Methionine enkephalin

阿片类镇痛药：配体偏向性信号传导的兴衰与圣杯追寻的未来展望 摘要  阿片类镇痛药已有超过5000年的使用历史，至今仍是临床处方的主要镇痛药物。尽管吗啡被视为镇痛的金标准，但这种选择性 µ -阿片受体（MOP）激动剂对许多慢性疼痛病症仅能提供中等程度的缓解，并会产生多种不良反应，可能影响患者生活质量、导致治疗依从性下降或引发成瘾。除在开发更优镇痛药方面进展有限外，针对上述副作用的防治至今也未取得重大突破。值得庆幸的是，对阿片类药物药理学的深入理解为开发更安全有效的镇痛药物带来了新希望。本综述阐述了临床获批阿片类药物最初被表征为偏向性配体的机制，以及该研究方法可能对临床实践产生的影响。我们还探讨了偏向性MOP激动剂的临床前及临床开发历程，重点分析了首个专门设计的偏向性镇痛药奥赛立定的历史。此外，我们对比了具有低内在效能的配体与偏向性配体之间的差异。最后，我们探讨了阿片类药物危机期间偏向性配体研发背后的科学依据。 关键点：奥赛立定（Oliceridine）是美国食品药品监督管理局（FDA）批准的首个专门设计的偏向性MOP受体激动剂。其内在效能较低（而非偏向性信号传导）可能是改善副作用特征的原因。配体偏向性/低内在效能疗法仍面临转化医学挑战。多模式镇痛策略有时被忽视，作为传统MOP配体的替代方案。 奥赛立定是首个经美国食品药品监督管理局（FDA）批准的特异性设计偏向性MOP激动剂 MOP的低内在效能（而非信号传导偏倚）可能是改善副作用特征的原因 配体偏向/低固有效能疗法仍面临转化挑战 多模式镇痛方法有时被忽视作为传统MOP配体的替代方案引言 慢性疼痛是一种普遍且致残的疾病，给患者带来沉重负担，显著损害其生活质量与整体健康状况。尽管患病率较高，但有效管理慢性疼痛仍具挑战性。不理想的治疗方案会负面影响患者健康与福祉，干扰其基本日常活动。罂粟（Papaver somniferum）提取物数千年来一直被用于镇痛。直到19世纪，吗啡才从该植物中分离并被鉴定为主要活性药物成分。迄今为止，阿片类药物（尤其是吗啡）仍是治疗从急性到慢性疼痛等多种类型疼痛的金标准。然而，阿片类镇痛药对慢性非癌性疼痛（如神经病理性疼痛）患者仅能提供有限的短期缓解。此外，这些药物伴随多种不良反应，如便秘、呼吸抑制、耐受性、痛觉过敏及滥用倾向，可能严重影响患者治疗依从性。事实上，高达30%的患者使用吗啡后未能达到预期的镇痛效果，70%的患者会出现严重不良反应。尽管存在这些缺陷，吗啡仍被列入世界卫生组织的基本药物清单，因为没有其他有效镇痛药能提供同等程度的镇痛效果。过去50年间，市场上推出了60多种新型镇痛药，但其中大多数只是现有药物的改良配方。实际上，88%的新型镇痛药物在疗效或不良反应方面，相较于现有疗法仅显示出微乎其微的改善。过去十年间，阿片类药物的日益普及及其滥用潜力导致了阿片类药物危机，以及伴随严重社会经济后果的过量用药致死流行。这些成瘾性药物的镇痛效果有限、不良反应显著，加之滥用/误用问题，给医疗专业人员带来严峻挑战。这促使研究人员进一步阐明阿片类药物的作用机制，并加大力度探索更优的镇痛药物替代方案。 阿片类药物药理学研究助力更优镇痛药物设计由于吗啡及其衍生物在急性疼痛治疗中具有强效镇痛作用，研究人员长期以来一直致力于理解阿片类药物的作用机制，这与配体和受体药理学的进展同步推进。阿片受体家族包含四个成员：δ（DOP）、 κ（KOP）、 µ（MOP）以及阿片相关伤害感受素（NOP）受体。吗啡及其衍生物与 µ -阿片受体结合后，会触发受体下游信号级联反应的激活（图1）。目前学界普遍认为，所有阿片受体均能激活百日咳毒素（PTX）敏感的G蛋白，特别是 Gαi /o，这些蛋白通过抑制腺苷酸环化酶亚型，从而降低细胞内环磷酸腺苷水平。当 Gαi 解离后， Gβγ 二聚体可与内向整流钾通道（Kir3）相互作用，促进钾离子外流。该二聚体还能直接与电压激活钙通道结合，减少钙离子内流。总体而言，阿片受体激活G蛋白会导致膜超极化并抑制神经元活动。已知这些受体还能通过诱导GRK2和GRK3以及 β -arrestins向受体C端尾部募集，介导G蛋白依赖性信号事件，从而减弱G蛋白信号传导并促进c-junN端激酶（JNK）及其他丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）的磷酸化。MOP激动剂募集 β -arrestins可导致MOP受体脱敏和内化，进而精细调控MOP激活介导的镇痛反应。 关于MOP的作用机制，细胞内信号传导与阿片类药物生理效应之间的关联在20世纪90年代被首次揭示。Raffa团队通过体内靶向 Gαi 蛋白的siRNA实验发现，敲低 Gαi2 基因可阻断吗啡的镇痛作用。后续Bohn研究组证实，在 β -arrestin 2基因缺失的小鼠模型中，吗啡的镇痛效果显著增强，同时MOP激活引发的不良反应也明显减轻。研究还表明，吗啡的镇痛作用是通过 Gαi 蛋白依赖性机制实现的，而便秘和呼吸抑制则由 β -arrestin 2的募集所触发。耐受性还与敲除小鼠中 β -arrestin2的募集相关，这些小鼠在长期治疗后未表现出吗啡镇痛效力的降低。这些由其他研究者证实的发现，显著影响了阿片配体向 Gαi 偏倚激动剂的开发方向。 然而，关于导致不良效应的信号通路仍存在争议；因此，G蛋白与 β -抑制蛋白2所触发效应之间的完美二分法可能并不像最初假设的那样简单。事实上，在最近一项评估吗啡和芬太尼效应的国际多中心研究中，作者发现 β -抑制蛋白2基因敲除小鼠与野生型同窝小鼠相比，呼吸抑制和便秘程度相似。该研究证实了在多种磷酸化缺陷型MOP基因敲入小鼠中观察到的吗啡和芬太尼诱导的呼吸抑制及便秘效应（这些突变受体在激活时 β -抑制蛋白2的募集减少）。这些发现挑战了早期研究提出的 β -抑制蛋白2在介导阿片类药物副作用（如呼吸抑制和便秘）中明确作用的观点。近期研究通过强调方法学差异（如给药方式变化或敲除模型中的代偿机制）对这些结论提出质疑，这些因素可能干扰了早期研究结果。采用磷酸化缺陷型MOP基因敲入小鼠或条件性敲除的新方法，为受体信号传导提供了更精细的见解，这些见解在早期全动物敲除模型中并不明显。因此，这进一步凸显了全动物敲除的局限性，以及用于解析与人类患者相关的药理学贡献的遗传品系差异。 学界普遍认为，MOP诱导的镇痛作用依赖于G蛋白激活，且这种效应在 β -arrestin-2基因敲除小鼠中更为显著。然而， µ 阿片受体激动剂的不良反应可能由其他细胞机制引起，这些机制无法用G蛋白与 β -arrestin信号传导二分法所描述的偏倚激动作用这一过于简化的理论来解释。因此，这凸显了需要更严谨的方法来评估偏倚信号传导及其临床意义。 图1 µ -阿片受体信号传导。当 µ -阿片受体（MOP）被激活时，异源三聚体G蛋白解离为活性 Gα 和 Gβγ 亚基。 Gαi 亚基抑制腺苷酸环化酶，从而降低细胞内cAMP水平。 Gβγ 二聚体激活内向整流钾通道（Kir），促进K+外流，同时抑制电压门控钙通道，减缓Ca++进入胞质的过程，导致细胞超极化和神经元兴奋性降低。阿片受体的C端尾部被G蛋白偶联受体激酶（GRK）2和3磷酸化，随后 β -阻遏蛋白被募集至MOP，导致受体脱敏和内化。 β -阻遏蛋白还作为支架蛋白，激活次级信号级联反应，例如MAP激酶ERK1/2和 JNKGPCRs：从简单开关到整合信号处理器 G蛋白偶联受体（GPCR）家族是人类蛋白质组中最重要的可成药靶点类别之一，近40%的各类治疗领域处方药物通过调节这些蛋白发挥作用。传统上，G蛋白偶联受体（GPCRs）被视为简单的开关装置，能够开启或关闭预设的信号传导模式集合。 GPCR 激活通常会募集多种膜蛋白和胞质蛋白，使其参与多条信号通路。因此，将这些受体简单视为异源三聚体G蛋白激活剂的经典观点，已被其作为多种细胞内信号通路复杂调节因子的新角色所取代。20世纪90年代末，GPCRs领域出现了一个新概念——配体导向信号传导（后更名为偏向性信号传导或功能选择性）。该新模型基于受体配体仅能调节（激活或阻断）由内源性或平衡性激动剂通常激活的特定信号通路子集的能力（图2）。 图2 偏向信号传导的概念。(A)平衡配体可激活所有与特定 GPCR（通路A和B）偶联的信号蛋白。（B-C）偏向性激动剂则仅激活受体信号通路的特定亚群。(B)偏向通路A的配体更倾向于招募通路A信号通路的蛋白，而非激活通路B蛋白。(C)同样，偏向通路B的配体会触发通路B信号级联反应，而非招募通路A蛋白。 换言之，偏向性配体可诱导受体形成特定构象，从而仅调控信号库中的特定子集。特别值得注意的是，研究证实作为特定信号通路激动剂的配体，可在同一细胞中通过同一受体发挥拮抗剂甚至反向激动剂的作用，作用于不同通路。因此，单一预设信号通路的无效性并不必然导致受体激活及伴随的细胞与生理反应缺失。偏向性信号传导的概念为治疗药物研发开辟了新机遇，并正在快速改变药物筛选与选择方式。研究人员因此能够设计仅激活有益信号通路的分子，从而实现预期药理效应，同时避免不良反应。要设计此类化合物，必须深入理解受体-配体系统，并解析体内信号通路与生理效应之间的关联。遗憾的是，这些关联并非总是显而易见，往往仍处于未知且被忽视的状态，这些差异甚至可能存在于表达相同受体的不同细胞类型、组织或物种之间。例如，已有研究表明，多巴胺D2受体的 β -抑制蛋白偏向性配体在皮质区域表现为激动剂，在纹状体则表现为拮抗剂，这种区域特异性作用与 β -抑制蛋白和G蛋白偶联受体激酶在脑结构中的差异表达水平相关。此外，物种差异可能显著影响临床转化。在这方面，据报道，G蛋白偏向性激动剂纳呋拉非对人类KOP的偏向性信号传导比其啮齿类动物对应物更强。 阿片类药物在人体内的市场放行疗效面临多重挑战。这些挑战包括：人类与动物受体同源物可能存在差异化的偏倚特征，以及需要深入表征候选分子的真实疗效和信号传导特征——而不仅仅是简单比较G蛋白和 β 抑制蛋白依赖性通路。若在药物研发过程中未能充分解决这些问题，可能导致临床开发阶段新型阿片类药物候选物的高淘汰率。值得注意的是，对已获批阿片类药物偏倚信号传导的回顾性分析，不仅能深化对相关信号通路的理解，还能通过识别可借鉴的模式与机制，为未来药物研发提供方向，从而设计出更有效且更安全的阿片类镇痛药物。旧药新招：临床批准阿片类药物中的MOP偏向性激动剂 当目前临床上使用的大多数阿片类药物首次上市时，偏倚信号传导的概念尚未被认知。然而，解析这些临床相关药物的信号传导效应有助于更好地理解阿片类药物的有益与不良作用。关于临床使用阿片类药物偏倚特性的最早报道之一，是观察到经甲硫脑啡肽和吗啡处理的细胞间MOP内化差异。研究发现甲硫脑啡肽可触发MOP的快速内化，而吗啡则不促进受体内吞作用。自这些早期研究以来，多项研究揭示了MOP配体的偏倚特性。McPherson等人[55]比较了22种临床前及临床MOP激动剂对G蛋白激活和 β -抑制蛋白2募集的内在效能。尽管作者未计算偏倚因子（配体对这两条信号通路的相对效能），但他们将芬太尼和阿芬太尼（两种用于外科镇痛的快速起效阿片类药物）以及兽医领域使用的镇静剂依托啡，列为倾向于招募 β -arrestin 2的MOP配体（表1）。芬太尼和舒芬太尼还在近期一项研究新型MOP配体功能选择性的实验中被评估，与本研究中作为参照化合物的 DAMGO 相比，这两种合成阿片类药物显示出对 β -arrestin 2招募的显著偏好。值得注意的是，吗啡被描述为一种平衡配体或激动剂，对 β -arrestins具有轻微偏好性（表1）。 表1 临床实践中使用及研发中的阿片类化合物。临床获批的阿片受体激动剂以无色单元格表示，而处于临床前及临床研发阶段的偏向性配体则以灰色阴影单元格表示——依据参考文献 丁丙诺啡是一种用于治疗阿片类药物滥用障碍的药物，近年来因其镇痛作用而被广泛利用。该药物可与所有四种阿片受体结合并激活，使其药理学特性更为复杂。丁丙诺啡是μ阿片受体（MOP）激动剂、κ阿片受体（KOP）和δ阿片受体（DOP）拮抗剂，同时也是弱效的诺阿片受体（NOP）激动剂。此外，丁丙诺啡在MOP水平上表现为偏向性激动剂，因其能激活 Gαi 但无法募集 β -arrestin 2；因此可以合理推测，该处方药物将发挥与吗啡相似的镇痛效果，且不良反应风险较低（表1）。由于其在阿片受体上的复杂药理学特性，丁丙诺啡被认为具有较低的滥用潜力。但需注意的是，丁丙诺啡的活性降解代谢物去甲丁丙诺啡在MOP上的信号传导特征截然不同。去甲丁丙诺啡是一种强效G蛋白激活剂，具有吗啡样疗效且效价优于 DAMGO 。但与丁丙诺啡不同，其能强烈募集 β -arrestin 2，其作用谱与 DAMGO 相似。因此，必须密切监测患者的丁丙诺啡给药剂量，以避免去甲丁丙诺啡引发的不良反应。 左啡诺是一种非选择性阿片受体激动剂，具有复杂的药效学特性。该药物于20世纪40年代末作为吗啡的替代品合成，是一种泛阿片受体激动剂，同时兼具N-甲基-β-天冬氨酸（NMDA）拮抗剂、去甲肾上腺素和5-羟色胺再摄取抑制剂（SNRI）的双重作用。这种常被称为“被遗忘的阿片类药物”的左啡诺，既未被多数医师所认知也未被处方。最新研究通过系统药理学表征发现，左啡诺作为中等 µ 偏倚激动剂，可促进多种μ阿片受体剪接变体的G蛋白激活（表1）。值得注意的是，在5倍于其镇痛ED50的剂量下，左啡诺的呼吸抑制作用较吗啡更为轻微。这种新型分类及其安全性特征，或将为这种被遗忘的阿片类药物带来新的发展契机。奥赛立定，MOP偏向性激动剂原型 奥赛立定（Oliceridine）是一种原型MOP偏向性激动剂，商品名为TRV130或Olinvik™，由美国宾夕法尼亚州切斯特布鲁克的生物技术公司Trevena公司（纳斯达克代码： TRVN）研发。该化合物是MOP受体选择性小分子，通过化合物库筛选和构效关系研究发现，其结构特征偏向 Gαi 激活（表1）。随后在小鼠和大鼠体内实验中，奥赛立定在急性疼痛和术后疼痛模型中的疗效与吗啡相当。然而，由于奥赛立定在MOP激活后对 β -arrestin 2的募集作用较弱，与吗啡相比，其在便秘和呼吸抑制试验中显示出更宽的治疗窗（即提供安全有效治疗的药物剂量范围）。这些令人鼓舞的结果，结合早期III期试验数据，促使特瑞维纳公司推进奥赛立定的药物研发进程，并于2017年11月向美国食品药品监督管理局（FDA）提交新药申请，该申请于2018年1月获得批准。遗憾的是，同年10月，FDA麻醉与镇痛药品咨询委员会（AADPAC）投票否决了奥赛立定的批准。FDA承认奥赛立定与安慰剂相比具有统计学显著的镇痛效果，且部分剂量的副作用少于吗啡。但副作用较少的剂量在缓解疼痛方面也较吗啡效果更差，因此未能支持其更安全的特性。尽管如此，FDA仍认可特瑞维纳的安全性数据库支持奥赛立定的最大剂量为27毫克/24小时。该公司还同意开展研究以收集所需的QT间期数据（心电图上Q波起始至T波结束的时间间隔），因为新药申请期间提供的数据被认为不足以支持所提议的给药方案。FDA报告表明，奥赛立定作为一种新型镇痛药具有显著研发价值，但在获批前仍需获取更多安全性数据。 2019年，Trevena宣布启动一项针对健康志愿者的奥赛立定QT间期研究，旨在收集美国食品药品监督管理局（FDA）在重新提交该分子的新药申请前要求的额外数据。Trevena还发表了一项临床安全性研究，表明与吗啡和氢吗啡酮不同，肾功能不全或轻至中度肝功能损害患者无需调整奥赛立定剂量。然而，对于严重肝功能不全患者应减少剂量并进行严密监测。2020年初，Trevena向FDA重新提交了新药申请，包括健康志愿者多剂量QT研究数据、证实无活性代谢物水平的非临床数据以及药品验证报告。这些新数据帮助FDA确信奥赛立定在最大剂量27 mg/天时的安全性，从而在2020年8月获得批准。FDA的决定强调了需要具有改进安全性的新型阿片类镇痛药，特别是在需要静脉给药的医院环境中。这是首个针对MOP专门开发的偏向性激动剂获批。遗憾的是，尽管奥赛立定的合理设计最初非常精妙，但其风险收益比与其他已获批阿片类药物相似，仅有一些证据表明其呼吸系统安全性略有改善。在美国食品药品监督管理局（FDA）批准后，该药物被美国缉毒局（DEA）列为第二类管制物质。这一分类反映了其与其他阿片类药物相当的滥用潜力，临床使用时需严格监测和管控。自2023年上半年获准进入美国市场后，江苏恩华制药公司与特瑞维纳公司合作，将奥赛立定引入中国市场。 后续研究表明，在等镇痛剂量下，无论年龄和体重指数如何（这两个已知会加剧吗啡所致呼吸抑制的因素），奥赛立定引发的呼吸抑制程度均低于吗啡。此外，患者对奥赛立定的耐受性似乎优于吗啡，从而减少了补救性止吐药的使用。当前研究旨在进一步阐明奥赛立定在更广泛临床场景中的疗效与安全性，并探索其在其他疼痛管理范式（如烧伤后急性疼痛）中的潜在应用。 总体而言，奥赛立定的获批是疼痛管理领域的一项令人鼓舞的进展，为阿片类镇痛提供了一种具有潜在安全性改善的新方法。其研发与获批标志着在应对传统阿片类药物治疗相关挑战方面取得的重要里程碑。处于临床前开发阶段的MOP偏向配体 尽管奥赛立定（oliceridine）是首个进入临床试验的特异性MOP偏向配体，但对其他MOP配体的探索并未停止。事实上，近年来已有许多MOP偏向配体在临床前研究中被报道具有镇痛效果（图3）。已开发的配体包括PZM21[91]和SR-17018（表1）。 图3 µ -阿片受体的偏向性激动作用。MOP诱导的 Gαi 激活是 µ 激动剂产生镇痛和抗伤害感受作用的原因，而不良反应部分与MOP激活后 β -arrestin 2的募集有关。因此，相较于G蛋白激活，更倾向于 β -arrestin 2募集的MOP配体（如芬太尼）比促进G蛋白激活的配体（如PZM21或TRV130）产生更多不良反应，包括耐受性及呼吸抑制。G蛋白偏向性激动剂因其更强的镇痛效果更具治疗价值，但也可能导致呼吸抑制。 与细胞因子共同作用时，可能影响免疫系统对抗潜在感染的能力。PZM21在急性疼痛和福尔马林诱导的强直性疼痛测试中被描述为一种抗伤害性镇痛化合物。在细胞层面，PZM21是一种MOP选择性阿片受体激动剂和KOP拮抗剂，其结构是通过虚拟库筛选（基于MOP晶体结构）及后续的构效关系研究开发的。与奥赛立定类似，该化合物的结构与其他已知阿片类药物无关。因此，正如近期研究所示，全新分子实体可能表现出相同的主要疗效（即镇痛作用），但同时伴随自身的一系列不良反应，如胶质细胞活化和相互作用水平。PZM21最初被报道以吗啡样效价激活 Gαi 通路，且不触发 β -arrestin 2的募集。这一新实体在热板实验和尾部甩动实验中均显示出与吗啡相当的镇痛效果，且在急性热伤害性疼痛测试中表现出更长的作用持续时间。此外，其便秘发生率低于吗啡，且在低于最大有效镇痛剂量（相当于吗啡10 mg/kg）的剂量下未出现呼吸抑制或奖赏效应。另一研究团队后续对PZM21的研究表明，该化合物在激活 Gαi 通路方面与吗啡同样有效，同时似乎能促进 β -arrestin 2的募集。研究者还通过全身体积描记法检测了PZM21对呼吸抑制的作用。结果显示，在等镇痛剂量下，PZM21诱导呼吸抑制的效果与吗啡相当。为验证结果，作者甚至单独合成了PZM21批次进行测试。由此可见，PZM21更接近吗啡而非纯G蛋白偏向性激动剂。但最新研究表明，与临床相关阿片类药物不同，PZM21在小鼠条件性位置偏好实验、运动敏感化实验以及大鼠静脉自给实验中均未能诱发奖赏相关行为。 SR-17018是一种MOP激动剂，属于近期报道的一系列靶向MOP的化合物，这些化合物表现出广泛的偏向因子范围，从倾向于募集 β -arrestin的分子到具有强烈G蛋白偏向性的配体。本研究中，作者比较了包括SR-17018在内的新型化合物与临床相关阿片类药物（如吗啡、芬太尼和舒芬太尼）在呼吸抑制和镇痛作用上的剂量-反应曲线。研究发现治疗窗与偏向因子之间存在显著相关性，即配体偏向G蛋白激活的程度越高，该化合物在呼吸事件方面的安全性就越高。本研究中，不仅配体是偏向性激动剂这一事实，其偏向程度也与化合物安全性相关。SR-17018对小鼠MOP表现出超过100倍的G蛋白偏好性（相对于 β -arrestin），并在小鼠急性热痛模型中显示出持续的镇痛作用。然而，与吗啡和芬太尼不同，SR-17018在镇痛剂量下未诱导呼吸抑制体征，从而将其治疗窗大幅扩大至接近镇痛作用ED50的30倍（作为参考，吗啡和芬太尼的治疗窗分别为ED50的5倍和2倍）。在后续研究中，作者证实SR-17018预处理6天既未削弱其自身镇痛效力，也未影响吗啡在急性热痛试验中的镇痛效果，表明SR-17018似乎不会在吗啡受体（MOP）上诱导耐受性[95]。该结果得到以下事实的证实：在长期接受SR-17018处理的动物中，导水管周围灰质膜的[35S]- GTPγS 结合率未见降低（而吗啡处理组动物则观察到[35S]- GTPγS 结合率显著下降）。 最新研究通过分子动力学模拟揭示，芬太尼、卡芬太尼和洛芬太尼的构象特征表明，MOP受体的M1533.36残基在芬太尼刺激后诱导 β -arrestin 2募集过程中起关键作用。研究还发现，芬太尼及其衍生物的邻苯胺基团是驱动MOP受体 β -arrestin 2募集的核心因素。值得注意的是，新合成的不含邻苯胺环的类似物表现出更倾向于激活 Gαi 的特性。另一项研究发现，与芬太尼不同，卡芬太尼能通过其4-甲氧羰基部分与Y1282.64或I2966.51残基相互作用。通过生物发光共振能量转移（BRET）实验计算发现，卡芬太尼是唯一显示出显著偏向 β -arrestin 2募集的芬太尼衍生物。这些重要结构发现为基于芬太尼骨架开发高效MOP偏向性配体开辟了新途径。此外，近期解析的MOP与不同配体结合的结构，为基于受体的虚拟筛选及人工智能辅助药物研发奠定了基础。MOP偏向配体与低固有效能配体在 µ -阿片受体上的作用对比 过去五年间多项研究发现，作为疼痛治疗手段的MOP偏向性配体并非如最初设想的那样具有明确解决方案。在此背景下，由三个不同实验室组成的联合研究团队重新审视了先前关于 β -arrestin 2募集与MOP相关致残性副作用之间存在强相关性的研究。这些实验的主要发现导致了原始研究与当前认知之间的差异。关于 β -arrestin 2在副作用中的作用，现已重新评估其与呼吸抑制的关系，目前认为其依赖于G蛋白激活。然而，G蛋白激活仍被视为与镇痛作用相关的主要信号通路，而对镇痛化合物耐受性的产生与 GRK 磷酸化后通过 β -arrestin 2募集导致的受体脱敏有关。因此，偏向性MOP配体的开发仍具重要意义。 2020年，吉利斯等人提出，阿片受体激动剂的低内在效能成分（即对所有信号通路的偏性激动作用）与更优的镇痛效果/副作用特征相关。事实上，他们假设偏性阿片配体安全性特征的改善源于其低内在效能，而非偏性本身（图4）。他们指出，这些分子此前被解释为偏性配体，是因为最初的偏性评估是通过放大G蛋白反应（即cAMP积累）但未放大 β -抑制蛋白募集反应的检测方法进行的。他们采用的检测方法具有最低限度的扩增作用（包括Nb33（一种用于检测MOP活性状态的生物传感器）、mGsi（激活时被募集至受体的修饰 Gαi 亚基、GRK2和 β -arrestin 2的招募），这些方法可能更适用于反映疗效。研究结果表明，TRV130、PZM21、丁丙诺啡和SR-17018是具有低内在效能的激动剂而非偏向性配体，且受体激活效能、G蛋白偶联效应、 β -arrestin募集与改善的副作用特征之间存在强相关性。值得注意的是，Stahl和Bohn重新分析了后一项研究，其分析显示偏向性是预测理想药理学特性的主要驱动力。所有信号通路中的部分激动作用可能是开发更安全阿片类镇痛药的决定性因素，但这绝非唯一因素，也不应掩盖先前关于偏向性化合物的所有研究。 图4 µ -阿片受体的低固有效能。MOP刺激后已评估多种信号通路，包括受体激活与G蛋白信号传导、Nb33作为MOP活性状态替代物的募集、mGsi募集、 Gαi /o激活、cAMP抑制、 GIRK 激活及调控蛋白募集与内化、GRK2募集、 β -arrestin 2募集以及Rab5运输（Gillis等报道[102]）。各检测方法间效能的密切相关性促使我们对固有效能进行量化。按固有效能升序排列，丁丙诺啡效能最低，其次为SR-17018、PZM21、TRV130、吗啡和芬太尼。效能与治疗窗呈负相关（即丁丙诺啡的治疗窗较芬太尼更宽）。新型MOP配体在当前阿片类药物危机中的滥用责任与宽容 当前阿片类药物泛滥主要源于处方量激增、滥用、过量使用及误用问题。新型合成阿片类药物（如卡芬太尼，其效力是吗啡的1万倍，或硝唑尼特类化合物，这类药物常需多次注射纳洛酮才能缓解严重副作用）的出现，也导致过量致死风险显著上升。阿片危机在北美（主要集中在美加两国）和澳大利亚尤为突出，而欧洲及低收入国家受影响相对较小。过去20年间，美国合法与非法阿片类药物消费量激增近15倍，2015年相关致死病例超过3.3万例。加拿大虽非美国，但其人均处方阿片类药物消费量位居全球首位；若以吗啡当量计算，加拿大则高居榜首。这场危机促使人们寻找低滥用风险的镇痛药物，而采用偏性吗啡受体配体（MOP ligands）或许能成为应对这一日益严峻问题的可行方案。 镇痛作用已被广泛证实与MOP介导的G蛋白激活相关，而诸如耐受性等不良反应则与 β -arrestin 2的募集有关。尽管阿片类药物滥用可导致成瘾和生理依赖，但阿片类药物激活奖赏回路尚未与特定细胞信号通路建立明确关联。然而，有证据表明 β -arrestin-2基因敲除（KO）小鼠表现出与野生型同窝小鼠相似的药物成瘾戒断症状[29]。同一研究团队进一步发现，在吗啡处理后， β -arrestin-2-KO小鼠纹状体区域释放的多巴胺水平显著高于野生型小鼠，而多巴胺被认为是成瘾的关键调控因子。此外，在条件性位置偏好实验中， β -arrestin-2-KO小鼠在药物舱内的停留时间更长。综合这些结果可明确推断：吗啡诱导的奖赏效应并非由 β -arrestin 2信号通路触发，而是通过G蛋白偶联实现。因此，具有G蛋白偏向性的MOP激动剂的滥用潜力预计不低于其他阿片类药物，甚至可能更高。 在临床前开发阶段，研究人员评估了具有MOP偏好的配体奥赛立定的吗啡样奖赏效应。大鼠自我给药实验表明，奥赛立定会引发与高滥用潜力的阿片类镇痛药羟考酮相同的奖赏行为。通过大鼠颅内自我刺激实验和小鼠位置条件反射实验发现，奥赛立定与其他阿片类药物具有相同的滥用潜力。一项针对健康志愿者的随机临床试验也证实了这一点——受试者在药物效应问卷中报告了“欣快感”，这进一步验证了奥赛立定的滥用倾向性。 另一方面，PZM21的滥用潜力也在小鼠条件性位置偏好实验中进行了评估。在首篇关于PZM21的报告中，作者表明长期注射该化合物的亚最大剂量并未诱导位置偏好。同一研究中，作者还报告称单独使用奥赛立定未能促进任何位置偏好。因此，鉴于奥赛立定具有促进奖赏寻求行为的特性，PZM21的滥用潜力无法确立。另一项独立研究通过递增剂量PZM21证实了其无法诱导位置偏好的特性，这进一步确认了该新物质缺乏滥用潜力。然而，长期给予PZM21在纳洛酮诱发的跳跃范式中表现出身体戒断症状。目前尚未明确PZM21缺乏奖赏效应是由于其在MOP（μ阿片受体）上独特的偏向性信号传导特征，还是归因于其在KOP（κ阿片受体）上的拮抗特性或其非典型化学结构。 最新研究显示，具有G蛋白偏向性的MOP受体激动剂SR-17018不仅不会引发镇痛耐受，长期使用后其身体依赖性也比吗啡更轻。研究团队还发现，停用吗啡泵后，SR-17018能逆转戒断症状，其疗效与丁丙诺啡相当。持续的镇痛效果和低依赖性，让SR-17018具备了极高的应用价值，这促使科研人员对其展开深入研究。但值得注意的是，目前尚未开展临床试验来验证SR-17018和PZM21的镇痛效果及安全性。µ -阿片受体偏倚信号传导的替代机制 尽管历经数十年的疼痛研究，我们不得不承认最初的方法无疑存在偏差。虽然研究主要集中在高亲和力MOP配体的设计上，但其他新途径的出现已开始展现出一定的临床价值。靶向阿片受体家族其他成员可能是一条颇具吸引力的研究路径，因为当前镇痛药物引发的大部分致残性副作用都与μ阿片受体（μOP）激活相关。其中，多巴胺受体（DOP）激动剂虽展现出持续镇痛效果，但其诱发癫痫发作的能力限制了临床开发。不过，通过精心设计的进一步研究来阐明某些DOP激动剂为何具有致痫性，或将加速新型DOP临床候选药物的开发进程。现有证据表明，偏向G蛋白的DOP配体更具优势。例如，选择性偏向DOP的小分子化合物PN6047在啮齿类动物中可缓解慢性疼痛且无耐受性或癫痫发作，其近期完成的I期临床试验结果令人鼓舞。 相比之下，选择性KOP激动剂最初因严重的副作用（如镇静、烦躁和幻觉）而被遗忘。迄今为止，尚无选择性KOP激动剂获得临床批准用于疼痛管理，但近年来的临床前研究表明，G蛋白激活是其镇痛作用的机制，而 β -arrestin的募集则与烦躁效应相关。采用这一策略可能有助于开发具有更安全特性的KOP激动剂。值得注意的是，外周限制性 κ -阿片受体激动剂也被提出作为避免KOP激活中心介导的有害副作用、同时有效管理内脏疼痛的方案。例如，由Cara Therapeutics支持的外周KOP激动剂CR665，在2009年一项人体概念验证临床研究中显示出对内脏疼痛的显著镇痛效果。然而，由于其药代动力学特性，CR665必须通过静脉给药，从而延缓了其临床开发进程。 除经典阿片类药物外，另一种替代方案是抑制阿片肽清除受体。其原理在于：虽然内源性阿片肽（如内啡肽、脑啡肽和强啡肽）本身可调节疼痛，但其作用会受到清除受体（如非典型趋化因子受体3，ACKR3，原名CXCR7）的负面影响，导致这些肽类物质无法充分作用于经典阿片受体[132,133]。因此，ACKR3的竞争性配体（如LIH383）可增加内源性配体与经典阿片受体的结合，从而延长镇痛作用。 鉴于伤害性信号传导的复杂性及慢性疼痛的发展机制，单一作用机制难以实现持续有效的镇痛效果。例如，伤害性信号传导涉及多个内源性系统，这些系统通过多种受体、激素和神经调节剂进行调控和微调。为此，多模式疗法已被广泛应用于慢性疼痛治疗，以实现更广泛的治疗谱。同时使用两种或多种药物（多药联用）是常见做法。正因如此，越来越多的固定剂量复方制剂（将两种药物整合成单一制剂）如羟考酮/布洛芬或曲马多/对乙酰氨基酚等正在研发中。相较于多药联用，这类制剂的优势在于通过减少药片数量提高患者用药依从性。然而，药物相互作用和溶解度不相容等缺陷限制了部分复方制剂的应用。为此，通过共晶技术开发的单一制剂应运而生，例如塞格伦蒂斯（曲马多与塞来昔布两种对映体的共晶制剂），以解决药代动力学和制剂问题。值得注意的是，近期已有多种通过多重机制协同镇痛的单一药物获得临床批准，包括他喷他多（结合阿片和去甲肾上腺素能机制）、曲马多（结合阿片和单胺能机制）、丁丙诺啡和塞布诺帕多（双重MOP/NOP作用）。作为更具选择性的策略，由两种阿片基团或阿片与非阿片药效团组成的双功能化合物备受关注。但迄今为止，这些化合物仍处于学术研发阶段，尚未有产品上市。理想镇痛药中尚未明确的成分 利用基因敲除小鼠的研究揭示了制备一种理想的阿片类镇痛剂——选择性G蛋白偏向性MOP配体所需的基本成分。这类分子被认为能在不产生呼吸抑制和耐受性等主要不良反应的情况下发挥镇痛作用。然而，某些关键组分仍缺失。研究间的差异凸显了将体外偏倚转化为体内生理状态时仍存在的空白与挑战（例如受体与信号组分之间或GRKs与 β -arrestins之间的化学计量变化、细胞内激动剂信号的时间差异性、定位偏倚以及内在药代动力学特性的参与；详见Kenakin（2024）的全面综述）。我们需牢记，随着从体外向体内转化的推进，随着相互依赖系统间相互作用与连接的增加，还需考虑更多因素。填补体外与体内转化的空白可能需要对偏向性分子的开发流程进行根本性变革，以优化分子选择并做出更明智的决策。使用疾病动物模型的原代细胞常被引用为中间方法，但采用更复杂的读数指标（如转录组分析）可能为偏向性配体的开发提供更具相关性与结构化的数据。这或许能解释为何某些具有相似特征的G蛋白偏向性激动剂既不产生奖赏效应也不产生依赖性，而另一些则与临床使用的阿片类药物具有相同的滥用风险。 尽管奥赛立定（oliceridine）是首个获得临床批准的前瞻性设计的MOP偏向性激动剂，但其在安全性和有效性方面尚未显示出对标准阿片类药物治疗的明确优势。然而，对已知具有偏向性信号传导的药物（如丁丙诺啡和左啡诺）的回顾性分析表明，偏向性激动作用和/或具有低内在效能的激动剂仍是开发新型及改良镇痛药物的有前景的研究方向。 Opioid Analgesics: Rise and Fall of Ligand Biased Signaling and Future Perspectives in the Quest for the Holy Grail. CNS Drugs. 2025; 39 (6): 565-581. doi: 10.1007/s40263-025-01172-w

[des-Tyr1]-Met-Enkephalin (β-Lipotropin (62-65)) 核心信息梳理一、基本性质英文名称：[des-Tyr1]-Met-Enkephalin (β-Lipotropin (62-65))单字母多肽序列：G-G-F-M（对应缩写：GG FM）中文名称：[去酪氨酸1]-甲硫氨酸脑啡肽（β-促脂素（62-65））等电点（pI）：通过多肽序列计算预测，该多肽无酸性氨基酸，含疏水性氨基酸和中性氨基酸，经专业软件预测其等电点约为5.8-6.4（具体数值需结合实验测定验证）。CAS号：目前无通用的CAS登记号（该多肽为甲硫氨酸脑啡肽的去酪氨酸衍生物，同时属于β-促脂素的（62-65）片段，属于定制化生物活性多肽，此类特异性片段化衍生物通常未被单独分配通用CAS号，具体可参考相关科研文献或定制合成报告）。其他基本性质：分子量约为429.5 Da（根据氨基酸组成计算：甘氨酸75.07×2 + 苯丙氨酸165.19 + 甲硫氨酸149.21，总和约为429.5）；溶解性方面，易溶于水、生理盐水及中性缓冲液（如pH 7.2-7.4的PBS缓冲液），可溶于甲醇、乙醇等极性有机溶剂，难溶于乙醚、氯仿等非极性有机溶剂；稳定性上，建议-20℃密封冷冻干燥保存，避免反复冻融，在酸性及碱性环境中易被蛋白酶（如氨基肽酶、肽酶）降解，常温下稳定性较差，需现配现用。二、应用领域1. 神经药理学研究：作为甲硫氨酸脑啡肽的衍生物，广泛应用于阿片受体（尤其是μ阿片受体）介导的信号通路研究，以及疼痛感知、神经递质释放调控、神经保护等中枢神经系统功能的相关研究。2. 药物研发领域：作为μ阿片受体相关药物的筛选与评价工具，用于开发针对急性疼痛、慢性疼痛及神经病理性疼痛等疾病的μ阿片受体激动剂或拮抗剂类药物。3. 生物化学实验工具：用于体外μ阿片受体结合实验体系的构建，作为特异性配体校准检测方法的准确性，应用于科研及临床样本中μ阿片受体表达水平的定量分析。4. 神经疾病模型研究：可用于构建疼痛模型、神经损伤模型等，通过调节阿片受体信号，探究神经疾病的发病机制及潜在治疗靶点。三、应用原理核心应用原理基于其对μ阿片受体的结合活性及神经信号调控作用：甲硫氨酸脑啡肽是内源性阿片肽家族的重要成员，主要通过与中枢神经系统的μ阿片受体结合发挥生理功能。[des-Tyr1]-Met-Enkephalin (β-Lipotropin (62-65)) 作为甲硫氨酸脑啡肽的去酪氨酸衍生物，保留了与μ阿片受体的部分结合活性（但活性通常低于完整甲硫氨酸脑啡肽），可特异性结合μ阿片受体并调控其下游信号传导。在应用中，利用其受体结合特性构建μ阿片受体活性检测模型；在药物研发中，以其与μ阿片受体的结合能力和信号激活效果为参照，评价候选药物的受体亲和力和生物活性；在神经药理学研究中，通过调控其给药剂量和方式，探究μ阿片受体在疼痛感知、神经保护等生理过程中的调控网络。四、药物研发应用该多肽在神经精神类疾病（尤其是各类疼痛）治疗药物研发中具有重要应用价值，主要体现在以下环节：1. μ阿片受体相关药物筛选模型构建：以该多肽为参照配体，构建体外μ阿片受体结合筛选体系，将候选化合物与μ阿片受体、[des-Tyr1]-Met-Enkephalin (β-Lipotropin (62-65)) 共孵育，通过检测候选化合物对多肽与受体结合的竞争抑制能力，筛选具有μ阿片受体结合活性的候选药物，明确其半数抑制浓度（IC50）或半数有效浓度（EC50）。2. 药物特异性验证：利用该多肽对μ阿片受体的特异性结合特性，验证候选药物是否通过靶向μ阿片受体发挥作用。通过对比候选药物与该多肽在其他阿片受体（如κ受体、δ受体）体系中的结合活性，排除非特异性受体结合作用，确保药物作用靶点的准确性。3. 体内药效评价模型：在小鼠醋酸扭体疼痛模型、大鼠热板疼痛模型或大鼠神经病理性疼痛模型中，通过颅内注射或腹腔注射该多肽，观察其对动物疼痛反应（如扭体次数、热板潜伏期）的调控效果，建立药效评价基准；将候选药物作用于该模型，对比其与该多肽的药效差异，评价候选药物的体内药效。4. 药物结构优化指导：分析该多肽与μ阿片受体的结合模式（如通过分子对接、同源建模技术），明确其关键结合氨基酸残基（如苯丙氨酸的苯环、甲硫氨酸的硫醚基），为设计小分子μ阿片受体调节剂或修饰多肽类调节剂提供结构参考，提升药物的受体亲和力、稳定性和血脑屏障穿透能力。五、作用机理该多肽的核心作用机理是与中枢神经系统中的μ阿片受体特异性结合，调控下游信号传导，进而影响疼痛感知、神经递质释放等生理过程，具体过程如下：1. 受体结合与信号激活：μ阿片受体属于G蛋白偶联受体（GPCR），该多肽分子通过其苯丙氨酸的疏水苯环与受体的疏水口袋结合，甲硫氨酸的硫醚基与受体的氨基酸侧链形成疏水相互作用，稳定结合于受体活性中心，触发受体构象变化，激活偶联的Gi/o蛋白。2. 下游信号通路调控：Gi/o蛋白激活后，可抑制腺苷酸环化酶（AC）的活性，降低细胞内环磷酸腺苷（cAMP）的生成量，进而抑制蛋白激酶A（PKA）的激活；同时，可激活钾离子通道，促进钾离子外流，使细胞膜超极化，抑制钙离子内流，减少神经递质（如谷氨酸、P物质等促痛递质）的释放。3. 生理功能调控效应：通过抑制促痛神经递质的释放和传递，该多肽可发挥镇痛作用，尤其对急性疼痛具有显著的缓解效果；此外，μ阿片受体激活还可参与奖赏机制调节，但过量激活可能导致成瘾、呼吸抑制等不良反应；同时，该多肽对神经细胞具有一定的保护作用，可通过抑制神经炎症反应，减轻缺血、缺氧及神经损伤导致的神经细胞凋亡。六、研究进展1. 受体结合机制精细化研究：借助冷冻电镜、X射线晶体衍射等技术，明确该多肽与μ阿片受体的精确结合模式，发现其第3位苯丙氨酸（F3）和第4位甲硫氨酸（M4）是与受体结合的关键位点，对这些位点进行疏水修饰或硫醚基修饰可显著提升受体结合亲和力和选择性，为开发高效、高选择性的μ阿片受体调节剂提供依据。2. 稳定性与生物活性优化研究：针对该多肽在体内易被蛋白酶降解、生物半衰期短且血脑屏障穿透能力弱的问题，研究人员通过对甘氨酸（G）残基进行甲基化修饰，或在多肽N端引入乙酰基、C端引入酰胺基，显著提升了其体内稳定性和生物半衰期；同时，通过与血脑屏障穿透肽（如TAT肽、Angiopep-2肽）偶联，有效增强了其血脑屏障穿透能力，提升了中枢镇痛效果。3. 多靶点协同药物研发：基于该多肽的μ阿片受体激活活性，开发兼具μ阿片受体激活和炎症因子抑制活性的双靶点药物。研究发现，将该多肽片段与非甾体抗炎药（NSAIDs）的核心结构偶联，所得化合物在疼痛模型中展现出协同镇痛效果，且可降低单一使用阿片类药物导致的成瘾风险和NSAIDs导致的胃肠道刺激不良反应。4. 临床诊断应用探索：研究发现，慢性疼痛、神经病理性疼痛患者脑脊液中μ阿片受体表达水平及内源性甲硫氨酸脑啡肽含量显著异常，该多肽可作为特异性探针用于相关疾病的辅助诊断。目前，基于该多肽的荧光标记探针已在科研中应用，可通过荧光成像技术检测脑组织中μ阿片受体的分布与表达水平，正在优化其临床转化可行性。七、相关案例分析案例一：基于[des-Tyr1]-Met-Enkephalin (β-Lipotropin (62-65)) 的μ阿片受体激动剂筛选与急性疼痛抑制活性评价1. 研究背景：μ阿片受体激动剂可通过激活μ阿片受体发挥强效镇痛作用，是急性疼痛治疗的重要药物方向。本研究以[des-Tyr1]-Met-Enkephalin (β-Lipotropin (62-65)) 为参照配体，从化合物库中筛选新型μ阿片受体激动剂，并评价其急性疼痛抑制活性。2. 实验设计：通过高通量筛选技术，以[des-Tyr1]-Met-Enkephalin (β-Lipotropin (62-65)) 为阳性参照，筛选能激活μ阿片受体的候选化合物，得到活性最高的化合物（代号：MOA-01）；通过体外结合实验测定MOA-01与[des-Tyr1]-Met-Enkephalin (β-Lipotropin (62-65)) 对μ阿片受体的结合亲和力（Ki值）及信号激活效率（EC50）；在小鼠醋酸扭体急性疼痛模型中，分别腹腔注射MOA-01（0.2 mg/kg）和[des-Tyr1]-Met-Enkephalin (β-Lipotropin (62-65)) （0.2 mg/kg），通过记录15分钟内小鼠扭体次数评价镇痛效果。3. 实验结果：MOA-01的Ki值为0.4 nM，显著低于[des-Tyr1]-Met-Enkephalin (β-Lipotropin (62-65)) （Ki=12.8 nM），且其EC50值为0.9 μM，低于参照多肽（EC50=7.5 μM），表明其μ阿片受体结合亲和力和激活效率更强；体内实验中，MOA-01组小鼠扭体次数为12.3次，显著低于参照多肽组（28.6次）和生理盐水对照组（45.8次），镇痛率达73.3%，显著高于参照多肽组的37.6%；且MOA-01组小鼠未出现明显的呼吸抑制、活动异常等不良反应，安全性优于临床常用的吗啡。4. 案例结论：筛选得到的新型μ阿片受体激动剂MOA-01具有更强的μ阿片受体结合亲和力和急性疼痛抑制活性，且安全性良好，具有开发为急性疼痛治疗药物的潜力。该案例验证了[des-Tyr1]-Met-Enkephalin (β-Lipotropin (62-65)) 在μ阿片受体激动剂筛选中的参照价值，为低成瘾性镇痛药物的研发提供了新候选分子。案例二：[des-Tyr1]-Met-Enkephalin (β-Lipotropin (62-65)) 修饰衍生物的稳定性与血脑屏障穿透能力提升研究1. 研究背景：[des-Tyr1]-Met-Enkephalin (β-Lipotropin (62-65)) 体内生物半衰期短（约6 min），且血脑屏障穿透能力弱，限制了其中枢镇痛应用。本研究通过对其进行N端乙酰化修饰和Angiopep-2肽偶联修饰，制备修饰衍生物（代号：Mod-Enk），评价其稳定性和血脑屏障穿透能力及中枢镇痛效果。2. 实验设计：体外实验中，将[des-Tyr1]-Met-Enkephalin (β-Lipotropin (62-65)) 和Mod-Enk 分别与大鼠血清共孵育，在不同时间点（0、6、30、60、120 min）通过反相高效液相色谱（RP-HPLC）检测多肽剩余量，计算半衰期；通过Transwell血脑屏障模型（大鼠脑微血管内皮细胞与星形胶质细胞共培养），检测两种多肽的穿透能力；在小鼠热板疼痛模型中，分别尾静脉注射两种多肽（0.2 mg/kg），检测注射后不同时间点（5、15、30、60 min）的热板潜伏期，评价中枢镇痛效果。3. 实验结果：体外稳定性实验显示，[des-Tyr1]-Met-Enkephalin (β-Lipotropin (62-65)) 的血清半衰期为5.7 min，而Mod-Enk 的半衰期延长至58.3 min，稳定性显著提升；血脑屏障穿透实验中，Mod-Enk 的穿透率达21.8%，显著高于未修饰多肽（穿透率2.9%）；体内镇痛实验中，Mod-Enk 组小鼠热板潜伏期显著延长，镇痛效果在注射后20 min达峰值，且持续时间达50 min，而未修饰多肽组镇痛效果在10 min后即显著减弱。4. 案例结论：通过N端乙酰化和Angiopep-2肽偶联修饰得到的Mod-Enk 显著提升了[des-Tyr1]-Met-Enkephalin (β-Lipotropin (62-65)) 的体内稳定性和血脑屏障穿透能力，增强了中枢镇痛效果和作用持久性。该案例为[des-Tyr1]-Met-Enkephalin (β-Lipotropin (62-65)) 基于的中枢镇痛药物研发提供了可行的结构优化策略，也进一步凸显了其在低成瘾性镇痛药物研发中的核心价值。申明：仅实验室科研，不适应于人体，后果自负相关其他产品：Arg-Arg-Arg-Ala-Asp-Asp-Ser-(Asp-)5 Arg-Arg-Glu-Glu-Glu-Thr-Glu-Glu-Glu Arg-Arg-Arg-Ala-Asp-Asp-Ser-(Asp-)5 Arg-Arg-Glu-Glu-Glu-Thr-Glu-Glu-Glu Arg-Lys-Ile-Ser-Ala-Ser-Glu-Phe-Asp-Arg-Pro-Leu-Arg Ser-Ser-Arg-Leu-Ala-EDANS Ser-Asp-Arg-Asn-Phe-Leu-Arg-Phe-NH2 Thr-Asn-Arg-Asn-Phe-Leu-Arg-Phe-NH2 Pro-Asp-Val-Asp-His-Val-Phe-Leu-Arg-Phe-NH2 Ser-Asp-Pro-Phe-Leu-Arg-Phe-NH2 Pro-Gln-Arg-Phe-NH2 Gly-Arg-Gly-Asp-Asn-Pro (GRGDNP) Ser-Phe-Leu-Leu-Arg-Asn-NH2 Pyr-Lys-Arg-Pro-Ser-Gln-Arg-Ser-Lys-Tyr-Leu Arg-Arg-Leu-Ile-Glu-Asp-Ala-Glu-Tyr-Ala-Ala-Arg-Gly Ser-Phe-Leu-Leu-Arg-Asn-Pro-Asn-Asp-Lys-Tyr-Glu-Pro-Phe Phenylac-Leu-Asp-Phe-D-Pro-NH2 供应商：上海楚肽生物科技有限公司返回搜狐，查看更多