GPCR antagonist(Viva Star)

，, ABSTRACT 摘要：难治性慢性咳嗽（RCC）是一种以咳嗽反射高敏感性为核心特征的顽固性疾病，尽管传统镇咳药及新型靶向药取得一定疗效，但副作用及复发率高限制了临床应用。中医药以多靶点、多通路的综合调控为特征，在改善气道炎症和神经敏化方面显示出潜在优势，近年来中药调控RCC相关的探索与机制研究也逐渐增多。多项研究表明，中药复方及其活性成分可通过干预神经炎症、抑制氧化应激和调节免疫反应等途径实现止咳作用。复方如祛风宣肺方、苏黄止咳胶囊、麻杏石甘汤、加味六安煎等可调控TRPV1、NF-κB、MAPK以及MMP-9/TIMP-1等关键信号通路，从而缓解气道神经源性炎症、降低氧化应激水平并恢复免疫稳态；单味中药枇杷叶水提物通过抑制MMP-9/TIMP-1通路并调节肠道菌群，减轻CVA小鼠的气道重构；单体成分如人参皂苷Rh2则通过调节NaV1.7/TRPV1电流以及白花前胡甲素、桔梗多糖等通过NF-κB信号通路发挥抗炎止咳效应。从发病机制、中医认识、药物治疗3个方面，归纳总结近年来中医药治疗RCC的研究进展，在此基础上对中医药治疗RCC的未来研究方向提出建议与展望，以期为深入研究中医药治疗RCC的作用机制及发现高效且安全的中药提供参考。 关键词：难治性慢性咳嗽；中医药；多靶点调控；作用机制；研究进展 扫描二维码阅读全文： CMechanism and Research Progress of Traditional Chinese Medicine in the Treatment of Refractory Chronic Cough SHI Zhaohua1*, HU Mingjie1, LIN Kexin1, JIANG Qin1, LAN Zhou1, MENG Yan1,ZHU Lingping2, WANG Shuhui3, ZHU Wanping4, LI Xuebin5, HU Zhun6 (1.Key Laboratory of Chinese Medicinal Resources and Compound Prescription, Ministry of Education, Hubei University of Chinese Medicine, Wuhan 430065, China; 2.Institute of Chinese MedicineInnovationand Materia Medica Genomics, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, Chengdu 611137, China; 3.State Key Laboratory of Natural and Biomimetic Drugs, School of Pharmaceutical Sciences, Peking University, Beijing 100191, China; 4.Zhejiang Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine (Zhejiang Tongde Hospital) ,ResearchInstitute of Zhejiang Provincial Hospital of TCM, Hangzhou 310012, China; 5.Hangzhou Duanben Pharmaceutical Technology Co. , Ltd. , Hangzhou 310000, China; 6.Wuhan Huabenhui Pharmaceutical Development Co. ,Ltd. , Wuhan 430074, China) Abstract: Refractory chronic cough (RCC) is a persistent and intractable disorder characterized by heightened cough reflex sensitivity. Although traditional antitussive agents and novel targeted therapies have achieved partial efficacy, their clinical utility remains limited by adverse effects and high recurrence rates. Traditional Chinese medicine (TCM), featuring multi-target and multi-pathway regulation, has shown potential advantages in alleviating airway inflammation and neural hypersensitivity. In recent years, studies on TCM regulation and mechanistic exploration of RCC have markedly increased. Accumulating evidence suggests that TCM formulas and their active components exert antitussive effects by modulating neuroinflammation, suppressing oxidative stress, and regulating immune responses. Classical prescriptions such as Qufeng Xuanfei Foumula, Suhuang Zhike Capsule, Maxing Shigan Decoction, and Jiawei Liu an Jian have been found to regulate key signaling pathways including TRPV1, NF-κB, MAPK, and MMP-9/TIMP-1, thereby mitigating neurogenic airway inflammation, reducing oxidative stress, and restoring immune homeostasis. The aqueous extract of Eriobotrya japonica (Loquat leaf) alleviates airway remodeling in Cough Variant Asthma (CVA) mice by inhibiting the MMP-9/TIMP-1 pathway and modulating gut microbiota. Active monomers such as ginsenoside Rh2 act through regulation of NaV1.7/TRPV1 currents, while compounds like peucedanocoumarin I and platycodon polysaccharides exert anti-inflammatory and antitussive effects via the NF-κB signaling pathway. This review summarizes recent progress in TCM-based treatment of RCC from three perspectives-pathogenesis, traditional understanding, and pharmacological therapy-and provides insights into future research directions. It aims to offer a theoretical reference for elucidating the mechanisms of TCM in RCC and for identifying effective and safe TCM-based therapeutic agents. Keywords: refractory chronic cough; traditional Chinese medicine; multi-target regulation; mechanism of action; research progress 优秀论文AI视频导读 （由AI工具辅助生成，有误之处请注意甄别） 慢性咳嗽（Chronic cough，CC）是临床常见的呼吸系统疾病，指以咳嗽为唯一或主要症状，病程持续超过8周。慢性咳嗽的常见病因包括咳嗽变异型哮喘（CVA）、上气道咳嗽综合征（UACS）、嗜酸粒细胞性支气管炎（EB）及胃食管反流性咳嗽（GERC）等[1]。多数患者在明确病因后，经过针对性治疗后症状得以缓解。然而仍有部分患者经系统检查和规范治疗后咳嗽持续存在，被定义为难治性慢性咳嗽（Refractory chronic cough，RCC），约占慢性咳嗽患者的8.4%[2]。RCC病程迁延，症状顽固，显著影响患者的生活质量和心理健康。 中医药治疗RCC具有多靶点、整体调控及毒副作用小等优势，在改善症状、降低复发及提升生活质量方面发挥显著作用。近年来国内外相关研究不断深入，中医药干预RCC的机制已由传统经验层面拓展至分子与系统层面，然而既往综述多侧重临床疗效，亟待对新发现的分子机制与作用通路进行系统总结。本文拟综合近年来相关研究成果，系统总结RCC发病机制及中医药干预通路，重点综述“中药复方-单味药-活性单体”止咳的研究成果，以期为中医药防治RCC提供理论参考，拓宽研究思路。 1 难治性慢性咳嗽的发病机制 咳嗽是由迷走神经传入纤维介导的防御性反射，对维持气道清洁和肺部稳态至关重要[3]。气道上皮由迷走神经感觉纤维支配，包括Aδ纤维（有髓，感受机械和酸化刺激）和C纤维（无髓，可被多种化学刺激激活）。这些感觉纤维接受刺激后，信号经孤束核传递至脑干咳嗽中枢，触发反射性或意识性咳嗽[4]。正常情况下，咳嗽反射有助于清除异物、维持气道稳态；但当神经反应过强或炎症持续时，该机制可过度激活，导致病理性咳嗽高敏反应。 RCC发生与外周神经异常、中枢敏化及炎症相关，其主要分子靶点及作用机制见表1。外周神经重塑是其咳嗽高敏基础，表现为气道上皮神经密度增加和纤维形态复杂，提示神经再生过度[5]。气道感觉神经兴奋性除受离子通道调控外，还受GPCR间接调节，其配体可增强TRPV1、TRPA1、P2X3敏感性，放大神经反应[6-7]。气道神经-上皮互作增强，降低神经阈值，使无害刺激诱发咳嗽；外周敏化与GPCR信号放大共同构成RCC持续基础。 中枢神经异常亦参与RCC，咳嗽刺激下中脑导水管周围灰质及背侧中缝核活动增强，提示中枢信号放大[8]。RCC患者咳嗽抑制相关脑区激活下降，抑制阈值低，提示中枢抑制功能障碍促使咳嗽亢进[9]。动物实验显示，反复过敏原或烟雾暴露可增强孤束核神经元兴奋性，诱发神经可塑性并促进中枢敏化[10-11]。外周持续刺激与中枢反应放大相互作用，形成咳嗽敏化的病理循环。 持续气道炎症激活神经环节，促使肥大细胞、嗜酸性粒细胞及上皮细胞释放多种炎症介质。这些介质作用于C纤维TRP通道，降低阈值诱发咳嗽；神经生长因子上调神经肽P和TRP通道，促进神经可塑性[12]。炎症过度输入使中枢持续兴奋、咳嗽阈值下降，形成RCC高敏状态。RCC的发病机制如图1所示。 图1 RCC的发病机制 2 RCC的中医认识 2.1 RCC的中医病因病机 RCC虽为现代医学病名，但其病程迁延、经久不愈之特点，与中医学“久咳”“顽咳”“内伤咳嗽”等范畴相契合[13]。早在《黄帝内经》中，即提出“五脏之久咳，乃移于六腑”的论述，指出“脾咳不已……肝咳不已……肺咳不已”，强调咳嗽日久可累及多脏腑，为后世认识顽咳奠定理论基础[14]。 RCC病因涉及外感与内伤两方面，外感以风、寒、湿、热、痰为主，其中风邪为关键致病因素，正如《诸病源候论》所言：“一曰风咳，欲语因咳，言不得竟”，风邪“善行而数变”“风胜则动”之性，与RCC咽痒阵咳、遇风诱发的咳嗽高敏感性特点吻合[15-16]。《金匮要略》亦云：“风舍于肺，其人则咳”，明确风邪犯肺为咳嗽核心病因。内伤则以脏腑亏虚为要，肺、脾、肾、肝功能失调是其内在病机，如肺失宣降、脾虚生痰、肾虚失纳、肝失疏泄等，共同导致咳嗽迁延。现代医家晁恩祥教授认为“风邪伏肺”是RCC的基本病机，风邪内伏于肺，遇外感引动，致肺气逆乱、宣肃失司而咳，且此病机贯穿该病全程[17]。风邪伏肺之特征为“外风引动内风”，初感风邪后，因肺气虚损或体质因素致风邪羁留，形成“内风”，表现为气道高敏感性，复感外邪则触动内风，使咳嗽加重或复发。 RCC病位主在肺，以肺失宣降、气逆作咳为核心病机。此观点与《杂病源流犀烛》“风邪袭人，不论何处感受，必内归于肺”的理论一致[18]。然本病核心病位虽在肺，却不独囿于肺，正如《素问·咳论》云：“五脏六腑皆令人咳，非独肺也。”肺为气之本，脾为生气之源，肾为气之根，脾失健运则痰湿内生，上干于肺，痰阻肺络，致咳嗽迁延，如李友林教授提出“肺脾两虚，邪伏肺络”是RCC迁延之关键[19]；肾虚则气失摄纳，肺津失布，致喘咳难愈，如严桂珍教授认为RCC患者先天禀赋不足，肾气偏虚，致久咳不愈[20]；肝失疏泄，气机逆乱，木火刑金，肺络受损而咳，如武维屏教授强调“调肝理肺”为RCC重要治法[21]。 RCC病性为本虚标实、寒热错杂。本虚以气虚、阴虚为主，因邪气郁久化热，热盛伤阴耗气，故RCC后期以“气阴两虚为本，风痰瘀夹杂为标”，体现寒热错杂、虚实互见的病理特点[22]；标实则以风、寒、湿、热、痰为患，如风邪伏肺、痰湿阻肺、寒饮伏肺、湿热蕴肺等。 故RCC多因外邪久恋、内伤脏腑，致使正气亏虚、邪气留伏，形成“虚实夹杂、寒热错杂”的复杂病机。其病位虽主在肺，但与脾、肾、肝等脏腑关系密切。风邪伏肺为本病的核心病机，贯穿疾病发生与演变始终。 2.2 RCC的常见证型分类与特征 RCC临床常见证型可概括为风邪伏肺证、湿热蕴肺证、寒饮伏肺证、痰湿阻肺证及肺阴亏虚证等五类[23-24]。其一，风邪伏肺证，风邪善行而数变，伏于肺络，遇感引动，致肺气逆乱，表现为咽痒阵咳，治以祛风宣肺、疏散伏邪。其二，湿热蕴肺证，外感湿热或饮食不节致脾失健运，湿蕴化热，上干于肺，肺脾同病，如《湿热论》[25]言：“湿胜则阳微”，形成湿热兼阳虚错杂之证，常见咳痰稠黄、胸闷脘痞、口苦咽干，治宜清热化湿、宣肺止咳。其三，寒饮伏肺证（兼肺脾阳虚），多因久病伤阳，或过食生冷、误用寒凉，致脾阳亏虚，水饮内停，上犯于肺，肺失肃降，表现为咳嗽气短、痰白清稀、畏寒肢冷，治当温肺健脾、化饮散寒。其四，痰湿阻肺证，“脾为生痰之源，肺为贮痰之器”[26]，脾虚水湿不化，聚湿成痰，上干于肺，肺气壅滞，多见咳嗽反复、痰多黏腻、苔白厚腻，治以健脾化痰、理气宣肺。此外，咳嗽日久、素体阴虚、过食温燥之品，或因肝郁化火、燥热伤津，使肺阴不足，肺失濡润，虚火上炎灼肺而咳形成肺阴亏虚证，多见干咳少痰、咽干口燥、舌红少津等，故《温病条辨》中言：“燥伤肺胃阴分，或热或咳者，沙参麦冬汤主之”，以甘润之品润肺止咳。RCC中医辨证论治总结见图2。 图2 RCC中医辨证论治总结 3 药物治疗RCC研究进展 3.1 基于靶点的RCC治疗药物研究进展 近年来，西药治疗RCC的研究主要聚焦于神经敏化靶向药物的开发，包括外周P2X3受体拮抗剂、TRP通道拮抗剂、中枢神经调节药物以及GPCR调节剂。 P2X3受体拮抗剂Gefapixant（AF-219）是目前研究最深入的药物之一。P2X3受体广泛分布于外周感觉神经末梢，与ATP介导的神经信号传导密切相关。多项随机双盲对照研究表明，Gefapixant能显著降低RCC患者的咳嗽频率与严重程度，其机制与阻断外周神经ATP信号传导、减弱咳嗽反射弧输入有关。但该药高剂量应用可引起味觉减退或丧失，提示仍需进一步优化剂量与选择性以提高安全性[27]。 TRPV1受体拮抗剂是另一类潜在治疗药物。TRPV1受体在感知疼痛和温度刺激中发挥重要作用，也与咳嗽的发生密切相关。动物实验证实，TRPV1拮抗剂（如SB-705498、XEN-D0501）能有效抑制化学刺激所致的咳嗽反射[28-29]。然而，临床研究结果并不一致，在RCC患者中总体疗效有限，提示TRPV1通道在人类咳嗽通路中的作用较动物更为复杂。 针对中枢神经敏化的调节药物亦成为研究热点。加巴喷丁（Gabapentin）和普瑞巴林（Pregabalin）通过调节中枢神经电活动、抑制过度激活的神经通路，能减轻神经性咳嗽症状。系统评价显示，这两类药物在部分RCC患者中可显著减少咳嗽频率并改善生活质量，但其嗜睡、头晕等不良反应限制了长期应用[30]。此外，NMDA受体拮抗剂美满定（Memantine）在初步研究中显示一定疗效，但疗效不稳定且副作用较明显，尚需进一步验证[31]。 此外，针对GPCR通路的新型药物亦进入临床研究阶段，例如色甘酸钠吸入制剂（PA101）和环抑制剂吲哚美辛分别针对感觉C纤维及气道前列腺素通路开展随机对照试验，虽前者在特发性肺纤维化相关咳嗽中显示一定疗效，但在RCC患者中尚未取得显著改善，相关研究仍在持续推进[32]。 3.2 基于中医药理论的RCC治疗药物研究进展 中医药通过整体调节与多靶点作用，其辨证施治理念为RCC的系统干预提供了新的研究思路和治疗方向。近年研究表明，多种中药复方、单味药及其活性成分均展现出良好的治疗潜力。 3.2.1中药复方 慢性咳嗽的发生机制复杂，不同病因在病理生理及免疫炎症环节中具有各自特征。中医药治疗以辨证论治为核心，通过多靶点、多通路综合调控气道炎症反应、神经源性炎症及免疫失衡，在CVA、UACS、EB及GERC等多种类型中均展现出良好的干预效果与机制基础，为RCC的系统防治提供了重要的思路与实践依据。 中药复方在治疗慢性咳嗽方面具有明显优势。苏黄止咳胶囊是治疗《诸病源候论》所载：“风咳”一病唯一的上市中成药，李锦帅等[33]发现该药可显著降低豚鼠咳嗽高敏模型的咳嗽敏感性，改善气道和肺组织炎症，发挥止咳抗炎作用。枇杷润肺汤（PPRFT）由枇杷叶、玄参、麦冬等中药组成，有养阴清肺之功。研究通过辣椒素和氨刺激来诱发慢性咳嗽小鼠模型，发现PPRFT对慢性咳嗽的作用可能通过IL-6/JAK2/STAT3和PI3K/Akt/NF-κB通路介导，从而调节Th17与Treg细胞的分化，这提示其在治疗慢性咳嗽方面具有潜在应用价值[34]。祛风宣肺方是中医治疗咳嗽的经典治法方剂，该方可通过多靶点、多通路调控气道神经源性炎症，从而有效降低咳嗽敏感性。总体来看，调控TRPV1通道、抑制神经源性炎症是现代学者公认的主要作用途径。王颖等[35]研究发现，祛风宣肺方可显著降低咳嗽高敏感豚鼠的气道敏感性，其作用可能与下调瞬时受体电位香草酸亚型1（TRPV1）的表达有关，从而减轻气道神经源性炎症反应。此外，季坤等[36]认为其可通过修复气道上皮损伤、抑制炎症细胞浸润及调控p38MAPK信号通路磷酸化水平，抑制气道局部炎症反应，最终降低咳嗽敏感性。 咳嗽变异性哮喘（CVA）是引起难治性慢性咳嗽的主要病因，近年来，CVA的中医药治疗机制研究不断深入，众多经典方剂及加减方通过多靶点、多通路调控气道炎症反应、神经源性炎症及免疫失衡。沙参麦冬汤首载于《温病条辨》,主治燥热伤肺、肺阴不足等证型的呼吸系统疾患，多项临床研究[37-39]表明该方治疗CVA效果明确，能够显著改善患者咳嗽症状。苏黄止咳胶囊通过β-HB可以减轻炎症和氧化应激，血清中β-HB的增加可能是苏黄在治疗CVA过程中发挥作用的关键因素[40]。鹿茸大补汤源自《东医寿世保元》,研究发现鹿茸大补汤可能通过TLR4/WNT-5A信号通路抑制CVA的发生[41]。六安汤能清肺化痰、健脾祛湿，改善气道炎症与重塑，作用或与调节Th1/Th2平衡及Notch信号相关[42]。咳喘镇定汤可通过调控小儿CVA患儿IL-23/Th17轴，改善T淋巴亚群和小气道功能，减轻咳嗽症状，提高疗效[43]。汉川祖帕颗粒（HCZP）可调节Th1/Th2及TLR4通路，改善OVA诱导CVA症状[44]。调气止咳方可通过MAPK/NF-κB通路抑制气道炎症。平喘颗粒下调TLR4/MyD88/NF-κB信号，缓解气道炎症[45]。平喘颗粒由桑白皮、紫菀、炒僵蚕等药组成，能下调小鼠肺组织中TLR4、MyD88和NF-κB的表达水平，进而抑制TLR4/MyD88/NF-κB信号通路的激活，有效缓解CVA小鼠的气道炎症[46]。加味六安煎可通过下调MMP-9/TIMP-1表达，调节其平衡以抑制气道重塑[47]。徐方蔚等[48]进一步发现其可调节Notch相关蛋白表达，改善气道功能。孙洮玉等[49]表明加味芎蝎散可显著改善CVA大鼠咳嗽症状，其机制可能通过IL-8-CXCR1靶点调节Th1/Th2免疫平衡。进一步研究发现其可抑制CXCR1/2通路，减少气道平滑肌增生及相关基质金属蛋白酶表达[50]。麻黄定喘汤可能通过抑制NLRP3炎症小体改善CVA豚鼠气道炎症[51]。麻杏石甘汤（《伤寒论》）作为抗炎平喘名方，杨倩等[52]发现其可通过抑制Notch1/Jagged1信号通路改善肺组织损伤；付智慧等[53]进一步证实其作用与抑制TLR4/MyD88/NF-κB及p38MAPK信号通路相关。三拗汤由麻黄、杏仁、甘草组成，可调节Th17/Treg平衡，缓解炎症及气道痉挛，联合全蝎、僵蚕时能改善肺功能，机制涉及TRPA1、TRPV1、TRPV5通道[54-55]。桑梅止咳颗粒由蜜桑白皮、桑叶、贡菊等组成，可通过cAMP/PKA/CREB及IκBα/NF-κB通路抑制气道炎症[56]。紫苏子汤（《千金要方》）通过抑制PI3K/Akt/mTOR、JAK2/STAT3及HIF-1α/NF-κB通路改善气道高反应与重塑[57]。哮喘丸可调控TLR4-MyD88-NF-κB信号，改善炎症与免疫反应[58]。 中药复方在治疗上气道咳嗽综合征（UACS）中具有显著优势。祛风通窍止咳方有效减少UACS模型豚鼠咳嗽次数，其机制可能为通过抑制TRPV4的激活，改善气道神经源性炎症，减轻炎症反应，从而降低咳嗽高敏感性[59]。任玉梅等[60]发现祛风止咳颗粒对小儿上气道咳嗽综合征有较好的治疗效果，可显著改善临床症状，其机制可能与调节神经肽、炎症细胞的水平相关。 嗜酸粒细胞性支气管炎（Eosinophilic bronchitis，EB）是一种以慢性特异性干咳为特征的非哮喘性支气管炎，现阶段，针对EB的中医药研究主要集中于临床疗效观察与证候干预层面，基础机制研究相对有限。祛风降肺颗粒对EB患者的临床治疗效果较为理想[61]。梁建华等[62]临床研究表明止嗽散加味治疗EB有养阴清热、润肺化痰之功。 胃食管反流性咳嗽（GERC）是慢性咳嗽的常见原因，它主要是由胃酸和胃内容物反流刺激食管、气管、咽喉等，继而引起咳嗽的一类疾病。现有文献多集中于临床疗效观察，基础机制研究相对匮乏，但普遍认为中医药可通过调理脾胃、降逆和中、清热化痰等途径改善反流相关性咳嗽症状，具有安全性高、复发率低等优势。见表2。 3.2.2 单味中药 单味中药在治疗RCC中具有成分明确、作用靶点清晰、药理机制相对易研究等优势。杜玥等[63]研究表明，当归可通过下调cAMP/Epac信号通路缓解气道神经源性炎症，从而发挥止咳作用。网络药理学分析进一步发现，其中的阿魏酸可能通过抑制PIK3R1实现镇咳效应，体现了当归多成分、多靶点的治疗特点[64]。娜迪热·伊卜拉伊木等[65]研究表明，阿那其根醇提取物（EEAP）可通过抑制TNF-α分泌、减少炎症细胞浸润、增加SOD含量发挥平喘和抗炎作用；其机制可能与调控IL-6、IL-8、IL-18及JNK/p38MAPK信号通路抑制神经炎症有关[66]。ZHENG J等[67]研究表明阿纳希克鲁斯菊根乙醇提取物（EEAP）通过抑制TLR4/NF-κB信号通路恢复CVA中的Th1/Th2平衡。枇杷叶（Eriobotrya japonica，EJL）为蔷薇科植物，具有止咳平喘、治疗肺病的功效。研究显示，EJL可通过抑制MMP-9/TIMP-1通路并调节肠道菌群，减轻CVA小鼠的气道重构，揭示其可能的中医“肺与大肠相表里”作用机制[68]。TIAN M等[69]研究表明，衢州橘子果实水提物（QAFA）可通过TRPV1通路减少IL-4或CAP诱导的Ca2+流入及铁死亡，从而发挥止咳作用；五味子提取物则可能通过调控NF-κB信号通路抑制气道重塑、改善肺功能，且作用呈剂量依赖性[70]。意大利牛舌草（Anchusa italica Retz.）具有抗炎、抗氧化等多种生物活性，对CVA有良好改善作用。研究表明，其提取物可通过抑制TLR4/MyD88/NF-κB信号通路降低炎症因子水平，从而缓解气道炎症[71]。见表3。 3.2.3 中药单体成分 中药单体成分治疗RCC具有多靶点调节、抗炎镇咳、祛痰抗氧化等优势，同时成分明确、剂量可控，安全有效。20S-人参皂苷Rh2是三七花中主要的生物活性皂苷，具有明显的抗咳嗽作用。LIU X等[72]研究表明20S-人参皂苷Rh2治疗咳嗽的潜在作用机制可能是通过直接结合核心蛋白活性位点抑制NaV1.7和TRPV1通道电流，下调调节TRPV1表达。赵子瑶等[73]研究表明白花前胡甲素是苏黄止咳胶囊的主要止咳功效成分之一，其作用机制可能是通过抑制NF-κB信号通路活化并降低NLRP3炎症小体的表达，发挥抗炎和止咳作用，从而改善CVA。YANG H等[74]研究表明姜黄素可有效改善OVA诱导的CVA大鼠的气道炎症。其作用机制可能是通过调节巨噬细胞向抗炎的M2表型极化，从而减轻气道炎症、气道高反应性和肺组织损伤。川芎嗪是从伞形科植物川芎中提取的一种吡嗪类生物碱，孙洮玉等[75]研究表明川芎嗪可减轻CVA大鼠气道平滑肌增生肥大和纤维沉积，其机制可能与调节TGF-β、ERK和Akt信号通路有关。桔梗多糖是从桔梗科植物桔梗的根中提取的水溶性多糖类化合物，林捷等[76]研究表明桔梗多糖可通过抑制NF-κB信号通路，抑制CVA的发展。SI Z等[77]研究表明苦杏仁苷通过抑制CVA中TLR4/NF-κB信号通路，减轻气道上皮细胞凋亡、炎症及上皮-间质转化。见表4。 综上所述，中药在难治性慢性咳嗽的防治中体现出多靶点、多环节的综合调控特征，具有安全性高、依从性好等优势。结合近年研究成果，本文构建并总结了中药治疗难治性慢性咳嗽的典型信号通路网络图（如图3所示）。 图3 中药治疗难治性慢性咳嗽常见机制通路 4 总结与展望 难治性慢性咳嗽（RCC）病程迁延，传统镇咳药及新型靶向药如P2X3、TRPV1拮抗剂虽取得一定疗效，但仍受制于副作用及复发率高等问题。鉴于GPCR在RCC发病中的关键作用，未来研究可聚焦于开发更具选择性的GPCR靶向药物，并探索GPCR拮抗剂与离子通道阻断剂的联合应用。目前，中药复方及其活性成分可多环节干预RCC的神经炎症过程，通过调控TRPV1、NF-κB、MAPK、MMP-9/TIMP-1等关键信号通路，抑制炎症反应与氧化应激，恢复免疫稳态。复方与单体如苏黄止咳胶囊、人参皂苷Rh2等在分子层面验证了中药的镇咳与抗炎效应，其多靶点协同作用为中医药系统调控RCC提供了生物学依据。未来研究宜在机制解析、临床验证与新药研发三方面协同推进。近期，基于全基因组泛受体的药靶同筛策略为中药活性成分靶点发现提供了新的研究范式[78]。该策略通过构建GPCRs稳转细胞库和天然产物成分库，结合单细胞组学与高通量筛选平台，实现药物与靶点的系统匹配，为解析中药“多成分-多靶点-多通路”作用机制提供了技术支撑[79-80]。与此同时，结合多靶标细胞膜色谱智筛分析技术（MCMC-ISW）可进一步实现活性成分的多靶点同步识别，并在人工智能辅助下提高中药活性成分筛选的效率与准确性。在此基础上，应逐步构建标准化的动物与临床评价体系，结合辨证分型开展循证研究，并将多组学与网络药理学等技术应用于复方-单体-靶点作用网络的整合解析。进一步优化制剂工艺、药代动力学与安全性评估，将基础研究成果转化为可验证、可推广的临床证据，为RCC防治提供更系统、可靠的中医药治疗策略。 参考文献 [1] LAI K, CHEN R, LIN J, et al. 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