QTX-3034

聚焦：药物研发前沿 ACS Fall 2026 于2026年8月23-27日在美国芝加哥举行。恰逢美国化学会成立 150 周年，大会主题为 “ Chemists Making History. Be Part of It. ” （ 化学铸历史、待君谱华章 ）。 从透露出来的信息看，这届会议最明显的特征不是某个孤立突破，而是在三个趋势上同时成熟： （1）AI 从 预测工具 走向 实验闭环 ； （2）药物发现从传统 正构抑制剂 走向 变构调控 、 降解剂 、 肽类及复杂作用机制 ； （3）可持续性开始成为分子和工艺设计的前置约束，而不再只是开发后期的合规要求。 此外， Drug Hunter 也在第一时间对大会中 首次披露的 13 种小分子化合物 进行了总结，涵盖多个治疗领域的创新项目，包括肿瘤学、传染病学、胃肠学和代谢学等。 一、ACS Fall 2026 主要议程 No. 1 AI 化学：重点从模型性能转向真实可验证性实验 AI 与科学数据是会中最主要的横向主题之一，如下图中的重要单元。 这里传递出很明确的信号：即，评价 AI 模型的标准正在发生变化。 过去更常见的报告虚拟筛选性能、回顾性基准、或者生成分子的预测活性；现在更强调的是：前瞻性实验验证、生成分子可及性、可靠合成路线的可及性、是否真正减少 DMTA 循环次数、训练集以外的化学空间预测等。 其中，MIT 的 Connor W. Coley 教授尤其强调了生成式 AI 中的可合成性鸿沟。模型能够生成计算上漂亮的分子，但这些分子可能难以合成、缺乏反应可及性，或者合成路线不现实。 因此，以 SynFormer 为代表的方法开始将分子生成与合成路径生成耦合。这表明 AI 药物发现正由生成更多分子转向生成能够被实验执行和验证的分子 。 No. 2 合成化学：从做出分子转向快速编辑和项目交付 值得注意的方向包括： （1）后期功能化修饰 （2）骨架编辑 （3）小环及高 sp3 结构的快速构建 （4）自动化合成 （5）平行反应与微型化反应 （6）面向项目交付的路线设计 （7）AI 辅助逆合成与反应条件预测，等。 如会议期间，C&EN 对一项代表性工作做了报道：通过 氧到碳的原子交换是实现吡咯骨架编辑 ，使已有五元芳杂环能够快速转化为传统路线难获得的吡咯结构。 该报道的意义不仅是增加了一种反应，而是代表了一种新的药化思路：不再从头构建整个分子，而是在已经具有活性和成药性基础的分子上直接编辑核心骨架，从而可实现高效地： （1）骨架跃迁 （2）电子性质调整 （3）代谢位点修饰 （4）专利空间拓展 （5）三维构象和取代向量调整，等。 No. 3 绿色化学：开始影响药物和材料的底层设计 可持续发展构成了会议中的另一条非常强的主线，包括： （1）关键物料的可持续回收 （2）绿色溶剂选择 （3）循环水经济 （4）电化学应用，等。 2026 绿色化学挑战奖进一步体现出产业化方向： （1）有机催化不对称合成 （2）减少保护基、贵金属和高风险试剂的工艺 （3）酶催化，等。 这一趋势对药物研发的实际意义非凡：未来路线设计评价不会只看收率、成本、和周期，还将更早纳入 PMI、溶剂风险、贵金属依赖、保护基数量、废物处理和供应链韧性。 No. 4 药物化学：机制、模态与设计维度扩展 核心议题最受业界关注，包括： （1）KRAS 不同突变体及泛-KRAS 策略 KRAS 专题直接抛出：One Mutant at a Time or All of Them at Once。这反映出该领域并行的几个发展策略： 针对G12C、G12D等单一突变的高选择性抑制剂 pan-KRAS 或 pan-RAS 抑制剂 抑制 SOS1-KRAS 等蛋白相互作用 利用三元复合物、分子胶或蛋白降解剂机制 结合不同核苷酸状态和瞬时口袋策略，等。 这些策略反应重点已不只是能否结合 KRAS，而是 Next level，即能否覆盖更大的患者群体，同时保持对正常 RAS 信号的治疗窗口。 （2）变构调控成为重要主线之一 变构位点的价值主要体现在： 避开高度保守的正构结合位点 改善同源蛋白之间的选择性 实现部分激动、偏向性信号或条件依赖性调节 稳定蛋白的特定功能构象 为传统上“不可成药”的靶点提供新的结合空间 （3）GPCRs 靶点的重新兴起 GPCRs 并未过时，而是进入到了另一个 Level，即结构和功能的精细化阶段！ GPCRs 重新受到关注，主要来自： cryo-EM 提供更多受体-配体-G蛋白/β-arrestin 复合物结构 变构调节剂和偏向性激动剂设计能力提升 多重激动剂剂长效肽药物的成功 AI 结构预测及分子动力学对动态口袋的刻画 孤儿 GPCRs 和组织选择性药理学逐渐可操作，等。 其中，对 GIPR、CTR、AMY3R 等项目而言，这意味着单纯比较结合亲和力已经不够。受体构象、激动或拮抗模式、信号偏倚、受体储备效应及细胞背景都需要进入 Hit 评价体系。 No. 4 PROTAC 开始从“能否降解” 走向 “能否成为安全药物” PROTAC 专题突出 “Medicial Chemistry” 和 “PK/PD Modeling for Safer Drugs”。这说明降解剂领域的核心问题已经转向： 暴露-降解-药效之间的非线性关系研究 Hook 效应研究 E3 连接酶组织分布 连接子构象与三元复合物协同性 高分子量、溶解度和细胞渗透性 长时间靶蛋白耗竭造成的安全性问题研究，等。 其中，连接子不仅仅是简单的两端连接体，而是决定构象、细胞渗透性、代谢、选择性和 PK/PD 关系的核心结构单元。 No. 5 肽类与 bRo5 空间备受关注 肽类与 bRo5 空间的药物发现正在持续扩展，相关话题包括： 环肽与双环肽 蛋白-蛋白相互作用抑制剂 GPCR 长效激动剂 多靶点肽类 肽-药物或肽-放射性核素偶联物 兼具抗蛋白酶稳定性和细胞渗透性的非天然肽，等。 整体的报告趋势表明，肽类发现不能只优化体外结合力，必须更早考虑构象、暴露、细胞渗透性、组织分布以及给药方式。 二、13 种首次披露小分子化合物 会后，Drug Hunter 也已最快的时间汇总了 ACS Fall 2026 首次披露的 13 种临床或临床前候选小分子。 这些披露中多个项目瞄准了过去难以成药或需要新机制解决的靶点；其中，发现过程也体现了计算筛选、结构生物学、与高通量药化的融合应用。有些项目研发通过构象限制、高 sp3 骨架、氟化、氘代、以及非常规杂环等手段来解决问题。也可以看到分子胶、正向功能调节剂、抗黏附剂等新机制开始进入临床。详细分析如下： No. 1 QTX3034：从突变选择性走向 G12D 偏好型多 KRAS 来自 Quanta 制药，一种 G12D 偏向的多 KRAS 变构抑制剂，已进入实体瘤的临床1期研究。 药化设计最值得注意的是一种 螺环结构锁定变构结合构象 。 该螺环结构并非后期装饰，而是在项目初期设计中就用于：限制分子构象、降低结合时的熵损失、准确占据多个 KRAS 突变体共享变构口袋、在维持 G12D 偏好的同时保留一定多 KRAS 覆盖能力。 No. 2 AZD3632：风险官能团不要机械删除！ 来自 ActraZeneca 和 Acerta，一种 Menin-KMT2A 相互作用抑制剂，已进入 AML/ALL/MDS 临床 1/2 期研究。 药化设计特点是保留了通常被视为风险的 酮基序 。 在药化中酮基序常引来以下担忧，如： （1）还原代谢 （2）与蛋白亲核基团发生非特异性反应 （3）化学与血浆稳定性不足 （4）产生手性醇代谢物 项目研究初期研究团队曾尝试替换掉酮基序，但发现它并未造成预期的稳定性问题，反而提供了关键靶点相互作用，因此最终保留。 这说明官能团过滤应服务于实验数据，而非代替实验判断。在实际的指导中，对于 NIBR、PAINS 或内部药化过滤 中，应进一步区分： （1）是否已证实具有项目相关风险 （2）是否可通过局部环境或立体屏蔽控制的潜在风险 （3）是否是对靶点结合不可替代的关键药效团 No. 3 NVP-KFA115：反应副产物也能推动分子胶项目转向！ 来自诺华的一种 IKZF2/Helios、IKZF4/Eos 分子胶降解剂，已进入肿瘤免疫治疗的 1 期临床研究。 该分子活性系列属于 偶然发现的反应副产物 。 关键的 反式环己胺醚 最初并非计划产物，而是底物与酮配体发生 C-O 交叉偶联时产生的副产物。研究团队并没有丢弃该杂质，而是分离并测试，结果由此改变了项目方向！这带来了两个重要启示： （1）化学副产物有时代表主设计空间之外的新结合向量 （2）分子胶活性高度依赖特殊表面的互补性，传统二维 SAR 未必能够预测 No. 4 SGR-3515：计算筛选不只是 Hit 发现工具！ 来自 Schrodinger 的一种 Wee1/PKMYT1 的双重抑制剂，已进入实体瘤治疗的 1 期临床研究。 该分子来自 4.47 亿分子虚拟筛选，药化设计特点是具有 高 sp3 骨架 。 其中的高 sp3 特征被认为有助于： （1）形成明确三维形成 （2）提高结合位点内的立体锚定 （3）降低相似激酶平面铰链结合模式的依赖 （4）改善选择性己部分理化性质 No. 5 GFH647：氘代用于解决明确的代谢软点！ 来自 GenFleet 的一种野生型及 C481S突变型 BTK 抑制剂，针对 B 细胞恶性肿瘤，已经 IND 获批。 该分子药化设计特点是通过 氘代甲基和甲氧基 来改善代谢稳定性。这里利用的是碳-氘键相对于碳-氢键更能发生氧化裂解的动力学同位素效应。 但需要注意，氘代并非普遍有效： （1）只有当 C-H 断裂时代谢限速步骤时才明显 （2）可能导致代谢转移到其它位点 （3）不能解决非 CYP 介导的清除 （4）对整体人体PK的改善必须由临床数据确认 No. 6 VENT-03：将先天免疫上游节点推进至PCC! 来自 Ventus，一种cGAS抑制剂，已进入皮肤型系统性红斑狼疮的2a期临床研究。 该分子的药化设计特点是使用很少见的 吡喃酮药效团 。通常药化中认为吡喃酮可能引起： （1）水解或开环风险 （2）反应性或代谢稳定性顾虑 （3）作为弱的 Michael 受体的顾虑 在该项目中，吡喃酮显然实现了结合和性质之间的平衡，再次说明了少见官能团不能仅凭结构印象而被排除。 No. 7 PF-07905428：靶点可行不等于局部递送可行！ 来自辉瑞，一种 ACC 抑制剂，已经入痤疮的 1 期临床研究，但目前项目已终止。 这是一种围绕毛囊和皮脂腺暴露优化的外用药。 整个项目的关键困难不是酶抑制活性，而是： （1）穿透角质层 （2）进入毛囊和皮脂腺 （3）在局部维持有效浓度 （4）限制系统暴露 （5）保证适合外用制剂的溶解度和稳定性 这反映出局部给药项目的 SAR 必须同时包含组织分布 SAR；单纯优化靶点生化效力无法解决毛囊暴露问题！ No. 8 DA-003：超大规模虚拟筛选发现特殊 GPCR 结合模式！ 来自 Deep Apple，一种MRGPRX2拮抗剂，用于肥大细胞相关验证的治疗研究，已经CTA提交。 该分子来自于超 5.6亿分子虚拟筛选筛选，其药化设计特点是 通过 N-氧化合物来稳定结合 。 常规认知中，N-氧化物通常会带来： （1）极性和渗透性增加 （2）体内还原成母体叔胺 （3）氧化还原循环和代谢物暴露问题 （4）盐型与晶型复杂性 但如果 N-氧化物直接参与受体稳定，则不能简单视为可移除的代谢物前体。该项目还说明，GPCR 的胞外环和 N 端可以成为配体识别的一部分，而不仅是传统的跨膜正构口袋。 No. 9 BLU-808:一个氟原子解决同源激酶选择性问题！ 来自Blueprint 和 Sanofi，一种高选择性野生型 KIT 抑制剂，已经入慢性荨麻疹的 2 期临床研究。 该分子的药化设计特点是通过 单个氟原子显著降低 PDGFR 结合 。氟可能通过以下一种或多种方式发挥作用： （1）改变局部构象偏好 （2）引入不利于 PDGFR 结合的立体冲突 （3）调整邻近基团的 pKa或偶极 （4）占据 KIT 与 PDGFR 之间略有差异的亚口袋 这不是简单的氟原子改善效力，而是 利用微小的结构差异解决高度同源激酶的安全性问题 ！ No. 10 GSK3882347：抗感染药从杀死细菌转向解除毒力！ 来自 Fimbrion 和 GSK，一种 FimH 抗黏附剂，已进入非复杂性尿路感染 1b 期临床研究。 该分子的药化设计特点是通过 甘露糖苷结构模拟宿主的糖配体 ，不直接杀菌，而是组织细菌附着，使其不容易被尿液冲洗。这种抗毒力策略的潜在优势包括： （1）对于正常菌落影响较小 （2）理论上选择压力低于杀细菌型抗生素 （3）不依赖传统抗生素耐药机制 （4）可用于反复尿路感染 其中的氟取代主要用于平衡甘露糖苷固有的高极性、代谢稳定性和口服暴露。 No. 11 MZE829：最潜力新星！ 来自 Maze 的一种APOL1双机制抑制剂，已进入 APOL1 肾病的 2 期临床研究。 该分子在无晶体结构条件进行药效团建模获得。药化团队在缺少晶体结构的情况下，使用 Schrodinger Phase 药效团模型推进优化， 说明没有高分辨结构时，配体模型、突变数据和功能数据仍可以构成有效设计闭环 ！ No. 12 RTY-406：小分子不再只是抑制膜蛋白 来自 Rectify 的一种 ABCB4/BSEP 正向功能调节剂，已进入原发性硬化性胆管炎的 1 期临床研究。 该分子的药化设计特点是通过 构象限制提升双转运体调节活性 ，并通过高分辨率 cryo-EM 证明化合物直接结合两个转运体。 这一机制的创新性很高，因为大部分膜转运体药物开发集中于抑制；通过小分子稳定游离构象、提高功能，可能扩展至其他错折叠或低功能膜蛋白疾病！ No. 13 PF-07976016：研发速度惊人，但靶点生物学决定最终成败！ 来自辉瑞的一种 GIPR 拮抗剂，已进入肥胖治疗的 2a 期临床，目前项目已终止。 该分子 11 个月推进至 IND 研究，其间合成超11,000个分子 ，约 30 名化学家参与，采取高度平行的设计-合成-测试流程！ 这展示了大型药企在清晰的优先级和资源集中条件下的极限推进速度！ 然而项目最终在 2a 期数据审阅后被终止！ 它给出的教训可能比单纯的成功案例更难能可贵 ： （1）Hit-to-candidate 速度不能弥补人体靶点生物学的不确定性 （2）GIPR 激动与拮抗都可能产生减重效应，机制存在复杂的适应性和背景依赖 （3）与GLP-1药物联用时，必须明确增量效应 （4）超11,000 个分子可以充分优化化学性质，却未必能解决药理假设本身的问题！ 这 13 个项目反映出的药物发现趋势如下： （1）传统抑制剂不再占据绝对中心 （2）非常规官能团不要过早被过滤，要有确切实验证据，没有绝对好的官能团或坏的官能团，只有能否解决相关的问题 （3）多发现模式同时实行增加发现几率 三、总结与展望 未来领先的平台不会只依靠一种，而是多种发现平台，如HTS、虚拟筛选、DEL等，并用结构、DMPK 和功能数据持续更新模型。 化学研究正在从能够预测、能够合成、能够结合，转向能够被实验验证、能够产生期望功能、能够规模化制造，并能够承担安全和可持续性责任。 AI、结构生物学、自动化合成和新型筛选技术并没有削弱药物化学从业者的作用，反而提高了对实验设计、机制判断和多参数平衡能力的要求。 对于 DEL 领域而言，新的机会和竞争重点可能不是谁的文库最大，而是谁能够建立更可信的闭环：高质量的文库、分子砌块层面的QC、信息丰富的选择与功能筛选、可靠的数据模型、快速的off-DNA验证、反馈式集中型文库的设计与迭代……