Subcutaneous versus intravenous pembrolizumab, in combination with chemotherapy, for treatment of metastatic non-small-cell lung cancer: the phase III 3475A-D77 trial

Article

作者: Wang, C-C ; Ramirez Fallas, R A L ; Kowalski, D M ; Casarini, I A ; Şendur, M A N ; Song, X ; Felip, E ; Lala, M ; Martins, J ; Wang, M ; Nair, S ; Yoshioka, H ; Rojas, C I ; Calles Blanco, A ; Eiras, R ; Csöszi, T ; Schenker, M ; Takahashi, T ; Deng, X

BACKGROUND:

Pembrolizumab with berahyaluronidase alfa is for subcutaneous (s.c.) administration. The phase III open-label 3475A-D77 study (NCT05722015) assessed s.c. pembrolizumab versus intravenous (i.v.) pembrolizumab, plus chemotherapy, for treatment of metastatic non-small-cell lung cancer (mNSCLC).

PATIENTS AND METHODS:

Participants with newly diagnosed stage IV squamous or nonsquamous NSCLC without sensitizing EGFR, ALK, or ROS1 alterations were randomized 2 : 1 to pembrolizumab s.c. 790 mg every 6 weeks (q6w) or pembrolizumab i.v. 400 mg q6w (18 cycles), each given with platinum-doublet chemotherapy. Dual primary endpoints were pharmacokinetic exposure measures of cycle 1 area under the curve (AUC_{0-6 weeks}) and steady-state trough concentration (C_trough) of pembrolizumab. The noninferiority margin for AUC_{0-6 weeks} and C_trough geometric mean ratios (GMRs) of pembrolizumab s.c. versus i.v. was specified as 0.8. Secondary endpoints included additional pharmacokinetic exposure measures, pembrolizumab immunogenicity, efficacy, and safety.

RESULTS:

In total 377 participants were randomized to the pembrolizumab s.c. (n = 251) or i.v. (n = 126) arms. The median time from randomization to data cut-off (12 July 2024) was 9.6 months (range 6.2-16.4 months). The median injection time for pembrolizumab s.c. was 2.0 min (range 1-12 min). The GMR [96% confidence interval (CI)] for cycle 1 AUC_{0-6 weeks} was 1.14 (1.06-1.22); P < 0.0001. The GMR (94% CI) for steady-state C_trough was 1.67 (1.52-1.84); P < 0.0001. Secondary pharmacokinetic endpoints were within established bounds for pembrolizumab. Anti-pembrolizumab antibodies were detected in 1.4% (pembrolizumab s.c. arm) and 0.9% (pembrolizumab i.v. arm) of participants. For the pembrolizumab s.c. versus i.v. arms, objective response rates (ORRs) were 45.4% versus 42.1% (ORR ratio 1.08, 95% CI 0.85-1.37). Other efficacy measures were similar and safety profiles were consistent between treatment arms.

CONCLUSIONS:

Overall exposure and trough concentrations of pembrolizumab s.c. 790 mg q6w were noninferior to those of pembrolizumab i.v. 400 mg q6w given with chemotherapy in participants with treatment-naive mNSCLC. Results support pembrolizumab s.c. as a treatment option in all indications where pembrolizumab i.v. can be used.

项与 Berahyaluronidase alfa 相关的新闻（医药）

2025-06-18

·E药经理人

5天打出24个NDA“王炸”！谁把默沙东逼急了？

全球TOP50药企正处在产品力、管线力、适应证拓展能力等多方角力之中。撰文| Kathy杀疯了！短短一周时间（6月7日-12日），默沙东的帕博利珠单抗皮下注射制剂（MK-3475A）一口气在CDE提交了24条上市申请并获受理，覆盖了K药的所有实体瘤适应证。同样的举动，默沙东在今年3月已演示过一次，彼时默沙东向FDA提交了皮下注射制剂的上市申请，同样覆盖所有K药已获批的实体瘤适应证，FDA的审评决定日期（PDUFA）是今年9月23日。K药用了近5年时间，在销售额上打败修美乐，登顶全球畅销药“药王”宝座后，不料又遇上横空出世、增长势头可怕的司美格鲁肽，成了有史以来最短命药王。如今，默沙东狠狠发力K药皮下注射剂，试图守住K药2025年的全球药王之位。而几乎已经内定了新药王位次的司美格鲁肽，也在GLP-1赛道里腹背受敌，并不如表面般风光。日前，全球CRO公司ICON发布了《制药50：2025药物发现与开发全球Top50制药公司报告》（以下简称“《制药50》”），报告将2025年，定义为“全球制药产业的又一大历史拐点”：昔日“药王”Keytruda进入倒计时，GLP-1成为搅动多病种市场的超级变量，自免、肿瘤与代谢三大治疗领域持续出现“裂变”。之中，谁在守擂？谁在进攻？谁在酝酿下一轮产业主导权？2024年销售额大于20亿美元的处方药销售额增速TOP10默沙东，守擂K药帝国根据ICON报告，2025年，默沙东以641.7亿美元的营收蝉联制药50榜首，其核心支柱无疑是K药。K药2024年全球销售额达到294.8亿美元，占默沙东整体营收的46%，同比增长17.9%。2024年肿瘤药销售TOP7增速轨迹（2022-2024年）但光环背后，是对专利悬崖的高度焦虑。从默沙东的营收构成来看，K药“一药独大”，占默沙东收入比重持续上升，从2022年的35%攀升至2024年的46%。这也映射出了默沙东自身营收的高度集中性。虽然HPV疫苗Gardasil仍贡献了86亿美元，但同比已经出现了明显下滑。这也引发了一些共识：单一超级产品带来的增长容易掩盖企业管线脆弱性，导致后期的风险加剧。距离2028年的专利悬崖越来越近，为延长产品生命周期，默沙东选择将K药打入多线联合治疗战场。在胃癌（KEYNOTE811）、三阴乳腺癌（KEYNOTE522）、肝癌（LEAP012）等多个适应证上，以“免疫+化疗”、“免疫+靶向”等组合形式抢占早期治疗空间。2025年其多项组合疗法已成为新标准治疗，试图将K药构建为平台型药物。另一种方式，则是前文提到的，迭代给药途径。皮下帕博利珠单抗（MK-3475A）由帕博利珠单抗与 Alteogen公司开发的透明质酸酶变体（berahyaluronidase alfa，ALT-B4）结合而成，旨在增加药物使用的方便性。有关皮下注射版PD-1，K药其实并非第一个吃螃蟹的。目前，皮下注射PD-1/L1领域已经有3款产品获批上市，罗氏的阿替利珠单抗（PD-L1）、BMS的O药纳武利尤单抗（PD-1）都已经获FDA批准，国内则有思路迪/康宁杰瑞/先声的恩沃利单抗（PD-L1）。待到“皮下版K药”正式上市，虽然是第4款入局的产品，但不能忽视的一点是，这是一款站在K药肩膀上的产品，完全可以凭借K药在肿瘤赛道的强大品牌影响和十年的临床深厚基础，弯道超车。更进一步来说，皮下版K药极有希望会成为默沙东“K药帝国”未来的精兵强将，巩固住默沙东在肿瘤治疗领域的领先地位。皮下注射剂型的竞争，在国内市场也日趋白热化，进展较快的像君实的特瑞普利单抗皮下版，和辉瑞的Sasanlimab都进入到了III期临床阶段。但话说回来，默沙东的未来并不能单单押注在K药帝国身上。ADC、TIL（肿瘤浸润淋巴细胞）和新一代免疫疗法也是其押宝的方向。过去一年里，默沙东启动了与第一三共ADC产品的全球合作，同时在细胞治疗和KRAS抑制方向加码研发投入。然而，有分析师认为，默沙东在K药之后仍需时间构建下一个增长曲线。王者不稳，已是不争事实。推荐阅读 * 辉瑞大跌，“一哥”市值腰斩，7家美国药企迎最差一季报！MNC全员焦虑* AZ超罗氏，礼来追赛诺菲，诺华掉出前五，全球制药营收TOP10洗牌GLP-1，制药业的颠覆者让K药如此“焦虑”的，除了专利悬崖将近，还有另一个原因，GLP-1的崛起让它成了“最短命药王”这件事几乎要板上钉钉了。《制药50》报告显示，2024年全球GLP-1类药物整体销售额超过370亿美元，成为制药产业最大的变量。2024年，司美格鲁肽Ozempic的营收达到174亿美元，增长25.8%，稳居全球糖尿病治疗首位。 Wegovy虽销售额略逊仅84亿美元，但增长达到85.7%，加之又获批心血管风险适应证，2025年增速又将是挣得一笔可观的收入。司美格鲁肽在外部用猛火“围剿”药王，回到GLP-1赛道里，诺和诺德与礼来也是一场激战。替尔泊肽虽然未能拿下市场的先机，但Mounjaro的销售额已经突破115亿美元，并且有着可怕的123.5%的增速，随着其获批适应证从糖尿病拓展至肥胖等等，给司美格鲁肽带来不小压力。2024年销售额增速最快的代谢类药物（销售额大于10亿美元）如今提起GLP-1，已经不仅仅是糖尿病、减重的代名词了，头部公司已经构建出“代谢、心血管、肾病、神经退行”的跨适应证布局。诺和诺德正推进司美格鲁肽在早期阿尔兹海默症与帕金森病试验；礼来则将替尔泊肽用于睡眠呼吸暂停与MASH研究。这些扩展意味着，GLP-1已经逐渐具备了心、脑、肾全系统干预的潜力，若拓展成功，极有可能颠覆传统治疗模式。在巨量市场需求下，产能成了药物竞争中的新护城河。谁能保证不缺货，谁更有希望能赢市场。据悉，诺和诺德与礼来已经相继投入超过150亿美元用于扩产。诺和诺德收购Catalent提升填充能力，礼来新增美国、爱尔兰多座工厂。扩产后，预计这些产品的产能较2024年能大幅提升60%。肿瘤、自免、代谢，三足鼎立根据报告，肿瘤药仍为全球最大药物市场之一，2024年整体销售额超1100亿美元。在PD-1/PD-L1抑制剂已构建稳定格局的基础上，肿瘤药物创新的重心，正加速转向联合疗法、ADC、细胞治疗与新一代靶向药。在ICON看来，肿瘤赛道未来增长点将是组合用药策略（如IO/IO、IO+TKI）、ADC新靶点拓展、KRAS/G12D靶向疗法突破以及细胞治疗在实体瘤中的首次临床落地。此外，双抗（如CD20xCD3、HER2xHER3）和TIL疗法（如Iovance lifileucel）在血液肿瘤与实体瘤均呈现出阶段性突破，产业化潜力不容小觑。不同于肿瘤赛道的蓄势待发，自免领域已经完成了一次“王位”更迭。艾伯维修美乐退场，赛诺菲度普利尤单抗接棒，几大靶点创新，又开启了新周期。对于“自免之王”艾伯维来说，其未来的增长也不再依赖单一产品修美乐，Skyrizi 与Rinvoq已经快速成长，过去一年分别增长50.9%与46.2%，成为艾伯维新的增长双引擎。接棒修美乐“自免药王”之位的度普利尤单抗，保持22.1%增速的“秘密”，正是多适应证的拓展。而强生的乌司奴单抗则会在2025年迎来生物类似药上市冲击，强生也正在加快推动IL-23、IL-17A/F等后续产品策略。代谢领域则正在从单一的控糖减重角逐，拓展到成为心肾脑协同共管的系统性药物交锋。《制药50》显示，SGLT2家族药物在治疗心衰、慢性肾脏病上维持竞争力，2024年全年增长在15%-28%区间。但GLP-1明星家族，凭借更强心肾保护作用，正在逐步“掠地”。代谢领域未来的看点，并不再是GLP-1单药治疗潜力，更包括GLP-1与SGLT2固定复方、与FGF21或THRβ组合治疗MASH，以及针对糖尿病合并CKD/HF等多系统病人群的精准药物组合疗法。不论是肿瘤、自免还是代谢，创新药界的下一位霸主是谁，依然存有悬念。当K药的荣耀逐渐逼近悬崖边，GLP-1在多病种攻城略地，再加上新技术、新靶点、新治疗模式雨后春笋般地涌现，全球制药格局进入“混战”。谁能“制霸”未来？既看产品力，也看管线厚度，更看一家公司的战略决策。参考资料：《THE 2025 DRUG DISCOVERY & DEVELOPMENT PHARMA 50 REPORT》一审| 黄佳二审| 李芳晨三审| 李静芝精彩推荐大事件 | IPO | 融资&交易 | 财报季 | 新产品 | 研发日 | 里程碑 | 行业观察 | 政策解读 | 深度案例 | 大咖履新 | 集采&国谈 | 出海 | 高端访谈 | 技术&赛道 | E企谈 | 新药生命周期 | 市值 | 新药上市 | 商业价值 | 医疗器械 | IND | 周年庆大药企 | 竞争力20强 | 恒瑞 | 石药 | 中生制药 | 齐鲁 | 复星 | 科伦 | 翰森 | 华润 | 国药 | 云南白药 | 天士力 | 华东 | 上药创新药企 | 创新100强 | 百济 | 信达 | 君实 | 复宏汉霖 | 康方 | 和黄 | 荣昌 | 亚盛｜康宁杰瑞｜贝达｜微芯｜再鼎｜亚虹跨国药企｜ＭＮＣ卓越｜辉瑞｜AZ｜诺华｜罗氏｜BMS｜默克｜赛诺菲｜GSK｜武田｜礼来｜诺和诺德｜拜耳供应链｜赛默飞｜药明｜凯莱英｜泰格｜思拓凡｜康龙化成｜博腾｜晶泰｜龙沙｜三星启思会 | 声音·责任 | 创百汇 | E药经理人理事会 | 微解药直播 | 大国新药 | 营销硬观点 | 投资人去哪儿 | 分析师看赛道 | 药事每周谈 | 中国医药手册

疫苗财报申请上市

2025-06-11

·药事纵横

国内首款！默沙东K药皮下注射版申报上市，抗癌治疗迈入“分钟时代”

6月7日，CDE官网公示显示，默沙东提交的帕博利珠单抗注射液（皮下注射）上市申请获得正式受理，这是首款在国内申报上市的皮下注射PD-1抗体。当我们谈论抗癌药，谈的不仅是疗效和价格，还有治疗效率的革命性提升。默沙东这款被业内称为“K药皮下版”的创新制剂，将传统静脉输注的30-60分钟治疗时间，压缩到了短短2分钟。MK-3475A皮下注射制剂由帕博利珠单抗与Berahyaluronidasealfa（ALT-B4）组成。其中ALT-B4是韩国Alteogen公司开发的一种重组人透明质酸酶变体，皮肤和皮下组织中的透明质酸会形成高黏度的“凝胶屏障”，一直限制着大分子药物的扩散。而加入透明质酸酶后，它能有效降解透明质酸，降低组织黏度，促进药物扩散和吸收，从而显著增加皮下给药的注射量。这项技术突破让PD-1抗体这类大分子药物实现皮下注射成为可能。2024年11月，默沙东公布了关键性III期研究MK-3475A-D77的积极结果。该研究纳入378例转移性非小细胞肺癌患者，直接比较皮下注射与静脉注射K药联合化疗的疗效。结果显示，皮下制剂在药代动力学上不劣于静脉制剂，达到了研究的主要终点。两组疗效数据高度一致：皮下组和静脉组的客观缓解率（ORR）分别为45.4%vs42.1%，中位无进展生存期（PFS）为8.1个月vs7.8个月。安全性方面，两组≥3级不良事件发生率分别为47%和47.6%，显示出一致的耐受性。在2025年欧洲肺癌大会上公布的附加数据显示，与静脉注射相比，皮下注射使患者在椅旁的停留时间减少了49.7%（59.0分钟vs117.2分钟）。患者在治疗室的停留时间减少了47.4%（周平均：66.7分钟vs126.9分钟）。医护人员在治疗准备、给药过程和患者监护上的总活动时间减少了45.7%（周平均：14.0分钟vs25.8分钟）。当每位患者的治疗时间从近两小时缩短到一小时以内，意味着同样数量的设备和空间可以服务更多患者。默沙东的这项研究还纳入了一项前瞻性观察性时间研究，结果进一步验证了治疗效率的提升，中位注射时间仅需2分钟，每次注射量4.8毫升，每六周注射一次的频率，让患者从“输液椅的束缚”中解放出来。全球范围内，皮下注射PD-1/L1的竞争早已拉开序幕。截至目前，已有三款同类产品获批上市：思路迪/康宁杰瑞/先声的恩沃利单抗（PD-L1）、罗氏的阿替利珠单抗（PD-L1）以及BMS的纳武利尤单抗（PD-1）。其中罗氏的TecentriqSC（阿替利珠单抗皮下注射剂）于2024年1月获得欧盟批准，将治疗时间缩短至4-8分钟。而BMS的纳武利尤单抗皮下制剂在美国的PDUFA日期定在2025年2月28日。默沙东的K药皮下制剂作为全球第2款、中国首款申报上市的皮下PD-1，占据着重要战略位置。国内企业中，君实的皮下注射特瑞普利单抗（PD-1）、辉瑞的皮下注射Sasanlimab（PD-1）已进入III期阶段。百济神州的替雷利珠单抗皮下注射剂型也于2023年8月申报临床。今年4月，透明质酸酶技术“卖水人”Halozyme公司在美国对默沙东提起专利诉讼，指控默沙东侵犯其专利，这场官司是否会波及中国上市进程还未知。对患者而言，皮下注射带来的不仅是时间节省。肿瘤患者免疫力普遍低下，在拥挤的输液室长时间滞留会增加交叉感染风险。更短的治疗时间意味着更低的暴露风险，这对处于化疗期间骨髓抑制期的患者尤为重要。许多患者描述静脉输液带来心理压力，皮下注射让患者可以在门诊快速完成治疗，更快回归正常生活轨迹，这种心理慰藉在长期抗癌过程中价值非凡。在经济层面，虽然药物价格尚未公布，但治疗效率提升将降低医疗系统隐性成本。医护人员的时间节省、输液设备的周转率提升、治疗空间的利用率提高，这些都将转化为医疗系统的整体效益。默沙东此次在中国快速申报皮下注射K药，彰显了中国市场的战略地位。自2018年首次在中国获批以来，帕博利珠单抗已累计获批13个适应证，涵盖9个癌种和MSI-H实体肿瘤。就在今年1月，K药刚在中国获批联合维恩妥尤单抗治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌的新适应证。这项批准基于KEYNOTE-A39研究数据，该研究中联合疗法使患者中位生存期延长近一倍（31.5个月vs16.1个月）。截至目前，帕博利珠单抗在中国已覆盖黑色素瘤、肺癌、食管癌、结直肠癌、头颈部癌、胃癌、肝癌、乳腺癌、胆道癌、宫颈癌、尿路上皮癌及MSI-H实体瘤等领域的治疗。如此广泛的适应症布局，为皮下注射剂型上市后快速惠及更多患者奠定了基础。除默沙东外，罗氏的PD-L1皮下制剂也在积极推进中，全球医药巨头纷纷布局这一领域。皮下注射技术不仅限于PD-1/L1抗体。Halozyme公司的ENHANZE®药物输送技术平台已吸引罗氏、武田、辉瑞、艾伯维、礼来、BMS等多家制药巨头合作，这项技术有望推广到更多大分子药物，重塑整个生物制剂给药方式。当然，这场变革也面临挑战。专利纠纷、定价策略、医保准入、医患接受度等问题都需要解决，但技术进步的浪潮不可阻挡，患者对更便捷、高效治疗的追求不会改变。参考信息：[1]https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MjM5MzAwMjcyMA==&mid=2653486469&idx=5&sn=de10d8038eab257ca4f1c24811d61a52[2]https://www.merck.com/investors/financial-information/quarterly-results/q1-2025药事纵横投稿须知：稿费已上调，欢迎投稿

临床3期申请上市临床结果上市批准

2025-06-09

·Insight数据库

国内首款！默沙东 K 药皮下注射版在中国申报上市

6 月 7 日，CDE 官网显示，默沙东在国内递交了 PD-1 抑制剂帕博利珠单抗注射液（皮下注射）的上市申请，并获得受理。Insight 数据库显示，这是首款在国内申报上市的皮下注射 PD-1 抗体。今年 3 月，美国 FDA 已受理皮下注射帕博利珠单抗的上市申请，用于 Keytruda 先前获批的所有实体瘤适应症，PDUFA 日期为 2025 年 9 月 23 日。截图来源：CDE 官网皮下帕博利珠单抗（MK-3475A）由帕博利珠单抗与 Berahyaluronidase alfa（ALT-B4）组成，Berahyaluronidase alfa 是韩国 Alteogen 公司开发和生产的一种重组人透明质酸酶变体。透明质酸是皮肤和皮下组织细胞外基质的主要成分，会形成高黏度的「凝胶屏障」，限制大分子药物的扩散。在皮下注射抗体药物中使用透明质酸酶可降解透明质酸，降低组织黏度，促进药物扩散和吸收，显著增加皮下给药的注射量。2024 年 11 月，默沙东宣布皮下帕博利珠单抗在关键性 Ⅲ 期研究 MK-3475A-D77 中取得成功，该研究旨在比较皮下注射帕博利珠单抗+化疗与静脉注射 Keytruda+化疗，用于转移性非小细胞肺癌成年患者（无论 PD-L1 TPS 表达情况如何）一线治疗的效果。在这项研究中，皮下帕博利珠单抗每六周注射一次，中位注射时间为 2 分钟，每次 4.8 毫升。2025 年欧洲肺癌大会 (ELCC) 上，默沙东公布了 MK-3475A-D77 研究的最新数据。数据显示：该研究达到了主要终点，在转移性 NSCLC 成年患者一线治疗中，皮下注射帕博利珠单抗+化疗的药代动力学 (PK) 不劣于静脉注射 Keytruda +化疗。在次要终点方面，两组的疗效也一致。皮下和静脉组的 ORR 分别为 45.4% vs 42.1%、中位 DOR 分别为 9.1 个月 vs 8.0 个月，中位 PFS 分别为 8.1 个月 vs 7.8 个月，两组的中位 OS 均未达到。两组也表现出一致的安全性，其中≥3 级不良事件发生率方面，皮下和静脉组分别为 47%、47.6%。截图来源：Insight 数据库此外，与 3475A-D77 研究同时进行的前瞻性观察性时间和动作描述性分析结果表明，与静脉注射 Keytruda 相比，皮下注射帕博利珠单抗使患者在椅旁的停留时间分别减少了 49.7%（59.0 分钟 vs 117.2 分钟），在治疗室的停留时间减少了 47.4%（周平均：66.7 分钟 vs 126.9 分钟），并使医护人员在治疗准备、给药过程和患者监护上的总活动时间减少了 45.7%（周平均：14.0 分钟 vs 25.8 分钟）。除了 3475A-D77 试验，皮下注射帕博利珠单抗临床开发项目还包括：Ⅲ期 3475A-F84 试验，旨在评估皮下注射帕博利珠单抗单药与静脉注射 Keytruda 单药对比，用于治疗 PD-L1 高表达转移性 NSCLC 患者一线治疗的效果；Ⅱ期 3475A-F65 试验，旨在评估皮下注射帕博利珠单抗单药治疗复发或难治性经典霍奇金淋巴瘤和复发或难治性原发性纵隔大 B 细胞淋巴瘤的效果。此外，默沙东还在开展一项患者偏好性Ⅱ期研究 3475A-F11，以评估受试者报告的皮下注射帕博利珠单抗与静脉注射 Keytruda 对比的偏好性。值得注意的是，今年 4 月，透明质酸酶技术「卖水人」Halozyme 公司在美国对默沙东提起了诉讼，指控默沙东皮下注射 K 药侵犯了其专利。有业内人士分析，这场官司恐会影响 K 药的上市进程。Insight 数据库显示，全球已有三款皮下注射 PD-1/L1 获批上市，分别为：思路迪/康宁杰瑞/先声的恩沃利单抗（PD-L1）、罗氏的阿替利珠单抗（PD-L1）、BMS 的纳武利尤单抗（PD-1）。默沙东的 K 药是全球第 2 款、中国首款报上市的皮下 PD-1。此外，君实的皮下注射特瑞普利单抗（PD-1）、辉瑞的皮下注射 Sasanlimab（PD-1）已进入 Ⅲ 期阶段。封面来源：企业 Logo免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。编辑：馨药PR 稿对接：微信 insightxb投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn

临床3期申请上市临床结果CSCO会议

100 项与 Berahyaluronidase alfa 相关的药物交易

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