上。开发该抗体的公司承诺通过持续研究和创新，帮助应对潜在可预防儿童疾病的负担问题（安德鲁·W·李，默克公司，个人通讯）。在单克隆抗体的开发中，经济性仍然是一个关键考虑因素，因为它可能成为全球获取的障碍。目前正在进行三项不同的临床开发工作，以解决这个问题：（1）具有可承受价格的延长半衰期的O位点单克隆抗体，（2）局部给药，以及（3）类生物制剂。首先，RSM01是一种旨在用于中低收入国家（LMICs）的O位点单克隆抗体，其阶段1试验的目标价格低于每剂5美元。其次，通过鼻滴剂无针本地给药可以显著减少药物剂量，从而降低成本。对于鼻腔给予帕利昨单抗（已获市场批准的II位点单克隆抗体）的一项1期和2b期试验的结果很快将会公布，目的是预防RSV感染。最后，荷兰乌特勒支可承受性生物治疗中心与公私合作伙伴关系开发帕利昨单抗的类生物制剂，该中心在2020年进行了一项人体挑战试验（n=56），但该试验结果尚未公开发表。下一代单克隆抗体开发的重要考虑因素是经济性，可以通过投资于更高效的生产或开发类生物制剂，或通过局部给药来实现。同样，需要监测病毒耐药性，并可能通过给予针对多个表位的多种单克隆抗体组合来预防。在大多数中低收入国家，每月给予鼻腔单克隆抗体或帕利昨单抗类生物制剂的计划可能存在程序上的限制。潜在地，针对不同表位的单克隆抗体的组合可能提供解决病毒耐药性引起的疗效下降的方案。然而，此解决方案存在实际障碍，因为组合必须由单独注册的抗体组成。到目前为止，正在开发的单克隆抗体的表位高度保守，自然产生的抗体耐药株较少，与体外的非耐药性病毒株相比，它们显示出类似或更低的病毒适应性。展望在过去的十年中，RSV疫苗领域从经验性疫苗设计转变为有理性的疫苗设计。过去的失败案例通过指导疫苗的开发奠定了未来成功的基础：支持pre-F作为疫苗抗原，强调进行跨越多个RSV季节的疫苗试验的重要性，提供对保护性免疫反应的认识，强调监测病毒对单克隆抗体的耐药性的重要性，并强调利用人类感染模型降低RSV疫苗研发风险的价值。患者Phase 3开发候选者的数量正在扩大：截至2015年和2018年，只有一种单克隆抗体和一种母婴疫苗候选者处于3期开发阶段。在两者都未能达到试验的主要终点后，开发被停止，但所学到的重要教训已纳入当前的试验。对RSV中和表位的更好理解导致了9种疫苗候选者进入了3期试验（图4）。根据2022年7月的预测，预计在接下来的12至24个月内，nirsevimab将获得市场准入。随后可能很快批准母婴疫苗和老年人疫苗（亚单位、载体基础和核酸疫苗处于3期试验）。在这种情况下，可能会出现多种RSV疫苗候选者获批的情况。如果所有正在进行的3期试验产生积极的结果，相对疫苗的有效性和安全性试验数据、输送策略和成本可能决定了不同母婴和老年疫苗候选者的疫苗接受情况。尽管下一代抗体已获批准，但在全球获得延长半衰期单克隆抗体的市场准入之前，帕利昨单抗可能仍然存在于市场上，并且由于单克隆抗体供应可能无法满足全球需求。经过20年的市场销售，RSV对帕利昨单抗的病毒抗性几乎可以忽略不计。因此，尽管存在多次给药计划和成本问题，帕利昨单抗可能作为备用预防策略，同时等待单克隆抗体在高收入国家实施时全球实时病毒抗性数据。在婴儿免疫预防和母婴疫苗上市之后，重要的是考虑这两种旨在保护婴儿免受严重RSV感染的预防策略将如何共存。母婴疫苗和婴儿免疫预防可能在婴儿期预防严重RSV感染方面起到互补的作用。即使母婴疫苗获得批准，这里仍然存在使用单克隆抗体的情况：单克隆抗体预计将保护早产儿和足月婴儿，可能能够提供比母婴疫苗更长的保护期，可以灵活应用于RSV季节变化不定的情况下，也可在未接种母亲疫苗的情况下实施。在已批准的单克隆抗体的情况下，母婴疫苗也具有使用场景。主动母婴免疫提供广泛的保护；然而，目前尚不清楚母婴疫苗是否会持续到下次怀孕，以及加强疫苗接种是否会提供更强的保护。母婴疫苗还可以为不愿给婴儿接种疫苗的父母提供一种选择。最后，母婴疫苗在单克隆抗体对病毒耐药性或与生物制品生产相关的成本过高限制只针对特定人群进行管理的情况下充当备用方案。在低收入国家（LMICs）中使用单克隆抗体（mAbs）来保护幼儿的应用情况。值得注意的是，在疫苗问世之前，如果母亲没有接种疫苗，且对幼儿接种疫苗后没有足够的时间产生免疫反应（如早产儿），mAbs可以起到重要作用。而且，由于mAbs可能具有更高的覆盖率和更容易纳入扩大免疫规划中，LMICs可能会更偏好使用mAbs而不是母亲免疫接种。然而，在LMICs中存在着一些实施挑战，包括：1. RSV全年循环导致mAb在出生时的给药可能比季节性给药更具成本效益。2. 可扩展性依赖于多剂量瓶的使用以及在常温下的稳定性。3. 缺乏关于LMICs中RSV负担和医疗保健使用情况的数据，这对于实施提出了难题。4. 试验设计，特别是如果nirsevimab达到市场要求，则需要大规模样本。5. 在LMICs中监测病毒抗药性的潜在局限性（尽管可能因COVID-19而得到增强）。参考文献Respiratory syncytial virus prevention within reach: the vaccine and monoclonal antibody landscape. Lancet Infect Dis. 2023 Jan;23(1):e2-e21. doi: 10.1016/S1473-3099(22)00291-2. Epub 2022 Aug 8. 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

摘要背景：呼吸道合胞病毒（RSV）是全球范围内急性下呼吸道感染的主要病因。目前有多种候选疫苗在研，但是疫苗的免疫原性和安全性方面的系统综述却很缺乏。方法：这项RSV疫苗临床研究的系统综述使用了4个数据库。检索人使用受控的词汇例如“人类呼吸道合胞病毒”、“呼吸道合胞病毒感染”、“呼吸道合胞病毒疫苗”、“免疫”、“计划免疫”和“疫苗”以及相应的单词术语。被纳入的研究限于2000年1月至12月31日发表的临床研究。RSV感染病例被定义为RSV监测期间出现的RSV相关医学诊治急性呼吸道疾病（MAARI）或经血清学检测（Western blot）证实的RSV感染。结果：从6306个出版物中纳入38项涵盖了4种RSV候选疫苗的数据，包括减毒活／嵌合疫苗（n＝14）、重组载体疫苗（n＝6）、亚单位疫苗（n＝12）和纳米颗粒疫苗（n＝6）。9项RSV感染病例相关的临床研究被纳入，其中没有一项研究显示在RSV监测季节，与疫苗相关的MAARI增加。结论：LID ∆M2-2、MEDI M2-2、RSVcps2和LID/∆M2-2/1030s（减毒活疫苗）被认为是用于婴儿和儿童最有前景的候选疫苗。在老年人中，F纳米颗粒候选疫苗和Ad26.RSV.preF被认为是两种有潜力的疫苗。目前还缺乏一种有前景的母体疫苗。关键词：临床研究，呼吸道合胞病毒疫苗，RSV潜力疫苗，安全性和免疫原性1 引言呼吸道合胞病毒（RSV）是急性下呼吸到感染（ALRI）到主要原因之一，常引起肺炎或支气管炎。人类的呼吸道合胞病毒感染模式呈U型年龄曲线，5岁以下和65岁以上的人群发病率最高。2最近一项针对儿童的流行病学研究显示，2015年全球估计有3310万例呼吸道合胞菌感染，导致约320万人住院；大约45%的住院患者年龄小于6个月。据估计，5岁以下儿童的年死亡人数为59600人，其中46%发生在6个月以下的儿童身上。在老年人中，几项研究表明，呼吸道合胞病毒是居住在社区的老年人患病的重要原因。在老年人群中，呼吸道合病毒可能会造成与非大流行性甲型流感相似的疾病负担。在美国65岁或以上的成年人中，每年约有17.7万人住院，1.4万人死亡。1955年，呼吸道合胞病毒首次从一只患有呼吸道疾病的黑猩猩身上分离出来，并被指定为黑猩猩鼻炎试剂。RSV是一种包膜RNA病毒，属于副粘病毒科、肺炎病毒属，分为A和B两大亚型。呼吸道合胞病毒病毒颗粒表面有四种重要的蛋白质，即附着糖蛋白（G）、融合蛋白（F）、基质蛋白（M）和小疏水蛋白（SH）。然而，呼吸道合胞病毒可以对F蛋白进行构象改变，以避免抗体中和。相反，G蛋白集中在人类气道的纤毛细胞上，它的变异与亚型分类有关。因此，这两种抗原都被新的候选疫苗（以及单克隆抗体）靶向。M蛋白被认为与聚合肌动蛋白相互作用，后者破坏细胞微丝的稳定，从而在宿主细胞中运输病毒颗粒成分。SH蛋白的功能尚不清楚。20世纪60年代中期，与RSV疫苗开发相关的不良事件将RSV疫苗的开发推迟了几十年。当时，一种福尔马林灭活（FI）的呼吸道合胞病毒疫苗正在进行保护性试验。由于令人担忧的结果，它失败了。很大一部分研究参与者在接种疫苗后不久就暴露于自然呼吸道合胞病毒感染，他们患上了增强型呼吸道疾病（ERD），不幸的是，其中两名儿童死亡。随后的研究发现，FI疫苗不产生中和抗体，也未能引起CD8+T细胞。相反，它诱导了攻击性CD4+T细胞和细胞因子反应，导致ERD.2018年，Mazur等人发表了一篇关于呼吸道合胞病毒疫苗开发的叙述性综述。然而，最近没有针对这一主题的系统综述。我们将正在开发的呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗分为四大类：基于颗粒的、基于载体的、减毒或嵌合的活疫苗和亚单位疫苗。2 方法2.1 研究目的本研究有两个主要目的：首先，系统回顾2000年1月1日至2020年12月31日呼吸道合胞病毒疫苗临床试验的医学出版物，并描述已发表期刊上的免疫原性和安全性数据；其次，评估疫苗接种者在呼吸道合胞病毒随访季节感染呼吸道合胞病毒的风险。2.2 文献检索呼吸道合胞病毒疫苗临床试验的系统综述由医学信息专家（CK）使用以下文献数据库进行初步搜索：Ovid MEDLINE、Ovid EMBASE、Cochrane图书馆系统综述数据库和Cochrane对照试验中央登记处。使用两个对照词汇进行搜索，如“人类呼吸道合胞病毒”和“呼吸道合胞病毒感染、“呼吸道合胞病毒疫苗”、“免疫”、“疫苗接种计划”和“疫苗”。2.3 筛选第一作者（JS）使用纳入/排除标准（见表1）对项目进行筛选。筛选人是交叉检查的资深作者（RB）。2.4 数据提取JS与合著者（RB，PB，CK）协商开发了一个数据提取表格。提取的信息包括“标题”、“名称”、“第一作者”，“来源”，“国家临床试验编号（NCT），” “参与者”、“候选疫苗”、“研究类型”、“结果”和“严重不良事件。”我们专注于严重事件的预测，并决定将描述限制在最低级别的不良反应。表1 纳入和排除标准2.5 数据分析的评估我们旨在根据每篇论文对“免疫反应”的定义（在相关期刊论文中描述）总结呼吸道合胞病毒疫苗的免疫原性；例如，血清阴性儿童的呼吸道合胞病毒中和抗体（NA）通常增加≥4倍，成人的NA通常增加≥3倍。此外，JS根据这些论文中提出的严重不良事件（SAE）提取了安全性数据。这些研究着眼于疾病预防：呼吸道合胞病毒感染病例被定义为与呼吸道合胞病毒相关的医疗护理急性呼吸道疾病（MAARI），或在呼吸道合胞病毒监测季节被血清学证实（Western印迹）。Review Manager 5.3用于数据分析。使用固定效应模型进行数据分析，并计算接种疫苗组与未接种疫苗组的相对风险，置信区间为95%。该审查未进行前瞻性登记。3 结果通过数据库搜索，共发现6306份出版物。重复的出版物和那些不是呼吸道合胞病毒疫苗临床试验的出版物被排除在外。总共收录了38篇出版物，涵盖了四种主要类型的呼吸道合胞病毒候选疫苗，减毒活疫苗（n=14）、亚单位疫苗（n=12）、基于载体的疫苗（n=6）和纳米颗粒疫苗（n=6）（见图1）。图1 PRISMA流程图3.1 减毒活疫苗/嵌合疫苗3.1.1 M2-2呼吸道合胞病毒M2-2基因介导从转录到RNA复制的转变，因此其缺失可以用来减弱病毒。同时，它仍然会引发中和抗体反应。2015年，Karron等人报道了一项针对6-24个月龄血清阴性儿童的MEDI M2-2研究。结果是，95%（19/20）的接种者中和抗体滴度≥4倍，90%（18/20）的疫苗接种者抗-F抗体增加≥4倍。而未感染RSV的安慰剂接种者抗体没有增加。报告了两例3级发热严重不良事件（SAE）（NCT01459198）。此外，两项研究（NCT02237209和NCT02040831）探讨了LIDΔM2-2疫苗在6至24个月龄RSV血清阴性儿童中的安全性和免疫原性。LIDΔM2-2似乎具有可接受的传染性和免疫原性：90%（18/20）的疫苗接种者的中和抗体和抗-F IgG抗体都增加了≥4倍。安慰剂组的抗体没有增加4倍。重要的是，随后的呼吸道合胞病毒季节监测显示，19名接种者中有8人的中和抗体或抗-F IgG滴度与呼吸道合胞病毒季前相比增加了≥4倍，但9名安慰剂接种者中只有2人，这显示了疫苗的记忆反应能力。2019年，Cunningham等人17报道了两项研究（NCT02890381和NCT02948127），证明RSV LIDcpΔM2-2候选疫苗被过度关注。2020年，McFarland等人报告了两项研究（NCT02952339和NCT02794870），分析了LID/ΔM2-2/1030s疫苗在33名6至24个月龄RSV血清阴性儿童中的安全性和免疫原性。结果表明，接种者血清RSV中和抗体和抗RSV IgG分别增加了95%和100%，增幅≥4倍。未报告严重不良事件。在后续的呼吸道合胞病毒季，在1名接种者和2名安慰剂接种者中发现了呼吸道合胞病-MAARI。因此，这种候选疫苗在儿童中很有前景。McFarland等人报道了两项研究（NCT03102034和NCT03099291）。这些结果表明，D46/NS2/N/“M2-2-HindIII候选疫苗在6-24个月龄RSV血清阴性儿童中具有高度免疫原性，需要进一步研究。3.1.2 RSVcpts冷传（cp）诱变是基于一种改变，使病毒对温度敏感，从而使其只能在上呼吸道复制，而不能在肺部复制。因此，它被用于疫苗开发。404，248和1030突变被认为是决定突变的主要减毒基因型。RSV cpts-248/404疫苗是RSVcpts疫苗产品的一个谱系，已在婴儿和儿童中进行了研究。在双盲随机对照试验中，RSV cpts-248/404似乎会增加1至2个月大婴儿的上呼吸道充血。由于担心这种疫苗病毒的致病性，婴儿使用cpts-248/404需要更多的衰减。3.1.3 SHSH基因已被不同程度地删除以产生减毒活疫苗候选。这个基因的功能尚不清楚。由于在双盲随机对照试验中，两剂组中只有44%的婴儿抗体增加≥4倍，而安慰剂组中没有婴儿抗体增加，rA2cp248/404/1030ΔSH需要进一步完善免疫原性。未报告与疫苗相关的严重不良事件。MEDI-599是另一种SH缺失疫苗。不幸的是，在1期随机双盲对照试验中，由于接种疫苗的儿童下呼吸道感染，其就诊人数增加（NCT00767416）；因此，需要对其安全性进行进一步的研究。冷传代/稳定2（RSVcps2）是由MEDI-599产生的，添加了稳定的248和1030个突变。2018年，Buchholz等人22报道了一项针对6至24个月龄呼吸道合胞病毒血清阴性儿童的1期随机对照试验。研究表明，疫苗组的中和抗体增加了≥4倍，安慰剂组为13%。此外，68%的接种者的抗-F IgG抗体增加了≥4倍，而安慰剂组为13%。然而，疫苗组和安慰剂组的呼吸道感染和发热事件发生率相同（50%）。此外，疫苗组出现了一起严重不良事件。3.1.4 NSRSV/NS2/1313/I1314L是一种候选疫苗，它包含两个减弱元素：一个是NS2基因，另一个是RSV聚合酶基因的密码子1313和稳定错义突变I1314L。2020年，Karon等人报道了一项1期随机对照试验（NCT01893554），该试验证明该候选疫苗在12-19个月的RSV血清阴性儿童中具有良好的耐受性和免疫原性，并在RSV自然暴露后引发记忆反应。在呼吸道合胞病毒的随访季，20名接种者中有4人，而安慰剂组中有3人受试者有呼吸道合胞病-MAARI。因此，有必要进行进一步的评估。3.1.5 GRSVΔG是一种缺失G附着蛋白的减毒活疫苗。2020年，Verdijk等人发布了一项人体随机对照试验，招募了48名年龄在18至50岁之间的健康成年人。呼吸道合胞病毒ΔG耐受性良好，无任何临床问题；然而，没有诱导显著的免疫反应。因此，需要进一步研究其在儿童中的安全性和免疫原性。3.1.6 MEDI-534EDI-534是一种使用副流感病毒3型（PIV3）主干基因组的候选疫苗，该基因组被改变以表达RSV F蛋白。已经进行了三次随机对照试验来评估婴儿和儿童的安全性和免疫原性。2004年，Belshe等人发表了一项1期双盲随机对照试验的结果：疫苗组95%的儿童呼吸道合胞病毒中和抗体增加了≥4倍，而安慰剂组没有出现类似的增加。也有证据表明，PIV3可引发抗体。本研究支持了MEDI-534。Gomez等人进一步报道了1期双盲随机对照试验(NCT00345670)，研究表明，这种疫苗在1至9岁的呼吸道合胞病毒血清阳性儿童中诱导的免疫反应很小。疫苗组和安慰剂组的副作用事件发生率没有显著差异。33第三，对49名6-24个月龄的RSV/PIV3血清阴性儿童进行了1期双盲随机对照试验。多次给药（即2或3次）和更高剂量的中位组织培养感染剂量（TCID50）（剂量为106）的结果更好，但即使在那时，只有约50%的人的中和抗体增加≥4倍，因此不是一个强有力的候选疫苗；安慰剂组17人中只有1人的中和抗体增加≥4倍，这可能是由于野生型呼吸道合胞病毒感染所致。此外，观察到对PIV3的有利免疫应答。无严重不良事件。3.2 亚单位疫苗3.2.1 BBG2NaBBG2Na是从原核生物表达的蛋白质（在大肠杆菌中）中纯化的亚单位候选疫苗。2001年对年轻人进行的单盲随机对照试验表明，100ug和300ug疫苗组的免疫反应比10ug疫苗组更强，33%-71%的人产生了病毒中和反应；安慰剂组只有7%的患者有这种反应。给予第二剂或第三剂并没有提供显著的加强反应。大多数接种100μg或300μg疫苗的受试者在G2Na特异性ELISA单位中测得的抗体至少增加了4倍。没有严重不良事件的报告。自2001年以来，似乎还没有关于该产品的后续人类研究发表。3.2.2 融合前蛋白疫苗（RSV Pre-F、RSV F-020和RSV F-024）RSV-F在病毒与人类细胞融合过程中会发生构象变化——融合前的结构比融合后的结构暴露出更多的中和抗体的抗原位点。在中国仓鼠卵巢细胞中纯化重组RSV预融合蛋白F疫苗，并对其进行操作以保持预融合构象。通过最近在健康年轻男性中进行的随机对照试验来评估RSV Pre-F。结果显示，所有疫苗接种者在第30天达到≥1:512的RSV A中和抗体滴度，滴度增加了3.2至4.9倍。抗体反应保持高水平直到第60天。未发现与疫苗相关的严重不良事件。38这些结果支持了进一步的研究。用F-020和F-024产品进行了两次随机对照试验，以研究18-45岁非孕妇的安全性和免疫原性。所有RSV疫苗组的RSV-中和抗体（NA）都增加了3.1至3.9倍，而对照组没有增加。此外，所有RSV疫苗组在第30天达到了14倍以上的帕利单抗竞争性抗体（PCA）浓度，随后有所下降，但在第90天仍高于基线。在对照组中，只有6%或更少的受试者出现NA免疫反应（第30、60和90天）。F-020和F-024受试者与对照组受试者具有相似的安全性，并且没有严重不良事件被认为与疫苗相关（NCT02360475，NCT02753413）。3.2.3 融合后F蛋白MEDI7510是一种融合后F蛋白候选疫苗，已在有或没有佐剂的情况下进行了评估，佐剂是一种称为吡喃葡萄糖基脂质A（GLA）的类似物，也是toll样受体-4（TLR-4）激动剂。在年龄≥60岁的成年人中也进行了三项呼吸道合胞病毒融合后F蛋白试验。在Ia期，随机双盲对照试验（NCT02115815）检测其免疫原性和安全性。结果显示，在剂量为80ug的佐剂组中，50%的参与者的几何平均倍数增加≥3倍。该组所有接种者的抗F IgG抗体和PCA也增加了≥3倍。相反，安慰剂组没有发现这种上升。最近对近2000名年龄至少为60岁的参与者进行了2b期随机对照试验，以防止老年接种者患上呼吸道合胞病毒相关疾病，结果显示疫苗有效性为-7.1%（NCT02508194）。同样在2017年发表的第三项针对老年人的研究是1期、双盲随机对照试验（NCT02289820）。接受120μg疫苗剂量和5.0μg GLA佐剂的疫苗接种者，抗-F IgG抗体的几何平均倍数上升频率最高。没有对照组有这样的反应。在干预组和对照组中观察到类似的反应原性和副作用。2019年，Leroux-Roles等人报道了第一个人体随机对照试验（NCT02298179）。本研究在18-45岁的健康非孕妇和男性中检测了融合后构象的重组融合糖蛋白（RSV F亚单位疫苗）的安全性和免疫原性。该疫苗具有良好的耐受性，增强的免疫反应可以持续6个月的随访。然而，第二次给药后没有发现加强作用。3.2.4 含有F、G和M蛋白的RSV-A亚型疫苗一种含有纯化的呼吸道合胞病毒A亚型F、G和M蛋白的亚单位疫苗最初是在10多年前开发出来的。2008年，Falsey等人在一项在2期随机对照试验中，评估1169名年龄≥65岁且有高危因素（如充血性心力衰竭和慢性阻塞性肺病）的老年人中这种候选疫苗与三价流感疫苗相比的免疫原性和安全性。共有400名参与者接受了这种含佐剂的候选疫苗；383人接种了不含佐剂的疫苗，386人在安慰剂组。所有参与者都接种了三价流感疫苗。结果表明，接种呼吸道合胞病毒疫苗和三价流感疫苗之间没有干扰；此外，在佐剂组，392人中有129人中和抗体滴度增加≥4倍；在无佐剂组，378人中有168人中和抗体滴度增加≥4倍，安慰剂组380人中仅3人有此增长。在无佐剂组，仅1例疫苗相关严重不良事件发生。在试验组，疫苗没有增加在RSV监测季增加RSV感染。在老年人中的进一步研究也支持同样的结果。在561名65岁以上健康成人中进行的1期临床试验，研究了相同的亚单位疫苗（含F、G和M蛋白），评估RSV-F和-G特异性的中和抗体滴度。仅无佐剂100ug组在至少50%的受试者中引起了至少4倍的RSV-A亚型中和抗体滴度增加。同时，显示出对RSV-B亚型抗体的交叉中和抗体增加并提供交叉保护。在安慰剂组没有总体抗体增加，也没有疫苗相关严重不良事件。3.2.5 含有SHe蛋白的RSV-A亚型疫苗2018年，Langley等人首次报道了一项在50-64岁的健康成年人中、基于RSV-A亚群的小疏水性糖蛋白（SHe）胞外结构域的新型合成RSV抗原的安全性和免疫原性的人体随机对照试验，该抗原由脂质和油基疫苗平台DepoVax（DPX-RSV[a]）或明矾（RSV[a]-alum）配制。将每种制剂随机接受两种水平（10μg和25μg）SHe的接种者与安慰剂组进行比较。第56天给接种者注射了加强针。在DPX-RSV（A）10μg和25μg组，持续至第421天。未发现严重不良事件。3.2.6 PFP（纯化融合蛋白）2003年报道了两种纯化的F蛋白候选疫苗。其中一种是RSV纯化的融合蛋白2（PFP-2）亚单位疫苗，在1期随机对照试验中进行测试，以确定35名妊娠晚期妇女及随后出生孩子的安全性和免疫原性。95%的疫苗接种者中抗-F IgG抗体滴度增加≥4倍。此外，接种疫苗的婴儿在出生时、分娩后2个月和6个月的RSV抗-F IgG抗体的几何平均浓度（GMC）分别是安慰剂组婴儿的4倍。没有安全问题。在一项相关研究中，一项关于纯化融合蛋白-3（PFP-3）疫苗的2期佐剂对照试验确定了294名RSV血清阳性囊性纤维化儿童的免疫原性。与安慰剂组相比，疫苗组在第28天的呼吸道合胞病毒中和抗体A（67%对2%）、呼吸道合胞菌中和抗体B（55%对3%）和抗-F IgG（97%对1%）滴度显著升高≥4倍。此外，疫苗组的抗体在整个呼吸道合胞病毒季节保持升高，但有所下降。3.3 载体疫苗3.3.1 MVA-RSV和PanAd2-RSV基于RSV载体的疫苗含有RSV蛋白编码基因组的插入部分，使用无害的腺病毒或另一种类似非致病性病毒载体的改良疫苗安卡拉（MVA）。据推测，它们具有增加粘膜IgA和细胞免疫反应的优势。MVA和猿猴腺病毒（PanAd3）是RSV疫苗（MVA-RSV和PanAd3-RSV）的载体，两者都用于编码RSV蛋白F、N和M2-1。2015年，一项开放标签的第一阶段随机对照试验招募了42名18-50岁的健康成年人。PanAd3呼吸道合胞病毒原代疫苗分两组通过鼻内（IN）喷雾接种，另两组通过肌肉注射（IM）接种，加强剂PanAd3-RSV或MAV-RSV通过IM给药。第一次给药后，原代PanAd3-RSV IM组和原代in组的RSV中和抗体增加，但仅在IM加强剂后增加。在原发性IM组的19名参与者|中，有19人的抗-F IgG升高，而在in组的17名参与者中有8人的抗F-IgG升高。IN组增强后，in组的参与者获得了与原发性IM组相似的抗-F IgG升高。未发生与疫苗相关的严重不良事件。2020年，Samy等人报道了一项1期临床试验，评估了MVA-BN-RSV在两个年龄组的安全性和免疫原性：分别为18-49岁和50-65岁。未观察到严重不良事件，两个年龄组之间的安全性和免疫原性也没有差异。因此，有必要在老年人群中进行进一步的试验。3.3.2 rBCG-N-hRSV2020年，Abarca等人发表了一项针对18-50岁健康男性的1期随机对照试验（NCT03213405），评估了表达呼吸道合胞病毒核蛋白（rBCG-N-hRSV）的重组牛分枝杆菌BCG疫苗的安全性、耐受性和免疫原性。没有记录到与疫苗相关的严重不良事件，血清IgG滴度增加到足以在体外中和呼吸道合胞病毒。3.3.3 ChAd155-RSVChAd155-RSV是一种使用黑猩猩腺病毒-155载体的疫苗，编码RSV融合F蛋白、核衣壳和转录抗终止蛋白。2020年，Cicconi等人在18-45岁的健康成年人中报道了首次人体1期随机对照试验（NCT02491463）。本研究评估了ChAd155-呼吸道合胞病毒的安全性和免疫原性。没有观察到严重的不良事件，ChAd155-RSV产生了增加的RSV特异性体液和细胞免疫反应。3.3.4 Ad26.RSV preFAd26.RSV.preF是一种候选RSV疫苗，其腺病毒血清型26（Ad26）载体编码稳定在其融合前构象（pre-F）的RSV F蛋白。两项相关试验已经发表。一个是1期临床随机对照试验（NCT02926430），包括72名≥60岁的健康老年人，无严重的疫苗相关不良反应。一项是在180名≥60岁的健康成年人中进行了2a期随机对照试验（NCT03339713），评估Ad26.RSV.preF加流感疫苗的安全性和免疫原性。其中Ad26.RSV.preF和Fluarix被随机给予接种者。两种疫苗的联合用药耐受性良好，未发现与疫苗相关的严重不良事件。此外，还引发了呼吸道合胞病毒和流感特异性免疫反应。3.4 纳米粒子疫苗3.4.1 F纳米粒子疫苗在150名18-49岁的健康成年人中进行了1期观察者盲、随机对照试验（NCT01290419）。所有接种者的抗-F IgG抗体增加了7至19倍，PCA增加了7到24倍。此外，从7.7%到44.4%的疫苗组参与者的呼吸道合胞病毒a和B微中和增加了≥4倍抗体在安慰剂组中，这些抗体水平处于或接近基线。未发生严重的疫苗相关不良事件。在18至35岁的女性中进行了两项2期试验。2016年，Glenn等人报道了一个观察者-盲人，RCT（NCT01704365）在330名健康育龄非孕妇中的应用。结果显示，接种两剂明矾佐剂疫苗后，抗-F IgG增加6.5至16.5倍；此外，RSV/a和B-中和抗体增加了2.7至3.5倍，而安慰剂组的这些抗体没有显著增加。未报告严重的疫苗相关事件。58另一个2期，观察者盲，2017年RCT（NCT01960686），招募了720名健康女性。单剂120ug（0.2 mg和0.4 mg明矾）组或两剂60μg组中，约90%的接种者出现抗-F IgG血清转化（即抗-F抗体≥4倍上升）。同样，超过95%的接种者在PCA中实现了血清转化。一剂疫苗接种者的强烈免疫反应导致血清学证据表明，从第0天到第90天，呼吸道合胞病毒感染减少了一半。此外，从第14天到第90天，用0.4mg明矾佐剂单剂量120μg的抗体反应得到证实。没有发现严重不良事件。59 2020年，Madhi等人报告了一项3期随机对照试验，评估了RSV F纳米颗粒疫苗在孕妇中的安全性和免疫原性，以及疫苗对婴儿呼吸道合胞病毒相关下呼吸道感染的有效性。孕妇（n=4636）被随机分为两组，其中包括4579名活婴儿。在婴儿试验的前90天，呼吸道合胞病毒相关的医学上显著的下呼吸道感染的疫苗有效性（VE）为39.4%，与呼吸道合胞病毒相关的住院率为44.4%。两组招募女性的严重不良事件发生率相似。尽管该结果不符合针对呼吸道合胞病毒相关医学意义重大的下呼吸道感染的疗效的特定成功标准。对于90天以内的婴儿，婴儿呼吸道合胞病毒相关疾病的其他终点仍然需要对母体接种呼吸道合胞疫苗的潜在益处进行进一步研究。一项试验是在老年人中进行的。2017年，Louis Fries等人进行了一项1期观察者盲随机对照试验（NCT01709019），该试验涉及220名年龄≥60岁且无心肺功能的健康成年人问题。接种者分别接种两剂（60μg和90μg）含/不含明矾佐剂的疫苗。同时，所有疫苗组和安慰剂组均接种三价流感疫苗（TIV）。该纳米粒子疫苗试验报告称，使用含佐剂的疫苗在60μg剂量组中观察到抗-F IgG升高3.6至5.6倍，反应持续到接种后12个月。此外，PCA反应与抗-F抗体反应平行。安慰剂组中有三名受试者的中和抗体升高≥4倍；这被认为是由于野生呼吸道合胞病毒暴露所致。呼吸道合胞病毒F类候选疫苗和TIV之间没有相互作用，也没有发生与疫苗相关的严重事件。3.4.2 F纳米粒子mRNA疫苗2020年，Aliprantis等人报道了一项随机安慰剂对照研究，评估了基于mRNA的呼吸道合胞病毒F纳米颗粒疫苗（mRNA-1777）在18-49岁健康年轻人和60-79岁老年人中的安全性和免疫原性。RSV F抗体在年轻组和老年组中均增加。无严重不良事件。因此，有必要对免疫脆弱人群中的mRNA-1777进行进一步研究。4 RSV感染病例4.1 候选减毒活疫苗中的呼吸道合胞病毒感染相关数据来自LIDΔM2-2、MEDI M2-2、RSVcps2、LID/ΔM2-2/1030s和SV/NS2/1313/I1314L。所有这些候选疫苗都是在幼儿中检测的减毒活疫苗。此外，每个试验都有呼吸道合胞病毒季节随访。在呼吸道合胞病毒监测期间发现了与呼吸道合胞病毒相关的医疗护理急性呼吸道疾病（MAARI）病例。由于研究的差异，荟萃分析是不可能的。然而，这些数据没有显示出显著的降低率（表2）。表2 减毒活疫苗试验中的MAARI4.2 在呼吸道合胞病毒季节通过蛋白质印迹确认候选亚单位疫苗中的呼吸道合胞菌感染有四项相关试验，其中两项是亚单位疫苗，另外两项是纳米颗粒疫苗。亚单位候选疫苗为PFP-3和PFP-2。数据收集于PFP-3研究中1至12岁的儿童和PFP-2试验中母体接种疫苗的婴儿。疫苗组和安慰剂组之间的呼吸道合胞病毒感染分别为0.82（95%，CI 0.56-1.22）和0.19（95%，CI0.02-1.51）。呼吸道合胞病毒感染没有显著减少（表3）。表3 亚单位和纳米颗粒候选疫苗中的呼吸道合胞病毒感染病例4.3 在呼吸道合胞病毒季节通过蛋白质印迹证实候选纳米颗粒疫苗中的呼吸道合胞病毒感染两个RSV-F纳米粒子疫苗试验在健康育龄女性中进行。这两种相对风险相似；0.48（95%，CI 0.29-0.80）来自所有活动疫苗接种者，与安慰剂接种者相比，0.50（95%，CI0.27-0.92）来自合并的一剂（120μg，60μg）疫苗接种者。根据相对风险结果显示疫苗具有保护作用（表3）。5 讨论呼吸道合胞病毒被认为是幼儿最重要的公共卫生保健问题之一。世界卫生组织（世界卫生组织）预测，有效的呼吸道合胞病毒疫苗将在未来5-10年内问世。这项系统综述涵盖了4大类目前正在研发中的候选疫苗：减毒活疫苗、亚单位疫苗、重组疫苗和纳米颗粒疫苗。这些候选疫苗针对几个人群：婴儿和幼儿、老年人和孕妇（或育龄妇女）。在婴儿和儿童中，最受关注的年龄是他们生命的前6个月；尽管他们有一定的母体免疫保护，但严重感染呼吸道合胞病毒的风险仍然很高。65许多≥6个月的儿童是呼吸道合胞菌幼稚型，他们与6个月以下的婴儿相似，只是免疫系统更成熟。几乎所有减毒活疫苗试验都是在6个月以上的婴儿身上进行的，它们是年幼婴儿的代表。母亲接种疫苗是预防呼吸道合胞病毒和避免婴儿ERD的最佳策略之一。理想情况下，从分娩前至少3个月起提高母体呼吸道合胞病毒抗体水平，可以使抗体可用于胎盘移植。在这篇综述中，仅对孕妇及其后代进行了PFP-2研究。然而，自2003年以来，没有对这一候选人进行进一步的研究。另一个困难是平衡疫苗的衰减和免疫原性：要么衰减不足导致更多副作用，要么衰减过度降低疫苗的传染性。这两种疫苗都存在优化疫苗开发的问题。LIDΔM2-2、MEDI M2-2和LID/ΔM2-2/1030s试验显示出令人鼓舞的免疫原性结果。所有这些疫苗在90%的接种者中都诱导了中和抗体和抗-F IgG抗体至少4倍的抗体增加。这些强大的免疫反应显示出对呼吸道合胞病毒暴露的潜在保护作用。尽管试验中出现了严重事件，但与安慰剂组相比，没有统计学上的显著差异。RSVcps2的副作用比MEDI-599小，并且在NA和抗-F抗体中诱导了良好的免疫反应。根据随后呼吸道合胞病毒季节的MAARI发生率，LIDΔM2-2、MEDI M2-2、RSVcps2和LID/ΔM2-2/1030s没有引起ERD病例。由于呼吸道合胞病毒cpts-284/404的副作用，已提出在冷传温度减毒活疫苗中进一步减毒。这可以指导未来的疫苗开发。尽管候选亚单位疫苗PFP-3在患有囊性纤维化的儿童中具有令人鼓舞的免疫原性和安全性，但它显然不被认为是一种有前途的疫苗，因为在接下来的呼吸道合胞病毒季节中没有观察到呼吸道合胞菌感染的显著减少。总之，LIDΔM2-2、MEDI M2-2、RSVcps2和LID/ΔM2-2/1030s是未来有前景的候选减毒活疫苗。呼吸道合胞病毒感染在老年人中造成了严重的疾病负担，因为与年龄相关的变化会导致免疫系统减弱。因此，在相关疫苗产品中，应优先使用强效抗原、佐剂或高剂量给药。71 MEDI-7510、具有F、G、M亚基蛋白的RSV疫苗a、Ad26.RSV.preF和纳米颗粒F候选疫苗在老年人中进行。此外，未发表的BBG2Na试验也涉及老年人。两项Ad26.RSv.preF相关的试验显示令人满意的安全性和免疫原性。然而，在一项有近2000名参与者的2b期试验中，MEDI-7510未能预防呼吸道合胞病毒疾病，尽管其他两种疫苗（亚单位和纳米颗粒）显示出更好的结果。因此，不建议对MEDI-7510进行进一步研究。尽管在老年人中进行的具有F、G和M亚基蛋白的RSV-A疫苗在安全性和免疫原性方面取得了可接受的结果，但在随后的10年文献中，它似乎没有得到进一步的进展，也没有发现后续试验。此外，人类和动物BBG2Na的混合试验已发表。结果表明，该亚单位疫苗对接种者（60-80岁）是安全的和有免疫原性的。然而，由于疫苗相关的副作用，一项未发表的针对该候选疫苗的相关3期试验未能证明在老年人中的安全性。另外两个候选亚基（F-020和F-024）和一个F候选纳米颗粒疫苗在育龄妇女中进行。所有这些都显示出免疫抗体在3个月内的上升，这表明了未来胎盘抗体运输的可能性。与Tdap相比，F-024的局部接种反应较少，这表明F-024可能更适合孕妇，因为注射疼痛较小。监测季节呼吸道合胞病毒感染病例的相对风险结果显示，健康育龄妇女服用一剂候选纳米颗粒具有可接受的保护作用。单次接种120μg RSV F蛋白疫苗，佐剂0.4mg，效果及时，免疫原性强。在具有佐剂的一个和两个剂量组之间观察到纳米颗粒F候选疫苗的类似免疫原性效果。事实上，一剂更方便，在育龄妇女中仍然能产生强烈的抗体反应。它在一项3期试验（NCT02624947）中对处于孕晚期的孕妇进行了检查。然而，结果不符合预期的成功标准；因此，我们仍然缺乏有前景的孕产妇疫苗接种。这篇系统综述的局限性包括其仅限于英文出版物，日期限制在2000年1月之前，以避免重复先前综述的结果。此外，由于缺乏相关数据，这篇综述几乎没有提供关于疫苗诱导的细胞免疫反应的信息。由于候选疫苗和靶向人群的异质性，没有对RSV候选疫苗进行荟萃分析。6 结论呼吸道合胞病毒感染是急性上呼吸道感染最常见的原因之一，主要影响儿童和老年人。目前还没有获得许可的呼吸道合胞病毒疫苗。最近，使用呼吸道合胞病毒疫苗进行了许多研究，取得了一些令人鼓舞的结果。减毒活疫苗主要针对婴幼儿，而其他三种类型的疫苗（亚单位疫苗、载体疫苗和纳米颗粒疫苗）主要侧重于孕产妇和老年人的疫苗接种。疫苗免疫原性和安全性方面的结果令人鼓舞。LIDΔM2-2、MEDI M2-2、RSVcps2和LID/ΔM2-2/1030s是有前景的婴儿和儿童候选疫苗。含有佐剂和Ad26.RSV.preF的60μg F纳米颗粒候选疫苗是两种很有前途的老年人候选疫苗。目前还没有一种很有前景的疫苗可以进行免疫接种。识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。