A Phase 2, Placebo-Controlled, Double-Blind, Parallel-Group, Dose-Finding Study to Evaluate Safety, Tolerability, and Biomarker Efficacy of E2814 With Concurrent Lecanemab Treatment in Subjects With Early Alzheimer's Disease

The primary objective of the study is to determine the dose response of E2814, when concurrently administered with lecanemab, on the change from baseline at 6 months in cerebrospinal fluid (CSF) microtubule-binding region (MTBR)-tau-243 in participants with early Alzheimer's disease (AD).

开始日期2024-09-30

申办/合作机构

Eisai, Inc.

NCT04971733

/ Completed临床1/2期

An Open-Label Phase 1b/2 Study to Assess Safety and Target Engagement of E2814 in Subjects With Mild to Moderate Cognitive Impairment Due to Dominantly Inherited Alzheimer's Disease

The primary objective of the study is to assess the safety and tolerability of intravenous (IV) infusions of E2814 in participants with dominantly inherited Alzheimer's disease (DIAD), and to evaluate target engagement (TE) of E2814 on microtubule binding region (MTBR)-tau species in cerebrospinal fluid (CSF) in participants with DIAD.

开始日期2021-06-28

申办/合作机构

Eisai, Inc.

NCT04231513

/ Completed临床1期

A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Combined Single Ascending Dose and Multiple Ascending Dose Study to Assess Safety, Tolerability, Pharmacokinetics, Immunogenicity, and Pharmacodynamics of Intravenous Infusions of E2814 in Healthy Subjects

The primary objective of this study is to evaluate the safety and tolerability of single and multiple intravenous infusions of E2814 in healthy adult participants.

开始日期2019-12-16

申办/合作机构

Eisai, Inc.

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2025-12-01·Alzheimers & Dementia

DIAN‐TU‐001 Trial (Tau NexGen) Rationale and Enrollment Experience

Article

作者: Li, David ; Dhadda, Shobha ; Irizarry, Michael C. ; Bateman, Randall J. ; Benzinger, Tammie L.S. ; Wang, Guoqiao ; Gordon, Brian A. ; McDade, Eric ; Schneider, Lon S. S ; Clifford, David B. ; Llibre‐Guerra, Jorge J. ; Mills, Susan ; Reyderman, Larisa

Abstract:

Background:

Alzheimer's disease (AD) is characterized by the sequential but overlapping accumulations of amyloid‐beta plaques and tau neurofibrillary tangles prior to symptom onset. Tau plays a fundamental role in microtubule stabilization, but tau species containing microtubule binding region (MTBR) domains can form toxic insoluble aggregates under pathological conditions. Therapies targeting tau MTBR may disrupt tau aggregation and prevent initiation or attenuate neurodegeneration. This arm of the DIAN‐TU‐001 Trial is designed to investigate tau‐targeting therapies to help determine the role of tau in disease biology and progression in dominantly inherited Alzheimer's disease (DIAD). The goal is to investigate potential benefits of the anti‐tau therapy etalanetug (E2814), a novel monoclonal antibody that binds to the MTBR, with the anti‐amyloid antibody, lecanemab, given as background therapy.

Method:

The DIAN‐TU‐001 Tau NexGen Trial (NCT05269394) is a phase II/III randomized, double‐blinded, placebo‐controlled trial for participants with a known pathogenic DIAD mutation in PSEN1, PSEN2, or APP genes, who are between −10 and +10 years from their expected age of symptom onset (EYO) and received a CDR score of 0 or 0.5 to 1. Mutation‐positive participants were enrolled in each of 2 cohorts (Cohort 1: Symptomatic Population [CDR=0.5 or 1], n=97; Cohort 2: Asymptomatic Population [CDR=0];n=100). Cohort 1 will receive open‐label lecanemab at Week 0 and then be randomized to receive concurrent E2814 or placebo at week 24; Cohort 2 will be randomized to receive E2814 or placebo at Week 0 and then receive concurrent open‐label lecanemab from Week 52.

Result:

The primary objective of this arm is to determine whether etalanetug is superior to placebo, when administered with lecanemab, in change from Week 24 to Week 104 and Week 208 in tau spread as measured by tau PET in Cohort 1. Additional objectives include evaluating etalanetug vs placebo with CDR‐SB (Cohort1), CSF ptau217)/total‐tau (Cohort2), and other cognitive, clinical, imaging, fluid biomarker, and safety outcomes assessed at randomization/baseline and specific follow‐up time points throughout the trial. Amyloid reduction and safety assessments when lecanemab was administered alone in Cohort 1 were evaluated.

Conclusion:

This trial will investigate potential benefits of anti‐tau etalanetug with lecanemab, given as background therapy.

2025-12-01·Alzheimers & Dementia

E2814 Mitigates Tau Pathology: Inhibiting Tau Uptake and Promoting MTBR‐Tau Clearance through Microglial Pathways in vitro

Article

作者: Horizoe, Tatsuo ; Tokuhara, Naoki ; Ochiai, Hiroshi ; Imaizumi, Yoichi ; Roberts, Malcolm ; Tufi, Roberta ; Murota, Miki

Abstract:

Background:

Tau deposition in the brain is a pathological hallmark of many neurodegenerative disorders that include Alzheimer’s disease (AD). As disease progresses, Braak staging of post‐mortem tissue suggest that pathological tau spreads through the brain via synaptically connected pathways. Tau proteins (full length or fragments) containing the microtubule binding region (MTBR) are essential to form extracellular ‘seeds’ that initiate and propagate pathology. E2814 is a humanised IgG1 antibody that binds to the tau‐MTBR and is currently in clinical trials to prevent the spread of tau pathology in humans. To gain further insight into how mechanistically E2814 (or its murine analogue 7G6) may exert a therapeutic effect, several in vitro neuronal and non‐neuronal (microglia) assays were employed to measure cellular tau uptake.

Method:

Tau knock‐in mouse primary cortical neurons and human iPSC‐derived glutamatergic neurons were cultured in vitro. Primary microglia were isolated from mouse brain and human iPSC‐derived microglia were differentiated and maintained by Axol neuroscience (formerly Censo). Recombinant tau proteins were labelled with fluorescent dyes and incubated with various antibodies. Immunocomplexes were added to cells and intracellular tau was monitored using live cell imaging techniques.

Result:

In both rodent and human neurons, E2814 and 7G6 reduced levels of neuronal tau uptake over time. In microglia cultures however, an increase in microglial tau uptake was observed which was dependent on effector function of the antibody.

Conclusion:

Our results suggest that E2814 may slow down pathological spread of tau by directly preventing tau uptake into neurons and accelerating the removal of MTBR‐tau via microglial clearance pathway.

2025-12-01·Alzheimers & Dementia

Baseline Participant Characteristics in the DIAN‐TU‐001 Trial

Article

作者: Andreozzi, Erica ; Clifford, David B. ; Banerjee, Sibabrata ; Bateman, Randall J. ; Reyderman, Larisa ; McDade, Eric ; Llibre‐Guerra, Jorge J. ; Wang, Guoqiao ; Schneider, Lon S. S ; Zhou, Jin

Abstract:

Background:

Dominantly Inherited Alzheimer’s disease (DIAD) is a rare form of AD that has its onset typically at 30‐50 years old. DIAD has a small prevalence (∼1%), but shares pathophysiology with the more prevalent late‐onset sporadic form of AD. The aim of the Dominantly Inherited Alzheimer Network ‐Trials Unit (DIAN‐TU) is to find solutions to treat or prevent DIAD and to potentially apply these solutions to all forms of AD. Herein, we describe the baseline characteristics from the DIAN‐TU‐001 Tau NexGen arm evaluating the anti‐tau therapy etalanetug with background lecanemab therapy.

Methods:

DIAN‐TU‐001 is a phase II/III multicenter randomized, double‐blind, placebo‐controlled platform trial of potential disease modifying therapies utilizing biomarker, cognitive, and clinical endpoints in DIAD. The purpose of this study is to assess the safety, tolerability, biomarker, cognitive and clinical efficacy of investigational products in participants with an AD‐causing mutation by determining if treatment with the anti‐tau antibody (etalanetug) slows the rate of progression of cognitive/clinical impairment or improves disease‐related biomarkers. Baseline characteristics are summarized descriptively for both cohorts (Cohort 1: Symptomatic Population (CDR=0.5‐1); Cohort 2: Asymptomatic Population (CDR=0)).

Results:

As of a data cutoff of December 3, 2024, 243 participants were screened and 197 randomized in DIAN‐TU‐001 Tau NexGen trial (Cohort 1: 97; Cohort 2: 100). Baseline characteristics of Cohort 1 and Cohort 2 were similar except for cognitive values, all of which varied as expected per the differing CDR study entry criteria for the two cohorts. Mean age (standard deviation [SD]) was 47.8 (8.6) and 43.4 (8.4) years in Cohort 1 and 2, respectively. At baseline, mean CDR‐SB values (SD) were 3.7 (2.1) for Cohort 1 and 0.1 (0.3) for Cohort 2. APOE4 carrier frequency is consistent with that of the general population, with 25.8% and 21.0% carriers in Cohorts 1 and 2, respectively. The most common gene type in each group was PSEN1 (Cohort 1:78.4%; Cohort 2:85.0%).

Conclusions:

The baseline characteristics for DIAN‐TU‐001 Tau NexGen trial were consistent with clinical features of asymptomatic and symptomatic DIAD. These characteristics were also generally consistent between Cohort 1 and Cohort 2 with the exception of clinical, and cognitive scores.

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2026-03-18

·阿尔茨海默病研究

一张图看懂六大AD靶向疗法：脑穿梭、TREM2、tau抗体。谁才是终极解法？

关键词：阿尔茨海默病，仑卡奈单抗，多奈单抗，Aβ原纤维，血脑屏障，脑穿梭技术，TREM2，tau蛋白，疾病修正治疗，小胶质细胞 keyword： AD, lecanemab, donanemab, Aβ protofibril, blood-brain barrier, brain shuttle, TREM2, tau protein, disease-modifying therapy, microglia 期刊名：综述性软文（基于多文献综合撰写）影响因子（IF）：综合来源，分区（JCR）：综述类标题：中文阿尔茨海默病靶向治疗机制综述：从Aβ抗体到脑穿梭技术与tau免疫疗法的全景比较（英文 Mechanistic Landscape of Targeted Therapies in Alzheimer's Disease: From Aβ Immunotherapy to Brain Shuttle Technology and Tau Immunotherapy）第一作者、通信作者及单位：综合多团队研究（涵盖 van Dyck CH（耶鲁大学）、Mintun MA（Eli Lilly）、Klein G（罗氏）、Bhatt DL（Alector）等，来自哈佛医学院、耶鲁大学、礼来公司、罗氏/基因泰克、Alector、UCB等机构）发表时间： 2003 年至 2025 年间系列研究综合主要结论概要：当前AD靶向治疗已从单一Aβ假说走向多靶点、多机制协同格局。仑卡奈单抗以其对毒性最强的可溶性Aβ原纤维的高选择性结合、更低的ARIA风险及皮下给药便利性，在机制层面明确优于靶向成熟老化斑块的多奈单抗；罗氏Trontinemab通过TfR1介导的脑穿梭系统突破BBB限制；TREM2激动剂AL002尽管INVOKE-2二期未达主要终点，但其激活小胶质细胞免疫监视的靶点策略仍具重要研究价值；tau靶向抗体Semorinemab与Bepranemab已分别展现首个减少神经纤维缠结的临床信号，开启tau清除新纪元。一、第一块基石：抗Aβ单抗的理论起点 2003年，Schenk等人在《自然》子刊发表的主动免疫接种研究——AN1792疫苗——首次在人体验证了"免疫系统可清除大脑Aβ斑块"的核心假设[1]。这是整个AD靶向免疫治疗领域的奠基性工作：它证明了Aβ不是"不可触碰"的病理沉积，而是可通过抗体介导的免疫机制加以清除。尽管AN1792因严重的T细胞介导脑膜炎副反应于2002年叫停，但其引发脑内淀粉样蛋白清除的病理证据，以及由此催生的"被动免疫（单克隆抗体）"研发路线，直接奠定了后来仑卡奈单抗、多奈单抗获批上市的整个研发链条[1,2]。这一从疫苗到单抗的范式跃迁，历经二十年、数十个临床试验、以及数以百亿美元计的研发投入，才最终在2023至2024年间结出硕果。二、Aβ瀑布的毒性真相：并非所有斑块都一样危险理解仑卡奈单抗（Lecanemab）与多奈单抗（Donanemab）的机制差异，需要先建立一个认知前提：Aβ聚集体并非铁板一块，其毒性因聚集形态而异[2]。Aβ从单体（monomer）→可溶性寡聚体（oligomers）→原纤维（protofibrils）→不溶性纤维（fibrils）→成熟老化斑块（senile plaques）的聚集进程中，中间态的可溶性原纤维神经毒性最强——其可直接损伤突触、激活炎症通路、诱导tau过磷酸化，且因其可溶性而得以在脑组织中广泛扩散[3]。仑卡奈单抗（BAN2401，IgG1型）正是专门针对这一毒性最强的中间态而设计：它以超过1000倍的亲和力优先结合可溶性Aβ原纤维，而非单体或成熟斑块[3]。这一选择性设计的临床意义在于：治疗攻击的是"已经在损伤神经元但尚未沉积固化"的活跃毒性形态，而非大脑中已相对"惰性"的老化斑块。2025年发表于《自然·神经科学》的机制研究进一步阐明，仑卡奈单抗通过激活人类小胶质细胞中特异性的"淀粉样蛋白清除程序"（amyloid-clearing program），驱动小胶质细胞对Aβ病理区域的主动吞噬与消解[4]。图（Figure 1）：AD靶向治疗机制全景图——画面以神经元、小胶质细胞为中心，展示各类靶向药物从BBB进入脑内后的作用靶点与机制路径，涵盖仑卡奈单抗、多奈单抗、Trontinemab（脑穿梭）、AL002（TREM2）、Semorinemab、Bepranemab等，底部配有研究历程时间轴（2003-2025年）。三、仑卡奈单抗机制上明确优于多奈单抗多奈单抗（Donanemab，IgG1型）的靶点是焦谷氨酸修饰的N端截短型Aβ（pGlu3-Aβ）——这是一种只存在于成熟老化斑块中的Aβ变体，因其化学修饰而形成稳定核心，构成斑块"骨架"[5]。多奈单抗通过结合此靶点招募Fc受体阳性的小胶质细胞，借助吞噬作用分解斑块。其临床试验TRAILBLAZER-ALZ 2显示了在高/中tau负荷亚组中显著的认知减退减缓效应，并采用"斑块清除达标后停药"策略——当两次连续PET扫描确认淀粉样蛋白清除，即停止用药[6]。仑卡奈单抗在以下机制维度明确优于多奈单抗：靶点毒性层级更高。仑卡奈单抗靶向的可溶性Aβ原纤维是神经毒性最强的聚集中间态，而多奈单抗靶向的pGlu-Aβ斑块已属"末端聚集体"，其急性神经毒性远低于可溶性原纤维[3,5]。靶向毒性更强的上游形态，理论上更接近AD病理的"上游拦截"[7]。安全性优势显著。 2025年AAIC间接比较研究（ITC）显示，仑卡奈单抗在ARIA-E（淀粉样蛋白相关影像异常-水肿）和ARIA-H（微出血）发生率上均显著低于多奈单抗，尤其在APOE4携带者亚组中差异更加突出[8]。多奈单抗在TRAILBLAZER-ALZ 2中ARIA-E/H总体发生率超过36%，而仑卡奈单抗在Clarity AD中约为21%[9]。这一安全差异在临床实践中具有决定性意义——更低的ARIA风险意味着更宽泛的适用人群（含APOE4携带者）及更少的因副反应停药。长期获益持续累积。仑卡奈单抗Clarity AD开放延伸研究（OLE）4年数据显示，持续治疗患者相比对照组疾病进展延缓约1年，且疾病稳定率（76%患者维持原临床分期）持续提升[10]。CTAD 2025模型预测，若足够早启动并坚持治疗，仑卡奈单抗可延缓疾病进展达8.3年[11]。多奈单抗"达标停药"策略虽逻辑上有停药优势，但停药后斑块再积累及认知保护是否持续，目前证据尚不充分[6]。给药便利性领先。 2025年FDA批准仑卡奈单抗皮下注射维持方案（IQLIK剂型），实现居家自注射，彻底解除了双周静脉输液对患者和家属的时间负担。多奈单抗目前尚无皮下给药方案获批，持续依赖医院静脉输液[12]。四、突破血脑屏障：罗氏Trontinemab的BrainShuttle™技术血脑屏障（BBB）是大脑的"关卡"，也是所有中枢神经系统药物研发的最大障碍之一。传统抗Aβ单抗通过被动扩散进入脑内，脑脊液浓度仅为血浆的0.1%至0.3%，导致需要大剂量用药才能维持足够的脑内暴露量，进而增加系统性毒性风险[13]。罗氏/基因泰克开发的Trontinemab（RG6102）采用了革命性的BrainShuttle™脑穿梭平台：将抗Aβ抗体（以gantenerumab为基础骨架改造）与针对**转铁蛋白受体1（TfR1）**的靶向模块融合，构建成双特异性抗体[14]。TfR1高表达于BBB脑毛细血管内皮细胞，是天然存在的"主动运输通道"。Trontinemab利用TfR1介导的受体转胞吞（RMT，receptor-mediated transcytosis）主动穿越BBB，使脑内暴露量较传统单抗提升超过30倍[14,15]。临床前研究和Phase Ib/IIa Brainshuttle AD研究显示，Trontinemab可以在较低剂量下实现快速而显著的脑内淀粉样蛋白清除——初步数据表明，在仅三次给药后即可观察到淀粉样蛋白PET信号显著下降，速度远快于仑卡奈单抗和多奈单抗[15]。该项目目前仍处于临床II期研究中，尚未上市。其核心意义不仅在于提升脑内药物暴露，更在于证明了"主动BBB穿越"平台的普适可行性，有望成为未来多种脑部靶向药物的通用递送平台[13]。五、激活免疫哨兵：TREM2靶点与AL002的探索小胶质细胞是大脑的天然免疫守卫，而TREM2（髓系细胞触发受体2）是调控小胶质细胞功能的核心开关蛋白。GWAS研究发现TREM2 R47H突变携带者AD风险提升约3倍，其机制在于TREM2功能缺失导致小胶质细胞无法有效感知并清除Aβ和碎片，同时无法抑制过度的促炎反应[16]。 AL002（Alector/AbbVie联合开发）是首个进入AD临床II期的TREM2激动剂抗体。其机制为与TREM2受体结合后激活胞内DAP12→SYK→PI3K信号轴，增强小胶质细胞的吞噬活力、存活率及抗炎极化[16,17]。在Phase Ia首次人体研究中，AL002显示出良好安全性及小胶质细胞活化的生物标志物证据（CSF sTREM2升高）[17]。然而，2024年11月公布的INVOKE-2 Phase II试验结果令人遗憾：AL002未能在主要临床认知终点（CDR-SB）上达到显著改善[18]。研究者分析认为，失败原因可能包括：治疗时机偏晚（中度AD患者）、TREM2激动剂单独使用未能形成足够协同（需与Aβ清除联用）、以及TREM2激活程度和时间窗的精准控制难题[19]。但TREM2靶点本身的生物学合理性未被推翻——新一代TREM2激动剂（如Vigil Neuroscience的VG-3927）仍在持续研发中。六、攻克tau：从清除斑块到阻断缠结传播尽管Aβ靶向疗法取得突破，但AD的另一核心病理——tau蛋白过度磷酸化与神经纤维缠结（NFT）——在认知损伤中扮演更直接的角色。tau病理的严重程度（tau PET分级）比淀粉样蛋白负荷更准确预测认知功能，这使tau成为不可绕过的治疗靶点[20]。当前进展最快的抗tau单抗覆盖三个主要表位策略： N端tau清除（Semorinemab）： Semorinemab（Genentech/AC Immune，IgG4型）靶向tau蛋白N端区域（氨基酸6-23），捕获细胞外可溶性tau，阻断其跨突触扩散[21]。Phase II Lauriet研究在轻至中度AD亚组中出现首个tau抗体试验阳性信号（CDR-SB减缓28%），尽管总体人群未达主要终点，但这一信号被视为tau免疫治疗的历史性突破，提示正确的患者选择（早期且中等tau负荷）至关重要[21]。 MTBR区域（Bepranemab/E2814）： Bepranemab（UCB/Eisai联合开发，E2814）靶向tau微管结合重复区（MTBR），阻断tau与微管解离后的异常聚集与"朊蛋白样"跨细胞播散[22]。2024年CTAD会议报告的Phase 2a结果显示，Bepranemab成为迄今**首个在临床试验中实际减少神经纤维缠结（tau PET降低）**的抗体药物，并在低tau负荷亚组显示认知获益趋势[22]。值得注意的是，E2814（etalanetug）已与仑卡奈单抗开启Phase II联合治疗试验（NCT06602258），探索Aβ+tau双靶点协同策略[23]。胞外tau清除（Tilavonemab）： Tilavonemab（AbbVie，ABBV-8E12）靶向细胞外高分子量tau聚集体，Phase II结果（96周）虽在原发性进行性失语等4R tau病中未达终点，但在理解tau传播机制方面积累了重要生物标志物数据[24]。机制总结表药物靶点与机制研发阶段仑卡奈单抗可溶性Aβ原纤维；激活小胶质清除；皮下可用 FDA已批准（2023）；4年OLE数据多奈单抗焦谷氨酸pGlu-Aβ斑块；达标停药策略 FDA已批准（2024）；停药后数据待充实 Trontinemab TfR1脑穿梭+Aβ清除；脑内暴露↑30倍 Phase Ib/IIa（未上市） AL002 TREM2激动剂；增强小胶质吞噬；DAP12-SYK通路 Phase II（INVOKE-2未达终点） Semorinemab N端tau；胞外tau清除；阻断扩散 Phase II（Lauriet部分阳性） Bepranemab MTBR tau；首个减少缠结；与仑卡奈联用 Phase IIa（阳性信号） Tilavonemab 胞外高分子量tau聚集体 Phase II（结果有限）仑卡奈单抗机制优势总结对比：对比维度仑卡奈单抗多奈单抗靶点毒性层级最强毒性中间态原纤维 ✓ 末端老化斑块 ARIA-E发生率 ~12.6%（更低）✓ ~24.0% 适用APOE4人群风险更低 ✓ 风险更高长期持续获益 4年持续累积 ✓ 停药后证据不足皮下注射获批已获批（2025）✓ 尚未获批参考文献 [1] Schenk, Dale et al. "Immunization with amyloid-β attenuates Alzheimer-disease-like pathology in the PDAPP mouse." Nature vol. 400, 6740 (1999): 173–177. https://doi.org/10.1038/22124 [2] Hardy, John, and Selkoe, Dennis J. "The Amyloid Hypothesis of Alzheimer's Disease: Progress and Problems on the Road to Therapeutics." Science vol. 297, 5580 (2002): 353–356. https://doi.org/10.1126/science.1072994 [3] Logovinsky, Veronika et al. "Lecanemab preferentially binds to smaller aggregates present at early stages of amyloid formation." Alzheimer's Research & Therapy (2025). https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12001052/ [4] Bhatt, Divya L et al. "The Alzheimer's therapeutic Lecanemab attenuates Aβ pathology by inducing an amyloid-clearing program in microglia." Nature Neuroscience (2025). https://doi.org/10.1038/s41593-025-02125-8 [5] Mintun, Mark A et al. "Donanemab in Early Alzheimer's Disease." 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"Lecanemab and Donanemab as Therapies for Alzheimer's Disease." eNeuro vol. 11, 7 (2024). https://doi.org/10.1523/ENEURO.0319-23.2024 [10] van Dyck, Christopher H et al. "Long-term safety and efficacy of lecanemab in early Alzheimer's disease: results from the Clarity AD open-label extension." Alzheimer's & Dementia (2025). https://doi.org/10.1002/alz.70905 [11] Eisai / BioArctic. "New Leqembi data presented at CTAD 2025 suggests potential to delay disease progression by up to 8.3 years." Press Release, 2025. https://www.prnewswire.com/news-releases/new-leqembi-data-presented-at-ctad-2025-suggests-potential-to-delay-disease-progression-by-up-to-8-3-years-with-continued-treatment-302632737.html [12] Eisai Co., Ltd. "Eisai to Present Data on Lecanemab Continued Treatment." Press Release, 2025. https://www.eisai.com/news/2025/news202580.html [13] Kariolis, Mihalis S et al. "Delivery of the Brainshuttle™ amyloid-beta antibody fusion trontinemab to the brain." 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"Etalanetug (E2814) News—Phase II combination study with lecanemab." https://sigma.larvol.com/product.php?e1=782839&tab=newstrac [24] Höglinger, Günter U et al. "Tilavonemab in early Alzheimer's disease: results from a phase 2 randomized trial." Brain vol. 146, 6 (2023): 2275–2284. https://doi.org/10.1093/brain/awad029 [25] Selkoe, Dennis J, and Hardy, John. "The amyloid hypothesis of Alzheimer's disease at 25 years." EMBO Molecular Medicine vol. 8, 6 (2016): 595–608. https://doi.org/10.15252/emmm.201606210 本文内容来自公开信息及研究文献，不代表临床建议。如需投稿、转载、商务合作后台留言，回复有一定延迟敬请谅解。辅助编辑：腾讯元宝or（GPT、Gemini、Claude等）扫码加入ima知识库，获取本公众号所有文献全文资料，AI问答了解更多信息，文献实时更新

2026-02-14

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脑科学“淘金热”开启：从高风险禁区到全球药企竞逐的新蓝海 | 行业动态

导语：曾几何时，脑科学是医药研发的“死亡谷”——阿尔茨海默病（AD）、精神分裂症等疾病因机制复杂、失败率高，长期被资本和大药企视为高风险禁区。然而，2025年以来，这一局面正在迅速逆转。随着Leqembi等AD药物实现商业化放量、血脑屏障技术取得突破、Tau靶点进入临床验证期，叠加政策与资本的强力助推，脑科学正迎来历史性拐点。一场由科学进步驱动的“新淘金热”，已然拉开序幕。一、赛道升温：交易激增，研发管线爆发过去两年，脑科学领域的活跃度显著提升：临床试验井喷：2025年，全球有138种AD新药在182项临床试验中推进，同比增长9%，其中70%为全新作用机制；精神疾病同步升温：过去五年，AD、抑郁症、帕金森三大领域各自启动超200项新临床；MNC密集出手：强生以146亿美元收购Intra-Cellular Therapies，拿下覆盖精神分裂症、双相抑郁的Caplyta；罗氏与Manifold Bio达成超20亿美元合作，押注“脑穿梭”递送平台突破血脑屏障。这些动作释放明确信号：脑科学不再是“可选项”，而是战略必争之地。二、信心重建：三大拐点同时到来1. 商业化验证：AD药物开始“赚钱”Biogen的Leqembi 2024年销售额达2.14亿美元，2025年Q3单季收入1.21亿美元（同比+82%）；礼来Donanemab虽尚未上市，但III期数据优异，市场预期其峰值销售将超Leqembi。2. 诊断先行：精准分层成为可能血液检测落地：罗氏/礼来的Elecsys® pTau181获FDA批准，可在基层使用，大幅降低AD筛查门槛；Tau可视化成像：Lantheus的MK-6240示踪剂NDA获受理，实现Tau蛋白“看得见、测得准”。诊断与治疗形成闭环，极大提升了临床入组效率与疗效可预测性。3. 科学底层突破：从“黑箱”到“图谱”艾伦脑细胞图谱发布，提供大脑基因表达的“通用语言”，加速靶点发现；单细胞组学揭示神经细胞亚型，推动精准干预；生物标志物成熟：血浆p-tau、NfL等指标可用于患者分层与疗效监测。三、技术革命：打破血脑屏障的“不可能” 长期以来，血脑屏障（BBB）是中枢药物研发的最大物理障碍。如今，新一代技术正在系统性破解这一难题：路径代表项目进展脑载体抗体（Brain Shuttle）罗氏/Manifold通过受体介导转运，提升抗体入脑效率ASO（反义寡核苷酸）Biogen BIIB080直接降低Tau蛋白表达，I期显示脑脊液Tau下降50%RNAiAlnylam Mivelsiran / ALN-HTT02利用新型递送平台穿越BBB，亨廷顿病项目验证可行性小分子多靶点调控强生Caplyta（卢美哌隆）同时调节D2/5-HT/谷氨酸系统，改善精神分裂症耐受性技术不再局限于单一分子，而是向可复制、可拓展的平台能力演进。四、靶点进化：从Aβ到Tau，再到系统调控1. AD治疗进入“Tau时代”Aβ单抗（Lecanembi、Donanemab）完成“从0到1”；第二代Tau抗体（如卫材E2814）靶向微管结合区（MTBR），显著降低全脑Tau累积，已启动与Lecanembi的联合试验；FDA授予E2814快速通道资格，预示监管态度积极。2. 精神疾病告别“单胺假说”传统药物仅调节多巴胺或5-HT，副作用大、依从性差；新一代药物如Caplyton采用多系统协同调控，兼顾疗效与安全性，更适合长期治疗。五、政策与资本：合力托举“脑计划”美国“脑计划”：2014–2023年投入超40亿美元；中国“脑科学与类脑研究”：首期5年投入50亿元，两期总投入超百亿；资本回流：2025年JPM大会上，多家基金表示“对脑科学的信心达到十年最高”。政策定调、资本加码、科学突破，三重引擎共同驱动产业加速。结语：脑科学的“黄金十年”已至脑科学从未如此接近临床价值兑现的临界点。它不再是那个“投入十亿、九死一生”的绝望战场，而是一个机制渐明、工具日新、回报可期的战略高地。对于药企而言，现在入场或许仍有风险，但缺席，意味着彻底错过下一个十年的创新浪潮。正如一位神经科学家所言：“我们终于开始读懂大脑的语言——而谁能率先翻译它，谁就将定义未来的治疗标准。” 这场属于脑科学的新时代，才刚刚开始。

并购寡核苷酸上市批准临床2期临床3期

2026-02-08

·网易号

“脑科学”的新淘金热长期以来，脑科学一直被视为医药研发中回报最不确定的领域之一。无论是阿尔茨海默病，还是精神分裂症等精神疾病，复杂的病理机制使其成为研发失败的集中地。而根据此前塔夫茨药物研究中心

“脑科学”的新淘金热长期以来，脑科学一直被视为医药研发中回报最不确定的领域之一。无论是阿尔茨海默病，还是精神分裂症等精神疾病，复杂的病理机制使其成为研发失败的集中地。而根据此前塔夫茨药物研究中心的数据，中枢神经系统药物的研发时间比非中枢神经系统药物长20%，审批时间长38%。高风险、失败率也一度让资本和药企对这个赛道望而却步。但近两年正在发生一个明显变化：脑科学赛道正在升温。原因在于，个别市场正迎来拐点。一方面，以AD疾病为例的治疗药物开始兑现商业回报，销售额实现成倍增长。另一方面，小分子、RNAi、细胞治疗、AI等前沿技术不断突破，让市场看到了新的可能。当技术与市场确定性叠加，MNC也开始密集出手、并购与合作动作频出，投资者信心重启。脑科学可能迎来一轮新的“淘金热”。 / 01 /赛道逐步升温关于升温最直观的信号，是研发和交易数量的同步上升。以阿尔兹海默病（AD）为例，临床试验变得格外多。最新《2025年阿尔茨海默病药物研发管线》文章中统计，目前有138种新药正在182项临床试验中进行评估，比2024年增长了9%，其中70%是针对全新机制的潜在疗法。此外，精神分裂症、抑郁症、双相障碍等精神疾病领域也在升温。IQVIA公布的《2025全球研发趋势》显示，阿尔茨海默病、抑郁症和帕金森病这三大疾病领域过去五年中各自启动了逾200项新临床试验。时许上演的交易，更凸显了热闹程度。 2025年1月，强生以146亿美元收购Intra-Cellular Therapies。其核心资产Caplyta覆盖双相抑郁症、精神分裂症和重度抑郁症。2025年11月3日，罗氏与Manifold Bio达成总付款超20亿美元的合作，则指向另一条路径。通过脑穿梭技术和新一代递送平台，试图系统性解决血脑屏障瓶颈。虽然有人在离场，但入场的选手仍不在少数。 / 02 /多个拐点逼近正如艾伦研究所数据副主任泰勒·莫伦科夫所言：“单细胞基因组学为我们理解大脑中的细胞类型，以及利用这些细胞进行靶向治疗开辟了新的领域。” 不可忽略的是，政策同样在推动脑科学进程。美国、欧盟、中国等推出的脑计划展现出对脑科学的高度重视。其中美国政府在2014-2023年期间，对“脑计划”的投入已累计超过40亿美元。中国脑计划2021年正式启动，第一期为期五年，计划投入经费50亿元，前后两期计划投入超百亿。在资本、科学和政策的合力下，脑科学如今迎来前所未有的投资机遇。 / 03 /迎接脑科学新时代站在这一背景下，脑科学正进入一个新治疗格局。最典型的变化同样来源于AD，Lecanemab和Donanemab两款Aβ单抗的获批，让AD治疗实现了“从0到1”。如今Tau靶点正逐渐取代Aβ的地位，Tau蛋白的病理积累与认知丧失的相关性比Aβ更强，是阻止AD疾病恶化的关键靶点。目前，这场靶点革新已推进至第二阶段，第二代Tau抗体通过靶向微管结合区（MTBR），在临床试验中显著降低了Tau的全脑累积。其中卫材第二代Tau抗体E2814已获得FDA快速通道认定，最近E2814与Lecanemab联合治疗临床试验已经启动。在精神疾病领域，多靶点的系统级调控正逐渐取代传统的单胺假说策略。强生通过收购Intra-Cellular Therapies获得的卢美哌隆是一种每日一次的口服抗精神病药物，已获FDA批准用于治疗成人精神分裂症。其通过同时作用于D2受体、5-HT受体及谷氨酸能神经递质系统来发挥疗效。相比于传统抗精神病药，其耐受性良好，更助于长期治疗。另一层结构变化，来自于技术更新。ASO、RNAi、脑载体抗体等药物形式，正在重新定义脑科学药物治疗边界。在抗体领域，新一代脑载体技术正在解决血脑屏障的问题，Alector Therapeutics的AL137正是这一思路下的产物。渤健的BIIB080则代表了ASO在中枢神经系统中的一次重要尝试，通过ASO直接降低Tau蛋白表达，从源头干预疾病进程。 Alnylam的Mivelsiran则展示了RNAi技术跨越血脑屏障的可能性，来源于同一递送平台的药物ALN-HTT02已经进一步在亨廷顿舞蹈症项目中，验证其可扩展性。这些“有效”尝试并非集中在单一产品，而是可复制、可拓展的平台能力。经过数十年的摸索，脑科学仍是“新领域”，但其研究热度和商业化进程正以前所未有的速度加快，新一轮脑科学产业的“淘金期”已经到来。 #止沸新闻解读官#

并购临床2期

100 项与 Etalanetug 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
阿尔茨海默症	临床3期	美国	Eisai, Inc.	2021-12-22
阿尔茨海默症	临床3期	阿根廷	Eisai, Inc.	2021-12-22
阿尔茨海默症	临床3期	澳大利亚	Eisai, Inc.	2021-12-22
阿尔茨海默症	临床3期	巴西	Eisai, Inc.	2021-12-22
阿尔茨海默症	临床3期	加拿大	Eisai, Inc.	2021-12-22
阿尔茨海默症	临床3期	哥伦比亚	Eisai, Inc.	2021-12-22
阿尔茨海默症	临床3期	法国	Eisai, Inc.	2021-12-22
阿尔茨海默症	临床3期	德国	Eisai, Inc.	2021-12-22
阿尔茨海默症	临床3期	爱尔兰	Eisai, Inc.	2021-12-22
阿尔茨海默症	临床3期	意大利	Eisai, Inc.	2021-12-22

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04971733 (CTgov)	临床1/2期	阿尔茨海默症 \| 认知功能障碍	8	E2814 (Cohort A: E2814 750 mg)	醖觸鬱壓鹽夢積觸餘糧 = 夢製鹹觸醖廠醖積窪醖顧膚餘鹹憲積餘憲艱鬱 (廠鏇觸壓糧淵繭鏇鏇夢, 餘糧衊鹹淵糧選蓋醖糧 ~ 範醖糧襯餘鏇鬱糧構簾) 更多	-	2025-06-10
NCT04971733 (CTgov)	临床1/2期	阿尔茨海默症 \| 认知功能障碍	8	E2814 (Cohort A: E2814 1500 mg)	醖觸鬱壓鹽夢積觸餘糧 = 鬱衊網襯醖艱壓夢範鹹顧膚餘鹹憲積餘憲艱鬱 (廠鏇觸壓糧淵繭鏇鏇夢, 遞襯窪鏇壓鹽鹽網顧鏇 ~ 構獵齋夢鏇淵願襯積蓋) 更多	-	2025-06-10
NCT04971733 (PRNewswire) 人工标引	临床1/2期	阿尔茨海默症	7	E2814	醖積蓋簾餘淵齋醖遞淵(憲夢憲憲夢鏇膚網餘願) = 廠願願選淵醖廠觸觸觸齋夢網蓋顧簾觸觸遞齋 (範壓選齋製夢鏇衊範構 ) 更多	积极	2024-11-30