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更新于：2026-01-28
Cetuximab
西妥昔单抗
更新于：2026-01-28
概要
基本信息
药物类型 单克隆抗体 |
别名 Anti-EGFR monoclonal antibody 225、Cetuximab (Genetical Recombination)、Cetuximab (genetical recombination) (JAN) + [16] |
靶点 |
作用方式 拮抗剂 |
作用机制 EGFR拮抗剂(表皮生长因子受体erbB1拮抗剂) |
在研适应症 |
原研机构 |
非在研机构 |
最高研发阶段批准上市 |
首次获批日期 瑞士 (2003-12-01), |
最高研发阶段(中国)批准上市 |
特殊审评加速批准 (美国)、孤儿药 (美国)、优先审评 (中国) |
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结构/序列
Sequence Code 43254L
来源: *****
Sequence Code 9505399H
来源: *****
关联
1,228
项与 西妥昔单抗 相关的临床试验NCT07318389
ASCEND-CRC: Profiling and Targeting Dynamic Tumor Resistance in Patients With Metastatic Colorectal Cancer
To find out if certain drug/therapy combinations that are targeted to individual patients based on characteristics of their disease types may help to control the disease.
开始日期2026-06-10 |
NCT07094893
A Biomarker Enrichment Trial of Anti-EGFR Agents in Patients With Advanced Colorectal Cancer (aCRC) With Wild-type RAS and Right Primary Tumour Location (Right-PTL).
The aim of this trial is to assess the feasibility of EREG/AREG assessment as a clinical diagnostic standard, used to guide clinical decision making in right-PTL, RAS-wt aCRC. Further to this, the aim is to determine whether EREG/AREG status identifies right-PTL participants who will benefit from the addition of anti-EGFR therapy to first-line chemotherapy.
开始日期2026-04-15 |
申办/合作机构 |
NCT07286149
KEYMAKER-U01 Substudy 01F: A Phase 1b/2 Umbrella Study With Rolling Arms of Investigational Agents for Previously Treated Participants With Advanced or Metastatic Nonsquamous Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC) With KRAS G12C Mutations
Researchers want to learn if MK-1084, the study medicine, can treat advanced or metastatic non-squamous NSCLC. MK-1084 is a targeted therapy, which is a treatment that works to control how specific types of cancer cells grow and spread. The goals of this study are to learn:
* About the safety of MK-1084 and if people tolerate it when taken with other treatments
* How many people have the cancer respond (get smaller or go away) to the treatments
* About the safety of MK-1084 and if people tolerate it when taken with other treatments
* How many people have the cancer respond (get smaller or go away) to the treatments
开始日期2026-02-23 |
申办/合作机构 |
100 项与 西妥昔单抗 相关的临床结果
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100 项与 西妥昔单抗 相关的转化医学
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100 项与 西妥昔单抗 相关的专利（医药）
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6,646
项与 西妥昔单抗 相关的文献（医药）2026-12-01·MOLECULAR BIOLOGY REPORTS
Non-Coding RNAs and cernas: emerging modulators of drug response in colorectal cancer
Review
作者: Abkenar, Elahe Daskar ; Sadeghi, Amir ; Mojarad, Ehsan Nazemalhosseini ; Nobili, Stefania ; Shams, Elahe ; Moghani, Mona Malekzadeh ; Sina, Negin ; Ebrahimi, Sara ; Fatemi, Nayeralsadat
Colorectal cancer (CRC) is still one of the most common cancers and a leading cause of cancer morbidity worldwide. A significant issue that should be paid much attention to is its resistance to anticancer agents. Non-coding RNAs (ncRNAs), such as microRNAs (miRNAs), long non-coding RNAs (lncRNAs), and circular RNAs (circRNAs), have been identified as important regulators of drug response and drug resistance in CRC. In this review, we provide a comprehensive assessment of the studies conducted in the field of investigating the role of ncRNAs in drug resistance to prominent anticancer agents used in CRC, including 5-fluorouracil (5-FU), oxaliplatin, cetuximab, bevacizumab, and regorafenib. We focussed specifically on the miRNAs, lncRNAs, and circRNAs associated with resistance to each drug individually, even within the context of combination therapies, such as FOLFOX. We also reviewed competing endogenous RNA (ceRNAs) networks and their relationship with drug sensitivity and resistance and new therapeutic strategies to manage drug resistance in CRC and also analyzed the role of ceRNA networks in modulating drug response and its implications for new approaches to overcome drug resistance in CRC. This article also discusses findings from human clinical trials, highlighting evidence from patient studies that validate the role of targeting ceRNA and ncRNA networks in improving drug sensitivity, overcoming resistance, and enhancing therapeutic outcomes in CRC. It supports the targeting of ncRNA and ceRNA networks as potential therapies to improve treatment outcomes and drug resistance in CRC.
2026-05-01·JOURNAL OF PHARMACEUTICAL AND BIOMEDICAL ANALYSIS
LC-MS peptide mapping of monoclonal antibodies using the mirror proteases trypsin and Tryp-N
Article
作者: Sargautis, Domantas ; Thiede, Bernd
Accurate characterization of the amino acid sequence and post translational modifications (PTMs) of monoclonal antibodies (mAbs) is essential for evaluating product quality. Peptide mapping through bottom-up LC/MS analysis is a key methodology for this purpose. While trypsin is commonly the first choice for mAb digestion, it typically yields high but incomplete sequence coverage. As a result, supplementary endoproteases such as Asp-N, chymotrypsin, Glu-C or Lys-C are often employed to enhance coverage. In this report, we evaluated another endoprotease, Tryp-N, which serves as an effective alternative to trypsin for mAb analysis. The sequence coverages achieved for bevacizumab, cetuximab, NISTmAb, and trastuzumab with Tryp-N were comparable to that of trypsin, and the combination of both enzymes slightly improved overall sequence coverage. Notably, both trypsin and Tryp-N generated identical peptides beside the N- and C-terminal ends. The presence of a basic amino acid at opposite ends of the peptide often resulted in complementary sequence coverage of the MS2 of the same peptide sequences. These complementary ion series can be leveraged for precise localization of PTMs, as demonstrated in detail for deamidation, and oxidation sites as well as single amino acid variants (SAVs).
2026-03-01·Actas Dermo-Sifiliograficas
Eruptive Verrucous Keratoses and Melanocytic Nevi Induced by Encorafenib Plus Cetuximab in a Patient With Metastatic Colorectal Cancer
Article
作者: Ferreirinha, A ; Moura, C ; Garrido, P M
1,406
项与 西妥昔单抗 相关的新闻（医药）2026-01-26
·生物屋
01
引言
生物技术药物已成为医药产业增长最快的领域，根据弗若斯特沙利文分析报告，全球生物药市场预计到2030年将突破8000亿美元，年复合增长率显著高于小分子化学药。治疗性蛋白、单抗等生物大分子药物及其生物类似物的研发是生物技术药物领域中公认的研究热点，是目前治疗血液恶性肿瘤和实体瘤最成功和最重要的策略之一。例如，靶向PD-1/PD-L1的免疫检查点抑制剂已彻底改变了晚期非小细胞肺癌、黑色素瘤等多种癌症的治疗格局。新靶点抗体、新型抗体类药物不断涌现，如纳米抗体(以其分子小、穿透力强为特点)、 双靶点单抗(如卡度尼利单抗，能同时阻断PD-1和CTLA-4通路)、 ADC (抗体药物偶联物，如用于HER2阳性乳腺癌的恩美曲妥珠单抗) 。但选用上述药物进行治疗时会出现一个不容忽视的问题，即抗体的免疫原性。在临床上，免疫原性可能会降低药物疗效(如使药物在起效前被快速清除) 或导致机体严重的不良反应(从轻微的输液反应到危及生命的过敏性休克或自身免疫病) 。在临床前，免疫原性对药物具有竞争抑制作用，可能会中和药物的活性，影响药物清除、血浆半衰期和组织分布，改变药效或药动学，在非临床研究中观察到的效应可能并非药物真正的药理或毒性反应。一个典型的例子是，在灵长类动物毒理试验中，若动物产生了高滴度的中和抗体，可能完全掩盖药物的长期毒性，导致无法评估其真实的安全风险。因此在临床前和临床试验中评价免疫原性是生物技术药物申请临床试验注册申报研究资料的重要内容，对预测和阐明这些药物临床安全性和有效性具有关键的作用。
02
免疫原性产生的影响因素
药物的免疫原性是指药物刺激机体形成特异抗体或致敏淋巴细胞的性质。这好比人体将进入体内的药物误认为是“入侵者”(如病毒或细菌)，从而发动免疫系统进行攻击。许多因素可以影响生物技术药物的免疫原性，包括氨基酸序列中的B细胞和 T细胞的抗原表位、聚合物、给药途径、患者人群的遗传背景和免疫状态、产品纯度、给药剂量和浓度以及其他因素等。
2.1 内源性因素
内源性因素与药物自身的特点有关，例如药物分子大小、异源氨基酸序列以及产品纯度等。
1)分子大小
对不表达此类分子的哺乳动物来说，相对分子质量(relative molecular weight,RMW)大于10000的蛋白多肽常有免疫原性，RMW 在5000~10000的蛋白多肽也可能有免疫原性，但引起的免疫反应相对较弱。例如，胰岛素(RMW约5808)的免疫原性通常较低，而完整的IgG单抗(RMW约150000)则更容易诱发免疫反应，RMW 在1000~5000的化合物免疫原性则难以预测。此外，分子结构复杂者(如具有复杂糖基化修饰的促红细胞生成素) 免疫原性强，反之(如线性多肽) 则较弱。
2)异源氨基酸序列
来自非人源氨基酸序列(比如鼠源抗体等)不同于人的氨基酸序列等，人体免疫系统能敏锐地识别这些“非我”序列，并启动免疫应答。例如从上市单抗和融合蛋白类药物的免疫原性发生率来看，人源序列从鼠源抗体(0%人源序列，如单抗CD3(OKT3)，到嵌合抗体(约67%人源序列，如利妥昔单抗(Rituxan)，英利夫单抗(Remicade)到人源化抗体(约 95% ~100% 人源序列，如奥马珠单抗,Xolair；贝伐单抗,Avastin)，再到全人抗体(约100%人源序列，如阿达木单抗,Humira；戈利木单抗,Simponi)，免疫原性的发生率极大下降，如表13-1所示。具体而言，早期鼠源单抗OKT3的ADA发生率可高达80%以上，而全人源阿达木单抗在临床上的ADA发生率约为5%-50%，个体差异较大，但整体风险已显著降低。
3)产品纯度
药物蛋白含杂质如细胞基质、培养基成分等，会直接导致免疫原性，或者具有佐剂的作用。这些杂质作为“危险信号”，能激活天然免疫系统，从而增强针对药物本身的适应性免疫应答。
2.2 外源性因素
外源性因素包括给药途径、配方、给药频率时间和包装材料，甚至与宿主密切相关。
1)给药途径
给药途径在一定程度上影响蛋白质的免疫原性证据显示，具有免疫原性的蛋白质不适于皮下注射给药，因为皮下组织富含树突状细胞和巨噬细胞等抗原呈递细胞，更容易捕获抗原并启动免疫反应。例如，由于绝大多数纯红细胞性贫血(pure red cell aplasia, PRCA)病例发生在皮下注射红细胞生成素α(erythropoietin α,EPOα,Eprex)，因此欧洲的药品注册管理部门限制Eprex通过静脉注射途径给药。但从本质上，皮下注射本身并不能使蛋白质从非免疫原性变为具有免疫原性，改变给药途径也不能使本身具有的免疫原性消失，仅能使具有免疫原性的蛋白发生免疫反应的概率降低。
2)配方、保存或运输条件
配方不合理、保存或运输不当(如反复冻融、暴露于高温或剧烈震荡) 可能会使蛋白质聚集或变性，从而增强其免疫原性。蛋白质聚集体可作为多价抗原，更有效地交联B细胞受体，或作为内源性佐剂激活免疫通路。许多药物为了降低成本需要提高抗体表达量而未做好糖基化修饰，导致多聚体产生；在抗体生产工艺里没有任何一步骤能够把多聚体去除，因此多聚体是免疫原性产生的一个主要原因。以重组人促红细胞生成素α(依泊汀α,Eprex/Erypo)为例，它最早于1988在欧洲获得批准上市，用于刺激贫血或正在接受化疗患者生成红细胞，Eprex最初含有人血清白蛋白，其作用是稳定蛋白质分子，防止聚集，后欧盟监管机构鼓励Eprex/erypo开发不含人血清白蛋白的配方，以求通过降低传播病毒性疾病的风险来提高安全性。2002年 Nicole Casadevall教授等报道了13例纯红细胞生障碍(pure red cell aplasia,PRCA)病例检测出外源性和内源性促红细胞生成素的中和抗体。后有报道称，自1998-2004年共有191例PRCA 患者体内有上述中和抗体产生，其中2001年发生率最高，且仅出现在欧洲；而美国未出现此病例，美国一直使用的是含人血清白蛋白配方。由此，人们推测PRCA 病例中促红细胞生成素中和抗体产生的原因可能是去除白蛋白后的重组人红细胞生成素发生聚集氧化，导致抗原性质发生改变。后续调查进一步将风险聚焦于配方变更后，与特定橡胶瓶塞中的化学物质(如有机化合物)相互作用，促进了蛋白质聚集。
3)给药频率和时间
单次注射以产生IgM 为主，多次注射14天后以IgG为主。IgG抗体亲和力更高，效应更强，是导致药物中和与清除的主要原因。给药间隔越长，抗药抗体(anti-drug antibody,ADA)的亲和力越高。患者的从药性提高了，药效有可能下降很快。例如，在间歇性给药方案中，免疫系统有足够时间进行亲和力成熟，产生的高亲和力ADA能更有效地中和药物。因此FDA强调，药物研发是一个长期的系统工程，对免疫原性的关注必须贯穿药物研发和上市后。
4)包装材料
以Eprex为例，其免疫原性的产生还可能与所用的包装(包括密封系统)材料有关。研究发现，注射器中含有硅油，在特定条件下可能使得促红细胞素聚集，从而导致抗促红素抗体形成，这凸显了药物与直接接触的包装材料之间的相容性研究至关重要。
5)宿主因素
生物技术药物具有免疫原性，并不意味着一定会诱导患者体内产生免疫反应。比如西妥昔单抗(Erbitux)和贝伐单抗(Avastin)，非临床研究表明它们在健康猴子体内的ADA较高，但由于被治疗的患者(如晚期结直肠癌患者) 本来免疫功能低下，且接受化疗和放疗后，免疫系统几乎被彻底摧毁，故Erbitux和 Avastin的 ADA 发生率都非常低。相反患有自身免疫疾病(如类风湿关节炎或多发性硬化) 的患者，其免疫系统高度敏感，即使原本较弱的免疫原性也会放大很多倍。此外，患者的特定HLA(人类白细胞抗原)基因型也可能决定其对某些药物表位的应答强度。
03
免疫原性评价内容
免疫原性是生物技术药物安全性评价的重要内容，主要有以下3方面的意义：
·对患者和医师来说，免疫原性会影响药物的安全性和有效性。某些治疗性蛋白质，抗药抗体反应能引起临床各种的不良反应，包括过敏、自身免疫和不同的药代动力学特征。例如药物中和、生物分布异常和药物清除率增强等均可能使药物的疗效发生改变。例如，在使用α-干扰素治疗过程中产生的中和抗体，可导致病毒性肝炎患者病毒载量反弹，治疗失败。
·对企业来说，研发风险大大增加。免疫原性难以预测，因为免疫原性的强弱与多种因素相关，包括药物活性成分、杂质、辅料种类、稳定性、给药途径、剂量、受试群体等，加上临床前免疫原性测定对临床免疫原性预测评价的局限性，有时到了临床才发现ADA问题，损失惨重。一个著名的失败案例是某公司在研的促血小板生成素受体激动剂，因其在健康志愿者中诱发强烈的ADA，并交叉中和内源性促血小板生成素，导致致命性血小板减少，最终项目终止，造成数亿美元的直接损失。
·对药监部门来说，免疫原性也是影响药物临床研究或者上市许可决定的风险因素之一。许多国家的监管机构均要求在临床前药理学或毒理学研究中，采用经过验证并符合免疫原性研究要求的方法对抗药抗体进行评估。例如，美国FDA要求所有生物药上市前必须提供免疫原性评价数据，确保药物的安全性和有效性。我国国家药监局(NMPA)也发布了相应的《药物免疫原性研究技术指导原则》，以规范相关研究。
在临床前和临床试验中进行免疫原性评价是生物技术药物注册申报研究的重要内容。在评价内容方面，非临床和临床免疫原性评价各有侧重。
3.1 临床前免疫原性评价
临床前免疫原性评价中测定药物的结合抗体，有助对非临床研究结果做出更加合理的解释，通常使用多层的方法(multi-tiered testing approach)，包括抗药抗体筛选(screening assay)、确证(confirmatory assay)、抗体滴度检测(titering assay)、中和抗体检测(neutralization assay)和(或)抗体亚型分析。这个分层策略如同一个“诊断漏斗”：首先用高灵敏度的方法进行广泛筛查(避免漏检)，然后对阳性样本进行特异性确证(避免假阳性)，最后对确证的阳性样本进行定量和功能分析。首先对结合抗体进行检测，如果检测结果表明存在抗体反应，则需要对抗体反应进行进一步的研究，如抗体滴度、抗体反应的阳性率、是否为中和抗体以及抗体的亚型等。例如，IgG4亚型通常与免疫耐受相关，而高滴度的IgG1或IgG4若具有中和能力，则更具临床意义。其次，抗体形成还应与药理和(或)毒理学变化相联系，进行综合分析，如抗体产生对药代动力学(如导致药物血药浓度骤降)、药效动力学(如药效减弱或丧失)、补体激活或毒性反应出现等是否存在影响。此外，还应关注抗体产生与免疫复合物形成和沉积相关的病理变化(如在肾脏、关节血管壁观察到的免疫复合物沉积)。
3.2 临床免疫原性评价
生物技术药物临床免疫原性研究主要关注其对安全性和疗效(增效、减效、失效)的影响，研究中受试者的数量应足够多，对采样时间、样品处理/储存以及数据分析所用统计方法等需要进行科学论证。抗体检测方法应具有较高的特异性和灵敏度，免疫原性风险越大，分析检测方法的开发越要早，对免疫原性的关注需要贯穿整个研发和上市后。抗体监测的观察期取决于药物的疗程、抗体产生的预期时间和带来的后果。以抗体的检测频率为例，如果体内存在与药物相似的内源性蛋白且其功能十分重要(如促红细胞生成素、凝血因子) ，或药物可能会引起特异性反应，就必须详细地进行免疫原性研究，抗体的检测频度也最密集(如在每个给药周期前、后及随访期多次采样) ；可能会因免疫原性而导致毒性反应的生物技术药物，抗体的检测频度次之；免疫原性低或无免疫毒性风险低的生物技术药物，抗体的检测频度可适当延长。所有采样时间点的设计，都应考虑到抗体产生的动力学：初始应答、峰值和可能的衰减。
04
免疫原性检测技术和方法学验证要点
免疫原性是生物技术药物安全性和疗效评价中重点评估的一项，通过检测抗药抗体可评价药物的免疫原性。开发和完善免疫原性检测的技术方法(如结合抗体和中和抗体检测技术)则更具挑战性，因为需要在高浓度药物(靶标)存在下，灵敏且特异地检测出低浓度的ADA，这如同在巨大的瀑布声中听清一滴水的声音。
4.1 常见的抗体检测方法
目前抗体药物ADA检测方法有很多，如桥式ELISA法、间接ELISA法、放射免疫沉淀法(radioimmunoprecipitation,RIP)、表面等离子共振法(surface plasmon resonance,SPR)等。
1)桥式ELISA法
该法用于包被药物，用标记的药物检测。优点是可高通量检测，能检测各类抗体亚型，无种属特异性；缺点是不易检测到低亲和力的抗体，包被或标记时可能会掩盖或改变药物的抗原表位，易受药物本身的干扰。(“药物干扰”是指当患者体内存在游离药物时，会与ADA竞争结合位点，导致假阴性结果)。
2)直接ELISA法
此法用于包被药物，用标记的抗体检测。优点是能够检测低亲和力抗体；缺点是包被时可能会掩盖或改变药物的表位，有种属特异性，多次洗涤时低亲和力抗体容易丢失。
3)间接ELISA法
此法包被单抗或生物素，再加药物。优点是药物与包被的单抗结合后仍能保持抗原表位的暴露；缺点与上述直接法相似。
4)生物薄膜干涉法(BLI)
生物薄膜干涉法(bio-layer interferometry, BLI)，生物传感器与药物偶联再加样本。此法的优点是液相法、高通量、自动化，不需要使用酶标记抗体，能检测到不同亲和力的抗体和各亚型抗体，无种属特异性；缺点是需要使用特殊仪器，灵敏度较低。
5)电化学发光法(ECL)
此法的优点是液相法，可检测各种抗体亚型，无种属特异性，高通量，灵敏度高；缺点是需制备2种标志物(生物素和 TAG)，在标记过程中标志物分子的表位可能会变化，需要使用特殊仪器，所用试剂通用性差。MSD平台是此方法的代表，因其高灵敏度和宽动态范围而被广泛使用。
6)放射免疫沉淀法(RIP)
放射免疫沉淀法(RIP)的优点是液相法，灵敏度高，中等或高通量水平；缺点是使用同位素，同位素半衰期短，同位素标记影响表位暴露，有种属特异性，由于标记的药物非特异性地夹带在沉淀物中，因此相对于固相表面结合力较弱。
7)中和抗体检测
生物技术药物在动物体内产生的抗体并不一定具有中和活性，需要对生物技术药物或结构/功能上相关的内源性蛋白质的中和活性进行检测。抗体中和活性的检测方法一般采用该制剂的生物学活性检测方法，如采用基于细胞的抗体中和活性检测。例如，检测抗PD-1单抗的中和抗体时，可使用能表达PD-1/PD-L1通路报告基因的细胞系，观察ADA是否能逆转药物对该通路的阻断效应。
4.2 抗药抗体分析方法验证一般原则
临床和非临床研究通常是通过对抗药抗体反应的检测和表征鉴定来评估药物的免疫原性的。不管采用何种方法，在方法开发和优化后应进行正式的方法学验证，以保证该方法的各项性能适合相应的检测要求。目前，美国FDA的指导性文件阐述了免疫原性检测的方法学开发和验证应包括的主要研究内容。抗药抗体免疫分析方法学验证应对筛选临界点、确证临界点、灵敏度、(通常要求能检测到100-500ng/mL范围内的阳性对照抗体) 耐药性、(评估在预期最高药物浓度下，方法仍能可靠检测出ADA的能力) 精密度、鲁棒性、稳定性等参数进行测定。
05
免疫原性评价未来面临的问题
随着生物技术药物的快速发展，特别是新型模态如细胞与基因治疗、双特异性抗体、复杂ADC等的出现，也给药物的免疫原性评价带来了挑战。如何优化检测技术、实现评价方法的规范化和标准化、提高动物模型的预测性是未来免疫原性评价亟需解决的问题。
5.1 方法的规范化和标准化
目前国内外尚无免疫原性临床前检测的综合性指导原则，有关这方面的要求分散在多个指导原则中，检测方法、要求和解释也不统一。由于每种生物技术药物的特性不同，因此难以抽象地推荐使用一种检测方法。这导致了不同实验室、甚至同一药物不同研究阶段的数据可比性差，为监管审评和行业交流带来了困难。
5.2 抗药抗体检测方法的优化
目前抗药抗体检测存在很多问题，比如，在灵长类动物实验中，由于猴与人的高度同源性，测定中会产生交叉干扰，造成高的背景性反应；基质中可能含有研究药物、内源性抗体和类风湿因子等，可能会抑制抗药抗体与药物的结合；产生抗药抗体和体内药物结合从而影响抗体检测(即“药物耐受性”问题) ；ADC药物在动物体内诱发抗药抗体水平较低，需要灵敏的检测方法；许多动物血清中特异性抗抗体亲和力普遍较低，这也对检测方法提出新的要求和标准。未来的方向包括开发更高效的药物耐受性方法(如酸解离、固相提取)和利用高灵敏度质谱技术进行检测。
5.3 动物模型的预测性
在临床前毒理学试验中，检测抗药抗体可以在一定程度上反映生物技术药物的免疫原性强弱，但由于不同种属的动物与人体免疫系统之间存在着巨大的差异，动物试验中观察到的免疫反应并不一定代表受试药物在人体会产生同样的免疫反应，甚至有的生物技术药物在动物试验中发现具有免疫原性，而在临床上基本上无免疫原性，两者之间无明显相关性，因此从动物试验结果外推到临床试验需慎重。
尽管如此，对于大部分生物技术药物来说，非人灵长类动物是目前免疫原性检测最好的动物。阿达木在临床上报道的 ADA为43%~51%，临床前健康猴子检测的阿达木 ADA 为 41.7%，与健康人的数据非常接近，这表明猴子和人没有太大的差异。当然，健康的动物或健康人群的ADA数据必须加上患者免疫体系影响因子来预测患者中的免疫反应强度。此外，从动物数据外推到人时，还需要考虑在药物暴露时间上人大于动物，且抗体产生时间难以确定，有的甚至要在给药后12个月才出现抗体。未来，人类源化小鼠模型或基于人外周血单核细胞(PBMC)的体外免疫模型可能提供更好的预测工具。
生物技术药是目前药物研发的热点，但几乎所有的生物技术药物都会有一定程度的免疫原性，可能会降低药物疗效或导致严重的不良反应，因此，生物技术药物的免疫原性问题必须要予以特别重视。免疫原性与药物安全性和有效性的之间的关联依赖临床前和临床研究中对于抗药抗体的客观检测和表征，因此，在生物技术药物免疫原性评价中，应充分考虑方法的适应性，设计有效可行的检测方法，以产生高质量的抗药抗体数据，并结合PK、安全性和有效性等数据进行综合判定，从而更好地了解和预测免疫原性对毒性或疗效可能产生的影响。最终目标是实现个体化风险管理：通过对患者进行免疫监测，识别出ADA高风险人群，优化给药方案，或及时切换疗法，以最大化患者获益。
参考文献
1. 《抗体药物研发》，上海交通大学出版社
2. 其它信息源于网络搜索
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抗体药物偶联物临床研究免疫疗法生物类似药
2026-01-26
·伍的解读
非小细胞肺癌[本图片由AI生成]
摘要
本文希望完整介绍全世界截止文章发表时，多数NSCLC药物。主要介绍当下全世界范围标准治疗，包括靶向治疗(包括TKI，ADC等)，免疫治疗(主要包括ICI)和其他类型方案(包括化疗等)。介绍的范围则主要包括：FDA/NMPA批准，NCCN/ESMO指南等临床指南所推荐药物，有希望未来获批和正在进行临床试验的药物(临床入组)。
近十几年来，NSCLC治疗发生了极大的变化: 高效低毒的药物成为医药产业界的目标；力求延长生存乃至治愈成为临床医学的目标。而我希望通过文章的介绍，最大程度消除患者和医生之间的信息差，希望患者最大程度配合医生的治疗，医生也能更多了解全球最前沿的治疗方案。
让肺癌成为慢性病是全世界临床当下的目标。我希望能为这个目标做出一点点贡献；当然，我更关注国内患者，因此，希望加上一个期待——中国的肿瘤患者都可以有尊严的生活。
前言
本文为2026版本，总体为第十一版更新。
主要依据如下：
1，FDA/NMPA批准的新药和新适应症。
2，NCCN/ESMO/ASCO/CSCO等指南所更新的核心内容。
3，ASCO/ESMO/WCLC/ELCC/AACR/SITC/CSCO等全球性的肿瘤大会所公布的临床试验研究结果。
4，NEJM/LANCET/JAMA/JCO/JTO等医学权威期刊及其子刊所发表的最新临床试验研究结果及Nature/Science及其子刊等顶刊发表的肿瘤相关综述。
5，肿瘤相关专家社交媒体中关于临床试验结果的简单报道及其评论。
本文的说明
1，本文为我下述2025版文章的更新版本：
非小细胞肺癌(NSCLC)治疗药物大全(2025)[药物推荐分级]
非小细胞肺癌(NSCLC)治疗药物大全(2025)——提纲和解析
相比于上文，本文做出多个格式上的更新，包括删除多数文献标记等，若有需要可至上文获取。
2，我不是医生；所以本文所有内容不可尽信，不可直接用于指导患者用药(包括药物推荐分级均是个人基于研究结果的观点)。
我是肿瘤基因检测从业者，算是医学相关工作；文章尽量无论从事实还是观点，都保持相对正确。我也跟很多医生专家保持联系，维持了学习的状态，且在多年的工作生活中尽量保持科学理性的头脑和独立思考能力。
我希望至少为患者提供一些可能的参考/为有需要的医生提供类似数据库功能的资料。
3，文章篇幅太长的时候(超过5万字)，免不了会有很多问题；本文无任何广告，若有写错的信息和观点，均为我个人能力有限，欢迎各位评论区指出。
4，这是我在第200篇文章时候写的一篇文章，意在表明我写这个号的原因：
我的公众号写了4年+第200篇文章——简单谈谈我为什么写了这个号
辅助理解本文/提醒关注
1，肿瘤/医药名词解释(科普+专业版)
这是我最新的基础知识集合，可辅助对于整篇文章的理解。
2，文中所有NCT开头的临床试验编号均可在官网(https://clinicaltrials.gov/)获得详细信息，包括是否正在入组患者，在哪里开展临床等等。
文章中提及III期临床正在进行，一是想说明进行III期临床的药物都有一定的成功概率；二是患者可以入组某些正在招募的III期临床。
临床试验一般提供最好的医疗环境；不过若介意分配至对照组的患者慎入。
文章中介绍的部分药物未来可能失败，即使有入组机会，也谨慎选择。
3，下文适应症一般只罗列NSCLC相关适应症，部分药物所拥有的其他适应症不在其中。
4，可多用AI来辅助自己的理解：
人工智能(AI)与肿瘤——打破信息不对称的利器
AI的大规模应用将深刻改变NSCLC的治疗及打破医患双方的信息差，这是帮助医患互相理解的更好方法，但前提一定是用好。
我期待未来AI能为医疗平权做出更多贡献，惠及最广大的中国患者。
但AI也会出错，参考AI的治疗方案需极其谨慎。
5，本文多数药物的适应症都是"局部晚期不可手术或转移期"，早期会特别标注；本文几乎所有生存期都是中位数，因此，省略"中位"或小写字母"m"。
6，多数治疗方案都有局限性，因此，尽量不对新药有太多期待。正如：肿瘤学III期临床中能改善总生存期与生活质量的寥寥无几？
7，文中涉及药物价格的均为参考，不同医院，不同地区，医保政策，都可能会有一些差别。
8，2025年进入医保的抗癌药，NSCLC占多数：2025年进入医保的抗癌药们
非小细胞肺癌(NSCLC)
综述
根据最新全球癌症统计(Global cancer statistics 2022，2024年4月发布)，2022年，全球最高发是肺癌，共计248.03万，死亡也是最多，为181.71万。根据最新中国癌症统计(2022年中国恶性肿瘤流行情况分析，2024年3月发布)，肺癌在男性和女性的发病和死亡中均居首位，2022年新发106.06万，死亡73.33万，是名副其实的发病和死亡两方面的第一癌种(这个数字在下次的统计中估计还会继续上升)。
在肺癌中，NSCLC占据大部分，约80-85%，与精准医疗关系最大的也即是NSCLC。在NSCLC中，根据病理分为肺腺癌，肺鳞癌，腺鳞癌等类型(肺鳞癌患者约占NSCLC的30%左右)。NCCN指南提示，纯鳞癌患者携带EGFR敏感突变的概率有限，也因此，NCCN指南中，纯鳞癌和其他类型(包括腺癌，大细胞癌和非特指型NOS)对于生物标志物检测的推荐等级不同(前者推荐级别低一些)。
过去50年非小细胞肺癌关键进展时间线[DOI: 10.1016/j.jtho.2025.06.028]
同时结合我的工作经验，纯鳞癌患者携带EGFR敏感突变、ALK融合、KRAS突变(主要是G12C)、ROS1融合、BRAF V600E、NTRK1/2/3、MET 14号外显子跳跃突变、RET重排和ERBB2突变的概率也低得多。但是，可考虑检测；因为很多患者的组织学类型是根据小样本活检或混合组织学样本确定的。也就是说，肺腺癌患者使用靶向治疗的概率明显更高，但基于NSCLC中靶向治疗的良好疗效，尝试在鳞癌患者中寻找靶向治疗的机会应是常规选择。但即使是肺腺癌，研究也表明，30%(日本患者)-50%(欧美患者)的肺腺癌患者中无法找到靶向驱动基因突变。
NSCLC患者，总体有超过50%的靶向相关突变概率。因此，我更倾向于根据分子特征对NSCLC进行分类，比如EGFR突变NSCLC，ALK突变NSCLC，这样。当然，鳞癌和腺癌无论是从化疗用药方案，抗血管生成的使用，以及预后上，都是有明显的区别的。
NSCLC不同驱动基因的发生率
不同驱动基因的变异率(来自不同研究)
从统计表中可以看出，不同研究中，发生率会略有差异，但大致在一个区间内。结合我的工作，中国肺腺癌患者的EGFR突变阳性率大概在40-50%(经典的EGFR敏感突变占据90%，非耐药突变在10%左右)，ALK在3-7%，KRAS 10%左右，ROS1在2%左右，BRAF 1%左右，RET在1-2%，HER2在1%左右(只是大概数字，有个概念即可，不仅不同研究的数字不同，有的还有比较大的差异，不同医生，不同研究者的感觉也不同)。影响统计驱动突变发生率数字的有很多因素，包括检测方法学，样本类型，样本质控等，因此，倒也不必对这个数字过于在意。
NSCLC，肺腺癌，肺鳞癌驱动突变变异率
NSCLC中，肺鳞癌和肺腺癌的驱动突变比例有较大差别，肺鳞癌中更多是暂时没有靶向治疗选择的突变。
肺腺癌和肺鳞癌驱动突变的比例(总体人群)
最新研究提示，不吸烟的肺鳞癌患者驱动突变发生的概率更大：不吸烟的肺鳞癌驱动突变的发生率更高 提示，若病理为肺鳞癌，也可考虑行组织基因检测，以获得可能的靶向治疗机会。
遗传性/家族聚集性肺癌
一般情况下，NSCLC不被认为是强遗传性的肿瘤；强遗传性的肿瘤一般认为是卵巢癌，乳腺癌，前列腺癌和胰腺癌等。
但，基于"很多肿瘤有遗传原因/呈现家族聚集性"这一认知，考虑这一因素对于肺癌的影响有一定的必要性。
当然，当下的基因检测并不能解决所有问题；我们需要考虑更多肺癌的致病因素。可参考：肺癌患者中的胚系突变 既为可能的治疗方案，也为子女后代。
肺癌筛查与诊断
因为肺癌的高发，免不了会引起一些恐慌。
加上近年生活条件变好，很多人会每年体检。
但实际上，CT筛查并非适合所有，毕竟作为电离辐射，其也潜在导致肿瘤的发生；近一年，有多项顶刊研究提示，非必要不做CT。
筛查或应该局限于高风险人群，且应该使用LDCT：LDCT在肺癌早筛中的应用价值，几何？
若检出肺结节，应该通过怎样的方式确诊呢：NEJM：对于10-30mm的外周肺结节患者，导航支气管镜的诊断准确性不劣于经胸穿刺活检 这一研究结果提示导航支气管镜这一并发症(气胸等)较少的方案可在临床常规应用；当然实际的临床会有很多不同，研究只应该作为参考。
STAS和预后的关系：气腔播散(STAS)及其预后研究[2025 WCLC系列报道终结篇]
靶向治疗
简述
简单地说，靶向治疗变革了肿瘤治疗的范式，是高效低毒，适用群体大的代表。高效体现在靶向治疗的有效率(ORR)下限基本在60%，这在化疗时代，甚至在目前的免疫治疗时代都是很难达到的；低毒则体现在相对于化疗，患者一般都可耐受毒副作用，典型的是奥希替尼，阿来替尼这样的靶向药物；而适用群体大则体现你在，NCCN指南对于多数靶向药物的标注是"适用于PS(体能状态)为0-4的患者"；与之相对应的免疫治疗，实际也算是毒性较低；但根据NCCN指南表述，适用范围不如靶向治疗(无论是免疫单药还是联合治疗，NCCN指南均标注只能用于PS 0-2的患者)。
NSCLC是靶向治疗的核心癌种，虽然NSCLC依然是全球最为恶性的肿瘤，但因为靶向药物的存在，给了患者很多希望。可参考：1+1=2已是最高要求？根据NCCN指南再谈NSCLC靶向治疗
第一款NSCLC靶向药物
第一款NSCLC靶向药物是吉非替尼(Gefitinib)，商品名更加为人所知，易瑞沙(Iressa)。
该药物充满传奇性的色彩，2002年日本MHLW全球首批上市；2003年FDA加速批准上市；2004年CFDA(后改NMPA)批准上市；2005年因ISEL等研究失败，FDA于2005年6月17日限制了易瑞沙在美国人群中的使用(仅在已经给药并产生疗效的患者中可以继续使用，但不能用于新的病人)以及欧洲的撤市；CFDA根据IPASS等研究修改适应症至需要EGFR突变；2015年7月13日，FDA基于ifum研究重新批准吉非替尼用于携带EGFR突变的NSCLC。
有两个研究在吉非替尼的应用，或者往大了说，精准医疗的应用上，做出了极大的贡献。分别是：
1，2004年5月20日发表于NEJM
2，2004年6月4日发表于Science
两篇顶刊共同的结论是：携带EGFR基因激酶域上激活突变(EGFR 19del和L858R)的肺癌患者使用吉非替尼有效。
精准医疗和个体化治疗
从业八年，我经常想，到底什么是精准医疗？
现在NSCLC有50种左右的靶向药，基因检测对于NSCLC的不同驱动突变，会有几乎完全不同的治疗方案，即广义的精准医疗。与此同时，如果不加选择盲目尝试靶向药，则是疗效和成本的双重损失。
无EGFR敏感突变，在任何线治疗方案中都不应使用EGFR-TKI治疗
NCCN指南提示，无EGFR敏感突变，在任何线治疗方案中都不应使用EGFR-TKI治疗。
但要实现每个人都不同的方案即狭义的精准治疗(个体化治疗)，靶向药可能无法实现。靶向药也是按照突变分类，拥有相同的基因突变，大致可以选择同一类药物。
肿瘤治疗或者不止是肿瘤治疗，是一件复杂而系统的事情。一款药物在一个稍大型的实体瘤临床试验中实现100%的ORR都是极其困难的(即使是肿瘤微环境干扰和异质性有限的血液肿瘤)，也就是对严格招募的所有患者有效。即使是NSCLC靶向药物的杰出代表，2024年实现年销量65.8亿美元的奥希替尼。这说明什么？即使严格筛选的患者群体，依然各不相同，会有这样或者那样的情况限制药物的疗效，而我认为的精准医疗则是尽可能考虑这样或者那样的情况，为患者制定诊疗方案。
MDT团队
肿瘤治疗是个系统工程，很多情况下需要多学科团队(MDT)共同制定诊疗方案，在这种情况下，我认为个体化医疗的实现是有可能的。
（为什么身处精准治疗时代，很多患者的肿瘤治疗却只能依靠化疗？因为精准医疗并不是万能的。我希望真正的个体化治疗能在未来惠及大部分普通的患者）
一线治疗的重要性
当下肿瘤治疗有一个趋势：
好药用在前线，优化一线治疗。
因为：大约25%-40%的患者无法接受二线治疗？(来自EGFR敏感突变患者的研究)
虽然，这本身是药企想要的效果，毕竟，获得一线治疗适应症和没有相比，是巨大的利益差。
整体而言，我认为这个趋势是对患者有益的，只是多数情况下，我们需要用数据证明：所谓的好药是不是好药，是否能延长患者生存。
FDA/NMPA批准/指南推荐/临床研究简述/临床试验药物
NCCN指南NSCLC核心生物标志物
TKI药物的耐药原因(on-target、off-target和组织学转化)(EGFR/ALK举例)
EGFR敏感突变(EGFR 19DEL或L858R)
关于EGFR突变NSCLC，可参考综述：
"最顶刊"CA综述：EGFR突变非小细胞肺癌(NSCLC)
一代EGFR-TKIs
一二三四代EGFR-TKI简单对比
1.吉非替尼(Gefitinib)/易瑞沙(Iressa)[阿斯利康]
FDA/NMPA适应症：EGFR敏感突变NSCLC一线治疗
药物进入医保：是；适应症进入医保：是
点评：经典EGFR-TKI，上文已说其传奇史。
在中国，随着奥希替尼的获批，进入医保和降价，大城市的销售额受到了奥希替尼等药物的很大冲击；但在广大的中国其它地方，依然是可靠，便宜的选择之一。
EGFR突变基因发现和药物开发时间线
IPASS研究
吉非替尼FDA说明书的限制使用说明
分组：吉非替尼 vs卡铂+紫杉醇(含铂双药)
临床试验编号：NCT00322452
背景：之前，非对照临床研究提示，一线使用吉非替尼对于NSCLC的选择患者有效。
主要结论：吉非替尼在非吸烟或轻度吸烟的东亚患者中，作为肺腺癌一线治疗，比含铂双药疗效更好。EGFR突变是吉非替尼的疗效的强预测因子。
点评：传奇的IPASS研究，拯救了吉非替尼，也算是开启了精准治疗时代。
但我考虑的不仅是这个问题，而是：
IPASS的结论，现在还能用于临床吗？
“非吸烟或轻度吸烟的东亚患者”甚至可以进一步缩小成“不吸烟的中国女性患者”。是否可以在不检测EGFR突变的情况下盲试吉非替尼？虽然，包括FDA说明书和NCCN指南在内的权威指南明确使用靶向治疗之前需检出相应驱动突变，但临床是临床。临床上会遇到各种情况，包括无法取组织基因检测的终末期患者(很常见)，甚至无法取血液检测(ICU或者患者卧床不起只能鼻饲管供给营养的)，而这些患者如果符合IPASS的结论，是否非要拘泥于说明书和指南呢？我认为大可不必。理由有以下几个：①IPASS这一传奇临床研究的结论如此；②NCCN指南明确提示，包括吉非替尼等单药治疗，可用于PS 0-4的患者，意味着体能状态很差的患者也可耐受吉非替尼等单药治疗；③吉非替尼很便宜了，进行尝试性治疗成本不高；④临床经验提示，靶向药物起效很快，且用药灵活性很高，有患者即使鼻饲管用药，依然有效。
综上，我认为：若检测不可及，则用药不必等；这是以患者为中心的选择。
2.埃克替尼(Icotinib)/凯美纳[贝达药业]
NMPA适应症：①EGFR敏感突变NSCLC一线治疗；②既往接受过至少一个化疗方案失败后的NSCLC；③II-IIIA期EGFR敏感突变NSCLC术后辅助治疗。
药物进入医保：是；适应症进入医保：是
3.厄洛替尼(Erlotinib)/特罗凯(Tarceva)[基因泰克/罗氏]
FDA/NMPA适应症：EGFR敏感突变NSCLC一线治疗、维持治疗和化疗后线治疗。
药物进入医保：是；适应症进入医保：是
点评：同属经典一代EGFR-TKI，发展还不错，拥有FDA批准的厄洛替尼+雷莫西尤单抗的方案和NCCN指南推荐的厄洛替尼+贝伐珠单抗的方案。
4.厄洛替尼(Erlotinib)+雷莫西尤单抗(Ramucirumab)
FDA适应症：EGFR敏感突变NSCLC一线治疗。
药物进入医保：是(厄洛替尼); 否(雷莫西尤单抗)；适应症进入医保：否
点评：FDA批准的双药联合方案，NCCN指南同样于一线推荐该组合药物。但该组合药物非Category1(I类推荐)推荐，而是NCCN指南默认的2A推荐。该组合药物问题在于双药价格上有点贵，基本只能用于特定场合。
5.厄洛替尼(Erlotinib)+贝伐珠单抗(Bevacizumab)/安维汀(Avastin)
NCCN指南适应症：EGFR敏感突变NSCLC一线治疗[NCCN指南 2A级别推荐]。
药物进入医保：是；适应症进入医保：否
一代药物简单总结：一代药物之间一般认为区别不大，但在常规临床实践中，是有可能做出更换治疗方案的决定的。因为即使同是一代药物，其TRAE(治疗相关不良反应)谱也是有不同的，且上述还有两药联合的治疗方案，更是增加了不良反应的可能。
二代EGFR-TKIs
EGFR经典性突变和非典型突变的占比; EGFR经典型突变的伴随突变
6.阿法替尼(Afatinib)/吉泰瑞(Gilotrif)[勃林格殷格翰]
FDA/NMPA适应症：EGFR敏感突变NSCLC一线治疗; 铂类化疗经治的鳞状NSCLC；
FDA适应症：EGFR非耐药/非经典/非典型/罕见突变(S768I, L861Q, G719X)一线治疗。
药物进入医保：是；适应症进入医保：是(理论上非耐药突变不可报销)
点评：二代TKI首发，泛ERBB抑制剂的代表之作。相比较上述药物，其基于药物原理，另辟蹊径，获得FDA批准非耐药EGFR突变适应症，在EGFR类药物中算是独特。
基于FDA批准/NCCN/ESMO指南，我认为阿法替尼应该作为EGFR S768I, L861Q, G719X突变的最优选治疗方案选择。从推荐等级上，比奥希替尼高半级。
I. 药物推荐分级(EGFR非耐药突变)
A1级：阿法替尼
A2级：奥希替尼
C1级：吉非替尼
C2级：其他EGFR-TKIs(包括厄洛替尼和达可替尼)[只能没得选的情况下尝试]
NCCN指南对于EGFR非耐药突变的推荐
ESMO EGFR指南对于EGFR非耐药突变的推荐
解析：对于A1和A2的区别，主要还是因为阿法替尼有FDA的批准，而奥希替尼和阿法替尼同时有NCCN指南的推荐，在临床使用上基本无区别，甚至很多医生和患者会因为忌惮二代药物的毒副作用，而优先选择奥希替尼。这么选择问题不大。
但我还是更尊重FDA的批准，将阿法替尼的推荐级别相对比奥希替尼提高半级。
奥希替尼在没有获得FDA批准的情况下获得NCCN/ESMO指南的推荐，是基于KCSG-LU15-09 II期研究的结果。简单结果是：ORR为50%(18/36，95% CI 33%~67%)；PFS为8.2个月(95% CI 5.9~10.5个月)。另一个奥希替尼的研究是UNICORN II期研究：40例患者，ORR为55%(90% CI, 40.9%-68.5%)，PFS为9.4个月(95% CI, 3.7-15.2个月)。
这跟很多药物选择时候的问题一样，如果选择奥希替尼无效，会后悔为何没选阿法替尼；而选择阿法替尼无效，大概只能说，这个分型的肿瘤比较难治。
此外，为何只需要优先推荐这两个药物，因为在世界上大部分地区，如果EGFR-TKIs可及，那么，大概率阿法替尼和奥希替尼都能获得。对于国内亦是如此，且当下价格(医保报销前，阿法替尼4200每个月，奥希替尼4966每个月；理论上都无法报销；价格仅供参考，不同地区会有不同)基本可以接受。所以，大部分情况下，这两个药物已经可以满足患者需求，当然，退一万步，如果依然很难承受这个价格，那么更便宜的吉非替尼(也就是我的C1级推荐)，也可以选择的。
关于非耐药突变还可参考:
非经典EGFR突变中奥希替尼对比阿法替尼的真实世界研究
我认为日本这个临床试验有点问题
这个III期对照组设置符合规则，但...
埃万妥单抗联合兰泽替尼也可用于EGFR非典型突变？
德达博妥单抗的应用范围在新版指南中修改了
7.阿法替尼(Afatinib)+西妥昔单抗(Cetuximab)
NCCN指南适应症：EGFR-TKIs治疗后线治疗[NCCN指南提及]。
药物进入医保：是；适应症进入医保：否
点评：该药物组合的适应症在所有EGFR突变的非小细胞肺癌方案中可以说是证据等级最低的，但却是我觉得不可忽视的。
有观点：III期临床中有统计学差异的两个治疗方案，一定要有理论依据，否则只是偶然。
对于该治疗方案，阿法替尼是针对EGFR激酶域的不可逆抑制剂，西妥昔单抗是针对胞外域的单抗，理论上可以完成对于EGFR突变的双重抑制，此为理论基础。
NCCN指南中关于阿法替尼+西妥昔单抗的推荐
NCCN指南意思是该方案可在EGFR TKI治疗进展的患者中考虑使用。那么很明显，我们需要明确的是，EGFR TKI代表什么。NCCN指南已经大篇幅删除阿法替尼联合西妥昔单抗的相关内容，根据之前版本NCCN指南，该方案所依据的Cancer Discovery文章发表于2014年，彼时，三代药物还没有被用作常规NSCLC一线治疗，自然对于“三代耐药后可否使用该方案”这一问题无从谈起。但是，我想说，基于该药物的治疗原理，在三代一线/二线化疗之后，可考虑尝试性选择该方案[NCCN指南本身也是在奥希替尼耐药这一后线治疗章节提到这个方案的]，至少这个方案比四代药物可及性强，也比埃万妥单抗+兰泽替尼便宜(但是否在尝试该方案之前考虑临床试验入组，这个我觉得有争议，倾向尝试本方案)。
8.达可替尼(Dacomitinib)/多泽润(Vizimpro)[辉瑞]
FDA/NMPA适应症：EGFR敏感突变NSCLC一线治疗。
药物进入医保：是；适应症进入医保：是
点评：虽然是辉瑞的药物，但一直存在感不强。主要是没有一定要用的理由，毕竟现在三代药物这么多，价格也降下来了。况且，适应症上也没有优势，没有像同是二代药物的阿法替尼一样拥有独特的适应症。
9.美凡厄替尼(曾用名：迈华替尼)/迈瑞东[中美华东]
NMPA适应症：EGFR L858R NSCLC一线治疗。
药物进入医保：否；适应症进入医保：否
点评：该药物目前是所有EGFR-TKI中最特别的一个——仅批准用于EGFR L858R患者。
可参考：非小细胞肺癌EGFR-TKIs红海战场再添新药
可能是为了差异化，可能是因为在L858R患者中疗效更好，但估计在当下的EGFR-TKI黑海市场，不太好生存。
二代药物简单总结：二代药物作为泛HER抑制剂，药物本身副作用就较大，其设计之初是为了克服一代耐药突变的；只是因为能克服一代耐药突变所需要的药物剂量过大，导致患者无法耐受，只能退而求其次，来抢一代的市场。总体来看，二代药物虽然有一线适应症，但常规情况下，是否选择二代是需要因人而异的。不过，根据上面的分析，二代药物或可作为EGFR药物中的奇兵使用。
三代EGFR-TKI
10.奥希替尼(Osimertinib)/泰瑞沙(Tagrisso)[阿斯利康]
FDA/NMPA适应症：①辅助治疗EGFR敏感突变的早期NSCLC；②EGFR敏感突变NSCLC一线治疗；③经治EGFR T790M阳性NSCLC(二线治疗)；④联合化疗一线治疗EGFR敏感突变NSCLC；⑤同步或序贯铂类放化疗(CRT)期间或之后疾病没有进展的不可切除EGFR敏感突变的III期NSCLC
NMPA适应症：与赛沃替尼联用，治疗伴有MET扩增的接受一线EGFR抑制剂治疗后疾病进展的EGFR突变阳性NSCLC
药物进入医保：是；适应症进入医保：是(与赛沃替尼联合的适应症暂未进医保)
点评：奥希替尼可以说是目前最成功的TKI药物了，没有之一，也不区分癌种。即使面对多个对手的竞争压力，依然在2024年交出65.8亿美元的答卷。
如果其他条件不变，奥希替尼是优选。原因很简单：①卖的最好的同类药物，跟帕博利珠单抗(K药)一样，算是获得了最多患者和医生的认可；②适应症最多的同类药物，除了新辅助治疗，包圆了整个EGFR突变型NSCLC的各个阶段。值得一提的是，LAURA后，奥希替尼至少八次登顶NEJM，算是同类药物难以企及的存在了。③从另一个角度，如果奥希替尼不够好，那么国外一定会有更主流的竞争者存在。事实是，奥希替尼几乎是除了中国以外唯一的三代EGFR-TKI(韩国的奥莫替尼Olmutinib算是手下败将；兰泽替尼暂时未能形成更大的威胁，不过未来在强生的主导下，可能会有比较好的表现；阿美替尼2025年中刚获得英国批准)。
奥希替尼三大III期研究简单评论：
①FLAURA研究的OS结果算是弱阳性结果，与一代药物一线治疗没有拉开差距，最终OS的HR为0.799，无限接近0.8这个阈值了；P值为0.0462，也接近0.05这个阈值。也让一线用了三代，后面耐药用啥成为实际的问题(虽然我一直支持好药用在前面这一策略，但不得不承认，这个是问题)。
②ADAURA研究有过度治疗的可能。早期患者要不要用三年？更早期(IB)患者有没有在辅助化疗后继续使用的必要？毕竟5000一个月也很贵，过度治疗的副作用问题也是值得关注。当然，三代EGFR-TKIs用于辅助治疗这一适应症已基本得到全球的认可，成为标准治疗。
③FLAURA2亦有争议。三代和化疗的联合，是患者和医生都不愿用在一线的。虽然OS阳性，但"只是把后线的获益拉到了前面，还让患者更早经历化疗的痛苦"，这样的观点依然不可忽视。
FLAURA2可参考：
肺癌又一个OS阳性治疗方案
FLAURA2研究最终总生存结果[2025 WCLC系列报道]
④LAURA的争议比ADAURA要小一些，但依然存在过度治疗的情况。
可参考：4个月不到，NMPA继续紧跟全球标准治疗
2025 ELCC公布LAURA研究奥希替尼巩固治疗III期非小细胞肺癌更新结果
从目前来说，奥希替尼拥有EGFR敏感突变NSCLC除了新辅助治疗之外的所有适应症：晚期二线，晚期一线，联合化疗一线，巩固治疗，早期辅助治疗。那么，新辅助适应症是否有可能获得？
可参考：想包圆全周期NSCLC？奥希替尼暂时折戟围术期治疗(还要继续等待更大型的研究)
NeoADAURA，奥希替尼新辅助治疗，算不算成功？——2025 ASCO系列报道之一
吉非替尼用于早期NSCLC新辅助治疗？
我认为从当下数据看，“携带EGFR敏感突变的NSCLC应该接受新辅助奥希替尼治疗”，这一个结论，还需要时间。
当然，可能所有新方案刚面世的时候都会受到质疑，不是因为不好，只是转换思路尚需时间，包括FLAURA2。
从CDE官网看，该适应症应该已经在国内申报上市。我们看看是否2026年，该适应症能顺利在国内批准。
关于奥希替尼还可关注：
安全性：使用奥希替尼需关注心脏毒性
真实世界研究：奥希替尼一线治疗非小细胞肺癌真实世界研究
再一次见到你，我依然会感兴趣
局部治疗联合奥希替尼：EGFR突变NSCLC在奥希替尼耐药后使用局部治疗联合奥希替尼，是否可行？
EGFR蛋白的结构与功能[DOI: 10.3322/caac.70024]
11.Olmutinib(奥莫替尼)/Olita[韩美制药]
韩国药监局(MFDS)适应症：EGFR T790M NSCLC后线治疗。
药物进入医保：否；适应症进入医保：否
点评：MFDS(韩国食品药品安全部)批准的三代EGFR-TKI药物。同是东亚人种，希望他山之石可以作为借鉴学习。
12.阿美替尼(Aumolertinib/Almonertinib)/阿美乐(Aumseqa)[豪森药业/瀚森制药]
NMPA适应症：①单药EGFR T790M NSCLC后线治疗；②单药EGFR敏感突变NSCLC一线治疗；③既往接受过手术切除治疗的II-IIIB期具有EGFR敏感突变的NSCLC；④接受含铂放化疗期间或之后未出现疾病进展，及具有EGFR敏感突变的局部晚期、不可切除(III期)NSCLC。⑤联合培美曲塞和铂类用于EGFR敏感突变NSCLC一线治疗。
药物进入医保：是；适应症进入医保：是(前四个适应症)
点评：阿美替尼2025年6月在英国获得批准，亦是为数不多获得国外认可的国产TKI类药物。
可参考：度伐利尤单抗，阿美替尼，HER3-DXd等最新消息和观点——一周肿瘤相关热点新闻(2025-06-02至2025-06-08)
13.伏美替尼/艾弗沙[艾力斯医药]
NMPA适应症：①EGFR T790M NSCLC后线治疗②EGFR敏感突变NSCLC一线治疗。
即将获得的适应症：PACC突变NSCLC一线治疗。
药物进入医保：是；适应症进入医保：是
点评：伏美替尼在2025年12月底，PACC突变一线治疗被CDE纳入BTD，我估计大概率将在2026年内获得批准。
现在的问题在于PACC突变是什么？可参考[DOI: 10.1016/j.jtho.2024.03.016; 10.1038/s41586-021-03898-1]，大概率将是国内首个获得该适应症的药物，也许未来几年内也是为数不多(获得该适应症的EGFR-TKI)。
14.贝福替尼/赛美纳[贝达药业]
NMPA适应症：①EGFR T790M NSCLC后线治疗②EGFR敏感突变NSCLC一线治疗。
药物进入医保：是；适应症进入医保：是
15.瑞齐替尼(Rezivertinib; BPI-7711)/瑞必达[倍而达药业]
NMPA适应症：①EGFR T790M NSCLC后线治疗②EGFR敏感突变NSCLC一线治疗。
药物进入医保：是；适应症进入医保：是
16.瑞厄替尼(Oritinib; SH-1028)/圣瑞沙[圣和药业]
NMPA适应症：①EGFR T790M NSCLC后线治疗②EGFR敏感突变NSCLC一线治疗。
药物进入医保：是；适应症进入医保：是
EGFR激酶域突变[DOI: 10.3322/caac.70024]
17.兰泽替尼(Lazertinib)/利珂(Leclaza/Lazcluze)[柳韩洋行/强生]
FDA/NMPA适应症：联合埃万妥单抗用于EGFR敏感突变NSCLC一线治疗。
NCCN指南适应症：EGFR敏感突变NSCLC一线治疗(category 2A)。
MFDS适应症：EGFR T790M NSCLC后线治疗
药物进入医保：否；适应症进入医保：否
点评：韩国拥有两个三代TKI，兰泽替尼的国际化快得多。该药物比较典型的就是CHRYSALIS/-2和MARIPOSA/-2研究。
从批文来看，虽然MARIPOSA-2方案包括兰泽替尼，但解决耐药兰泽替尼不是核心，埃万妥单抗联合化疗即可——毕竟批准方案如此，而且还是常规批准，不用担心次要终点OS没达到而被撤回。
奥希替尼耐药原因
从目前看，兰泽替尼+埃万妥单抗的联合方案是目前奥希替尼后线耐药中证据等级最高的用药方式了；且在一线治疗背景下，挑战奥希替尼也已成功。
可参考：仅从ORR看，MARIPOSA研究也是1+1≤1的典型代表之一
2025 ELCC公布的埃万妥单抗的MARIPOSA研究OS结果
MARIPOSA研究-埃万妥单抗联合兰泽替尼OS结果研究登顶NEJM
无论我们是否需要，兰泽替尼来了
中国未必需要兰泽替尼
对于国内黑海的市场，兰泽替尼算是狼来了，国际化的方案还是有一点点优势的。
18.利厄替尼(ASK120067)(Limertinib)/奥壹新[奥赛康药业/信达]
NMPA适应症：①EGFR T790M NSCLC后线治疗②EGFR敏感突变NSCLC一线治疗。
药物进入医保：是；适应症进入医保：是
19.佐利替尼(zorifertinib，AZD3759)/泽瑞尼[阿斯利康/晨泰医药]
NMPA适应症：EGFR敏感突变CNS(中枢神经系统)转移NSCLC一线治疗。
药物进入医保：是；适应症进入医保：是
点评：佐利替尼不是四代/三代药物，针对的是CNS转移的患者，跟三代药物的目标群体有点点像。从该药物名称也可以看出来，该药物原研是阿斯利康，2018年晨泰医药从阿斯利康引进。
20.艾多替尼(Asandeutertinib/TY-9591)[同源康医药]
(还未批准，即将批准)：EGFR敏感突变脑转移NSCLC一线治疗。
点评：该药物是奥希替尼的氘代药物，因此算是三代EGFR-TKI。
可参考：我不大看得懂的一类药物——氘代药物
艾多替尼一线治疗非小细胞肺癌赢了标准治疗奥希替尼？
氘代药物感觉不像是创新，但既然允许，我们也只需要关注疗效就好——如果比当下标准治疗有优势的话。
三代药物简单总结：因为肺癌的高发，国际国内三代TKI的市场都很大，都想吃到这块大蛋糕，因此目前国内三代TKI的竞争已经是一片黑海了。
对于整个EGFR药物的选择上，有一个问题值得一谈：FLAURA中，三代>一代+三代，是否就说明了，一代在一线已经没有空间了？这个问题倒是未必。初诊患者，肿瘤负荷较低，是可以考虑一代一线的。还有一个问题，三代可能是好于一代+三代的疗效，但从性价比来说，这些微弱的优势是否值得花这么大的代价，倒也值得推敲。
II. 药物推荐分级(EGFR敏感突变一线治疗)
A1级：奥希替尼
A2级：奥希替尼+化疗或埃万妥单抗+兰泽替尼
B级：兰泽替尼
C1级：吉非替尼
C2级：厄洛替尼、阿法替尼、达可替尼
D级：厄洛替尼+雷莫西尤单抗、厄洛替尼+贝伐珠单抗
解析：
0，当下并不存在适合所有患者的"最佳方案"，这在医学界基本形成共识[DOI: 10.1056/NEJMe2514042]，下文所述应该理性看待。
1，一般情况下，奥希替尼单药的用药优先级高于联合化疗和埃万妥单抗联合兰泽替尼，因此本推荐做出A1和A2的区分。
指南原因：
①NCCN指南即使在FLAURA2和MARIPOSA两大III期研究均OS阳性的情况下，依然将奥希替尼单药置于一线优先推荐的第一位。
OS阳性且登顶NEJM够不够？NCCN 2026版: 不!
ASCO指南中单药和联合方案推荐等级不同
②ASCO指南中，对于奥希替尼单药和联合方案(联合化疗和埃万妥单抗联合兰泽替尼)方案的推荐等级不同。单药推荐强度是：强烈；而联合方案是，弱。
研究结果：
FLAURA2
MARIPOSA
从两大联合方案的生存曲线看，都存在早期交叉；意味着在这之前，都是单药疗效更好。可能是因为毒副作用的问题，导致试验组患者死亡更多。
那么，医生和患者，对于单药和联合方案的选择或者倾向是怎样的呢？
与FLAURA2首次公布结果时同期评论文章中的调查
在与FLAURA2首次公布结果时同期NEJM评论文章中的一项调查结果看，多数患者医生和家属，都会倾向选择奥希替尼单药，而非联合治疗，而这也是在患者和家属大致了解联合方案可能早期疗效会更好的情况下做出的选择(当然医生也可以预期这个结果)。
所以，从指南，研究数据的分析和医生患者家属三方对于一线治疗方案的选择上，对于部分患者而言，单药比联合治疗高半级的推荐，都没有什么问题。
2，什么情况下，需要优先选择奥希替尼联合化疗或埃万妥单抗联合兰泽替尼？FLAURA2 OS结果登顶NEJM/2025 ESMO数据更新
FLAURA2研究中有一个非常重要的亚组即基线脑转移患者(CNS, 中枢神经系统)。从数据上看，比无脑转移的数据更好，这基本意味着，基线脑转移患者使用奥希替尼联合化疗，有疗效更佳的趋势。而从原理上说，基线脑转移属于肿瘤负荷较重的情况，此时，使用强度更高的治疗方案，是符合常理的，因此，这个亚组分析基本可作为临床的参考。
而MARIPOSA研究中，定义了基线脑转移，肝转移，携带TP53共突变和基线可检出ctDNA均为高风险，预后不良因素。而埃万妥单抗联合兰泽替尼在这些高风险患者中，获得阳性结果。
可参考：2024 ASCO我认为值得关注的研究
因此，若携带高风险，预后不良因素的患者，或可考虑在一线治疗，提升治疗强度，即可优先选择奥希替尼联合化疗，或埃万妥单抗联合兰泽替尼。
对于明确的脑转移预后不良的患者管理，可参考：EGFR/ALK阳性非小细胞肺癌脑转移的治疗管理
JAMA Onco：脑膜转移患者的局部治疗
3，A2这两个方案是否有区别，有无优先级？
基于国内的价格，我估计，奥希替尼联合化疗会是多数人的首选。
4，B级的原因。
这是我一个个人倾向性的推荐，算是一个偏见吧。
现在兰泽替尼不可报销，价格大概在5000一个月。
4，A和B级药物是否足够用了？
基本上是的。奥希替尼单药价格已经降至报销前5000这个区间，下降空间有限了。如果依然有困难，则需要考虑C1，这也是我在C1主要考虑的问题，即，成本问题。
5，C1的意义
C1级，我单独选择吉非替尼。原因主要是，吉非替尼现在很便宜，又是获批时间很长的药物，无论是疗效还是毒副作用的处理，大部分临床医生都很熟悉了。
当然，如果C2的药物比C1还便宜，我觉得选择没什么问题，但可能性应该有限。
6，为什么厄洛替尼+贝伐珠单抗/雷莫西尤单抗被列为D级？
首先，这两个治疗方案在NCCN指南中，推荐级别是2A，落后于所有其他治疗方案的级别1；
其次，单药可用于体能状态0-4，而双药不是，因此应用范围缩小了；贝伐珠单抗还只能用于非鳞癌患者；
疗效上，不能证明比奥希替尼单药更好，价格上，可能还贵一些(比奥希替尼，吉非替尼等单药都贵)。
所以，不作为一线治疗的优先推荐。
当然，联合方案中的贝伐珠单抗和雷莫西尤单抗在整个NSCLC EGFR敏感突变的病程中，都有可能用到，但此处，我们讨论的是一线治疗的优先治疗。
四代EGFR-TKIs
四代药物的研发是前几年的热门，但近一年，消息就很少了，失败了不少，估计也让多数公司感受到了难度和压力。
可参考：非小细胞肺癌EGFR-TKIs耐药因素及耐药后的药物选择(后线治疗)
为什么我认为四代EGFR-TKI需要国内药企发力
EGFR敏感突变的伴随突变类型(可能的耐药因素即后线治疗需要解决的驱动类型)
21.Silevertinib(BDTX-1535)[Black Diamond Therapeutics]
(临床试验，成功概率有)：①经至少一线三代TKI治疗后的EGFR敏感突变后线治疗(个人推测)；②EGFR非耐药突变NSCLC一线治疗。
根据Black Diamond Therapeutics公布的Silevertinib II期研究(NCT05256290)的初步数据，携带on-target耐药EGFR突变的19名患者中，8名实现缓解，即初步缓解率为42%。
最近进展可参考：四代EGFR-TKI BDTX-1535，进展如何？
四代药干二代的活？那要你何用？
一年多过去了，该药物的进展还是令人失望的，感觉成功的希望在一点点消失。
简单点评：虽然我个人之前因为BLU-945，BBT-176等四代TKI的早期数据，而不看好四代TKI，但好像制药行业也经常会出现，"柳暗花明又一村"，"车到山前必有路"，这种惊喜。客观说，BDTX-1535目前的数据也就是差强人意，并没有非常惊艳；不过，回顾之前，似乎目前各自战线的王牌，奥希替尼和洛拉替尼，早期数据也不算特别出众。心怀希望，终有春暖花开。
肺癌的特征(图片来自[DOI: 10.1056/NEJMe2514042])
四代EGFR-TKI用途的其他药物
什么是四代EGFR-TKI？大致有两个方面的定义：①要解决三代耐药；②是TKI类药物。满足第一个定义相对容易，毕竟三代耐药的原因有很多，有on-target和off-target。但是满足第二个就相对不那么容易了，毕竟上文也提到，实际上TKI类药物解决三代耐药是困难的，整个医药界这么多年也没见一个离成功不远的药物。那么，本章节，就只能退而求其次，或者说，目标更明确：只要能解决三代耐药就好，被我称为四代EGFR-TKI用途的其他药物。
可参考：非小细胞肺癌EGFR-TKIs耐药因素及耐药后的药物选择(后线治疗)
TROP2 ADC
近年ADC(抗体偶联药物)药物的热潮已经从临床前和早期临床中渐渐过渡到临床应用，可喜的是，TROP2是EGFR-TKI的旁路耐药通路之一。
因此，多个TROP2 ADC均在进行相关尝试，并获得了一些有希望的结果。
22.德达博妥单抗(Datopotamab deruxtecan，DS-1062，Dato-DXd)/达卓优(Datroway)[第一三共/阿斯利康]
FDA适应症：既往接受过EGFR靶向药物和铂类化疗治疗的EGFR突变NSCLC。
NCCN指南适应症：携带EGFR G719X，L861Q和S768I和EGFR 20INS的NSCLC后线治疗。
可参考：时隔3个多月——"终于跟进NMPA"——FDA批准TROP2 ADC用于非小细胞肺癌
点评：德达博妥单抗是一款针对TROP2的ADC，对于NSCLC EGFR突变后线治疗，这款药物很显然是针对off-target(EGFR突变的信号通路旁路激活，大部分是其他受体酪氨酸激酶包括TROP2, HER2或HER3)。
从监管审批进展说，德达博妥单抗算是经历了挫折——2024年11月12日，阿斯利康和第一三共自愿撤回基于TROPION-Lung01研究的BLA，转而提交基于TROPION-Lung05研究的BLA(TROPION-Lung01和TROPION-PanTumor01也提供数据支持)，即EGFR突变经治的NSCLC。
而从下面的数据，也可以看出为何要撤回申请：
根据2024 WCLC和同步JCO的数据看：在预先指定的非鳞癌亚组中，PFS为5.5 vs 3.6个月(HR, 0.63 [95% CI, 0.51 to 0.79])，OS为14.6 vs 12.3个月(HR, 0.84 [95% CI, 0.68 to 1.05])。PFS和OS为共同主要终点，PFS阳性结果，OS阴性。这个数据不算好，甚至可说是失败了，算是又一个败给"前任"二线标准治疗多西他赛的一个经典案例。
再不撤回申请，就要被FDA拒绝批准了(当然这也是两家药企基于FDA反馈做出的决定)。
除了单药，第一三公和阿斯利康还在谋求联合治疗的机会：2024年4月-5月，在全球范围开展TROPION-Lung14研究(CTR20241813/NCT06350097)，即德达博妥单抗联合奥希替尼一线治疗携带EGFR敏感突变的NSCLC。阿斯利康继FLAURA2研究后，继续挑战自己。
但是目前，TROPION-Lung14(NCT06417814)研究，即德达博妥单抗联合奥希替尼后线治疗EGFR突变NSCLC的III期研究可能受到了Ifinatamab deruxtecan安全性事件的影响(在临床领域，有时候坏消息也是好消息)，目前处于暂停状态。尚不知后续如何，且观察着。
关于德达博妥单抗的应用范围：
信FDA"模糊"的批文还是NCCN指南？
德达博妥单抗的应用范围在新版指南中修改了
我个人并不认可NCCN指南的规定，即我认为德达博妥单抗用于EGFR非耐药突变和20INS，是证据等级有限的。
但我必须承认，应该按照NCCN指南来治疗。
毕竟上述两类突变是缺乏治疗方案的，尤其是后线，多一个可能的选择亦是好事。
关于TROP2 ADC的疗效是否与TROP2蛋白表达有关，截止至目前所批准的药物中，尚无需要TROP2表达作为生物标志物的。
但阿斯利康显然没有放弃寻找生物标志物的努力：其III期临床研究TROPION-Lung17(NCT07291037)正在以TROP2 NMR作为生物标志物方法预测对于德达博妥单抗的疗效。
我们静等结果，看是否德达博妥单抗也可实现更加精准的人群选择。
23.芦康沙妥珠单抗(sacituzumab tirumotecan，sac-TMT/SKB264/MK-2870)/佳泰莱[科伦药业/默沙东]
NMPA适应症：经至少一线治疗后的EGFR突变NSCLC后线治疗(二三线)。
药物进入医保：是；适应症进入医保：是
点评：芦康沙妥珠单抗是一款针对TROP2的ADC。
可参考：芦康沙妥珠单抗获批用于EGFR敏感突变NSCLC后线治疗是否是TROP2的成功？
国产创新药芦康沙妥珠单抗III期研究登顶NEJM
默沙东从Blackstone获得7亿美元，是看好还是不看好芦康沙妥珠单抗？
芦康沙妥珠单抗在国内已经批准用于EGFR敏感突变后线治疗，包括经TKI和化疗的二线和三线治疗。
且相应结果已经发表于NEJM，成为全球标准治疗之一只是时间问题。
我直播也谈到这个研究，可参考：2025 ESMO解读PPT全文
2024年10月底，科伦启动III期临床，芦康沙妥珠单抗联合奥希替尼对比奥希替尼单药用于EGFR敏感突变非鳞NSCLC一线治疗(CTR20243986)。对于患者而言，我觉得在合适的情况下可考虑入组。
此外，芦康沙妥珠单抗联合帕博利珠单抗的III期研究OptiTROP-Lung05，也已经获得成功。
HER3
24.Patritumab deruxtecan (U3-1402) HER3-DXd[第一三共/默沙东]
(已经撤回申请)：经至少一线治疗后的EGFR突变NSCLC后线治疗(个人推测)。
点评：该药物为针对HER3的ADC药物。
两个ADC药物的对比中，似乎Patritumab deruxtecan解决EGFR耐药突变更有理论依据，毕竟，EGFR和HER3同属EGFR家族成员。
但很可惜，该药物用在EGFR突变后线治疗已经基本失败。
可参考：度伐利尤单抗，阿美替尼，HER3-DXd等最新消息和观点——一周肿瘤相关热点新闻(2025-06-02至2025-06-08)
25.SHR-A2009[恒瑞医药]
(临床试验)：经至少一线治疗后的EGFR突变NSCLC后线治疗。
点评：SHR-A2009是一款针对HER3的ADC。
2024年11月，恒瑞启动SHR-A2009首个III期临床，针对接受EGFR-TKI治疗失败的EGFR突变非鳞状NSCLC(CTR20244118/NCT06671379)。对于患者而言，我觉得在合适的情况下可考虑入组。
26.伦康依隆妥单抗(Izalontamab Brengitecan；Iza-Bren；BL-B01D1；BMS-986507)[百利天恒]
(临床试验，成功概率有)：经至少一线治疗后的EGFR突变NSCLC后线治疗(个人推测)。
点评：该药物为针对EGFR/HER3双抗ADC。
在发表于LANCET的I期初步数据中，对于携带EGFR突变的NSCLC，ORR为52.5%(21/40)。
2024年9月，本适应症已被CDE纳入 BTD。希望能不出意外的获得批准。
还可参考：这个BTD算是EGFR突变非小细胞肺癌患者后线治疗为数不多的希望？
伦康依隆妥单抗用于EGFR突变非小细胞肺癌的两项研究结果[2025 WCLC系列报道]
不出意外，该药物将于2026年首先获得鼻咽癌适应症；也即，若NSCLC数据被临床所信任，且医患知情同意，NSCLC患者最早可能在2026年即可尝试本药物。
此外，该药物联合奥希替尼一线治疗EGFR敏感突变的II期临床数据在2025 WCLC上惊艳亮相，使得我们对其III期临床[NCT06838273]非常期待。或许，ADC+奥希替尼会是更好的选择呢？
27.JS212[君实生物]
(临床试验)：NSCLC(具体适应症需要等等)
点评：该药物是针对EGFR/HER3的双抗ADC药物。目前正在进行NSCLC的II期临床试验[CTR20255022]，并且已经获得FDA批准进行临床试验。
28.AVZO-1418/DB-1418[映恩生物]
(临床试验)：EGFR-TKI经治的NSCLC。
点评：该药物是一款针对EGFR/HER3的双抗ADC药物。
可参考：多多益善——EGFR-TKIs后线治疗
其他药物
29.TT125-802[TOLREMO therapeutics]
(临床试验)：EGFR-TKI经治的NSCLC。
点评：该药物是一款小分子CBP/p300溴结构域抑制剂。
可参考：获得FTD的肺癌后线治疗新药——TT125-802
30.BH-30643[BlossomHill Therapeutics]
(临床试验)：EGFR-TKI经治的NSCLC。
点评：该药物是一款大环非共价突变选择性OMNI-EGFRTM抑制剂。
可参考：又出现一个非小细胞肺癌EGFR-TKIs后线治疗的希望？
四代EGFR-TKI和四代EGFR-TKI用途的其他药物简单总结
目前来看，全世界有希望获批解决三代EGFR-TKI(主要是奥希替尼)耐药的药物类型和种类都比较有限。大概有四代EGFR-TKI(除了上述的BDTX-1535还有WSD0922等)、HER3 ADC、TROP2 ADC和双抗等。
上述大部分药物也都还在临床试验当中，即使部分药物能在近年获批，也依然会有III期验证性临床正在开展。我一直以来的观点都是，支持临床试验的入组。临床试验的入组不是小白鼠，而是基于标准治疗，患者无其他更好方案，最全面的临床支持等前提下存在的。不仅对于患者可能是更好，更有性价比的选择，也能推动临床医学的进展。但，临床试验的入组也不该是盲目的，需要仔细斟酌才能实现获益的最大化。
比如，上述的TROP2 ADC药物。同类药物戈沙妥珠单抗于2024年10月18日主动撤回晚期尿路上皮癌适应症；2024年1月，宣布针对NSCLC的EVOKE-01 III期研究未达到OS主要终点。戈沙妥珠单抗的失败是否会影响同为TROP2 ADC其他药物的前景？当然可能。这是我们在选择入组临床研究时候需要考虑到的问题。
EGFR突变NSCLC耐药后还会出现向SCLC转化的情况
EGFR突变非小细胞肺癌向小细胞肺癌转化，应该不用什么方案？应该用什么？
上述研究提示，当下可用到的多数SCLC药物疗效都有限，或许希望也在临床试验药物中。
小细胞肺癌Ifinatamab Deruxtecan结果见刊JCO
FDA常规批准塔拉妥单抗用于小细胞肺癌
FDA批准芦比替定联合阿替利珠单抗用于小细胞肺癌
双抗Pumitamig在小细胞肺癌中的II期结果[2025 WCLC系列报道]
EGFR 20INS(EGFR exon 20 insertion; EGFR 20号外显子插入突变)
1.埃万妥单抗(Amivantamab-vmjw，静脉注射)/锐珂(Rybrevant)[强生]
FDA/NMPA适应症：①单药EGFR 20INS NSCLC后线治疗；②联合化疗EGFR 20INS NSCLC一线治疗；③联合兰泽替尼用于EGFR敏感突变NSCLC一线治疗；④联合化疗(卡铂和培美曲塞)用于EGFR敏感突变NSCLC后线治疗
药物进入医保：否；适应症进入医保：否
可参考：埃万妥单抗获得NMPA批准用于携带EGFR 20INS的NSCLC
NMPA于2025年4月25日批准的几个肿瘤药物适应症
1.1 Amivantamab and hyaluronidase-lpuj(埃万妥单抗皮下注射)/Rybrevant Faspro[强生]
FDA适应症：同上述静脉注射埃万妥单抗。
可参考：肺癌-FDA批准埃万妥单抗皮下注射
NMPA批准埃万妥单抗皮下注射用于非小细胞肺癌
点评：针对EGFR 20INS NSCLC的第一款靶向治疗药物，是针对EGFR-MET的双抗。该药物的出现直接终结了EGFR 20INS没有药物的历史。
但相对于在EGFR 20INS领域创造的FIC(First in Class, 同类首个)，我认为埃万妥单抗的第三个和第四个适应症更有临床价值——至少目前，是EGFR敏感突变后线治疗证据等级最高的选择，也是一线治疗重要的选择。虽然我在上述介绍三代药物兰泽替尼的时候提及埃万妥单抗的联合方案，但实际上，埃万妥单抗即本药物才是整个方案的核心。
埃万妥单抗皮下注射的批准，也是里程碑事件。最大的利好是用药的便利性，我认为这是科技温度的体现；其次，皮下注射也将降低静脉注射的局部注射反应。
埃万妥单抗用于EGFR-TKI NSCLC后线治疗的CHRYSALIS-2研究结果更新：
"四代EGFR-TKI用途"——埃万妥单抗联合兰泽替尼用于奥希替尼和含铂化疗后线治疗最新结果
埃万妥单抗联合兰泽替尼一线治疗：
埃万妥单抗联合兰泽替尼一线治疗EGFR敏感突变NSCLC获得OS阳性结果
2.莫博赛替尼(Mobocertinib/TAK-788/AP32788)/安卫力[武田]
FDA/NMPA均已撤回适应症：EGFR 20INS NSCLC化疗后线治疗。
点评：第一款针对EGFR 20INS的口服小分子靶向TKI和第一个国内获得批准的EGFR 20INS药物。但很可惜，在美国和中国相继撤回批准，因为EXCLAIM-2验证性III期研究失败。
可参考：在我看来略有遗憾，但确实理所应当——再谈莫博赛替尼的撤市
虽然该药物适应症已被撤回，但在此我依然保留。原因在于，这是首个EGFR 20INS的TKI类药物，具有里程碑意义。这涉及到同类药物一个成功一个失败，要怎么理解的问题。理论和实践角度，均说明，失败药物会影响成功药物的前景，除非成功药物毫无争议，无论从数据还是真实世界疗效，甚至包括患者口碑。
3.舒沃替尼(Sunvozertinib)/舒沃哲[迪哲医药]
FDA/NMPA适应症：EGFR 20INS NSCLC化疗后线治疗。
药物进入医保：是；适应症进入医保：是
点评：舒沃替尼是国内外唯一批准的EGFR 20INS TKI类药物。
可参考：一款中国领先了近两年的新药被FDA批准
是否能与埃万妥单抗互为后线治疗，还需要更多证据。
4.德达博妥单抗(Datopotamab deruxtecan)
NCCN指南适应症：EGFR 20INS 非鳞NSCLC后线治疗。
药物进入医保：否；适应症进入医保：否
点评：NCCN指南在2026年的首版更新中，将德达博妥单抗纳入EGFR 20INS后线治疗的可选项之一。我倾向认为是无奈之选——如果20ins有超过三个有效的药物，德达博妥单抗也不必"赶鸭子上架"。
5.Andamertinib(PLB-1004)[鞍石生物]
临床试验：EGFR 20INS NSCLC后线治疗。
可参考：非小细胞肺癌EGFR 20号外显子插入突变的新药，如何？
6.Zipalertinib(TAS6417, CLN-081)[Cullinan Oncology/再鼎]
临床试验：EGFR 20INS NSCLC后线治疗。
可参考：非小细胞肺癌(NSCLC)EGFR 20INS新药，是否有可能重复莫博赛替尼的命运
非小细胞肺癌EGFR 20INS新药Zipalertinib——2025 ASCO系列报道之五
点评：EGFR 20INS属于难治性NSCLC亚型，因此，希望也在临床试验药物中。
该药物已于2025年11月递交上市申请，可能在2026年有结果——批准或拒绝。希望是成功批准。
EGFR 20INS总结
从目前来看，EGFR 20INS依然算是难治性NSCLC的类型，相关药物获得批准的时间还不长，其疗效也只说是差强人意。
NCCN指南关于EGFR 20INS的推荐
关于携带EGFR 20INS患者应该选什么药物，美国患者跟中国患者一样，都只有两个，选择空间有限。
先看看有无替代方案的问题。
同为EGFR激活突变，大家首先想到的方案是不是针对EGFR敏感突变的EGFR-TKIs？具体点，吉非替尼，阿法替尼和奥希替尼，这三个，一二三代TKI的代表。
很可惜，这三个选择被NCCN指南否决(仅有两个例外，即EGFR p.A763_Y764insFQEA和p.A763_Y764insLQEA，这两个突变可以当成是EGFR 19DEL来看，位置上也是19/20号外显子交界处)。
但是，即使被NCCN指南明确拒绝，但至少以奥希替尼为代表的三代TKI依然在临床上被尝试。为什么？因为没得选，因为还有一点希望。
不过，咬文嚼字下，NCCN指南的意思是，对常规剂量的三代TKI不敏感？
那么，两倍剂量试试？不行就三倍剂量？(此处仍然考虑三代加量的一个原因是伏美替尼的EGFR 20INS适应症已经纳入CDE优先审批，大概率会获得适应症)
POSITION20和ECOG-ARCIN 5162两个II期研究初步结论是，两倍剂量奥希替尼的ORR在25%左右。作为一款TKI类药物，这个数据肯定是不合格的，因此也没有批准的可能，但大概也不失为作为无药可用情况下的尝试。
FAVOUR 1研究中，伏美替尼在经治患者中，3倍剂量组和2倍剂量组的ORR分别为50%和40%。而在初治患者中(3倍剂量)，达到78.6%。表明，三代药物在EGFR 20INS中，还算疗效尚可，但感觉需要担心患者的耐受性。
疗效问题讨论过了，现在讨论下价格[所有价格分析均基于我个人搜索的网络资料，只能做到大致准确]。
三代药物医保报销前大概在5000一个月，EGFR 20INS暂不在医保范围，也就是两倍剂量算，需要1万一个月；三倍剂量算，需要1.5万一个月。这个价格不低了。
国内批准的舒沃替尼未进医保之前，加上赠药，大概在1.8万/28天，也就是一年25万。而将舒沃替尼进入2025年度医保考虑进来，情况就更为复杂。
这么算的话，冒着无法耐受的风险，去尝试三代药物，价格上优势看起来没这么大，好像不是很划算。当然两倍剂量还是省了快一倍价格，倒不失为可选。
KRAS G12C
KRAS的发生率
1.Sotorasib(索妥拉西布)/Lumakras[安进]
FDA适应症：KRAS G12C突变NSCLC后线治疗。
点评：Sotorasib是整个KRAS领域的NO.1，其获批具有里程碑意义。
2023年10月，我因为FDA关于该药物的ODAC会议，专门写了一篇文章讨论整个KRAS药物领域：
KRAS G12C抑制剂，是否真的有效？
同类首个药物被FDA质疑，乃至不能获得FDA及时的完全批准，这本身就说明疗效有限，或是只为了保留希望，才没有撤销适应症。
Sotorasib会恶化KRAS G12C NSCLC患者的预后
在上述评论文章中，作者直接在标题中表明态度：Sotorasib会恶化KRAS G12C NSCLC患者的预后。很明显，整篇文章作者在分析Sotorasib，但我们能看到的一般不仅限于此：一款FIC的KRAS G12C OFF抑制剂如果证实无效，其他同类药物想要证明自己，就需要多一些论据了；而这，更难了。
2025年3月，JAMA Onco也发了一篇讨论文章：Sotorasib的加速批准：错误的剂量与适应症
因此，我的结论是：如果后续同类KRAS药物(指的是与Sotorasib同原理的KRAS G12C OFF抑制剂)不能拿出令人信服的数据，使用该类药物需要仔细评估性价比(疗效和成本是否成正比)。
2.Adagrasib(MRTX 849)/Krazati[Mirati/百时美施贵宝]
FDA适应症：KRAS G12C突变NSCLC后线治疗。
点评：第二款获批的KRAS G12C抑制剂。单纯从数字上比较两个获批的G12C药物，似乎基本相同，Adagrasib依然有可能在晚了近19个月的情况下实现对于Sotorasib销量的弯道超车。
该药物在欧洲的批准同样经历了波折。
主流监管中，FDA质疑了Sotorasib，欧洲的监管质疑了Adagrasib。
因此，我对Adagrasib是否能担起重任，表示有限怀疑。
KRAS G12C抑制剂，Adagrasib领先Sotorasib半个身位了
我因为Adagrasib在结直肠癌的批准，认为其领先同类首个的Sotorasib。
还可参考：KARS G12C OFFi联合PD-1用于NSCLC一线治疗的最新数据
KRAS突变本身就是免疫"正相关"基因突变，该类药物联合免疫治疗是"天作之合"。目前看起来，希望也是有的。
3.氟泽雷塞GFH925(IBI351)/达伯特[信达生物/劲方医药]
NMPA适应症：KRAS G12C NSCLC后线治疗。
药物进入医保：是；适应症进入医保：是
4.格索雷塞(格舒瑞昔, Garsorasib, D-1553)/安方宁[正大天晴/益方生物]
NMPA适应症：KRAS G12C NSCLC后线治疗。
药物进入医保：是；适应症进入医保：是
5.戈来雷塞(Glecirasib)JAB-21822/艾瑞凯[加科思/艾力斯]
NMPA适应症：KRAS G12C NSCLC后线治疗。
药物进入医保：是；适应症进入医保：是
点评：上述三款KRAS G12C抑制剂让Sotorasib和Adagrasib这两个先行者在国内上市的难度增加了很多；确实，我们"不怎么需要了"。
6.Divarasib(GDC-6036)[基因泰克/罗氏]
(还未批准，临床试验)适应症：KRAS G12C NSCLC后线治疗。
点评：发了NEJM的潜在同类最佳KRAS G12C抑制剂。目前III期临床状态是活跃但不在招募患者中，推测2026年可能会有结果发布。
7.Elironrasib(RMC-6291)[Revolution Medicines]
(还未批准，临床试验)适应症：KRAS G12C NSCLC后线治疗。
点评：RMC-6291与上述药物的原理都有所不同，属于KRAS G12C(ON)抑制剂。从初步数据看，疗效还过得去，关键是也能解决前线KRAS G12C(OFF)抑制剂耐药患者，这就具有相当的临床意义了。
可关注：潜在KRAS G12C BIC药物Elironrasib获又一监管里程碑
目前，最新的消息来自其官网于2025年10月22日公布的数据：ORR为42%，DCR为79%。DoR为11.2个mPFS为6.2个月，OS尚未达到，12个月OS率为62%。
简单看上述数据，尚可，希望尽快推进。
8.Olomorasib(LY3537982)[礼来]
临床试验：KRAS G12C NSCLC。
可参考：Olomorasib联合免疫疗法一线治疗KRAS G12C NSCLC——2025 ASCO系列报道之二
一线靶向和免疫的联合有望在非小细胞肺癌中实现
该药物也有和免疫治疗联合的临床。
同时，III期临床正在进行中[NCT06119581/NCT06890598]；国内也有联合埃万妥单抗的I/II期临床正在进行[CTR20254925]。
9.Calderasib (MK-1084)[默沙东]
临床试验：KRAS G12C NSCLC。
点评：作为默沙东的药物，该药物正在联合帕博利珠单抗(静脉注射和皮下注射)进行III期临床试验[NCT07190248/NCT06345729]。
KRAS G12C总结
KRAS抑制剂经过漫长的蛰伏期，这几年迎来爆发期，这得益于基础科研和临床专家们的努力。但与三代EGFR-TKIs/二代ALK-TKIs类似，我认为目前集中于KRAS G12C(OFF)这一突变的药物实在太多，期待KRAS其他突变相关药物的出现。
纵观整个KRAS G12C抑制剂，从ORR看，可说单药活性有限，即使是潜在BIC的Divarasib也只有50%出头，很难说是一种合格的靶向治疗(我一般认为合格的靶向治疗ORR应该达到60%以上)。制药行业当然看出这个问题，因此很早就开始联合治疗的尝试，无论是SHP2抑制剂(如RMC-4630、JAB-3312、GH21等)，还是ICI(如帕博利珠单抗，阿替利珠单抗)，还是FAK抑制剂(如Ifebemtinib)。只是KRAS G12C的联合治疗也跟多数联合治疗的问题一样——疗效未必好，但毒性一定高，这基本是无解的问题，因为所谓联合治疗很难产生1+1＞2的效果，只能退而求其次的希望大于1。
其他KRAS突变简单讨论
NCCN指南提示，若检出KRAS突变，则患者可能不会获益于后续分子检测
对于KRAS突变，除了KRAS G12C，其他突变包括KRAS G12D，G12V等，分布比较分散。
这可能就导致，针对上述突变特异性抑制剂的研发，药企的动力会不足。虽然也不是没有，包括针对KRAS G12D的Zoldonrasib(RMC-9805)(该药物目前已被FDA授予用于NSCLC后线治疗的BTD)、MRTX1133、HRS-4642、AST2169和AZD0022等等。
我目前倾向于，针对其他KRAS突变，甚至包括KRAS G12C的希望，在泛KRAS抑制剂中。原因也比较简单，如上所述，泛KRAS针对的患者群体更多，药企更愿意推动。
除了泛RAS抑制剂靶向治疗，我认为蛋白降解剂亦是解决RAS突变的希望之一，包括抗体偶联蛋白降解药物（degrader-antibody conjugates, DACs）、分子胶降解剂（molecular glue degrader，MGD）和蛋白水解靶向嵌合体(Proteolysis-Targeting Chimeras，PROTACs)。医药行业和医学专家们都在尝试各种办法，请患者保持希望。
其他KRAS突变
10.Avutometinib and Defactinib/Avmapki Fakzynja Co-pack[Verastem]
跨癌种FDA适应症：KRAS突变复发低级别浆液性卵巢癌
点评：该药物是RAF/MEK抑制剂和FAK抑制剂的复方制剂。
关于这个KRAS突变包括哪些突变类型，实际上不算非常明确；如果很明确，那么适应症中应该写得很清楚才是。
但是可以从说明书中看看：
大致可认为包括多数KRAS突变。
不过，从信号通路角度，我倾向不认为MEK+FAK抑制剂可以很好的抑制KRAS突变；因此，尝试需谨慎，且我估计不便宜，即使中国获批。
11.Daraxonrasib(RMC-6236)[Revolution Medicines]
临床试验适应症：RAS突变经治NSCLC。
点评：该药物是当下胰腺癌最大的希望之一。
作为泛RAS抑制剂，同样可能用于NSCLC，目前也在进行III期临床研究——与多西他赛对比用于既往经治的RAS突变NSCLC的RASolve 301[NCT06881784]。
目前最乐观的预测是：用于胰腺癌的RASolute 302研究2026年中获得阳性数据，年底获得FDA批准(乐观和预测，意味着可能只是美好的愿望)。
目前，多家药企亦宣布泛KRAS抑制剂的进展和临床开始，包括JYP0015、JAB-23E73、PF-07934040、BGB-53038、YL-17231和LY4066434等等。这自然是挺好的消息，毕竟，对于没有标准治疗的相关患者，入组临床试验，是最好的选择之一。
12.Zoldonrasib(RMC-9805)[Revolution Medicines]
临床试验适应症：KRAS G12D突变实体瘤。
点评：该药物是针对KRAS G12D的口服抑制剂。
该药物目前还未进入III期阶段，目前有两个临床研究涉及KRAS G12D突变NSCLC，为I期的NCT06040541和I/II期的NCT06162221。
在此也为了完整的故事——既有泛RAS的Daraxonrasib，也有特定突变的Zoldonrasib。
ALK重排/融合
ALK融合相关药物目前有两大应用场景。
一是晚期/转移期；
二是早期辅助治疗。
这与大部分抗癌药物的路径是一致的——晚期👉早期。
目前获得辅助治疗适应症的仅阿来替尼，估计恩沙替尼也即将获得。
但术后辅助治疗的必要性却在2025 WCLC上受到了一些挑战：这个III期是否表明术后辅助2代ALK-TKI也多余？
无论如何，我们都需要不同的观点来完善我们的知识框架，即使这个研究不会改变标准治疗。
ALK突变基因发现和药物开发时间线
一代ALK-TKIs
1.克唑替尼(Crizotinib)/赛可瑞(Xalkori)[辉瑞]
FDA/NMPA适应症：ALK阳性NSCLC(一线和二线)
药物进入医保：是；适应症进入医保：是
点评：“钻石突变”ALK融合第一个药物，将肺癌变成慢性病的开山鼻祖。同时该药物获得NCCN指南推荐作为MET高水平扩增和MET 14号外显子跳跃突变的药物选择。在我日常的工作中，MET扩增出现的频率也还并不低。
二代ALK-TKIs
2.阿来替尼(Alectinib)/安圣莎(Alecensa)[罗氏]
FDA/NMPA适应症：ALK阳性NSCLC一线、克唑替尼后线；
ALK阳性NSCLC术后辅助治疗。
药物进入医保：是；适应症进入医保：是
点评：曾经疗效最好，肺癌各种爆炸的数据都由阿来替尼创造，近三年无进展生存。基本所有指南一致推荐ALK融合一线优选(包括NCCN，ESMO和CSCO)。
其实ALK这个靶点不算常见，跟EGFR阳性相比，人群频率差着数量级(普遍的数据表示，EGFR阳性大概占有中国NSCLC的50%左右，而ALK只有5%左右)。但是最大的意义是，ALK抑制剂的疗效实在太好了，ALK融合被我命名为“追梦”突变，该类药物承担着让肿瘤成为慢性病的“重任”。
与EGFR靶点类似，完成晚期肿瘤的布局之后，开始进军早期肿瘤。阿来替尼已经因ALINA研究的成功获得早期NSCLC术后辅助治疗，成为首个获得早期NSCLC适应症的ALK抑制剂。
可参考：III期ALINA研究更新结果[2025 ESMO系列报道之四]
简单对比阿来替尼三个针对晚期NSCLC的III期临床研究(ALEX, J-ALEX和ALESIA，均为阿来替尼 vs 克唑替尼)，PFS无论是否减量，获益都差不多，但J-ALEX因为阿来替尼减量，OS为阴性，其余两个常规剂量OS阳性。这是否能说明，阿来替尼不宜减量？我个人认为恐怕也不能(当然，按照说明书用药风险更小，也更正确)。因为，这三个临床，最终的5年OS都在60%左右。除了ALEX研究对照组有点奇怪，仅有45.5%，因为ALEX也是允许交叉的。
覆盖全球人群，日本人群和亚洲人群的三个III期研究，给了阿来替尼足够的底气，也是阿来替尼多年霸占指南优先推荐的最大原因。在没有头对头研究的情况下，凭借这三个研究结果和多年真实世界的应用，即使当下，也还有一战之力。
在真实的临床中，对于使用阿来替尼的患者来说，会遇到一个问题：
"无解"的临床问题——正在使用有效的药物，要不要因为"慕强"而"升级"?
我认为无解，需要临床医生和患者共同决策。
联合其他药物，是否可以增效：阿来替尼联合贝伐珠单抗？听着就感觉不靠谱的样子
目前阿来替尼的适应症尚缺新辅助/诱导治疗。在2025 ASCO上，针对潜在可切除的III期ALK阳性NSCLC的II期临床ALNEO达到其主要终点[摘要号8015]。因此，至少对于III期潜在可切除患者(I/II期分期较早，尤其是I期，新辅助治疗的必要性可能有限)，诱导阿来替尼治疗或许有效。
3.塞瑞替尼(Ceritinib)/赞可达(Zykadia)[诺华]
FDA/NMPA适应症：ALK阳性NSCLC(一线和二线)
药物进入医保：是；适应症进入医保：是
点评：二代药物中脑转控制的翘楚之一。塞瑞替尼ASCEND-7研究是唯一针对ALK阳性NSCLC脑膜转移的前瞻性临床研究。在放疗、手术、鞘内灌注及克唑替尼治疗等多线治疗进展后的脑膜转移患者中，塞瑞替尼的疾病控制率高达66.7%，即2/3患者可达到肿瘤控制，且这部分脑膜转移患者的OS延长至7.2个月。
另一个有意思的点是：塞瑞替尼是获得批准后因安全性或耐受性而修改剂量或用药方案药物的典型，即减量增效，还专门在NEJM发文说过这个问题。
值得关注的是，从2025.V1版NCCN指南开始，塞瑞替尼的推荐等级被降低至克唑替尼一个等级，因此，至少NCCN指南认为，塞瑞替尼非ALK融合一线优先推荐。
4.布格替尼(Brigatinib)/安伯瑞(Alunbrig)[武田]
FDA/NMPA适应症：ALK阳性NSCLC(一线和二线)。
药物进入医保：是；适应症进入医保：是
点评：ALK药物中，中规中矩的药物，但在临床前和小样本临床研究中能治疗三代EGFR耐药患者(C797S顺式突变等)。
5.恩沙替尼(Ensartinib)/贝美纳(Ensacove)[贝达药业/Xcovery]
FDA/NMPA适应症：ALK阳性NSCLC。
药物进入医保：是；适应症进入医保：是
点评：目前是国产ALK抑制剂中唯一获得FDA批准的药物。
可参考：这不是一篇新闻稿——FDA批准恩沙替尼用于ALK融合NSCLC一线治疗
其辅助治疗已经申报上市，目测将成为全球唯二拥有早期和晚期适应症的ALK抑制剂。
我在之前的直播提到过这个研究，可参考：2025 ESMO解读PPT全文
6.伊鲁阿克/启欣可[齐鲁制药]
NMPA适应症：ALK阳性NSCLC(一线和二线)。
药物进入医保：是；适应症进入医保：是
7.依奉阿克/安洛晴[正大天晴]
NMPA适应症：一线ALK阳性NSCLC。
药物进入医保：是；适应症进入医保：是
8.地罗阿克/轩菲宁[轩竹生物]
NMPA适应症：一线ALK阳性NSCLC。
药物进入医保：否；适应症进入医保：否
可参考：NMPA批准新的ALK抑制剂
9.康太替尼(CT-707)/首要泽[赛林泰]
(还未批准，将要批准)适应症：一线ALK阳性NSCLC。
10.复瑞替尼(SAF-189)[复星医药]
(还未批准，将要批准)适应症：一线ALK阳性NSCLC。
可参考：复瑞替尼的上市遇到了一点小问题 目前该药物已经重新提交上市申请，估计年内将获得批准。
三代ALK-TKIs
11.洛拉替尼(Lorlatinib)/博瑞纳(Lorbrena)[辉瑞]
FDA/NMPA适应症：ALK阳性NSCLC(一线和二线)
药物进入医保：是；适应症进入医保：是
点评：目前唯一获批三代ALK-TKI，皇冠(CROWN)研究实在过于惊艳，基本可以认为是同类最佳。
洛拉替尼耐药原因
2024 ASCO和JCO公布的五年PFS数据可说震惊世界：2024 ASCO我认为值得关注的研究
简单两个关键词就是，"5年随访"和"PFS仍未达到"，这就足够表明洛拉替尼数据的爆炸程度。然后于2024 ESMO，公布亚洲患者群体数据，基本与全球患者一致，5年PFS率为63%，比全球患者的60%还略好。
根据上述结果，JTO发表了两篇观点对立的文章：JTO两篇观点"对立"文章——洛拉替尼是否应该作为ALK阳性NSCLC一线治疗优选
不过也不是所有研究都有必要：：洛拉替尼应该是多数患者一线首选，但这个研究我没看懂必要性在哪[2025 WCLC系列报道]
继续期待洛拉替尼的新数据，也希望今年公布的CROWN的随访数据，PFS"仍未达到"(2025的最新数据是暂未到达，DOI: 10.1016/j.jtho.2025.02.021)。
当然，洛拉替尼目前最大的问题是，很多患者无法耐受；真实世界中，毒性问题似乎更加突出，使得该药物的"王炸数据"无法体现在更多患者上。
四代ALK-TKIs
12.Neladalkib(NVL-655/NUV-655)
临床试验：ALK阳性NSCLC后线治疗。
点评：四代ALK-TKI现在也很慢，不过原因可能是因为洛拉替尼太强，导致四代"不太需要"。
可参考：我们是否需要四代ALK-TKI？
四代ALK-TKI，一线治疗赢过阿来替尼，够不够？
ALK药物简单总结
ALK因为相关药物因为疗效较好，我每次工作中遇到都会很开心。但无论是大数据还是我的实际工作经验，都提示ALK融合患者的中位发生年龄较低。大概可以这么理解，ALK致癌能力较强，导致发病年龄很年轻，然后相关药物能精准抑制ALK，所以效果较好。还有一个问题，ALK-TKI价格较贵(跟EGFR-TKI相比)，可能是因为ALK突变发生频率较低。
虽然NCCN指南在ALK融合阳性患者中优先推荐阿来替尼，恩沙替尼，布格替尼和洛拉替尼，而克唑替尼已经成为最末的推荐，但一项回顾性研究显示的ALK阳性NSCLC患者的中位OS是86个月，因此从患者长生存角度对于前线治疗的依赖没那么高。但实际上，肿瘤治疗并不一定以OS为最大的标准，从我目前查询的资料中，克唑替尼和阿来替尼均在国家医保报销范围内，其报销前的价格分别为10296元/月和13178.4元/月[该价格仅为参考，各地医保，每个医院都可能有不同的情况]，差距并不大，那么在各个三期临床中阿来替尼相对于克唑替尼巨大的PFS优势就成为选择的关键了。从这个角度，我赞同NCCN指南的推荐，在一般情况，将阿来替尼和洛拉替尼作为ALK融合患者的更为推荐的一线方案选择。而从国内治疗费用敏感的大多数老百姓角度，在肿瘤负荷较低的情况，克唑替尼可以被选择。
ALK融合患者发生率较高的脑转移，除了克唑替尼，在二代和三代ALK抑制剂中呈现一致的高效，因此，如果患者初诊发生脑转移，克唑替尼也就暂时不适合选择了。
除了上述考虑价格、脑转移和患者总体OS的情况，国内ALK阳性一线之争将主要集中在以阿来替尼为首的二代和三代洛拉替尼之间。从价格看，洛拉替尼报销前降价至12990元/月，从价格上已经比阿来替尼便宜了；从销量看(全球医生和患者对于两个药物的认可)，阿来替尼2024年全球销售额17.63亿美元，洛拉替尼2023年为5.39亿美元2024年没有找到数据应该还是低于阿来替尼，应该还是跟上市时间关系最为密切(阿来替尼的首批时间早洛拉替尼三年)。
ALK后线用药不取决于特定基因突变结果
2023.V5版本NCCN指南对于ALK G1202R突变洛拉替尼的推荐
2024.V2版本NCCN指南开始对于洛拉替尼的推荐有了改变
从上述NCCN指南看，ALK阳性NSCLC后线治疗灵活性较强，并不决定于特定检测结果，也没有特定的顺序(所谓一代到二代到三代)。
ALK融合的NSCLC患者，是幸运(药物疗效好)还是不幸(发生年龄较年轻)?也许人生也这样，没有那么多绝对。
III. 药物推荐分级(ALK融合一线治疗)
A级：洛拉替尼
B级：阿来替尼
C级：恩沙替尼、布格替尼、克唑替尼、塞瑞替尼
NCCN指南中对于ALK融合NSCLC的药物推荐
1，A和B的区别。
通过上述分析，基本可以确定的是，洛拉替尼可以被认为是同类最佳了。
可以这么说，如果在2024 ASCO公布5年PFS数据之前，我可能会因为价格，上市时间(越久的越可靠)，阿来替尼有3项III期研究支持，以及洛拉替尼毒副作用的担心，而认为可选洛拉替尼也可选阿来替尼。之后我的态度基本转变完成。
A比B高一级推荐，但阿来替尼也有其应用价值，毕竟还是更老的药，毒副作用更低，3项大三期研究数据支撑。
而之所以把阿来替尼放在单独的B级，即想说：若洛拉替尼不耐受，则首选阿来替尼。
对于术后辅助治疗，是否可以选择洛拉替尼(洛拉替尼并未获得辅助治疗适应症)？
可参考：无视获批适应症，坚持用所谓同类最佳，是否可行？
非小细胞肺癌术后辅助治疗是否需要洛拉替尼？
2，我把其他全球范围获批的四个药物均放在C级。
布格替尼和恩沙替尼为NCCN指南优先推荐的三个药物之一，与洛拉替尼和阿来替尼并列。
但因为上述两强在前，我认为无特殊情况没必要推荐这四个药物。
而将克唑替尼也放在C级，则是因为，我想要限制使用场景——需满足基线没有脑转移，没有公认的预后不良和疾病负荷重的因素存在。
而克唑替尼获批时间更久，且相比较而言更便宜，ALK患者总生存期与前线治疗关系没有那么大。
当然，在大部分情况下，有上述三药选择，不作为优先之选，应是共识。
FDA批准了5款ALK抑制剂，从目前看，塞瑞替尼存在感最低。
当然，相对于克唑替尼，二代药物的脑转优势还在；但现在前有洛拉替尼和阿来替尼，后有克唑替尼。
只能放在最末。
ROS1重排/融合
ROS1和ALK融合都有断点问题，可以关注，但我认为不必改变治疗方案：非小细胞肺癌基因融合断点问题再现
NCCN指南对于ROS1融合药物的推荐
1.恩曲替尼
FDA/NMPA适应症：ROS1阳性NSCLC
药物进入医保：是；适应症进入医保：是
2.克唑替尼
FDA/NMPA适应症：ROS1阳性NSCLC
药物进入医保：是；适应症进入医保：是
3.瑞普替尼(Repotrectinib/TPX-0005)/奥凯乐(Augtyro)[Turning Point Therapeutics/再鼎/百时美施贵宝]
FDA/NMPA适应症：ROS1阳性NSCLC(一线和后线)
药物进入医保：是；适应症进入医保：是
点评：潜在同类最佳的ROS1/NTRK抑制剂，可能性非常大。无论从基础科研(低分子量大环结构)，还是从临床数据来看，都是。
4.洛拉替尼
NCCN指南适应症：ROS1阳性NSCLC后线治疗。
药物进入医保：是；适应症进入医保：否
NCCN指南提示洛拉替尼可用于ROS1融合NSCLC后线治疗
5.安奈克替尼/安柏尼[正大天晴]
NMPA适应症：ROS1融合阳性NSCLC。
药物进入医保：是；适应症进入医保：是
6.他雷替尼(Taletrectinib，DS-6051b，AB106)/达伯乐[第一三共/葆元生物/Nuvation Bio/信达生物]
FDA/NMPA适应症：ROS1阳性NSCLC。
药物进入医保：是；适应症进入医保：是
点评：他雷替尼是个比较复杂的药物，最复杂的是其拥有者的变换。我把它当成国产药，但实际上已经不完全属于中国药企了。该药物获得FDA批准，也算是“国产之光”。
可参考：时隔仅13天，他雷替尼获得第二项适应症
NMPA这次继续领先——FDA批准他雷替尼用于NSCLC
肺癌ROS1抑制剂的同类最佳之争，有了变化？
7.JYP0322[嘉越医药]
临床试验适应症：ROS1融合NSCLC。
点评：该药物是一款ROS1抑制剂。
该药物的I期疗效看起来还不错，且正在进行III期临床[CTR20253358]，我们期待该药物能否实现更好的疗效。
BRAF V600E
1.达拉非尼(Dabrafenib)/泰菲乐(Tafinlar)[诺华]
FDA/NMPA适应症：联合曲美替尼BRAF V600E NSCLC
NCCN指南适应症：单药BRAF V600E NSCLC 2A推荐。
药物进入医保：是；适应症进入医保：是
2.曲美替尼(Trametinib)/迈吉宁(Mekinist)[诺华]
FDA/NMPA适应症：联合达拉非尼BRAF V600E NSCLC。
药物进入医保：是；适应症进入医保：是
3.恩考芬尼(Encorafenib)/毕太维(Braftovi)[皮尔法伯/Array/辉瑞]
FDA适应症：联合binimetinib BRAF V600E NSCLC
药物进入医保：否；适应症进入医保：否
点评：该药物因结直肠癌适应症被NMPA批准，NSCLC暂未获批。
4.Binimetinib(比美替尼)/Cotellic[基因泰克/罗氏]
FDA适应症：联合恩考芬尼 BRAF V600E NSCLC
5.维莫非尼(Vemurafenib)/佐博伏(Zelboraf)[基因泰克/罗氏]
NCCN指南适应症：一线在特定情况下BRAF V600E NSCLC(双药不耐受的情况下)。
药物进入医保：是；适应症进入医保：否
点评：实际上NCCN这个推荐非常合适，因为上述针对BRAF V600E的双药治疗，副作用是比较大，在不耐受的情况下选择单药应是理性选择。
6.Tovorafenib/Ojemda[Day One/益普生]
跨癌种适应症：BRAF突变包括融合，或BRAF V600突变儿童低级别胶质瘤。
点评：BRAF融合在NSCLC中也有发生，算是罕见突变。
BRAF V600E总结
BRAF基因是个神奇的基因，在各个癌种中，除了V600，其他突变的用药意义都很有限。对于肺癌来说，只有V600E有高等级[批准和指南推荐]用药的意义。只能说，基因突变很奇妙也很复杂。
那么非V600E突变应该怎样呢？
可参考：BRAF非V600E突变NSCLC患者应该怎么选择治疗方案？
免疫是否能参与到BRAF V600E的治疗方案中：
免疫还是靶向优先？在EGFR/ALK之外，似乎还是问题
BRAF V600E NSCLC一线治疗还得是靶向治疗？[2025 ESMO系列报道之三]
免疫治疗和靶向治疗在NSCLC中，至少初治患者中，是互斥的。一般认为EGFR/ALK/ROS1患者的免疫治疗应该谨慎，但其他驱动突变阳性的患者看起来依然存在未解决的问题。
至今，对于BRAF V600E患者，看起来依然没有非常明确的答案。我个人倾向初治考虑靶向，后线可考虑免疫，但这也跟NSCLC中免疫尽量优先(除了EGFR/ALK/ROS1)有点矛盾。而且，对于中国患者来说，靶向价格还是略贵。
需要医患双方共同决策吧。
NTRK融合/重排
NCCN指南对于NTRK融合NSCLC药物推荐
1.恩曲替尼(Entrectinib)/罗圣全(Rozlytrek)[基因泰克/罗氏]
FDA/NMPA适应症：NTRK融合实体瘤。
药物进入医保：是；适应症进入医保：是
点评：恩曲替尼不仅有ROS1一个靶点，还有NTRK泛癌种靶点，恩曲替尼的疗效在两个靶点中得到NCCN指南的认可。
2.拉罗替尼(Larotrectinib)/维泰凯(Vitrakvi)[Loxo Oncology/拜耳]
FDA/NMPA适应症：NTRK融合实体瘤。
药物进入医保：是；适应症进入医保：是
3.瑞普替尼
FDA适应症：NTRK融合实体瘤。
药物进入医保：是；适应症进入医保：否
4.佐来曲替尼/宜诺欣[诺诚健华]
NMPA适应症：NTRK融合实体瘤。
药物进入医保：否；适应症进入医保：否
点评：据说这是一款新一代TRK抑制剂，可治疗既往TRK抑制剂经治患者。
可参考：NMPA批准新的TRK抑制剂
NTRK综合点评：泛实体瘤适应症能获得NCCN NSCLC指南中独立篇章的推荐(恩曲替尼，拉罗替尼和瑞普替尼)，也算是证明该药物在NSCLC中的疗效，实际上也正是这样。
MET 14号外显子跳变(MET ex14 skipping)
NCCN指南中关于MET 14号外显子跳变的药物推荐
1.卡马替尼(Capmatinib)/妥瑞达(Tabrecta)[诺华]
FDA/NMPA适应症：MET外显子14跳变NSCLC(FDA一线和后线即未限制，NMPA一线治疗)。
药物进入医保：是；适应症进入医保：是
点评：卡马替尼的疗效在众多MET抑制剂中算是不错的。值得注意的是，NMPA仅批准卡马替尼作为一线治疗，而FDA未限制治疗线数。
2.特泊替尼(Tepotinib)/拓得康(Tepmetko)[EMD Serono/德国默克]
FDA/NMPA适应症：MET外显子14跳变NSCLC。
药物进入医保：是；适应症进入医保：是
点评：该药物和卡马替尼同为NCCN指南一线治疗优先推荐。
还可参考：液体活检与组织活检在识别MET外显子14跳跃突变NSCLC(非小细胞肺癌)中的应用：来自特泊替尼 II期VISION研究的分析
3.克唑替尼
NCCN指南适应症：MET外显子14跳变NSCLC。
药物进入医保：是；适应症进入医保：否
4.赛沃替尼/沃瑞沙[和黄医药/阿斯利康]
NMPA适应症：①MET外显子14跳变NSCLC(包括一线治疗和经治后线治疗)；②与奥希替尼联用，治疗伴有MET扩增的接受一线EGFR抑制剂治疗后疾病进展的EGFR突变阳性NSCLC。
药物进入医保：是；适应症进入医保：是(只有第一个适应症)
可参考：赛沃替尼联合奥希替尼可用于奥希替尼经治的NSCLC——但请关注限制条件
繁花似锦还是极致内卷？
5.谷美替尼(Glumetinib)/海益坦[海和药物]
NMPA适应症：MET外显子14跳变NSCLC。
药物进入医保：是；适应症进入医保：是
点评和观点：该药物获得日本药监局批准，是国产创新药出海成功的药物之一。
6.伯瑞替尼/万比锐[鞍石生物]
NMPA适应症：①MET外显子14跳变NSCLC；②MET扩增的NSCLC
药物进入医保：是；适应症进入医保：是
可参考：繁花似锦还是极致内卷？
点评：该药物MET扩增的NSCLC适应症还是比较特别的。
总结：对于MET 14号外显子跳变，国内有多款药物获得批准，选择会困难一些。
MET 14跟BRAF V600E一样，同样有免疫和靶向的选择问题：一个奇怪的研究——靶向还是免疫优先？
倒是也许不止这两个，而是所有除了EGFR/ALK/ROS1的都会遇到这样的问题，甚至这三个基因突变，未来也许也可用二代免疫治疗。
未来有无限可能，不可把自己圈住了(当然，这不意味着可以挑战标准治疗)。
MET高水平扩增
NCCN指南关于MET扩增
1.卡马替尼
NCCN指南适应症：MET高水平扩增NSCLC。
药物进入医保：是；适应症进入医保：否
2.特泊替尼
NCCN指南适应症：MET高水平扩增NSCLC。
药物进入医保：是；适应症进入医保：否
3.克唑替尼
NCCN指南适应症：MET高水平扩增NSCLC。
药物进入医保：是；适应症进入医保：否
点评：MET抑制剂另一个应用是MET扩增的用药，MET扩增不仅存在于原发NSCLC中，还存在于EGFR后线耐药患者中。NCCN指南提示，MET扩增的患者可用克唑替尼，卡马替尼和特泊替尼。
根据NCCN指南描述，或可在明确EGFR后线的MET扩增患者中，联合EGFR-TKI和MET抑制剂。在国内，综合价格和疗效，可能，目前克唑替尼是性价比较高的方案选择，当然目前卡马替尼和特泊替尼都已获批，合适的时机可以选择。
4.Telisotuzumab Vedotin(Teliso-V，ABBV-399)[艾伯维]
FDA适应症：MET蛋白过表达非鳞NSCLC。
点评：Telisotuzumab Vedotin是一种针对MET的ADC药物。
单臂II期LUMINOSITY[NCT03539536]研究中，MET高表达和中等表达的ORR分别为35%和23%；DOR分别为9.0个月和7.2个月，OS分别为14.6个月和14.2个月。
可参考：FDA批准Telisotuzumab Vedotin-tllv用于c-MET过表达经治NSCLC
最新版非小细胞肺癌NCCN指南更新了什么？
MET基因其他突变
我在工作中会遇到非常多的突变类型，从MET说，就是除了MET 14和MET扩增之外，依然有很多突变需要判断致病和用药。
可参考：MET激酶域的激活突变常与其他驱动癌基因共存，并可介导NSCLC对靶向治疗的耐药
很多时候，突变的意义是很难说的，无论是对于其他驱动突变的耐药意义，还是是否可以用MET抑制剂，都很难判断。
我还是期待更多针对这方面的研究。
RET重排/融合
1.塞普替尼(Selpercatinib)/睿妥(Retevmo)[Loxo Oncology/礼来]
FDA/NMPA适应症：RET融合NSCLC
FDA适应症：RET融合实体瘤。
药物进入医保：是；适应症进入医保：是
点评：塞普替尼在NSCLC，甲状腺癌和实体瘤适应症的获批，均基于LIBRETTO-001研究。
2.普拉替尼(Pralsetinib)/普吉华(Gavreto)[Blueprint Medicines/基石]
FDA/NMPA适应症：RET融合NSCLC。
药物进入医保：是；适应症进入医保：是
点评：普拉替尼也有泛肿瘤应用的潜力，但暂未获得实体瘤适应症，这也是我认为普拉替尼稍微落后于塞普替尼的原因之一。
3.Cabozantinib(XL184，卡博替尼)/Cabometyx[Exelixis]
NCCN指南适应症：RET融合NSCLC后线治疗。
点评：虽然中国暂未批准，但该药物似乎在中国肿瘤患者中很有名，可能是因为是卡博替尼是多激酶抑制剂(MKI)，所以能抑制更多靶点。卡博替尼还有一个商品名Cometriq，该药物目前只有MTC(髓样甲状腺癌)适应症。
4.仑博替尼KL590586(A400)(EP0031)[科伦博泰]
(还未批准，将要批准)适应症：RET融合的NSCLC。
5.索特替尼(SY-5007)[首药控股]
(还未批准，将要批准)适应症：RET融合的NSCLC。
6.瑞森替尼(HS-10365)[翰森制药]
(还未批准，将要批准)适应症：RET融合的NSCLC/实体瘤。
RET药物简单总结
两款进口RET抑制剂在国内获批，三款国产药即将获得批准，国内RET融合患者的药物不再短缺。
目前两大RET抑制剂已经进入医保，可及性大大提高了。
2023年7月3日，基因泰克决定撤回普拉替尼用于治疗晚期RET突变甲状腺髓样癌适应症。竞争对手没有撤回，你撤回了，所以，RET的同类最佳暂时我认为是塞普替尼。
ERBB2(HER2)突变
HER2突变一般分为HER2激活突变和HER2扩增/过表达。
两者都是NSCLC中的驱动因素，前者目前可认为是用药相关突变，后者是耐药突变(暂无明确/高证据等级用药意义)。
其中激活突变又分为TKD(酪氨酸激酶结构域)突变和非TKD突变。
两者在NSCLC中的用药有区别，后者更难治。
对于ERBB2(HER2)检测，可参考：
HER2检测：伴随诊断检测方法的演变与更新(顶刊综述全文翻译)
HER2 IHC3+检出率在泛癌种中有多少差异？
HER2阳性状态：抗体偶联药物时代下的动态靶标
NCCN指南关于ERBB2(HER2)突变的药物推荐
1.德曲妥珠单抗(Fam-trastuzumab deruxtecan-nxki/DS-8201)/优赫得(Enhertu)[第一三共/阿斯利康]
FDA/NMPA适应症：ERBB2(HER2)突变NSCLC。
FDA适应症：ERBB2(HER2)阳性(IHC 3+)实体瘤后线治疗。
药物进入医保：是；适应症进入医保：否
点评：德曲妥珠单抗是首个获得FDA/NMPA批准的HER2突变NSCLC靶向治疗方案。
德曲妥珠单抗可关注：德曲妥珠单抗的泛癌种治疗潜力不止在HER2阳性实体瘤患者？
从获得批准的DESTINY-Lung02疗效数据上看，更高剂量的德曲妥珠单抗还是可以带来更好的疗效。
但文章中的结论是：德曲妥珠单抗在两个组都展示出显著的临床疗效。安全谱可接受，且一般可管理，倾向低剂量5.4mg/kg。DILD在临床上是令人谈之色变的副作用，基本属于不可逆，因此，这可能也是FDA最终批准低剂量方案的原因。
目前已有3个HER2激活突变相关药物获批，因此，针对HER2扩增(过表达)的药物会是未来的重点。
2020 WCLC公布了DESTINY-Lung01临床中HER2过表达队列的数据：剂量为6.4mg/kg; 共49例，总体的cORR为24.5%(95% CI, 13.3%-38.9%)，包括1个CR和11个PR；IHC 2+ 25.6% (95% CI, 13.0%-42.1%); IHC 3+, 20.0% (95% CI, 2.5%-55.6%)。DoR为6.0个月(95% CI, 3.2-NE); DCR为69.4%(95% CI, 54.6%-81.8%)。估计的PFS为5.4个月(95% CI, 2.8-7.0)。
上述WCLC中公布DESTINY-Lung01的HER2过表达队列数据，跟FDA在实体瘤批准中的依据DESTINY-Lung01数据还不同，甚至差距还很大。
FDA批准德曲妥珠单抗用于HER2 IHC3+的实体瘤
这里详细描述上述"不太好看"的数据，而不是实体瘤适应症中的更好数据，实际是希望多一点资料参考。
非小细胞肺癌EGFR-TKIs耐药因素及耐药后的药物选择(后线治疗)
上述文章中，我在EGFR-TKIs的耐药因素HER2扩增章节中，详细解释了。
此外，最新发表于JTO的数据提示[DOI: 10.1016/j.jtho.2025.12.080]，德曲妥珠单抗单药治疗HER2过表达(IHC 3+/2+)NSCLC，确认的ORR为44.4%；且不支持德曲妥珠单抗联合度伐利尤单抗和含铂化疗。
还有一个问题：除了HER2 3+，其他表达水平，能否用德曲妥珠单抗？毕竟：NMPA批准德曲妥珠单抗用于HER2低表达或超低表达乳腺癌 是否可以从乳腺癌中拓展到NSCLC呢？我认为不同癌种的差异依然不可忽视，在多数情况下大概率疗效很有限。
可以说，正是德曲妥珠单抗的出现，才让实体瘤ADC时代得以到来。从肺癌而言，也是德曲妥珠单抗的出现，让HER2突变的靶向治疗得以实现。从具体突变来说，不仅因为实体瘤HER2过表达的批准，也因为，2020 WCLC公布的初步数据，让HER2扩增在肺癌中，不止是EGFR-TKIs的耐药因素。
但从目前看，结合毒副作用等因素，我个人不认为德曲妥珠单抗是HER2突变NSCLC的答案。虽然不能总以奥希替尼在肺癌中的80% ORR来要求靶向治疗，但DESTINY-Lung02中58%的ORR也只能说刚好达到NSCLC靶向治疗的及格线。
2.瑞康曲妥珠单抗(Trastuzumab rezetecan)/艾维达[恒瑞医药]
NMPA适应症：ERBB2(HER2)突变NSCLC。
药物进入医保：是；适应症进入医保：是
可参考：非小细胞肺癌HER2靶向治疗即将迎来突破——这次好消息来自ADC
NMPA一日10个抗肿瘤药物批准——一周肿瘤相关的热点新闻(2025-05-26至2025-06-01)
3.恩美曲妥珠单抗(Ado-trastuzumab emtansine/T-DM1)/赫赛莱(Kadcyla)[基因泰克/罗氏]
NCCN指南适应症：ERBB2(HER2)突变NSCLC。
药物进入医保：是；适应症进入医保：否
点评：首款实体瘤ADC药物，但该药物在肺癌中用的不多。
4.吡咯替尼/艾瑞妮[恒瑞医药]
CSCO指南适应症：ERBB2(HER2)突变NSCLC。
药物进入医保：是；适应症进入医保：否
5.宗艾替尼(Zongertinib/BI 1810631/曾用名:宗格替尼)/圣赫途(Hernexeos)[勃林格殷格翰/中国生物制药]
适应症：ERBB2(HER2)突变[FDA适应症：HER2 TKD突变]NSCLC。
点评：宗艾替尼在2025年内分别被FDA和NMPA批准，是2025年肺癌最成功的药物之一。
可参考：FDA批准Zongertinib(宗格替尼)用于携带HER2 TKD突变NSCLC
昨日批准的Zongertinib，有几点疑惑
NMPA批准宗艾替尼了？
昨日NMPA官宣批准的两款抗癌药——宗艾替尼和泽美妥司他
看来我一直认为FDA比NCCN指南高半级可能是对的
宗格替尼I期NSCLC(非小细胞肺癌)临床登顶NEJM
上述6篇文章的主题皆是宗艾替尼，也正如上面的文章所述，目前宗艾替尼最大的问题是：FDA和NMPA适应症不一；而NCCN指南也跟FDA不一；NMPA未来一线适应症和当下二线适应症不一。
6.Sevabertinib(塞伐艾替尼, BAY 2927088)/Hyrnuo[拜耳]
FDA适应症：ERBB2(HER2) TKD突变NSCLC。
点评：两大HER2 TKI均在2025年获得批准，意味着HER2靶向治疗正式迎来高效低毒的药物。
可参考：HER2靶向治疗Sevabertinib登顶NEJM[2025 ESMO系列报道之八]
FDA批准Sevabertinib用于HER2 TKD突变非小细胞肺癌
上述两款药物点评：2024 ASCO和2024 WCLC期间公布上述两款ERBB2 TKI类药物，让我觉得很惊喜。本以为只能用德曲妥珠单抗来"凑合"治疗ERBB2突变的NSCLC，结果出来两款数据很不错的TKI类药物。
目前上述两款临床试验TKI均在III期临床，其中Sevabertinib在SOHO-02(NCT06452277)进行验证；宗艾替尼在Beamion LUNG-2 (NCT06151574)中验证。这两个临床试验都是一线临床，这也符合TKI类药物的逻辑。我期待能有好的结果，患者如有机会，可考虑入组临床研究。
ERBB2突变NSCLC用药
NCCN指南和CSCO指南对于HER2突变都无一线治疗推荐，也就是说一线治疗遵循的都是无驱动基因阳性的系统治疗方案，因此在无免疫治疗禁忌的情况下，需要根据患者PD-L1表达情况选择单药免疫治疗或联合化疗，而当无PD-L1检测结果，倾向免疫联合化疗作为一线标准治疗。
但那是现在的指南说的，可以预见的是，像宗艾替尼和Sevabertinib这样的TKI类药物，未来会获得一线适应症。
在TKI可及的情况下，一线用免疫还是TKI呢？
我估计这个肺癌III期可能在明年ASCO或ESMO就会有初步结果
这个HER2药物III期临床或许能解决一个重要问题
一例HER2突变的IV期非小细胞肺癌患者使用一线免疫治疗+化疗获得病理学完全缓解
这个问题暂时无解，只能静等III期临床结果。
当然，对于中国来说，在宗艾替尼进入医保之前，或许，一线都更适合免疫治疗，毕竟刚批准的药物，价格一般是普通患者无法承受的。
IV. 药物推荐分级(HER2突变二线治疗)
A: TKD突变：宗艾替尼和Sevabertinib；非TKD突变：德曲妥珠单抗和瑞康曲妥珠单抗。
B: 化疗
C: 恩美曲妥珠单抗
D: 吡咯替尼
1，对于HER2突变用药，应该需要区分TKD突变和非TKD突变。这点在FDA的批文中很明确，基本就是TKD突变更适合TKI治疗，而非TKD突变未必适合，因此给ADC药物留了一些空间。
至于两者是否能互为后线治疗，很难说，但我估计临床会去尝试下。
2，化疗理应作为备选。当然，抗血管生成治疗可能也是备选之一。
3，我认为恩美曲妥珠单抗虽然作为NCCN指南推荐方案，但证据等级实在有限。
4，吡咯替尼作为CSCO指南所推荐的3类方案，在国内批准多年，可作为后备之选。
NRG1融合
NCCN指南关于NRG1融合NSCLC药物推荐
1.Zenocutuzumab-zbco/Bizengri[Merus]
FDA适应症：NRG1融合NSCLC后线治疗。
点评：疗效尚可，只是NSCLC中突变率太低。
可参考：非小细胞肺癌和胰腺癌新药要等等！FDA延长Zenocutuzumab的审批时间至2025年2月4日
NSCLC和胰腺癌新药！FDA批准Zenocutuzumab-zbco用于NRG1融合
来自最顶刊的认可——Zenocutuzumab登顶NEJM
2.阿法替尼
(案例报道)适应症：NRG1融合实体瘤。
药物进入医保：是；适应症进入医保：否
点评：阿法替尼在NRG1融合相关实体瘤中无大规模临床研究，只有个别案例报道、小规模临床研究和真实世界报道。
从原理上说，作为泛HER抑制剂，阿法替尼治疗NRG1融合实体瘤尤其是NSCLC，是可以理解的。也因为NRG1融合突变率太低，恰巧阿法替尼作为NSCLC中比较成熟的药物，在没有可及性更强的药物替代的时候，使用阿法替尼是可以接受的。
对于国内而言，即使Zenocutuzumab已经获得FDA批准，阿法替尼用在NRG1融合患者上依然是可以接受的选择，毕竟阿法替尼的性价比还是比新药高得多，且国内依然赞未批准。
FGFR突变
NCCN指南对于FGFR突变的描述
1.厄达替尼(Erdafitinib)/博珂(Balversa)[强生]
NCCN指南适应症：FGFR突变NSCLC。
点评：对于FGFR突变的更新，可说是2025版本NSCLC指南中最大的更新之一，其中最为关键的点，当属对于FGFR突变的判定(即判定哪些FGFR突变可用厄达替尼)。NCCN指南意思是参考OncoKB数据库，但这个描述显然不算清晰，当然可能与FGFR突变在肺癌中突变率(肺腺癌较少，肺鳞癌稍微高一些)相对有限有关。
厄达替尼的FDA适应症
而我为何觉得NCCN指南描述的不够清晰，因为目前厄达替尼目前仅有晚期尿路上皮癌适应症，且这个适应症还经过修改，即本来厄达替尼的适应症是包括FGFR2/3基因突变，经过修改后仅剩FGFR3突变。
不过，无论怎么质疑NCCN指南，该按照指南还是按照指南判定，毕竟NCCN指南那群"老头""老奶奶"们还是更权威的。
其他靶向治疗
TP53
1.Rezatapopt(PC14586)[PMV Pharmaceuticals]
临床试验适应症：TP53 Y220C实体瘤。
点评：解决TP53将是产业界下一个努力的方向，但目前，只能将重点放在Y220C这一个单突变上，毕竟解决抑癌基因突变要难得多。
可参考：全村的希望——针对TP53的Rezatapopt(PC14586)最新结果
TP53药物Rezatapopt(PC14586)在ESMO ASIA公布数据
先期待能成功，再期待能解决更多TP53突变。
PIK3CA
1.伊那利塞(Inavolisib)/伊赫莱(Itovebi)[罗氏]
跨癌种适应症：联合哌柏西利和氟维司群用于PIK3CA突变的乳腺癌。
点评：PIK3CA突变是NSCLC的驱动突变之一，但至今没有针对该突变的NSCLC药物获批，甚至尝试都很少。从肿瘤发生发展角度理解，可能PIK3CA突变并非NSCLC的主驱动突变，导致抑制PIK3CA突变并不能获得很好的收益。
但今年伊那利塞这一目前同类最佳药物进入医保，意味着尝试的成本可能大大降低了。
对于后线治疗的NSCLC来说：如果有高丰度的致癌PIK3CA突变；患者情况良好；经济情况良好；医患知情同意；则或可考虑尝试性治疗(仅仅尝试，因为有效的可能不大，没有更多循证医学证据)，且可能只能单药，毕竟哌柏西利和氟维司群更难用在NSCLC中。
AKT1
1.卡匹色替(Capivasertib)/荃科得(Truqap)[阿斯利康]
跨癌种适应症：PIK3CA/AKT1/PTEN突变的乳腺癌。
点评：上述基因突变也都在NSCLC中检出，且不算罕见。
适逢该药物纳入医保，尝试成本大大降低。
不过：4.2%的不良事件死亡率，也能称为安全性可管理吗？
对安全性的担心，任何时候都不过时。
BRCA1/2
1.奥拉帕利(Olaparib)/利普卓(Lynparza)[阿斯利康]
跨癌种适应症：BRCA1/2胚系或体系突变(或HRD阳性)卵巢癌/乳腺癌/胰腺癌/前列腺癌。
点评：PARP抑制剂本身非常有名气，在卵巢癌，乳腺癌，胰腺癌，前列腺癌中均有适应症，而奥拉帕利是同类首个。
卵巢癌(OC)治疗药物大全(2025)
乳腺癌(BC)治疗药物大全(2025)
"万癌之王"胰腺癌治疗药物大全(2025)
2.尼拉帕利(Niraparib)/则乐(Zejula)[Tesaro/再鼎]
跨癌种适应症：BRCA胚系或体系突变(或HRD阳性)卵巢癌或前列腺癌(前列腺癌适应症是与阿比特龙的复方制剂)。
点评：尼拉帕利也是相对应用很广的PARP抑制剂，获得FDA/NMPA批准。
PARP抑制剂是否能在NSCLC中尝试，就很难说。首先BRCA突变在NSCLC中不算常见(胚系突变更罕见)，再者PARP抑制剂疗效不算好。
BRCA1/2这两个基因虽然大多数时候一起说，但应该也是有区别的：FDA区别BRCA1和BRCA2的一项批准
IDH1
1.艾伏尼布(Ivosidenib)/拓舒沃(Tibsovo)[施维雅(Agios原研)/基石药业]
跨癌种适应症：IDH1突变AML(急性髓系白血病)/胆管癌。
点评：总体来看，NSCLC中有见过IDH1突变，但不多。因为艾伏尼布有适应症适应症，因此，这里加上该药物。
另一个IDH1/2抑制剂Vorasidenib可能更好，因为有脑胶质瘤适应症，但因为国内没有批准，因此此处暂时不列入。
NF1
1.司美替尼(Selumetinib)/科赛优(Koselugo)[阿斯利康和默沙东]
跨癌种适应症：NF1相关丛状神经纤维瘤。
2.芦沃美替尼/复迈宁[复星医药]
跨癌种适应症：NF1相关丛状神经纤维瘤。
点评：NF1突变在NSCLC中有一定的突变率，但可能不是主要驱动突变，是否跨癌种用药需要谨慎决策。
MEK抑制剂还有Mirdametinib拥有几乎相同适应症，但国内没批准，因此暂时不纳入。
抗血管生成或MKI(多激酶抑制剂)
1.安罗替尼/福可维[正大天晴]
NMPA适应症：三线NSCLC。
药物进入医保：是；适应症进入医保：是
点评：无论怎样，安罗替尼等抗血管生成/MKI都是部分患者的三线标准治疗。
2.Necitumumab(耐昔妥珠单抗)/Portrazza[礼来]
FDA适应症：联合化疗一线治疗肺鳞癌。
药物进入医保：否；适应症进入医保：否
点评：这个药物的应用范围应该很有限。
3.重组人血管内皮抑制素注射液/恩度[先声生物]
NMPA适应症：晚期NSCLC(包括鳞癌)。
药物进入医保：是；适应症进入医保：是
4.尼达尼布(Nintedanib)/Vargatef[勃林格殷格翰]
EMA适应症：联合多西他赛治疗一线化疗失败后的局部晚期、转移性或局部复发性肺腺癌。
药物进入医保：否；适应症进入医保：否
5.贝伐珠单抗(Bevacizumab)/安维汀(Avastin)[基因泰克/罗氏]
FDA/NMPA/NCCN指南适应症：联合化疗(或免疫治疗)用于一线非鳞NSCLC;
NCCN指南适应症：联合厄洛替尼用于EGFR敏感突变一线治疗[Category2A级别推荐]。
药物进入医保：是；适应症进入医保：是
点评：贝伐珠单抗作为第一个抗血管生成类药物，目前拥有多达7个适应症，可说是同类最优。
NCCN指南多处提示，贝伐珠单抗的生物仿制药可用于替代原研药物。从这条提示来看就知道贝伐珠单抗的重要程度了。在2023年度，即使在多个仿制药贝伐珠单抗的夹击下，安维汀依然获得17.58亿美元的销售额，原研的口碑和质量依然值得选择。
贝伐珠单抗对于NSCLC最大的使用禁忌就是鳞癌，与贝伐珠单抗类似的是培美曲塞。
6.雷莫西尤单抗(Ramucirumab)/希冉择(Cyramza)[礼来/信达生物]
FDA适应症：单药后线治疗; 联合厄洛替尼一线EGFR敏感突变[均为FDA批准，NMPA批准为胃癌适应症]。
药物进入医保：否；适应症进入医保：否
点评：联合厄洛替尼适应症在FDA的ODAC会议中，以一票险胜，最终“勉勉强强”获得FDA批准。也即无论从FDA批准还是NCCN指南推荐级别，该药物的使用都应该谨慎。
抗血管生成药物或MKI简单总结
对于抗血管生成药物，既可说是抗癌治疗的伟大发明，也从另一个角度感觉比较鸡肋。我经常给别人解释抗血管生成药物的时候用到一个词叫“泛靶向治疗”，不算是严格的靶向治疗因为无需特定的基因突变，但也确实算是抑制血管生成，与化疗还是有明显区别的。无论从抗癌机理上说还是从实际的临床疗效来看，抗血管生成药物(或MKI)只在少数癌种中(HCC、RCC和GIST等)作为抗癌的主力存在。在NSCLC中，仅能作为常规治疗方案的辅助。
个中艰难，主要还是因为肿瘤的治疗依然是复杂和系统的工程，从信号通路角度，仅抑制一条即使是主要的信号通路，也基本预示着未来一定会出现的耐药。当然还有个可能，抗血管生成药物暂时还未找到一个最佳的搭档，或许未来会出现呢？
免疫治疗/免疫检查点抑制剂(ICI)
免疫治疗的重要分支——ICI
免疫治疗的简单原理
简单地说，人体的免疫系统是非常强大的，只是癌细胞有自己独特的方法——称为免疫检查点(癌细胞多种方法之一)，去避免免疫系统的执行者之一T细胞对自身的杀伤。而常见的免疫治疗即为免疫检查点抑制剂(ICI)，去结合T细胞(PD-1)或肿瘤细胞(PD-L1)上的对应的免疫检查点，以使得T细胞恢复对于癌细胞的杀伤。
可参考：“史上最全”免疫检查点抑制剂及其适应症-1(K药篇)
(上文中有诸多免疫治疗的背景知识，虽然是2年前的内容，但大部分内容并未过时；也正因为这篇文章的介绍，本文的免疫治疗仅仅是简介)
首款NSCLC免疫治疗
首款获得FDA批准的NSCLC免疫治疗是纳武利尤单抗，于2015年3月4日获批治疗经含铂化疗后线方案。
同时，纳武利尤单抗也是首个获得NMPA批准的免疫治疗，于2018年6月15日获批经含铂化疗后线方案。
也即，纳武利尤单抗基本开启了全世界范围了NSCLC的免疫治疗时代，并出圈向更多人普及了免疫治疗的概念，从这个点上说，厥功至伟。
2025/2026年本公众号发表的关于免疫治疗的文章介绍
有研究认为情绪焦虑会影响免疫治疗疗效，因此，大家尽量保持好的心情。
情绪焦虑会影响NSCLC免疫治疗疗效？
越来越多研究认为免疫治疗使用的时间会影响疗效：
上午(11:30之前)接受一线免疫联合化疗治疗，疗效更好？
非小细胞肺癌免疫治疗，尽量在上午？
因此，在可能的情况下，尽量上午即11：30之前开始免疫治疗。
一般而言，认为皮下注射会有利于时间的选择；期待帕博利珠单抗，纳武利尤单抗和其他国产免疫治疗的皮下注射能尽快在国内获得批准(阿替利珠单抗皮下注射已经获得NMPA批准)。
预测免疫治疗疗效：
肠道菌群用于免疫治疗生物标志物的研究
免疫治疗的疗效预测是否加入一些"科技"会更好？
肺鳞癌免疫治疗顶刊综述
晚期肺鳞癌的免疫治疗：现状与未解问题[顶刊综述文章全文翻译]
III期NSCLC的免疫治疗
不可切除的III期非小细胞肺癌在同步放化疗前应该新辅助化免治疗？[JCO评论文章翻译]
新辅助免疫联合化疗为临界可切除与不可切除III期非小细胞肺癌提供新的希望
边缘可切除非小细胞肺癌的免疫治疗[2025 ESMO系列报道]
新辅助化免的基础上有无必要添加放疗
1+1＜1？这只是常态而已——谈谈SQUAT试验主要结果
EGFR突变NSCLC是否可以使用免疫治疗
EGFR敏感突变NSCLC可以用免疫治疗了？
免疫治疗联合放疗
免疫治疗联合放疗，如何？
FDA/NMPA批准
PD-1
1.帕博利珠单抗(Pembrolizumab，静脉注射)/可瑞达(Keytruda)(K药)[默沙东]
FDA或NMPA适应症：①一线治疗单药PD-L1高表达(TPS≥50%)和PD-L1表达(TPS≥1%)NSCLC；②联合化疗一线治疗(联合培美曲塞和铂类 非鳞癌;联合卡铂联合白紫或紫杉醇 鳞癌)NSCLC；③IB期(T2a≥4cm)、II或IIIA期NSCLC切除和铂类化疗后的辅助治疗；④围术期治疗可切除早期(≥4cm或淋巴结阳性)NSCLC(联合化疗新辅助治疗，术后单药辅助治疗)
药物进入医保：否；适应症进入医保：否
1-1 Pembrolizumab and berahyaluronidase alfa-pmph(帕博利珠单抗皮下注射)/Keytruda Qlex
FDA适应症：同上述帕博利珠单抗静脉注射。
点评：帕博利珠单抗基本已在国内外完成对于非小细胞肺癌全适应症的布局，因此2024年登顶全球药王(全年销售额294.82亿美元；2025年将被司美格鲁肽和替尔泊肽超越，但依然是肿瘤药王)，也是对于K药实力的认可。
我们关注药企财报是在关注什么？
在2025年10月，默沙东更新了多个帕博利珠单抗长期随访数据：
帕博利珠单抗在部分早期或晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者中显示长期生存获益
帕博利珠单抗的皮下制剂：
FDA批准帕博利珠单抗(K药)皮下制剂
关于免疫治疗在NSCLC中的使用：
晚期患者，基本在全球范围达成共识；以PD-L1蛋白表达和EGFR/ALK/ROS1阴性等为生物标志物，高表达一线单药，低表达联合化疗。
而在早期NSCLC的治疗策略，则暂时未能形成共识：
2023 ESMO-早期非小细胞肺癌的围术期免疫治疗策略
我在2023 ESMO会议之后，针对这个问题进行过简单讨论。我之前认为，对于国内患者，CheckMate-816的新辅助三个疗程的方案，更适合中国患者，毕竟成本更低，毒副作用更少。但近很多年，中国确实是全球免疫治疗可及性最强的地方，因此，或许围术期免疫治疗更应该成为标准治疗。
早期非小细胞肺癌免疫治疗格局，大局已定？
JTO两篇观点对立文章——围术期NSCLC辅助免疫治疗的必要性
对围术期非小细胞肺癌化免治疗的补充
2.纳武利尤单抗(Nivolumab)/欧狄沃(Opdivo)(O药)[百时美施贵宝]
FDA或NMPA适应症：①联合伊匹木单抗(Y药)一线治疗PD-L1表达无EGFR/ALK的非小细胞肺癌; ②联合Y药和两周期含铂双药化疗一线治疗无EGFR/ALK的转移或复发非小细胞肺癌，无需PD-L1表达③单药二线治疗含铂双药治疗后或疾病进展无EGFR/ALK的非小细胞肺癌; ④联合含铂双药化疗用于早期NSCLC新辅助治疗无需PD-L1表达; ⑤联合化疗用于早期NSCLC围术期治疗，新辅助治疗阶段O药联合化疗，辅助治疗阶段O药单药
药物进入医保：否；适应症进入医保：否
2-1 Nivolumab and hyaluronidase-nvhy(纳武利尤单抗皮下注射)/Opdivo Qvantig
FDA适应症：除了与伊匹木单抗静脉注射联合之外的所有纳武利尤单抗静脉注射。
点评：O药是全世界第一个获批的PD-1。虽然在于K药的PK中显得有些起了个大早，赶了个晚集，但是目前也有两位数的癌种适应症获得批准，可算是非常成功的药物了。此外，对于国内的NSCLC二线治疗来说，O药基于的临床试验证据应该是更为充分的，具有三个临床研究证据支持(CheckMate-017/CheckMate-057和CheckMate-078)。
关于O药，本公众号多次讨论，可参考：
“史上最全”免疫检查点抑制剂及其适应症-2(O药篇)
FDA批准纳武利尤单抗用于围术期早期NSCLC(非小细胞肺癌)治疗
NMPA批准纳武利尤单抗用于早期NSCLC围术期综合治疗
欧洲药监局依然认为基于PD-1的治疗方案需要PD-L1蛋白表达
NEJM社论: 重新定义肺癌治疗——期待已久的策略转变
O药"三明治"化免治疗非小细胞肺癌结果更新
O药的单纯新辅助治疗适应症是我认为最值得讨论的：
CheckMate-816研究OS阳性结果，不错
单纯新辅助治疗非小细胞肺癌CheckMate-816研究OS结果登顶NEJM
CheckMate-816研究按手术结局分层的总生存期[2025 WCLC系列报道]
尤其是其5年OS数据，65.4%，甚至比帕博利珠单抗新辅助+辅助治疗的KEYNOTE-671研究的5年OS率64.6%还要高。换句话说，多一年的辅助治疗甚至没有比不用辅助治疗的数据好(当然跨研究对比并不那么科学)。无论最终标准治疗如何，这个结果都值得思考，至少值得讨论：是否有患者可以安全的规避辅助治疗？使用ctDNA，或是pCR与否来预测？还是单纯的根据分期来？值得更多思考。
此外，CheckMate-816研究还有纳武利尤单抗联合伊匹木单抗和化疗的对比，虽然数值看起来有优势，但统计学阴性[DOI: 10.1200/JCO-24-02239]，提示化疗的作用并非可以由CTLA-4单抗取代，chemo-free(去化疗)之路依然艰难(或者是暂无必要)。正如：我个人估计这个适应症在国内的应用范围很有限
顶刊——双免疫(CTLA-4+PD-(L)1)应用的Meta分析
目前，皮下制剂成为拥有ICI药企的必争之地。O药皮下制剂也顺利获得FDA批准，目测获得NMPA批准只是时间问题。
可参考：FDA批准O药皮下制剂用于O药大部分适应症
这次K药落后于O药——皮下制剂III期MK-3475A-D77临床试验结果亮相于2025 ELCC并同步肿瘤学年鉴
3.Cemiplimab-rwlc(西米普利单抗)/Libtayo[再生元/赛诺菲]
FDA适应症：单药用于PD-L1高表达的NSCLC一线治疗。
药物进入医保：否；适应症进入医保：否
点评：国内的ICI一片红海的情况下，西米普利单抗起得太晚，且在亚组分析中，亚洲人群接受西米普利单抗治疗相比化疗并不能降低死亡风险(HR=1.34, 95% CI：0.52-3.42)[2020 ESMO]。很可能国内不会批准该药物了，毕竟：可惜中国不再需要新的PD-1了
4.特瑞普利单抗(Toripalimab，静脉注射)/拓益(Loqtorzi)[君实生物]
NMPA适应症：①联合标准一线化疗用于未经治疗、驱动基因阴性的晚期NSCLC；②联合化疗围手术期治疗并单药作为辅助治疗后巩固治疗，用于可切除III期NSCLC
药物进入医保：是；适应症进入医保：是
4-1特瑞普利单抗皮下注射[君实生物]
临床试验适应症：同上述静脉注射。
点评：特瑞普利单抗是首个获得FDA批准的国产ICI药物，适应症是鼻咽癌；同时获得EMA批准于鼻咽癌和食管鳞癌。获得FDA这一全球最权威监管的批准是很重要的，这基本意味着该药品可能达到或接近国际品质。
可关注：
恭喜首个获得FDA批准的国产免疫检查点抑制剂(ICI)
如果特瑞普利单抗这次能对标K药，会不会更好？
特瑞普利单抗皮下注射已在2025年11月获得阳性结果，大概率将在2026年上半年获得NMPA批准。这也将是首个获得NMPA批准的国产PD-1皮下注射。
5.替雷利珠单抗(Tislelizumab，静脉注射)/百泽安(Tevimbra)[百济神州]
NMPA或EMA适应症：①联合化疗一线晚期鳞状/非鳞状NSCLC; ②单药用于EGFR/ALK阴性，既往接受含铂化疗后进展或不可耐受的局晚期或转移期非鳞癌和EGFR/ALK阴性或状态未知，既往接受过含铂方案后疾病进展或不可耐受的局晚期或转移性鳞癌；③联合含铂化疗新辅助治疗，并在手术后继续单药辅助治疗，用于可切除的II期或IIIA期非小细胞肺癌
药物进入医保：是；适应症进入医保：是
5-1 替雷利珠单抗皮下注射[百济神州]
适应症：同上述静脉注射。
点评：替雷利珠单抗是第二个获得FDA批准的国产ICI，适应症是食管鳞癌；也是首个获得国外监管批准的ICI(EMA)。替雷利珠单抗的NSCLC适应症也获得EMA批准。
替雷利珠单抗的NSCLC EMA适应症还有些不同：
即非鳞癌的一线联合化疗适应症需满足PD-L1高表达这一条件；而鳞癌，则没有这个限制条件。
替雷利珠单抗皮下注射的III期临床试验正在进行，针对胃癌。也是目前进度靠前的皮下制剂。
6.卡瑞利珠单抗/艾瑞卡[恒瑞医药]
NMPA适应症：联合化疗一线晚期鳞状/非鳞状NSCLC。
药物进入医保：是；适应症进入医保：是
7.信迪利单抗/达伯舒[信达生物]
NMPA适应症：①联合化疗一线治疗晚期鳞状/非鳞状NSCLC; ②联合贝伐珠单抗及化疗治疗经EGFR-TKI治疗失败的EGFR基因突变阳性的局部晚期或转移性非鳞状NSCLC
药物进入医保：是；适应症进入医保：是
8.派安普利单抗(Penpulimab)/安尼可[康方生物/正大天晴]
NMPA适应症：联合化疗用于一线治疗鳞状NSCLC
药物进入医保：是；适应症进入医保：是
点评：派安普利单抗也是获得FDA批准的国产药，其首个适应症是鼻咽癌。虽然不是NSCLC，但也证明了国产ICI达到了国际水平。
可参考：恭喜——FDA批准国产PD-1抑制剂派安普利单抗用于鼻咽癌
9.斯鲁利单抗(Serplulimab)/汉斯状[复宏汉霖]
NMPA适应症：联合化疗用于一线治疗鳞状/非鳞状NSCLC
药物进入医保：否；适应症进入医保：否
点评：斯鲁利单抗亦是出海成功的国产药，其ES-SCLC适应症被EMA批准。
PD-L1
1.阿替利珠单抗(Atezolizumab)/泰圣奇(Tecentriq)[罗氏]
FDA或NMPA适应症：①ABCP四药联合一线(联合贝伐珠单抗，紫杉醇，卡铂)②联合白蛋白紫杉醇和卡铂一线③单药NSCLC PD-L1高表达一线④单药NSCLC二线(无需EGFR、ALK阴性)⑤单药用于NSCLC的PD-L1阳性辅助治疗(FDA/NMPA: PD-L1≥1%; EC: PD-L1≥50%)
NCCN指南适应症：可用于PD-L1≥50%的PS 3的NSCLC。
药物进入医保：否；适应症进入医保：否
点评：NSCLC基本可以算是ICI药物的兵家必争之地了。
在T药的第五个适应症后面，我特意标注出FDA/NMPA和EC的批准差别。中美均选择认为PD-L1阳性患者即可用，而欧盟认为需要根据亚组显示的更高获益人群限制在PD-L1高表达。PD-L1阳性患者可以获益，但其获益是由高表达人群所驱动的基本是共识。因此，我同样认为最好能在PD-L1高表达患者中选择T药。
可参考：“史上最全”免疫检查点抑制剂及其适应症-3(阿替利珠单抗篇)
非小细胞肺癌术后辅助免疫治疗IMpower010 5年随访结果更新
比KO双药更快——NMPA批准阿替利珠单抗皮下制剂
此外，值得一提的是阿替利珠单抗被NCCN指南认为可用于PS 3的患者，可能是安全性较好。
2.度伐利尤单抗(Durvalumab)/英飞凡(Imfinzi)[阿斯利康]
FDA或NMPA适应症：①同步/序贯放化疗后疾病未进展的局晚期NSCLC维持治疗;②联合Tremelimumab(替西木单抗)和铂类化疗一线治疗转移期NSCLC；③联合含铂化疗作为新辅助治疗，随后单药度伐利尤单抗作为可切除(肿瘤≥4cm和/或淋巴结阳性)NSCLC且无已知EGFR突变或ALK重排成人患者的手术后辅助治疗。
药物进入医保：否；适应症进入医保：否
可参考：“史上最全”免疫检查点抑制剂(ICI)及其适应症-4(度伐利尤单抗篇)
NMPA批准度伐利尤单抗用于III期非小细胞肺癌
点评：度伐利尤单抗可说是最好的PD-L1之一，但在国内因为价格问题，估计患者用的不算多。
3.舒格利单抗(Sugemalimab)/择捷美(Cejemly)[基石药业]
NMPA或EMA适应症：①联合化疗一线晚期鳞状/非鳞状NSCLC；②同步或序贯放化疗后未发生疾病进展的不可切除的III期NSCLC患者巩固治疗
药物进入医保：否；适应症进入医保：否
点评：舒格利单抗获得EMA批准，用于NSCLC。
但在多个免疫治疗均进入医保的当下，舒格利单抗看起来优势并不多。
CTLA-4
1.伊匹木单抗(Ipilimumab)/逸沃(Yervoy)(Y药)[百时美施贵宝]
FDA适应症：①联合纳武利尤单抗用于PD-L1阳性的一线非小②联合纳武利尤单抗+化疗，无需PD-L1蛋白表达。
药物进入医保：否；适应症进入医保：否
药物进入商保：是；适应症进入商保：否
点评：伊匹木单抗无单药用于NSCLC适应症。作为首款CTLA-4抑制剂，副作用还是相对比较大。因为该药物国内价格较高，即使已经进入商保目录，但估计在NSCLC中的用的不会多，可参考：我个人估计这个适应症在国内的应用范围很有限
联合纳武利尤单抗的CheckMate-9LA的多年随访结果：路遥知马力，日久见人心——关注治疗方案长期随访，是对患者更负责任态度的体现
2.伊匹木单抗N01/达伯欣[信达生物]
NMPA跨癌种适应症：结肠癌辅助治疗。
药物进入医保：否；适应症进入医保：否
点评：该药物是否算是BMS逸沃的生物类似药不重要。
暂时没有NSCLC适应症，但未来可能获得；毕竟NSCLC是大癌种，且CTLA4单抗已在NSCLC中验证过疗效。
3.Tremelimumab(替西木单抗)/Imjudo[阿斯利康]
FDA适应症：联合度伐利尤单抗和铂类化疗一线治疗转移期NSCLC。
免疫联合治疗
联合治疗的逻辑很简单：
对PD-1/L1单药敏感的患者比例较小且很多患者没有机会接受二线治疗，希望通过联合治疗增效使得更多患者对一线治疗敏感且延长生存期。
1，Eftilagimod Alfa(Efti)+帕博利珠单抗+化疗
临床试验适应症：一线治疗NSCLC。
点评：Eftilagimod Alfa是一款LAG-3融合蛋白。
早期临床研究提示，上述联合方案的ORR较高，具备一定的前景。
因此，III期临床TACTI-004（KEYNOTE-F91）正在进行，期待好结果。
2，TROP2+PD-1
即使仅从OptiTROP-Lung05(芦康沙妥珠单抗联合帕博利珠单抗 vs 帕博利珠单抗用于PD-L1阳性NSCLC一线治疗)的成功来看，也知道未来TROP2联合PD-1会是趋势。当然，仅从该临床看，需要证明该组合好于帕博利珠单抗联合化疗更好也不是很容易。
还可参考：
TROP2 ADC联合免疫治疗用于非小细胞肺癌或许是个可行的方向？
非小细胞肺癌一线治疗Chemo-free(去化疗)，可能很快要成真了——2025 ASCO系列报道之三
双抗
1.依沃西单抗(Ivonescimab/AK112)/依达方[康方生物/Summit]
NMPA适应症：①联合化疗(培美曲塞和卡铂)，治疗经EGFR-TKI治疗后进展的EGFR基因突变阳性的非鳞状NSCLC；
②单药用于PD-L1表达阳性(PD-L1 TPS≥1%)的NSCLC的一线治疗。
药物进入医保：是；适应症进入医保：是
点评：以依沃西单抗为代表的双抗是近几年医药界的核心。
①我简单评论过首个适应症所依据的临床试验HARMONi-A(HARMONi/AK112-301)，可参考下文：
2024 ASCO我认为值得关注的研究
如果阴阳性还需要讨论，那么患者可能需要谨慎选择
我在文章中也讨论了该适应症的应用范围：德达博妥单抗的应用范围在新版指南中修改了
从该研究发表的期刊JAMA的参考资料中，我们可以看到，其入组标准里有非耐药突变和20INS。
但这是否意味着这些突变可以用依沃西单抗，是很难说的。
该适应症有一定的可能获得FDA批准，我们且期待FDA和NCCN指南的说法吧。
②不过，论重磅程度，还得看HARMONi-2/AK112-303研究，依沃西单抗头对头K药，还赢了。
这是全球为数不多正面赢下"药王"的案例。
还可参考：
关于Summit一则看起来不太好的消息
简述依沃西单抗用于肺鳞癌的HARMONi-6研究[2025 ESMO系列报道]
2.SSGJ-707/PF-08634404[三生制药/辉瑞]
临床试验适应症：一线治疗PD-L1表达NSCLC。
点评：该药物是2025年医药圈的热点话题：
一周肿瘤相关的热点新闻(2025-05-19至2025-05-25)
在2025 ASCO公布了II期的初步数据，疗效还可。
目前，与帕博利珠单抗头对头的III期临床研究正在进行，期待结果。
3.Pumitamig/普密妥米单抗(PM8002/BNT327)[普米斯/BioNTech/BMS]
临床试验适应症：实体瘤(包括NSCLC, SCLC, TNBC)。
点评：该药物是广泛被看好的双抗。该药物目前已经开启了两项NSCLC的III期临床研究，分别是在晚期NSCLC中头对头帕博利珠单抗的ROSETTA Lung-202(NCT07361510)和III期不可切除NSCLC中头对头度伐利尤单抗的ROSETTA Lung-201(NCT07361497)。期待成功。
4.SCTB14[神州细胞]
临床试验适应症：一线治疗PD-L1表达NSCLC。
点评：SCTB14是一款PD-1/VEGF双抗，目前正在进行头对头帕博利珠单抗的III期临床研究，期待结果。
5.Sotiburafusp alfa (HB0025)[华奥泰]
临床试验适应症：联合化疗一线治疗鳞状NSCLC。
点评：该药物也在进行III期临床[CTR20260016]。
双抗药物简单总结：依沃西单抗虽然是同类首个，但是否能在激烈的竞争中脱颖而出，现在还是未知之数。重点可能跟企业实力相关，需要钱，需要临床设计能力等等，所以很多人看好SSGJ-707和Pumitamig，毕竟辉瑞和BMS是全球实力最强的药企们(之一)。
6.IBI363[信达生物/武田]
临床试验适应症：单药用于免疫治疗经治的NSCLC。
点评：IBI363是一款PD-1/IL-2双抗。
该药物目前在多个实体瘤中显示出有希望的抗癌活性。
2025年10月，信达与武田以该药物为核心，达成总价114亿美元的合作，显示产业界对这款药物的看好。想必，在MNC的联合推动下，该药物的发展会更加顺利。
此外，该药物正在III期临床研究MarsLight-11中评估用于免疫耐药的鳞状NSCLC；若成功，则离获批不远，我们将迎来新机制的方案。
我希望该药物能成功。
ICI耐药后
免疫耐药后线治疗现在是全球NSCLC治疗的核心问题之一，国内可能还要更核心一些，毕竟国内免疫治疗的可及性全球领先。
当使用基数足够大的时候，各种问题也就会一一出现。
可参考化疗免疫耐药后的综述：非小细胞肺癌化疗免疫治疗后线治疗[顶刊综述全文翻译与解读]
25年12月，阿斯利康的ATR抑制剂联合治疗败于多西他赛之手，遗憾也不算遗憾，毕竟看好的也不多：非小细胞肺癌免疫后线治疗III期失败
产业界也都在进行各种尝试，希望在临床试验中。
1.CAN-2409(Aglatimagene besadenovec/ProstAtak)[Candel Therapeutics]
临床试验：ICI无应答NSCLC。
可参考：CAN-2409非小细胞肺癌最新数据公布
2.Gotistobart/BNT316(ONC-392)[OncoC4/BioNTech]
临床试验适应症：免疫耐药后的鳞状NSCLC。
点评：Gotistobart是新型CTLA4药物，有应用于鳞癌免疫耐药后的潜力。但当下数据还比较早期，在此列出仅为提示：CTLA4也许还是个不错的靶点；不能因为当下已批准的药物看起来一般就完全否认了。
3.SGN-PDL1V (PF-08046054) [辉瑞]
临床试验适应症：既往经治的PD-L1阳性NSCLC。
点评：该药物是一款PD-L1 ADC药物。目前正在III期临床[NCT07144280]中与多西他赛对比用于PD-L1阳性的经治NSCLC。
实际上我觉得PD-L1 ADC能解决既往免疫经治的NSCLC的可能性有限，只是既然在进行III期，那么，就等等了。
另一款国产PD-L1 ADC HLX43也正在临床试验中，根据NCT官网和CDE官网，其最高阶段是II期。
ICI治疗简单总结
随着纳武利尤单抗于2018年6月15日被NMPA批准，中国正式开启免疫治疗时代。在这7年多的时间里，医药行业见证了以PD-1/L1为代表的免疫治疗“内卷”，免疫治疗价格从一年大几十万降到医保报销后“仅”万元附近的价位区间。随着价格的降低，免疫治疗的使用在国内也渐渐普及，可及性成为全球之最，实质性进入免疫治疗时代。ICI对于NSCLC，目前面临的最大难题可能是后线治疗或一线增效，这两个问题都不太好解决。前者在于，后线本来就难治；后者在于联合增效或许在很多时候都是伪命题。
此外，目前ICI治疗的一个很大的问题是，我们暂时还未能找到能够预测免疫治疗疗效的最好生物标志物，PD-L1蛋白表达也就是维持“没有更好的所以暂时用用”这个程度。对于免疫生物标志物，期待更好的。
在此，借内卷的PD-1/L1甚至整个ICI赛道，希望药物研发能多从抗癌新机理多同类首创药物，而不是无休止的价格战和me too类药物，全世界到底需要多少款三代EGFR-TKI，需要多少PD-1/L1，需要多少KRAS G12C OFF抑制剂呢？
其他治疗方案
1.TTFields(肿瘤电场治疗)/Optune Lua[Novocure/再鼎医药]
FDA适应症：联合PD-1/PD-L1抑制剂或多西他赛，用于经含铂治疗进展后的转移期NSCLC
疗法进入医保：否；适应症进入医保：否
可参考：FDA批准TTFields(肿瘤电场治疗)Optune Lua用于NSCLC(非小细胞肺癌)
总体而言，该方案太贵，性价比很有限；且患者使用体验很一般，接受该治疗难度太大。价格可能跟当下该方案的适用人群太窄有关，我个人期待获得NSCLC这个大癌种适应症能促使厂商降价。至于使用体验的问题更是制约了广泛使用。真是比较无奈。
2.Intismeran autogene(mRNA-4157/V940)[默沙东/Moderna]
临床试验适应症：联合帕博利珠单抗辅助治疗NSCLC。
点评：该疗法是一种基于新抗原的治疗性肿瘤疫苗。目前正在进行两项针对NSCLC的III期临床研究[NCT06077760/NCT06623422]。
该疗法有可能率先在黑色素瘤中获得批准，希望能在NSCLC中获得成功。
可参考：期待肿瘤疫苗能获得成功——从黑色素瘤到非小细胞肺癌
化疗
化疗简述
化疗几乎是所有晚期肿瘤患者(除了肾细胞癌，胃肠道间质瘤的等部分亚型对化疗不敏感)都会用到的方案，NSCLC自然几乎不可避免。这也是从实际临床角度考虑必须的选择，虽然NSCLC目前身处在靶向和免疫治疗时代。
NCCN指南的化疗方案
以NCCN指南为参考资料，简述常用的NSCLC化疗方案
卡铂+紫杉醇(所有组织学类型)
顺铂+多西他赛(所有组织学类型)
顺铂+培美曲塞(非鳞癌)
卡铂+培美曲塞(非鳞癌)
顺铂+吉西他滨(鳞癌)
卡铂+吉西他滨(鳞癌)
PD-L1蛋白表达强阳性(≥50%)的晚期NSCLC
PD-L1蛋白表达阳性(1%-49%)的晚期NSCLC
点评：①在无PD-1/L1使用禁忌和无EGFR敏感突变、ALK、RET或ROS1重排等的情况下，PS 0-2患者优先选择含免疫治疗的方案；②培美曲塞和贝伐珠单抗不可用于鳞癌。
V，药物推荐分级(靶向阴性的药物治疗选择)
NCCN指南提示，大多数的NSCLC患者不携带可行性驱动突变
NCCN指南提示，大多数的NSCLC患者不携带可行性驱动突变，也即无法接受靶向治疗。这句话当然是针对美国患者的，中国患者会有不同(主要的不同是EGFR敏感突变中国患者更多，KRAS更少)；此外，即使携带驱动突变，也不一定使用靶向就会好，比如KRAS，ERBB2，MET扩增等；还有就是，靶向后线方案，即靶向无效的时候，也是同样思考这个问题的时候——不能用高效低毒的靶向治疗的患者，应该选择什么治疗方案？
有靶优先，无靶免疫，这是靶向阴性的NSCLC患者选择治疗方案的基本依据。虽然并不完美也不完全准确，但勉强可用。
A1: 帕博利珠单抗
A2: 纳武利尤单抗
A3: 阿替利珠单抗
B1: 国产PD-1/L1中获得FDA批准
B2: 国产PD-1/L1中获得EMA批准
C: 其他获得NSCLC适应症的免疫治疗
D: 化疗(联合或不联合贝伐珠单抗)
一，PD-L1检测不可及或成本过高
1，上述推荐分级，我似乎遗漏了一个非常重要的药物类型，也是在上文中重点介绍的一类药物：双抗。
这里可能需要提及我从接触临床以来最大的"特点"(或者说缺点，都可以)：极度保守。我不是不相信新药，也不是不相信赢过帕博利珠单抗的临床研究；甚至，我的分级在很多人看来是错的，都没关系。
也许我在2027版中就会提及双抗药物了。
无论做出什么样的决定，都需要医患充分沟通。
2，无论从NCCN指南还是从全世界的临床实践看，一线免疫治疗一般都需要根据PD-L1蛋白表达来确定具体方案。但我个人认为，即使没有PD-L1蛋白表达结果，也不耽误进行治疗，毕竟即使PD-L1蛋白表达强阳性，免疫治疗联合化疗也是优先选择之一。
3，A1、A2和A3的区别：正如我整个公众号文章所传递的态度，一般而言，帕博利珠单抗和纳武利尤单抗是没有什么区别的，但就一线治疗而言，帕博利珠单抗无论从临床试验的进展、监管获批的适应症、全球患者的认可度(销量算是一个方面)等等角度，都算是技高一筹，所以在此，帕博利珠单抗的推荐等级比纳武利尤单抗高半级(还可参考：两大王牌免疫治疗在NSCLC中的直接对比——III期临床中KO双药的碰撞)。对于A3级别，也是从获得适应症的数量和销量区分的，真要从原理和实际疗效上，可能区别不大。
4，A级和B级的区别：在国内，不得不考虑的因素是，治疗成本因素，这甚至决定了绝大多数患者的治疗选择。而目前，进口免疫治疗尚无一款进入医保，因此，进口药物的价格比国产药物贵了好几倍。此处我虽然倾向根据证据等级优先选择药物，但我不能慷他人之慨，也不能不从实际角度考虑问题。只是，国内免疫治疗实在太多，我此处倾向优先推荐获得国外监管批准的药物(主要是FDA，次要EMA等监管)。再者，无论怎样，获得国外认可，多一重监管，对于患者亦是多一重保障。
5，不同的PD-1/L1之间是否可以替代的问题：严格地说不可替代，但临床是临床，批文是批文，指南是指南；实际是实际，可以相互影响，也可以只是借鉴。
关于ICI是否可以互相替代的问题：
一般情况下，我不太信影响因子5.7的文献
不同的免疫治疗(PD-L1)是不同的，还是单纯运气问题?
6，D级的选择：对于D级，即单纯化疗，自然是在有免疫治疗禁忌的情况下，或者无法承受免疫治疗价格的情况下的选择了。这个选择有些无奈，但也是更现实的问题。
7，对于以上靶向阳性患者，部分一线治疗可考虑免疫治疗。主要涉及三种患者：KRAS G12C，ERBB2(HER2)突变和MET高水平扩增。对于是否可以免疫治疗联合对应靶向治疗的问题，我倾向认为，这个问题暂时很难回答，所以我的答案是：尽量一线治疗单纯免疫治疗(包括联合化疗)。
二，有PD-L1检测结果
对于PD-L1检测，可参考下文：
“史上最全”免疫检查点抑制剂及其适应症-1(K药篇)
1，尽量选择有FDA背书的抗体，当然价格也会略贵。当然，IHC(免疫组化)的原理简单，参考其他抗体的结果大致问题不大。
2，50%是单药免疫治疗的阈值，也就是≥这个值，可选择单药治疗。在2025 ESMO的一项III期研究(PAULIEN)提示，单药疗效足够，没必要联合化疗。
还有个问题，50%可用，49%呢？阈值是必须有的，你可以在49%选择单药，但却不必质疑阈值的合理性。
3，无论有无PD-L1检测结果，上述推荐等级不变。
专题讨论
靶向治疗联合治疗的必要性、现状和未来
必要性
对于NSCLC，联合治疗应该是逃不过的话题——药物多，但依然是最恶性的肿瘤之一。药物多就有了联合治疗的基本逻辑，有药物才有选择空间；最恶性则是联合治疗的先决条件之一，单药疗效不够，需要联合增效。
联合治疗这一思路在NSCLC中也可说是成功的，毕竟批准了多个联合方案，厄洛替尼联合雷莫西尤单抗，奥希替尼联合化疗，埃万妥单抗联合兰泽替尼等。
大部分联合治疗首先需要证明的是，是否有OS获益？此外，还要证明，OS获益的代价是否可以承受？
上述联合治疗，奥希替尼联合化疗和埃万妥单抗联合兰泽替尼，即使OS阳性，但依然不敢说取代单药，毕竟毒副作用相应增加了很多。
现状和未来
联合治疗的尝试，无论是现在还是未来，都可见将继续热闹下去。
每获批一个新机制药物，就意味着联合的选择多了很多。
期待更多新机制药物的获批，期待真正实现联合增效，而不只是1+1＞1。
除了EGFR，目前，联合治疗的成功案例并不多。原因无非几个：①还没有发展到联合治疗的阶段(单药还没研究清楚)；②患者太少(比如RET融合)；③单药疗效足够(尤其是ALK融合)。
基因检测与NSCLC/精准肿瘤学方法
基因检测的必要性
目前，对于NSCLC，基因检测几乎是必须的。NSCLC患者几乎是人手一份检测报告，甚至很多患者会有多次检测。
从研究看，基因检测与患者获益的关系，渐渐明确:
NGS检测与患者获益的关系——一篇未必靠谱的文章
使用基于基因检测的方法指导患者用药，也成为我们需要掌握的技能：
精准肿瘤学方法，到了临床应用的时候了？
全球精准医学，进展如何？
CoPPO研究——全面基因组分析对2000多例I期临床试验患者的影响且，似乎不仅组织和血液可能作为基因检测的样本：
除了组织和血液，还有合适的样本可用于基因检测？
NSCLC核心基因检测
一般而言，NSCLC是最需要做基因检测的癌种。基本所有做实体瘤基因检测的公司，NSCLC都是最多的。原因很简单，NSCLC拥有最多驱动基因突变的靶向药物可选，且疗效和安全性均更好，包括上文所提及的EGFR，ALK，ROS1，NTRK等。
因此，基因检测在肺癌中，很有必要。只是，需要选择检测范围，如果认为只需要检测上述基因突变，则一般检测范围15-20个也就够了；若需要为未来做储备和了解更多信息，可考虑选择基因突变更多的产品。
TMB和其他基因的检测
对于之前流行的TMB检测，我个人看法依然保守。
POSEIDON研究中关于TMB的疗效分析
若条件允许(家庭可承担)可考虑；若觉得勉强，或可考虑将有限的资金用于治疗，这在大部分情况下没什么问题。
毕竟NSCLC NCCN指南，很早就将TMB从核心区域删除了。
当然，扩大上述核心基因的其他基因的检测，有些时候有一定的必要性。
比如：抑癌基因与EGFR敏感突变共存是否可以看作肺癌早期复发的指标？
KEAP1、SMARCA4与PTEN突变对于肺癌免疫治疗的影响
基因检测助力非小细胞肺癌精准辅助化疗
肿瘤是基因病，很多情况下，驱动肿瘤发生发展的不是一个因素，否则，肿瘤不会这么难治。仅从基因检测能测到的角度，可能就有很多原癌基因和抑癌基因与预后和治疗响应有关。包括FLAURA2和MARIPOSA研究均提示TP53突变影响预后，可能需要强度更高的治疗方案。那么，其他原癌基因和抑癌基因突变呢？原理上说，突变越多，预后越差；虽然临床依然没有这个结论，但属于不妨了解的阶段。若患者不介意提高治疗强度，需要一个指标去提示增加治疗强度，或许，可以看看这些"不那么重要的突变"。
当然，负面结论也有：精准放疗?驱动突变阳性的非小细胞肺癌应该调整放疗剂量？
ctDNA和MRD检测
我并不赞成目前MRD的常规临床使用
上述是我3年前的一篇文章，至今我也经常复习；我认为即使现在，上述结论也依然可用。
关于ctDNA和MRD，我认为接近临床应用了，毕竟其与预后的关系基本明确：ctDNA或MRD阳性，预后不佳。
我可能更关心的是ctDNA与治疗方案的关系，但实际上在NSCLC的研究不止于此，对于诊断也有一定的意义。
现在的问题跟TMB有点相似：标准不一且有一定的检测壁垒。因此，NCCN指南依然没有纳入：非小细胞肺癌NCCN指南2026 V1版提及ctDNA的内容
当然，很多问题，指南是滞后的，指南本身追求的就是稳妥。
关于ctDNA和MRD在NSCLC上的研究很多了，可参考：
ADAURA研究的MRD分析——可能有助于识别从更长期奥希替尼治疗中获益的患者
早期NSCLC应用MRD检测[2025 WCLC系列报道]
血浆检测指导的晚期非小细胞肺癌一线化疗免疫适应性治疗方案——2025 ASCO系列报道之六(会前终结篇)
ctDNA未清除可能有效排除无法达到pCR的患者——但其确认价值受低特异性和检测方法差异导致的高异质性限制——需进一步验证
怎么选择基因检测产品？
实际上，大部分患者基本是没得选的，多数检测产品区别也不大，这是现实因素。
所以，我现在讲的是，如果有得选，怎么选。
基因检测，到处都能做，到底选哪个？
我这篇文章给出极其简单的逻辑：没有错别字的基因检测报告就能选。
再简单的说，就是，态度决定专业性。
没有哪些错字的呢？
上述经过NMPA批准的药物。
一旦批准，药品中文名称就正式确定了，那么这时候，这就是最标准的药物名称。批准一个月甚至三个月内没去修改我觉得尚属于正常，毕竟很多公司的数据库更新有一定的频率，但是批准两三年还不改，那就有问题了。
头对头研究与挑战标准治疗
挑战标准治疗头对头研究的开展需要勇气和信心，因为费时费力费钱，成功的概率还很有限。毕竟总体而言，变革型的治疗方案是少见的，就算仅仅满足统计学差异的成功药物，也很少见。
以肺癌的顶药奥希替尼举例，2015年首次获得FDA批准，至今10年多，也就只有埃万妥单抗联合兰泽替尼和奥希替尼联合化疗获得头对头III期的成功，这还是在有"兑子"的情况下发生的统计学差异成功——前者有同为三代的兰泽替尼，后者直接抵消，即仅仅实现1+1＞1。仅仅统计学差异的成功也就意味着实际在全球医学界，获得的认可有限。
从FLAURA2谈谈我们是否低估了标准治疗
回到免疫治疗，说帕博利珠单抗是NSCLC的标准治疗，恐怕反对的人会很少，毕竟我也没说是唯一的，即使BMS恐怕也不会反对。事实也是，K药面对的头对头挑战也相对较多。
1，PD-1 VS PD-1
两大王牌免疫治疗在NSCLC中的直接对比——III期临床中KO双药的碰撞
两大全球标准治疗的直接对比的III期研究中，似乎K药显得"从从容容""游刃有余"，单药扛住OY两药。
也就是从NSCLC角度，恐怕K药还是更好的。
2，TIGIT+PD-L1 vs PD-1
迟到的新闻稿—SKYSCRAPER-06，阿替利珠单抗联合TIGIT新药Tiragolumab+化疗挑战标准治疗失败
潜在同类最佳都带不动的TIGIT
罗氏放弃TIGIT是正确的，但我还是有点遗憾
SKYSCRAPER-06 II/III期研究评估TIGIT新药Tiragolumab联合阿替利珠单抗和化疗 vs 帕博利珠单抗联合化疗一线治疗非鳞NSCLC。这又是一个1+1＜1的典型试验，且是完败，PFS的HR 1.27，OS为1.33。这个试验是否从另一个角度佐证了阿替利珠单抗在NSCLC中不如K药？(这是个疑问句，仅用作引起思考)
ARTEMIDE-Lung02和ARTEMIDE-Lung03
2024年10月-11月，阿斯利康启动Rilvegostomig(AZD2936)(PD-1/TIGIT)联合化疗 vs 帕博利珠单抗联合化疗一线头对头鳞状和非鳞状NSCLC的ARTEMIDE-Lung02 [NCT06692738]和ARTEMIDE-Lung03 [NCT06627647] 研究。
(时隔一年，上述两个III期研究暂无结果，不知道能否在2026年初公布结果，期待)
阿斯利康和上述罗氏均拥有肺癌适应症的PD-L1单抗，但依然选择帕博利珠单抗作为挑战的对象。
尊重标准治疗，即使是被动的，也是对的。
简单结论：看起来，似乎TIGIT这个靶点未必适合NSCLC(TIGIT希望又回来了？[2025 ESMO系列报道之二])，且看双抗会不会有所改变。
挑战标准治疗是很难的，这不是在NSCLC中，甚至不是在肿瘤中，而是整个现代医学共有的基本常识。
跟分析数据相比，有时候从逻辑上判断也许更准确，讲通因为所以这个逻辑很关键。当然我们也不该陷入怀疑一切，任何新规则的建立必然伴随无数质疑，只要去做正确的事情，就好。
降低药物剂量，是否可行？
肿瘤治疗从化疗时代开始一直以来都秉持着剂量越大，疗效越好的观念。随着肿瘤(严格地说，NSCLC)治疗进入靶向和免疫治疗时代，这个观念正在受到挑战，但剂量和毒副作用的关系，却一直没变，呈正相关趋势。
对于国内的肿瘤患者来说，选择用药方案基本决定于四个因素：①医生决定；②治疗成本；③疗效；④耐受性(毒副作用)。或者更明确的说，只决定于前两个因素，因为后两个因素基本是医生考虑的问题。
以塞瑞替尼为例的获批后降低剂量是最为完美的情况，另一个情况同样值得期待，减量(疗效)不变。这个问题对于国内患者的意义太大了，因为国内因病致贫返贫，人财两失的情况极其常见。但实际上，包括FDA/EMA等监管机构还没有完全注意到这个问题，也或许，是暂时没从既往的诊疗经验中走出来。
我经常以阿来替尼的J-ALEX举例，虽然最终OS失败，但依然显示降低一半剂量的阿来替尼可用于患者，且疗效不逊于常规剂量。降低药物剂量而不降低疗效或者降得不太多，不是药企所希望的，或者也不是医生所希望的(不确定疗效)，但却是患者急需的。从这个角度，我希望监管和公共科研基金能关注到这个问题，积极开展相关临床试验的资助，一方面为了患者，一方面如果成功，将大大降低医保支出，可谓两方收益(也许药企也受益，薄利多销)。
关于低剂量免疫治疗，可参考：
超低剂量免疫治疗也可用？来自一篇JCO的老文章
低剂量免疫治疗，可行？[2025 ESMO系列报道之六]
低剂量免疫治疗II期研究结果获得Annals of Oncology的青睐
全文总结
NSCLC的治疗方案达到惊人的133种(除了化疗，除了适应症重复的方案，不包括皮下注射；包括几个失败的药物，几个早期临床的药物)，但对于个体患者来说，可能能用到的药物不过几种。选择或不选择哪些药物，影响因素有很多，包括临床试验中的疗效，患者目前身体和疾病状态，药物可及性，药物价格，药物副作用等等等等。
药物再多，疗效再好，患者用不上也是白搭。对于国内患者来说，最大的影响因素可能依然是价格。上述的药物，很多药物甚至需要大几十万一年，以国内目前的现状，个中差距不言自明。“我不是药神”中的一句台词：这个世界上只有一种病，穷病。虽然略显片面；毕竟从癌症角度，到了转移期，基本是毫无办法；但在多数情况下，这是一句实话。抗癌明星药物，用于淋巴瘤/血液系统肿瘤的CAR-T疗法普遍价格在百万元这个区间；这个价格，我想大部分国内患者的第一个想法就是，算了，放弃吧(当然，多款CAR-T细胞疗法在2025年底进入首版商保目录，将提高该类药物对于国内患者的可及性)。
无论是，“精准治疗时代“还是”免疫治疗时代“，这些口号只是喊起来很容易而已。
从目前NSCLC和实体瘤的整体治疗方案来看，我个人更加寄希望于免疫治疗，实体瘤CAR-T/NK和肿瘤疫苗能在未来治愈NSCLC。看好免疫治疗的原因在于在多个临床中，免疫治疗生存的长拖尾效应，也就是说如果能找到足够好的疗效预测生物标志物，则可能在早期筛选出这部分能实现长生存的患者; 实体瘤CAR则是在血液肿瘤中良好的数据，且首个实体瘤CART舒瑞基奥仑赛将在2026近年获得批准，虽然肿瘤微环境和异质性目前依然是最大的难题; 而疫苗则是，除了上述的Intismeran autogene可能在2026年获得黑色素瘤适应症；针对乳腺癌的Bria-IMT的III期临床BRIA-ABC也可能在2026年公布数据，且被看好获得阳性结果(Nature Medicine: 2026值得期待的两项肿瘤学III期临床试验)。
亚洲地区肺癌筛查——明显高于其他地区的肺癌发病率和死亡率
一篇来自亚洲地区肺癌筛查的专家共识报告指出，亚洲地区相对于欧洲和美洲，发生率和死亡率均是最高；并指出，早期阶段的诊断对于会使得疾病更容易治愈和减少死亡率。除了治疗方案和早诊的进步，我个人更加寄希望于乐观的心态，自助者天助之，无论是患者还是家属，都请保持积极，希望就在眼前。
最后，我希望，在不远的未来，精准治疗和免疫治疗能惠及最广大的中国老百姓群体。
我个人认为对NSCLC患者最实际的建议
1，能去更好的医院的话，去更好的正规医院治疗(包括但不限于北上广深的大医院)。
想要从患者身上挣黑心钱的还是太多了。
更好的医院无论如何，其诊疗更加规范，水平更好的医生也更多。包括外科，内科，放疗科等等，都会更好。
NSCLC是发生率和死亡率的综合"癌王"，尽管药物数量看起来很多，但晚期也非常困难，这是事实。
因此，以目前的医学进展，没有人能保证"治愈晚期NSCLC"。
有钱有有钱的治法，条件有限也有治法。
千万别相信，包治百病(导致耽误病情，损失钱财)。
2，很多医生属于：盛名之下其实难副。
因此，尽量能多打听一下，找到更合适的医生。比如借助人工智能给出建议，可参考：人工智能(AI)与肿瘤——打破信息不对称的利器
甚至可以多问几个AI软件，现成的资源可以合理使用。
3，很多患者和家属，久病成医，就会很专业。这一点我深有体会。
但即使再专业的患者和家属，也需要保持谦虚的态度。
可以质疑医生的方案，但不能随便质疑。尊重是相互的：治疗方案的决策——尊重不同观点也很重要
大部分医生至少拥有硕士研究生学历，很多质疑在我看来，属于"用自己的爱好挑战别人的饭碗"，略显稚嫩。
4，我不知道，很重要：JCO: "我不知道"的力量
如果你深思熟虑之后决定相信一位医生，那一定要全力配合治疗方案的实施，在治疗中切勿自作聪明私自调整自己的方案(可以跟主治医生好好商量，争取在治疗方案上跟主治达成一致)。
5，"玄学"能不能用？
能用，但需要明确自己是不是已经毫无办法，且玄学方案需要代价足够的低，否则难逃被割韭菜。
可参考：
情绪焦虑会影响NSCLC免疫治疗疗效？
百年"神药"，阿司匹林(aspirin)，焕发新生？
NEJM为一代"神药"阿司匹林正名
Nature本刊震惊体研究——阿司匹林在小鼠中抑制癌症转移
上午(11:30之前)接受一线免疫联合化疗治疗，疗效更好？
非小细胞肺癌免疫治疗，尽量在上午？
尽量多锻炼，保持好的身体状态：
运动可能改善癌症预后？来自NEJM的研究
运动的治疗价值被严重低估了，它应该像药物一样成为癌症治疗的一部分
换句话说，我认为玄学也应该有理有据，而不是胡扯一通。
我希望中国患者，至少不要人财两失。
6，NSCLC药物众多，很多药物的同类药物也很多，就会出现比较，"哪个是更好的？"
其中最大的典型是ALK抑制剂，该类药物众多，但似乎全球目前最受关注的就是洛拉替尼，其CROWN研究是实体瘤研究的标杆。
因此，产生了一个问题："无解"的临床问题——正在使用有效的药物，要不要因为"慕强"而"升级"?
这个问题无解，我在此仅作为提醒关注。
7，患者是否需要关注ASCO/ESMO等肿瘤学会议
普通肿瘤患者关注ASCO和ESMO的意义何在?
我认为有必要。
且要看一些相对客观中立的资料，这样你所积累的知识才真正可用。
普通患者无需考虑支持什么，只需要考虑治疗方案用不用得起，疗效怎样。
这是我一贯的观点。
8，我们对治疗保持希望，但不应该是不切实际的：临床试验数据很难在真实世界复现？
2025年简单总结/2026展望
2025仅从NSCLC看，似乎进展不是很多，可能是厚积薄发的一年，毕竟任何疾病的治疗，都需要漫长的成熟期。
可参考：2025年FDA批准的肺癌药物
2025年NMPA批准的非小细胞肺癌药物
从本公众号而言，2025写了更多文章(总共写了406篇)：《伍的解读》2025年12月文章按癌种等分类总结，相应的NSCLC也写了可能过百篇文章，也基本全部加入本文中；文章有短有长，但不变的是，希望传递的观点和态度。
2025年，我也做了一次直播：2025 ESMO解读PPT全文 从我自己出发，谈了对肿瘤治疗的一些理解。未来，希望有更多机会能用直播或视频的方式，跟大家沟通，交流，学习。
2026年我希望完善我的大肿瘤治疗体系，关注实体瘤领域，以求做到不断修正我的知识体系短板，为更多朋友提供正确的参考。
附录：
本文介绍的133种药物
一，30个EGFR敏感/非耐药突变
1，吉非替尼；2，埃克替尼；3，厄洛替尼；4，厄洛替尼+雷莫西尤单抗；5，厄洛替尼+贝伐珠单抗；6，阿法替尼；7，阿法替尼+西妥昔单抗；8，达可替尼；9，美凡厄替尼；10，奥希替尼；11，Olmutinib(奥莫替尼)；12，阿美替尼；13，伏美替尼；14，贝福替尼；15，瑞齐替尼；16，瑞厄替尼；17，兰泽替尼；18，利厄替尼；19，佐利替尼；20，艾多替尼；21，Silevertinib(BDTX-1535)；22，德达博妥单抗；23，芦康沙妥珠单抗；24，Patritumab deruxtecan(U3-1402)；25，SHR-A2009；26，伦康依隆妥单抗；27，JS212；28，AVZO-1418/DB-1418；29，TT125-802；30，BH-30643。
二，5个EGFR 20INS
1，埃万妥单抗；1-2，Amivantamab and hyaluronidase-lpuj；2，莫博赛替尼；3，舒沃替尼；4，Andamertinib(PLB-1004)；5，Zipalertinib(TAS6417, CLN-081)。
三，12个KRAS G12C
1，Sotorasib(索妥拉西布)；2，Adagrasib(MRTX 849)；3，氟泽雷塞；4，格索雷塞；5，戈来雷塞；6，Divarasib(GDC-6036)；7，Elironrasib(RMC-6291)；8，Olomorasib(LY3537982)；9，Calderasib (MK-1084)；10，Avutometinib and Defactinib；11，Daraxonrasib(RMC-6236)；12，Zoldonrasib(RMC-9805)
四，12个ALK
1，克唑替尼；2，阿来替尼；3，塞瑞替尼；4，布格替尼；5，恩沙替尼；6，伊鲁阿克；7，依奉阿克；8，地罗阿克；9，康太替尼；10，复瑞替尼；11，洛拉替尼；12，Neladalkib(NVL-655/NUV-655)；
五，4个ROS1
1，瑞普替尼；2，安奈克替尼；3，他雷替尼(Taletrectinib)；4，JYP0322
六，6个BRAF
1，达拉非尼；2，曲美替尼；3，恩考芬尼；4，Binimetinib；5，维莫非尼；6，Tovorafenib
七，3个NTRK
1，恩曲替尼(Entrectinib)；2，拉罗替尼(Larotrectinib)；3，佐来曲替尼；
八，6个MET
1，卡马替尼(Capmatinib)；2，特泊替尼(Tepotinib)；3，赛沃替尼；4，谷美替尼(Glumetinib)；5，伯瑞替尼；6，Telisotuzumab Vedotin；
九，6个RET
1，塞普替尼；2，普拉替尼；3，Cabozantinib；4，仑博替尼；5，索特替尼；6，瑞森替尼
十，6个HER2
1，德曲妥珠单抗；2，瑞康曲妥珠单抗；3，恩美曲妥珠单抗；4，吡咯替尼；5，宗艾替尼；6，Sevabertinib(塞伐艾替尼)
十一，1个NRG1
1，Zenocutuzumab-zbco
十二，1个FGFR
1，厄达替尼
十三，8个罕见突变或跨癌种
1，Rezatapopt(PC14586)；2，伊那利塞；3，卡匹色替；4，奥拉帕利；5，尼拉帕利；6，艾伏尼布；7，司美替尼；8，芦沃美替尼
十四，6个抗血管生成
1，安罗替尼；2，Necitumumab(耐昔妥珠单抗)；3，恩度；4，尼达尼布；5，贝伐珠单抗；6，雷莫西尤单抗
十五，9个PD-1
1，帕博利珠单抗；1-1，Pembrolizumab and berahyaluronidase alfa-pmph；2，纳武利尤单抗；2-1，Nivolumab and hyaluronidase-nvhy；3，Cemiplimab-rwlc(西米普利单抗)；4，特瑞普利单抗；4-1，特瑞普利单抗皮下注射；5，替雷利珠单抗；5-1，替雷利珠单抗皮下注射；6，卡瑞利珠单抗；7，信迪利单抗；8，派安普利单抗；9，斯鲁利单抗
十六，3个PD-L1
1，阿替利珠单抗；2，度伐利尤单抗；3，舒格利单抗
十七，3个CTLA4
1，伊匹木单抗；2，伊匹木单抗N01；3，Tremelimumab(替西木单抗)
十八，1个联合治疗
1，Eftilagimod Alfa(Efti)
十九，6个双抗
1，依沃西单抗；2，SSGJ-707/PF-08634404；3，Pumitamig/普密妥米单抗；4，SCTB14；5，Sotiburafusp alfa (HB0025)；6，IBI363
二十，3个后线治疗
1，CAN-2409；2，Gotistobart/BNT316(ONC-392)；3，SGN-PDL1V (PF-08046054)
二十一，2个其他方案
1，TTFields；2，Intismeran autogene
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ASCO会议抗体药物偶联物AACR会议申请上市临床结果
2026-01-25
在生物制药领域，治疗性单克隆抗体已成为对抗癌症、自身免疫性疾病等重大疾病的核心武器。然而，这些精密药物的有效性、安全性及稳定性，很大程度上取决于一个看不见的“身份指纹”——糖基化修饰。
近日，美国FDA研究人员在《The AAPS Journal》上发表了一项重磅研究，系统分析了截至2025年5月所有209款FDA批准的治疗性抗体及Fc融合蛋白的糖基化表征数据。这项研究首次基于监管申报资料（BLA），为我们揭开了抗体药物糖基化 profiles 的完整面貌，为行业树立了全新的质量基准。一、抗体药物全景：癌症与自身免疫疾病的主战场
研究数据显示，这209款抗体药物覆盖了广泛疾病领域，其中癌症（83款）和自身免疫性疾病（74款） 占据绝对主导地位，合计占比超过75%。从药物类型看，单克隆抗体（71%）仍是中流砥柱，而双特异性抗体（6%）、抗体药物偶联物（ADC，6%）等新型疗法也在迅速崛起。
值得注意的是，IgG1亚型凭借其强大的效应功能，占据了73%的绝对份额。而表达系统方面，CHO细胞（81%） 因其能够产生人源兼容的糖型结构，成为最主要的生产平台。
二、糖基化基准：十大核心糖型确立质量标尺
研究人员通过分析BLA中的糖基化表征数据，确立了在所有三种常用表达系统（CHO、NS0、Sp2/0）中 consistently 存在的十大核心Fc N-糖型。
在CHO细胞表达的抗体中，G0F、G1F、G2F这三种核心岩藻糖基化糖型的合计平均丰度高达88%，构成了抗体糖基化的基础骨架。而低丰度的去岩藻糖基化糖型（如G0、G1等）通常控制在≤2.4%的水平。
研究还发现，六个糖型（G0F、G1F、G2F、G0、M5、G0F-GN）是所有三种表达系统共享的“核心糖组”，这为跨平台产品质量评估提供了关键参考。
三、表达系统差异
不同表达系统带来的糖基化差异尤为显著。CHO细胞产生的糖型与人体内天然糖型高度兼容，而NS0和Sp2/0细胞则可能引入潜在免疫原性的非人源表位。
具体而言，NS0细胞表达的抗体更容易产生α-半乳糖（α-Gal） 表位，而Sp2/0细胞则倾向于产生N-乙醇酰神经氨酸（NGNA）。著名的西妥昔单抗（Cetuximab）严重过敏反应事件，正是由于其Sp2/0表达系统中高水平的α-Gal表位所致。
这一发现凸显了表达系统选择的重要性，也解释了为什么近年来大多数生物类似药都转向CHO表达系统，以最大限度降低免疫原性风险。
四、生物类似药 vs 原研药：糖谱高度一致下的精细调控
截至2025年5月，FDA已批准49个抗体生物类似药，涉及14个参照产品。令人欣慰的是，分析显示生物类似药与其参照产品在主要糖型分布上表现出高度相似性。
这种一致性不仅证明了生物类似药开发的成熟度，也反映了行业在糖基化控制策略上的精细化程度。对于最初在NS0/Sp2-0系统中生产的参照药，其生物类似药多数已转向CHO系统，但通过精确的工艺控制，依然保持了关键质量属性的高度相似。
五、Fc融合蛋白：独特的糖基化特征与挑战
与常规IgG抗体相比，Fc融合蛋白展现出截然不同的糖基化特征。研究发现，Fc融合蛋白的糖型分布更加分散，且唾液酸化水平显著更高（56% vs 0.4%）。
更重要的是，融合蛋白的Fc结构域糖谱与常规抗体相似，而融合结构域则呈现出复杂的三天线、四天线结构。这种差异表明局部蛋白质构象对位点特异性糖基化具有重要影响，也为融合蛋白的质量控制带来了独特挑战。
六、效应功能连接：糖基化与临床机制的桥
糖基化最重要的功能影响之一就是调节Fc效应功能，如抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和补体依赖性细胞毒性（CDC）。研究发现有41款产品（36款抗癌药+5款自身免疫病药物） 在说明书中将Fc效应功能列为 proposed mechanism of action。
值得注意的是，76%的相关产品同时包含糖基化检测和功能生物测定（ADCC/CDC/FcγRIIIa结合测定） in their release specifications。这种双重控制策略体现了行业对产品质量属性的全面把控。
在糖基化分析技术方面，研究揭示了明显的技术偏好。亲水相互作用色谱法（HILIC） 成为最主流的分离方法（67%），而2-氨基苯甲酰胺（2-AB） 则是最常用的荧光标记物（78%）。
尽管去岩藻糖基化糖型（aFuc）通常丰度低于10%，但由于其能够显著增强ADCC活性，在质量控中受到高度重视。研究发现，G0、G1、G2、G0-GN和M5是DS放行标准中最常监控的5种去岩藻糖基化糖型。
然而，不同产品间的控制策略存在显著差异——有的监控单一糖型，有的监控组合，接受标准范围也从0.5-1.7%到0-12%不等。
总结
这项基于FDA内部监管数据的全面分析，为我们提供了治疗性抗体糖基化景观的权威图谱。从基础糖型分布到复杂的功能关联，从分析方法选择到质量控制策略，每一个细节都凝聚着对药物质量与患者安全的深刻考量。
随着精准医疗时代的到来，对药物关键质量属性的深入理解与精细控制，将成为推动生物制药创新发展的核心动力。而糖基化，作为抗体药物的“第二密码”，必将在这一进程中发挥越来越重要的作用。
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参考文献：
https://doi.org/10.1208/s12248-026-01207-0
抗体药物偶联物生物类似药上市批准
100 项与 西妥昔单抗 相关的药物交易
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研发状态
批准上市
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| 适应症 | 国家/地区 | 公司 | 日期 |
|---|---|---|---|
| BRAF V600E突变结直肠癌 | 中国 | 2025-09-30 | |
| RAS 野生型结直肠癌 | 澳大利亚 | 2007-09-25 | |
| 头颈部肿瘤 | 美国 | 2006-03-01 | |
| 转移性结直肠癌 | 欧盟 | 2004-06-29 | |
| 转移性结直肠癌 | 冰岛 | 2004-06-29 | |
| 转移性结直肠癌 | 列支敦士登 | 2004-06-29 | |
| 转移性结直肠癌 | 挪威 | 2004-06-29 | |
| 头颈部鳞状细胞癌 | 欧盟 | 2004-06-29 | |
| 头颈部鳞状细胞癌 | 冰岛 | 2004-06-29 | |
| 头颈部鳞状细胞癌 | 列支敦士登 | 2004-06-29 | |
| 头颈部鳞状细胞癌 | 挪威 | 2004-06-29 | |
| 结直肠癌 | 瑞士 | 2003-12-01 |
未上市
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| 适应症 | 最高研发状态 | 国家/地区 | 公司 | 日期 |
|---|---|---|---|---|
| 腺癌 | 临床3期 | 美国 | 2025-07-16 | |
| 腺癌 | 临床3期 | 中国 | 2025-07-16 | |
| 腺癌 | 临床3期 | 日本 | 2025-07-16 | |
| 腺癌 | 临床3期 | 阿根廷 | 2025-07-16 | |
| 腺癌 | 临床3期 | 澳大利亚 | 2025-07-16 | |
| 腺癌 | 临床3期 | 巴西 | 2025-07-16 | |
| 腺癌 | 临床3期 | 芬兰 | 2025-07-16 | |
| 腺癌 | 临床3期 | 法国 | 2025-07-16 | |
| 腺癌 | 临床3期 | 德国 | 2025-07-16 | |
| 腺癌 | 临床3期 | 中国香港 | 2025-07-16 |
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临床结果
临床结果
适应症
分期
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| 研究 | 分期 | 人群特征 | 评价人数 | 分组 | 结果 | 评价 | 发布日期 |
|---|
临床1期 | 14 | TROP2 CAR-engineered IL-15-transduced cord blood-derived NK cells+cetuximab | 顧憲憲膚淵膚壓蓋憲襯(壓醖顧構淵觸範膚範糧) = 積衊憲鏇顧觸鏇蓋艱夢 餘艱廠窪積積襯膚網夢 (網鑰遞膚願衊膚積繭餘 ) 更多 | 积极 | 2026-01-08 | ||
临床2期 | 64 | FOLFOX with dabrafenib and cetuximab/panitumumab (MSS and BRAF V600E mutation + metastatic colorectal cancer) | 獵觸壓觸膚願顧構鹽鏇(鏇遞網鹹夢膚鑰蓋淵餘) = 艱艱觸壓構窪築蓋積襯 艱積鹽鹹夢願壓顧鏇網 (觸艱積遞廠積鑰鬱鹹繭 ) | 积极 | 2026-01-08 | ||
临床2期 | RAS/BRAF基因野生型结直肠癌 RAS | BRAF | 36 | 網顧製簾餘顧鹹範襯齋(範簾蓋膚衊齋顧簾淵構) = 齋窪醖襯蓋衊夢願淵廠 遞餘選糧襯鬱鹽簾選衊 (遞蓋壓餘醖築憲觸糧積, 5.6 ~ 30.6) 更多 | 积极 | 2026-01-08 | ||
临床2期 | RAS/BRAF wild-type | MSS | 20 | 餘範鑰遞糧構遞醖壓選(醖窪鑰構製艱獵窪膚衊) = 餘積獵淵淵獵糧艱膚鬱 鑰鏇壓餘築願簾鹹繭製 (鹹窪構蓋鏇鏇繭範淵鹹 ) 更多 | 积极 | 2026-01-08 | ||
临床2期 | 21 | 鹹獵襯醖構網積築窪鏇(築廠窪齋醖網餘築鹽壓) = 鹹願壓夢醖觸鬱觸遞繭 觸醖選網襯廠壓襯憲艱 (壓鏇願鹽糧築憲簾積網 ) 更多 | 积极 | 2026-01-08 | |||
临床1/2期 | 44 | (Part 1A BMS-986315-80 mg) | 簾艱糧齋繭簾壓網鑰鹹 = 艱簾願繭構構壓廠鬱鏇 網鹹鏇積醖構選觸觸鑰 (網蓋糧選顧簾選網築選, 製選襯淵鏇鹹膚顧廠醖 ~ 積選夢網鑰願淵簾簾壓) 更多 | - | 2025-12-17 | ||
(Part 1A BMS-986315-200 mg) | 簾艱糧齋繭簾壓網鑰鹹 = 廠膚蓋鹹範壓積襯窪積 網鹹鏇積醖構選觸觸鑰 (網蓋糧選顧簾選網築選, 襯觸繭製壓壓淵廠襯膚 ~ 鏇願獵廠築繭簾顧顧鏇) 更多 | ||||||
N/A | 969 | 壓壓鑰衊膚築壓願鑰鑰(醖窪選繭鑰構製遞齋糧) = 鹽鬱糧範膚齋糧範鑰膚 鹽顧選繭構鏇顧簾夢鬱 (衊艱構鏇顧範淵淵獵築, 23.68 ~ 38.12) 更多 | 积极 | 2025-12-05 | |||
壓壓鑰衊膚築壓願鑰鑰(醖窪選繭鑰構製遞齋糧) = 範鹹蓋壓選艱範齋顧積 鹽顧選繭構鏇顧簾夢鬱 (衊艱構鏇顧範淵淵獵築, 25.17 ~ 31.36) 更多 | |||||||
N/A | 101 | Cetuximab + standard therapy | 衊憲顧觸糧築遞襯鑰鑰(遞淵網網齋顧鹽淵簾鬱) = 願網鬱艱膚蓋鏇繭窪鬱 鬱憲選艱壓衊觸遞選觸 (夢憲鹽蓋構憲廠願鬱衊 ) 更多 | 积极 | 2025-12-05 | ||
Cetuximab + standard therapy (left-sided mCRC) | 衊憲顧觸糧築遞襯鑰鑰(遞淵網網齋顧鹽淵簾鬱) = 餘蓋淵憲壓鏇鹽顧壓鹽 鬱憲選艱壓衊觸遞選觸 (夢憲鹽蓋構憲廠願鬱衊 ) 更多 | ||||||
临床3期 | 225 | 顧獵鏇願築膚鬱顧齋築(夢膚壓選糧衊鏇艱襯網) = 獵襯簾壓鬱鹹憲艱積鹽 糧憲窪構網衊願範獵鬱 (鏇齋襯憲鹽觸蓋積窪鹹, 4.1 ~ 16.1) 更多 | 积极 | 2025-12-05 | |||
顧獵鏇願築膚鬱顧齋築(夢膚壓選糧衊鏇艱襯網) = 網築齋餘廠鹽範蓋築壓 糧憲窪構網衊願範獵鬱 (鏇齋襯憲鹽觸蓋積窪鹹, 13.9 ~ NE) 更多 | |||||||
N/A | 头颈部鳞状细胞癌 EGFR | 136 | Biosimilar cetuximab (alone or with chemotherapy/radiotherapy) | 繭齋齋夢蓋廠憲觸餘艱(鏇鬱鬱範簾襯膚壓淵窪) = 構繭鏇鏇獵製網齋範艱 窪襯壓鏇壓鏇選壓網衊 (範鬱夢簾構願襯網憲鹽 ) 更多 | 积极 | 2025-12-05 |
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