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2025年美国癌症研究协会（AACR）年会已经在美国芝加哥开幕。AACR是规模最大的癌症研究会议之一，多家医药公司将在大会上汇报疗法的最新临床试验结果。AACR年会的临床试验全体大会报告（Clinical Trials Plenary Session）一直备受关注，其中包括业界专家认为可能改变癌症治疗实践的研究和新兴药物的早期临床试验结果。今日，AACR公布了临床试验全体大会报告中的部分摘要，本文将与读者分享其中的最新进展。不限癌种，奥拉帕利/帕博利珠单抗组合展现广阔抗癌潜力本次大会上，研究人员将报告PARP抑制剂奥拉帕利（olaparib）与PD-1抑制剂帕博利珠单抗联用，治疗携带同源重组修复突变（HRRm）或同源重组缺陷（HRD）癌症的不限癌种2期临床试验的最新结果。在这项研究中，患者分为3个队列，携带BRCA突变（BRCAm），携带非BRCA的HRRm，以及非HRRm HRD患者。摘要数据显示，在中位随访时间为10.4个月至13.4个月时，BRCAm组的客观缓解率（ORR）为27%，非BRCA HRRm组的ORR为12%，非HRRm HRD组为12%。在PARP抑制剂获批适应症之外，确认获得缓解的适应症包括晚期乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、泌尿上皮癌、肾癌、胆道癌、宫颈癌、食管鳞癌、结直肠癌、胃食管结合部腺癌、十二指肠癌、小肠癌、甲状腺癌、唾液腺癌、头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）、非小细胞肺癌（NSCLC）、小细胞肺癌（SCLC）、平滑肌肉瘤及其他肉瘤。HRRm前列腺癌亦有多例缓解。具体试验数据请见下表。▲不限癌种2期临床试验KEYLYNK-007的主要疗效数据（图片来源：参考资料[9]）罗氏潜在“first-in-class”WRN抑制剂首个临床试验结果公布在精准治疗方面，研究人员将公布罗氏（Roche）的潜在“first-in-class”共价WRN抑制剂RO7589831的首个人体临床试验结果。WRN是新兴的“合成致死”靶点，可用于精准治疗微卫星不稳定性（MSI）/错配修复缺陷（dMMR）的实体瘤。摘要数据显示，截至2024年11月25日，共44例患者入组6个剂量队列。这些患者中位既往治疗线数为3，89%接受过免疫检查点抑制剂（ICI）治疗。在安全性方面，尚未报告剂量限制性毒性（DLT），也未达到最大耐受剂量（MTD）。在32例可评估疗效的MSI患者中，4例患者获得部分缓解（包括2例确认部分缓解），缓解持续时间最长达9.5个月以上。疾病控制率（DCR）为68.8%。研究人员表示，RO7589831总体安全耐受性良好，在包括ICI治疗患者在内的晚期MSI癌症患者中展现出可喜的DCR和持久的临床缓解，为有效靶向WRN提供了首个早期临床概念验证。疾病控制率100%，ROS1抑制剂早期临床结果积极研究人员将报告嘉越医药开发的ROS1抑制剂JYP0322的1期临床试验结果。JYP0322是一种高效、可穿越血脑屏障且具有高度选择性的ROS1抑制剂，对ROS1 G2032R耐药突变具有亚纳摩尔级效力。它旨在同时应对ROS1耐药突变和肿瘤脑转移等关键临床挑战，并避免神经毒性。摘要结果显示，截至2024年12月10日，共73例NSCLC患者入组，未观察到剂量限制性毒性事件。在58例可评估疗效的患者中，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）初治组ORR为85.7%（12/14），DCR为100%；既往接受≥2线全身治疗且≥1次ROS1 TKI治疗组ORR为54.5%（12/22），DCR为81.8%。在ROS1 G2032R突变患者中，ORR为71.4%（5/7），DCR为100%。基线可测量脑转移患者（n=6）中，颅内ORR为33.3%（2/6），颅内DCR为83.3%。详细数据请见下表。▲JYP0322在1期临床试验中的疗效数据（图片来源：参考资料[6]）一线治疗NSCLC，阿美替尼组合显著延长患者无进展生存期翰森制药将公布第三代选择性EGFR酪氨酸激酶抑制剂阿美替尼（aumolertinib），与化疗联用或作为单药，一线治疗局部晚期或转移性NSCLC患者的3期临床试验AENEAS2的结果。这些患者携带致敏EGFR突变。摘要数据显示，截至2024年6月18日，共624例患者随机分配至组合疗法组（n=310）或单药组（n=314）。中位随访时间为23.4个月时，组合疗法组中位无进展生存期（PFS）为28.9个月，单药组PFS为18.9个月。阿美替尼与化疗联用，与阿美替尼单药相比，将患者疾病进展或死亡风险降低52.9%（HR=0.471，95% CI：0.371–0.598；p<0.0001）。总生存期数据尚未成熟。研究人员表示，这一结果显示阿美替尼与化疗联用作为一线治疗，与单药治疗相比，可给EGFR突变NSCLC患者的PFS带来统计显著和具有临床意义的改善。膀胱癌患者完全缓解率超40%，创新CD40抗体首个临床试验结果公布由纪念斯隆凯特琳癌症中心研究人员领衔的团队将公布创新CD40抗体2141-V11的1期临床试验结果。2141-V11通过增强与FcγRIIB的结合，可诱导有效的肿瘤特异性T细胞反应。在多种临床前膀胱癌模型中，2141-V11可产生持久的抗肿瘤免疫反应且无系统性毒性。在这项研究者发起的1期临床试验中，不适合或拒绝根治性膀胱切除，且对卡介苗（BCG）治疗无应答的非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）患者接受了2141-V11治疗。摘要数据显示，截至2024年12月28日，已完成25例患者招募。膀胱内给药2141-V11耐受良好，至最高70 mg剂量未观察到剂量限制性毒性。25例患者中，10例（41.7%）获得完全缓解（CR）。在19例可评估6个月疗效的患者中，7例（37%）于6月时仍保持CR。潜在“first-in-class”T细胞激活剂最新结果发布 Marengo Therapeutics公司将公布其潜在“first-in-class”T细胞激活剂invikafusp alfa的1/2期临床试验更新结果。Invikafusp alfa是一款双特异性融合蛋白，它不但可以与T细胞受体的Vβ链结合，还可以激活另一条T细胞共刺激信号通路，促进特定效应Vβ T细胞的扩增，从而增强抗肿瘤免疫反应。摘要结果显示，在肿瘤突变负荷高（TMB-H），对PD-1/PD-L1耐药且接受过大量前期治疗的难治性患者中，优化剂量的invikafusp alfa在9名可评估疗效的患者中达到67%的疾病控制率，其中两名患者获得确认部分缓解，一名患者缓解持续时间超过12个月。此外，研究发现CD8阳性、Vβ T细胞的剂量依赖性、选择性扩增，在2期临床推荐剂量下最高扩增600%。扩增的Vβ T细胞表现出记忆表型并表达细胞毒性效应分子。基于初步临床及临床前结果，美国FDA已授予invikafusp alfa治疗TMB-H结直肠癌的快速通道资格。实体瘤CAR-T疗法早期临床结果积极AffyImmune Therapeutics公司将公布其靶向细胞间粘附分子-1（ICAM-1）的CAR-T细胞疗法AIC100，在治疗晚期甲状腺癌的1期临床试验中获得的最新结果。AIC100已经获得FDA授予的再生医学先进疗法（RMAT）认定，用于治疗复发性甲状腺未分化癌（ATC），这是恶性程度高，侵袭性强的甲状腺癌类型。摘要结果显示，截至2024年12月12日，24例患者分别接受了4个剂量水平（DL）AIC100的输注。在DL1-DL3中未观察到剂量限制毒性，DL4中2例患者出现3级肺炎。DL1-DL3共有11例患者于输注后42天可评估疗效。在DL2和DL3的可评估患者中，ORR为22%， DCR为56%。接受DL2和DL3剂量AIC100治疗的ATC患者的DCR为50%，接受DL2和DL3剂量AIC100治疗的甲状腺低分化癌患者的DCR为60%。所有患者体内均观察到AIC100的扩增。参考资料：[1] Clinical Trials Plenary Session. Retrieved April 24, 2025, from https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/20273/sessions/@sessiontype=Clinical%20Trials%20Plenary%20Session/1[2] Practice-Changing Data Coming at AACR 2025, Experts Say. Retrieved April 25, 2025, from https://www.oncologynewscentral.com/oncology/practice-changing-data-coming-at-aacr-2025-experts-say[3] Marengo to Share Updated Clinical Results from STARt-001 Phase 1/2 Clinical Trial Featuring Invikafusp Alfa Monotherapy Activity in PD1 Resistant Tumors at Upcoming AACR 2025 Clinical Plenary Oral Presentation. Retrieved April 25, 2025, from https://www.prnewswire.com/news-releases/marengo-to-share-updated-clinical-results-from-start-001-phase-12-clinical-trial-featuring-invikafusp-alfa-monotherapy-activity-in-pd1-resistant-tumors-at-upcoming-aacr-2025-clinical-plenary-oral-presentation-302437765.html[4] CT206 - ICAM-1 directed chimeric antigen receptor (CAR) T cells (AIC100) in patients with advanced thyroid cancers: Clinical and translational data from the phase 1 dose escalation study. Retrieved April 25, 2025, from https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/20273/presentation/10430[5] CT203 - Fc-optimized anti-CD40 agonist antibody 2141-V11 for BCG-unresponsive non-muscle invasive bladder cancer: Updates on phase 1 study clinical outcomes and biological correlatives. Retrieved April 25, 2025, from https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/20273/presentation/10427[6] CT052 - A highly selective, brain-penetrant and overcoming G2032R resistance ROS1 inhibitor JYP0322 in NSCLC patients with ROS1 fusion. Retrieved April 25, 2025, from https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/20273/presentation/10425[7] CT053 - Aumolertinib with or without chemotherapy as first line treatment in locally advanced or metastatic NSCLC with sensitizing EGFR mutations (AENEAS2). Retrieved April 25, 2025, from https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/20273/presentation/10426[8] CT016 - First-in-human (FIH) phase 1 trial of the oral first-in-class covalent Werner helicase (WRN) inhibitor RO7589831 in patients with microsatellite instable (MSI) and/or mismatch repair deficient (dMMR) advanced solid tumors. Retrieved April 25, 2025, from https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/20273/presentation/10419[9] CT004 - KEYLYNK-007: Tumor agnostic trial of olaparib plus pembrolizumab in homologous recombination repair mutation- and homologous recombination deficiency- positive advanced cancers. Retrieved April 25, 2025, from https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/20273/presentation/10418免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新

-01-引言目前，肿瘤免疫治疗已成为第三代肿瘤治疗中最活跃的研究领域。以PD-1、CTLA-4和PD-L1为靶点的免疫检查点抑制（ICI）疗法在多种癌症的治疗中显示出卓越的效果，并且ICI的免疫疗法随着新的免疫检查点的开发（如TIM-3、LAG-3和TIGIT）而继续扩大。然而，ICI治疗的主要目的是维持先前已建立的抗肿瘤活性。相比之下，刺激性免疫治疗靶点，如CD40、ICOS、CD27、GITR、OX40和4-1BB则用激动剂来激活免疫，主要集中在免疫反应的早期阶段。这些分子最先起作用的很可能是CD40，因为它在抗原呈递过程中起着关键作用，间接地激活T细胞。最新研究显示，CD40激动剂不仅可直接激活树突状细胞（DC）、B细胞等免疫“指挥官”，还能重塑肿瘤微环境（TME），甚至让“冷肿瘤”变得对免疫治疗敏感。CD40激动剂在癌症免疫治疗中正展现出巨大的潜力。-02-一、CD40/CD40L的表达为了获得强大而特异的免疫反应，固有免疫系统和适应性免疫系统需要在多个环节上进行协调。免疫反应的许多关键阶段是由肿瘤坏死因子超家族（TNFSF）的配体及其受体介导的，包括CD40/CD40L。抗原特异性T细胞的有效抗原识别关键取决于特异性抗原呈递细胞（APC）的存在和功能，如B细胞和DC细胞。这些APC通常在细胞表面表达共刺激表面受体CD40（TNFRSF5）。CD40是一种48kda大小的Ⅰ型跨膜蛋白，是连接固有免疫和适应性免疫的重要免疫细胞通讯介质。CD40存在于血小板、B细胞和髓系细胞，但也存在于非造血细胞，如内皮细胞、成纤维细胞、平滑肌细胞甚至某些类型的肿瘤细胞。CD40的同源配体是CD154（TNFSF5/CD40L），一种39kda的II型跨膜蛋白。CD40L的表达通常可诱导并局限于造血系统的细胞，如血小板、粒细胞、活化T细胞、活化B细胞和活化自然杀伤细胞（NK）细胞，但内皮细胞和平滑肌细胞也有弱表达。-03- 二、CD40/CD40L的结构、组成及信号通路TNFRSF信号传导的结构已经比较明确，需要恰当的三维受体聚集和三聚体化。虽然TNFSF配体天然以三价功能单位存在，但受体通常分散分布在细胞表面。TNFSF配体以同源三聚体的形式自然地聚集在细胞表面，其中三个受体结合位点位于相邻单体之间的三个完全相同的缝隙处。关键的是，受体组装成功能性的三聚体复合物是通过天然配体单元的结合发生的。这些三聚体TNFSF配体与在其他细胞表面表达的相应受体的相互作用导致了非常精确的受体聚集。配体对细胞外受体的指令传递给邻近的受体细胞内结构域，然后是细胞内信号复合物的有序组装。TNFSF配体的三聚体结构和由此产生的受体簇是信号传递到细胞的前提。由于这种特殊的要求，一价和二价的结构在体内通常被证明是极低效的。与TNFRSF的其他成员一样，CD40是一种膜结合分子，可以通过细胞间直接接触被膜结合配体激活，也可以被溶液中的可溶性配体激活。多种下游分子和细胞反应进程已被证明受到CD40结合的调节。同源配体连接受体可诱导形成空间上明确的三聚体信号复合物，促进TNF受体相关因子（TRAFs）和NFκB激活剂-1（Act1）的招募。信号复合物的特定组成，主要取决于细胞类型，触发各种途径。例如，与TRAF6的结合主要激活JAK/Stat3通路，TRAF1/2诱导MKK/p38/ERK1/2信号传导，Act1在NFkB通路、JNK和PI3K信号传导中具有多种功能，并与TRAF3一起放大MKK/p38/ERK1/2信号。此外，根据特定的环境，CD40结合可以激活“经典”和非典型的NFkB通路。-04-三、CD40/CD40L的生物学作用CD40在单核细胞及其子代巨噬细胞和DC细胞以及B细胞上的表达在发挥免疫细胞的功能中起着重要作用。单核细胞是固有免疫前体细胞，具有很高的可塑性。它们具有分化为多种细胞类型的能力，如巨噬细胞、髓源性抑制细胞（MDSC）和DC细胞。CD40信号是单核细胞成熟过程的重要触发因素，主要驱动分化为M1谱系的巨噬细胞和DC细胞。CD40与DC细胞表面的结合促进了细胞因子和趋化因子的产生，诱导共刺激分子的表达，并促进抗原的交叉呈递。CD40L的主要功能之一是通过激活DC细胞来增强抗原对T细胞的提呈。这一步称为“许可”，通过上调表面蛋白如CD54和CD86，增加DC与T细胞的相互作用，从而激活后者。B细胞也是CD40L活性的靶点。在胸腺中，T细胞和B细胞之间广泛的串扰使之必须维持表达CD40的B细胞，从而保持自体反应性T细胞对B细胞的阴性选择。B细胞与CD4+T细胞的直接相互作用诱导T细胞表达CD40L，进而保护B细胞不受凋亡的影响。在这个功能中，CD40L通过激活PI3K/Akt提供一个生存信号，使活化的B细胞维持寿命并向浆细胞分化。抗原特异性B细胞通过CD40的稳态增殖和生存机制是通过抗凋亡成员Bcl-2家族的上调来维持的。事实上，CD40/CD40L系统的缺陷与B细胞的抗体类别转换以及细胞超突变的缺陷（hyper-IgM综合征）有关。B细胞与活化的表达CD40L的T细胞的相互作用也增加了MHC-II和CD80或CD86等共刺激分子的表达，并诱导B细胞中的Ig类别转换。活化的B细胞迁移到淋巴器官，在那里向T细胞呈递抗原，CD40激活的DC和B细胞通过释放免疫刺激性细胞因子和趋化因子如IL-6、IL-12p70、IFNγ、CXCL10和TNFα来支持免疫应答。此外，CD40活化的B细胞能够通过促进TNFα和IFNγ等细胞因子的分泌来诱导抗原特异性CD8+T细胞。一些研究证明，体外活化的表达CD40的B细胞是完全功能性抗原提呈的B细胞，随后用这些细胞进行过继细胞转移（ACT）治疗可提高抗肿瘤的疗效。-05-四、CD40/CD40L与肿瘤免疫数十年来，CD40/CD40L信号传导同步免疫反应的固有、细胞和体液分支的非凡能力激发了基础和临床研究的灵感。鉴于CD40的一般表达谱和生物学活性，人们已经做了许多尝试来探索CD40/CD40L信号在抗肿瘤免疫中的作用。CD40激活的DC细胞可用于癌症和传染性疾病（如结核病）的疫苗治疗。CD40信号的另一个有趣结果是表型从“另类活化”的M2型向抗肿瘤或“经典活化”的M1型的转变。这种M1/M2型的命名与肿瘤相关巨噬细胞（TAM）在肿瘤免疫治疗中特别相关。所谓的M1型的“经典活化”巨噬细胞产生于对GM-CSF以及IFNγ和LPS等刺激物的反应，通常被认为具有促炎性免疫反应和抗原交叉呈递的作用。M1型巨噬细胞主要与良好的抗肿瘤免疫反应相关。“另类活化”的M2型巨噬细胞是由于暴露于M-CSF和细胞因子（如IL-4和IL-10）而产生的，并参与组织修复和消除炎症状态。肿瘤相关的M2型被认为是癌症进展和转移的关键驱动因素。肿瘤和浸润性巨噬细胞的紧密相互作用强烈地塑造了肿瘤微环境，从而建立了炎症或促肿瘤的局部条件。有人提出，改善肿瘤内M2/M1谱系的平衡可以通过促进细胞毒性T细胞的浸润和激活来提高抗肿瘤免疫反应。这一点已经在多个模型中进行了描述，例如胰腺癌和小鼠异种移植胶质母细胞瘤模型。巨噬细胞复极化与CD40活化诱导CD206下调和CD54表达增加一致，表明巨噬细胞迁移能力的改变和有效激活。有趣的是，尽管CD40在许多组织中广泛表达，肿瘤细胞似乎更易受膜结合CD40L诱导的CD40杀伤。在B16黑色素瘤小鼠模型中，DC细胞上表达的膜结合CD40L可直接诱导CD40阳性肿瘤细胞凋亡，而非T细胞依赖的的细胞生长抑制活性则源于CD40刺激的IFNγ激活的巨噬细胞。这一现象的部分原因可能不是CD40信号的直接作用，而是对易感细胞类型死亡受体的二次上调。然而，抗CD40抗体Lucatumumab和dacetuzumab对B细胞恶性肿瘤有一定的临床效果，这可能归因于抗体介导的巨噬细胞吞噬和抗体依赖性细胞毒性（ADCC）的作用。结合CD40后，肿瘤细胞显示出DNA损伤的迹象，分泌促血管生成因子，如VEGF和IL-8，并且通常表现出衰老相关分泌表型（SASP）的状态，这是由于CD40诱导的NFκB通路的激活。-06-五、CD40激动剂的药物开发现状基于其独特的受体聚集模式，从TNFRSF产生的下游信号依赖于具有非常精确的结构和三维组成的激动剂化合物。由于CD40在抗肿瘤免疫反应中发挥关键作用，诱导CD40信号的各种策略已经被广泛地研究探索。大致可分为基于激动剂抗体的方法或基于CD40L的方法。目前，临床开发中有9种激动性人抗CD40抗体：4种IgG1抗体（APX005M、mitazalimab、2141-V11、SEA-CD40），2种IgG2抗体（selicrelumab和CDX-1140），1种IgG突变抗体（LVGN7409）和2种双特异性抗体（RO7300490、ABBV-428）。SelicrelumabSelicrelumab（也称为CP-870893，RO7009789）是一种完全人IgG2抗体，不依赖于通过Fc结构域交联来激活CD40。selicrelumab是临床试验中研究最广泛的CD40激动剂。最近，一项1期研究评估了selicrelumab在胰腺导管腺癌（PDAC）患者手术前使用或不使用化疗（nab-紫杉醇和吉西他滨）的新辅助治疗（NCT02588443）。接受selicrelumab单药治疗的患者的1年OS率（中位数+SE）分别为81.8%+11.8%，接受selicreumab联合化疗的患者为100%。Selicrelumab耐受性良好，相关不良事件（AE）大多较轻。此外，发现了selicrelumab诱导TME调节的证据，包括T细胞浸润、DC成熟、巨噬细胞复极化和肿瘤基质密度降低。CDX-1140CDX-140是一种人IgG2单克隆抗体，可驱动NF-kB激活。它结合CD40L结合位点之外的结构域，其激活机制独立于FcR交联。来自评估CDX-1140与抗PD-1治疗（pembrolizumab）联合使用或不使用的I期试验的数据显示，1.5 mg/kg CDX-1140联合200 mg pembrolizumab的剂量具有良好的安全性。观察到临床益处，尤其是在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，有80%的可评估患者具有稳定疾病（SD），而所有患者在之前的基于抗PD-1/L1的治疗中都经历了进展性疾病（PD）（NCT03329950）。APX005MAPX005M是一种人源化IgG1单克隆CD40抗体。通过Fc结构域中的点突变，APX005M增强了与FcγRIIb的结合亲和力，促进了CD40的交联并介导了ADCC。多个早期临床试验评估了APX005M与免疫疗法的联合应用。一项II期研究评估了APX005M与化疗（nab-paclitaxel和吉西他滨）联合使用或不使用抗PD-1（nivolumab）治疗转移性胰腺癌患者的疗效。研究表明，APX005并没有显著改善OS：在105名患者中，nivo/化疗达到了1年总生存期（OS）的主要终点，但APX005M/化疗或APX005M/Cnivo/化学均未达到。然而，APX005M/化疗后的存活率与更显著的肿瘤内CD4+T细胞浸润、循环分化的CD4+T细胞和APCs相关（NCT03214250）。最近，在随后的一项II期研究中，研究了APX005M与纳武单抗联合治疗抗PD-1疾病进展后的转移性黑色素瘤患者。客观反应率（ORR）为15%，中位反应持续时间至少为26个月。MitazalimabMitazalimab（也称为ADC-1013和JNJ-64457107）是一种靶向CD40的人IgG1单克隆抗体。它被设计为以FcγR依赖的方式与CD40结合，具有高效力和亲和力，这有利于肿瘤内给药，以减少剂量和不良免疫相关事件。在一项针对晚期实体瘤患者的I期研究中，静脉注射0.075-2mg/kg的Mitazalimab显示出可控的安全性。 2141-V112141-V11是一种完全人IgG1 CD40抗体，是selicrelumab的Fc优化版本，其中人IgG1 Fc经过5位点突变改造，可增强Fc与FcγRIIB的结合。一项I期研究评估了2141-V11在皮肤转移的实体瘤患者中的作用，在局部和远处病变中显示出抗肿瘤活性的迹象（NCT04059588）。另一项I期研究调查了2141-V11单药治疗对标准治疗无效的非肌肉浸润性癌症（NMIBC）患者的安全性和剂量（NCT05126472）。局部膀胱内给药用于减轻全身毒性。此外，在复发性胶质母细胞瘤患者的I期研究中，通过增强递送（CED）将2141-V11与免疫毒素（D2C7-IT）联合用于肿瘤内给药是安全且有一定疗效的：在入组的5名患者中，一名0.70 mg剂量的患者和两名2.0 mg剂量的患者观察到肿瘤响应的早期迹象。SEA-CD40SEA-CD40是一种全人源的非岩藻糖基化IgG1单克隆CD40抗体。非岩藻糖基化抗体增强了与FcγRIIIa受体的结合，可能提高了激动疗效。一项首次人体I期试验评估了晚期实体瘤和淋巴瘤患者的静脉注射SEA-CD40单一疗法。然而，SEA-CD40的抗肿瘤作用很小，在基底细胞癌患者中有1.8%（1/56）的部分反应，在滤泡性淋巴瘤患者中有1.8%（1/56）的完全反应。另一项研究检查了SEA-CD40联合化疗（nab紫杉醇和吉西他滨）和pembrolizumab治疗转移性PDAC患者的疗效。在10μg/kg和30μg/kg的剂量组中，分别有48%和38%的患者观察到了客观响应。两个剂量组的中位反应持续时间均为5.7个月（NCT02376699）。LVGN7409LVGN7409是一种IgG突变重组单克隆CD40抗体，具有工程Fc片段，可选择性结合FcγRIIB。LVGN7409以FcγRIIB交联依赖的方式激活CD40，因此在富含CD40和FcγRIIB的TME中发挥最佳作用。目前，有两项LVGN7409的I期研究。LVGN7409的第一项人体I期研究是在有或没有抗PD-1抗体（LVGN3616）和/或CD137激动剂抗体（LVGD6051）的情况下评估LVGN7407。静脉注射LVGN7409单药治疗在2 mg/kg以下具有良好的耐受性（NCT04635995）。RO7300490RO7300490是一种针对CD40和成纤维细胞激活蛋白（FAP）的新型双特异性抗体，后者在肿瘤组织中经常过表达，在健康组织中表达较低。因此，RO7300490能够直接重塑TME，同时可能避免与全身CD40激活相关的毒性。目前，一项I期研究正在评估RO7300490在晚期实体瘤患者中使用或不使用atezolizumab的疗效（NCT04857138）。ABBV-428ABBV-428是另一种双特异性抗体，旨在通过与肿瘤抗原间皮素相互作用实现CD40的局部激活。第一项人体I期研究评估了ABBV-428在晚期实体瘤患者中使用或不使用纳武单抗的情况（NCT02955251）。根据接受ABBV-428单药治疗的患者的中期数据，36%的患者在推荐的II期剂量（3.6 mg/kg）下的最佳临床反应为SD。未观察到CD40激动剂的毒性。然而，ABBV-428产生的临床活性很小，这可以用肿瘤细胞上间皮素的低表达来解释，这将限制肿瘤的可及性和ABBV-428对CD40的交联。-07-结语增强抗肿瘤免疫应答的策略是肿瘤学最有希望的新进展之一，而TNFRSF成员，如CD40，是其中重要的靶点。由于产生高效TNF-R-SF信号的独特要求，激动剂分子必须产生非常精确的受体结构和三维结构。虽然已经探索了诱导CD40信号的各种策略，但是20年来有限的临床成功表明需要探索新的方法，这种信号通路激动剂的真正威力尚未在临床开发中充分释放出来。目前CD40激动剂临床疗效有限的原因归咎于抗体的结构和功能特性，包括每个分子只有两个靶结合位点，不适合刺激TNFRSF。由于这一信号通路具有广泛的靶向性，因此也可与其他药物和疗法联合应用。相信不久的将来会产生更多令人鼓舞的临床数据，提高治疗效果，并拓宽更多癌症患者的治疗选择。参考资料：1.Concepts for agonistic targeting of CD40 in immuno-oncology. Hum Vaccin Immunother. 2020;16(2):377-387.2. Harnessing the Potential of CD40 Agonism in Cancer Therapy. Cytokine Growth Factor Rev. 2023 Dec 4;75:40–56公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。