CB-010

近一年多来，艾伯维频频出手，通过引进或并购的方式扩充自己的TCE及In vivo CAR-T管线及平台。我们可以怀疑艾伯维的研发能力，但我们要相信其战略眼光。读懂艾伯维的研发策略能帮助国内企业更好的布局相关产品及技术。艾伯维的修美乐（TNFα抑制剂）曾经霸榜全球药王11年，但终究由于专利到期而走下了神坛。为了填补专利悬崖带来的销售空白，艾伯维提前十多年布局，通过自研+引进的方式成功的开发出乌帕替尼（JAK1抑制剂）及利生奇珠单抗（IL-23抑制剂），2024年销售分别达59.7及117.2亿美元。肿瘤板块是艾伯维四大业务板块之一，而血液瘤产品则占据了其近年来的主要收入。但艾伯维的两款重磅血液瘤产品，伊布替尼（Imbruvica；BTK抑制剂）和维奈克拉（Venclexta；Bcl-2抑制剂），均面临着专利悬崖及竞争产品的双重压力。为了破局，艾伯维在血液瘤领域也采取了自研+引进的方式。自研方面，艾伯维开发了下一代BTK降解剂（ABBV-101）、Bcl-2抑制剂（ABBV-453）、MALT1抑制剂（ABBV-525）及CD19-ADC（ABBV-319），但目前均处于临床1期。而在引进方面，艾伯维做了广泛的布局。特别是从最近一年的引进及并购交易来看，艾伯维在血液瘤的布局侧重于TCE及In vivo CAR-T。1、TCE其实，艾伯维早在二十年前就开发了自己的双抗平台DVD-Ig，并在十年多前开始尝试研发自己的CD3 TCE，但至今未有自研产品进入临床。2020年6月，艾伯维以7.5亿美元预付款+31.5亿美元里程碑付款的巨额交易，获得Genmab研发的Epcoritamab（CD3/CD20双抗）的全球权益（美国和日本市场由双方共同商业化）（图1）。图1. Epcoritamab结构示意图当时，Epcoritamab处于临床1/2期，而罗氏及再生元的CD3/CD20双抗已进入临床2期。后来，Mosunetzumab、Epcoritamab、Glofitamab分别于2022年12月、2023年5月、2023年6月获FDA批准上市，2024年三款药物的销售分别为0.78、2.81、1.9亿美元。尽管Epcoritamab后来居上，在销售上领先于罗氏的两款CD3/CD20双抗，但距离成为重磅药物还有相当距离。2017年10月，艾伯维与Harpoon Therapeutics达成合作协议，前者利用后者的TriTAC平台开发选定靶向药。2019年11月，艾伯维与Harpoon再次签订独家许可协议扩大合作，前者获得当时处于临床1期的CD3/BCMA/HSA三抗（HPN217）的全球开发权（图2）。图2. HPN217结构示意图2021年6月，艾伯维以1.4亿美元的价格收购了TeneoOne（TeneoBio子公司），获得一款处于临床1期的CD3/BCMA双抗（TNB-383B），TNB-383B双抗采用2+1设计，细胞因子释放效应最小化（图3）。图3. TNB-383B结构示意图2023年10月，艾伯维终止了HPN217的进一步开发而专注于TNB-383B（ABBV-383）的开发。2024年6月，艾伯维启动了ABBV-383的临床3期试验。但是，目前全球已有两款CD3/BCMA双抗上市，分别是强生的Teclistamab及辉瑞的Elranatamab，分别于2022年10月及2023年8月获FDA批准上市。而BMS的CD3/BCMA双抗（Alnuctamab）于2024年1月进入临床3期，但仅几个月后就宣布由于公司策略改变而终止了继续开发（详见双抗 vs CAR-T：BMS的取舍）。因此，对于艾伯维来说，ABBV-383实属鸡肋，获批上市至少还需要2-3年时间，而竞争对手强生的CD3/BCMA双抗的下一代产品CD3/BCMA/GPRC5D三抗（JNJ-79635322）已在临床1期取得了不错的疗效（RP2D ORR 100%；预期1年PFS 95%）。这就是艾伯维于今年1月以10.55亿美元的价格由先声再明引进CD3/BCMA/GPRC5D三抗（SIM0500）的重要原因（图4）。图4. SIM0500结构示意图然而，研究MM患者样本显示，GPRC5D的表达存在显著差异，CD38、CD138、BCMA和GPRC5D的中位数和标准差分别为89和113、69和134、58和132、10和166。因此，CD3/BCMA/GPRC5D三抗针对BCMA/GPRC5D均低表达的患者是否有效、药效能否持久存在不确定性。这就能解释为什么艾伯维在引进CD3/BCMA/GPRC5D三抗半年后又以首付7亿美元、总额19.25亿美元从IGI Therapeutics引进了CD3/BCMA/CD38三抗（ISB2001）（图5）。图5. ISB2001结构示意图强生的达雷妥尤（CD38）单抗是MM领域目前的药王，2024年销售达116.7亿美元。而ISB2001主要针对达雷妥尤单抗耐药的患者进行设计，其CD38臂与达雷妥尤单抗的抗原结合域有着显著区别并且对CD38弱表达的细胞仍有杀伤功能，而CD38表达降低是达雷妥尤单抗耐药的重要机制之一。ISB2001目前处于临床1期剂量爬坡最后阶段，据今年ASCO大会上公开信息显示，ISB2001在极难治RRMM患者中展现出高缓解率（ORR 74%）、深度反应（包括MRD阴性75%）及良好安全性（图6）。图6. ISB2001治疗末线或CD38耐药MM患者预测艾伯维可能同时开发SIM0500及ISB2001，并通过找到临床Biomarker（如GPRC5D）用来区分两款药物不同的适用患者，甚至效仿强生的Teclistamab+Talquetamab（CD3/GPRC5D双抗）联用以及JNJ-79635322+达雷妥尤单抗联用，开发两款三抗的联用。当然从艾伯维过往的行事方式来看，其还有可能通过在临床上比较SIM0500及ISB2001的疗效而二选一。除了直接引进临床阶段TCE产品外，艾伯维还通过与拥有下一代TCE技术的Biotech合作，开发临床前产品。而从其近一年的两起交易来看，艾伯维对包含共刺激信号的TCE很感兴趣。2024年10月，艾伯维与EvolveImmune Therapeutics达成协议，前者以6500万美元的首付款、14亿美元的里程碑付款利用后者的TCE平台开发多款肿瘤药物（详见下一代TCE之共刺激信号的选择：我们从CAR-T学到了什么？）。2025年1月，艾伯维与AbCellera扩大早期达成的合作，共同开发TCE。其中，AbCellera将负责相关发现工作，而艾伯维则拥有发现和商业化由此产生的抗体的权利。通过分析AbCellera相关平台推测，双方合作的焦点可能是AbCellera的CD3/CD28/TAA平台（图7）。图7. AbCellera的CD28平台示意图2、In vivo CAR-T自2017年首次获批以来，自体CAR-T细胞疗法彻底改变了血液瘤的治疗，给对以往疗法失败的患者带来了希望。与此同时，近年来自体CAR-T细胞疗法在自免领域也取得了一系列的突破。然而，目前的自体CAR-T疗法需要采集患者的细胞，并在遥远的生产基地进行数周甚至数月的改造。因此，这些疗法虽然能够显著改善患者的预后，但往往负担过重，未得到广泛的应用。艾伯维作为血液瘤及自免领域的领导者，虽然错过了第一批进入细胞治疗的机会，但希望通过引进项目及技术平台实现弯道超车。2021年2月，艾伯维向Caribou预付了4000万美元，为开发两款新靶点的通用型CAR-T疗法提供3亿美元的研发和注册里程碑付款。艾伯维使用Caribou的下一代Cas12a CRISPR杂合RNA-DNA（chRDNA）基因组编辑和细胞治疗技术，来研究和开发两种针对艾伯维指定靶点的新型CAR-T细胞疗法。Caribou负责临床前研究、开发和制造，艾伯维负责细胞疗法的临床开发、商业化和制造。尽管在2023年，Caribou公布了其通用型CD19 CAR-T疗法CB-010的1期临床试验的积极数据，接受治疗的患者的ORR达94%（15/16），完全缓解（CR）率达69%（11/16），但艾伯维于2023年10月终止了与Caribou的合作。有趣的是，仅仅过了三个月后的2024年1月，艾伯维与Umoja宣布达成合作，利用后者的VivoVec平台（图8）开发针对CD19和其它靶点的In vivo CAR-T疗法，用于治疗恶性血液肿瘤和难治型实体瘤。图8. VivoVec平台示意图2025年6月，艾伯维宣布以21亿美元现金收购成立仅三年、处于临床阶段的生物技术公司Capstan Therapeutics。根据协议，艾伯维此次收购 Capstan，不仅将获得处于临床1期用于治疗B细胞自免疾病的In vivo CD19-CAR-T（CPTX2309）这一极具潜力的在研产品，还将获得Capstan专有的tLNP平台技术（图9）。图9. CPTX2309结构示意图不难看出，通过引进及并购，艾伯维已经获得了In vivo CAR-T的两大主流技术路线，通过慢病毒递送（以Umoja、EsoBiotec为代表）或通过LNP递送（以Capstan为代表），很可能实现弯道超车成为该领域的领导者。结合自研的BTK降解剂（ABBV-101）、CD19-ADC（ABBV-319）等产品，通过TCE及In vivo CAR-T的引进或并购的加持，艾伯维正在B细胞相关疾病领域进行广泛布局并构筑了深深的护城河，而这些药物的单药或联用将继续巩固艾伯维在自免及肿瘤领域的领导地位。