Cetuximab

在人类与癌症漫长的博弈史上，我们不仅是在与失控的细胞战斗，更是在与一群精通伪装的“欺诈大师”对抗。长期以来，免疫疗法主要集中在解除T细胞的刹车机制上，但癌细胞总能找到新的藏身之所。如今，来自麻省理工学院（MIT）和斯坦福大学的一项突破性研究，终于揭开了癌细胞最后一道防线——一层甜蜜却致命的“糖衣”。 这项发表于《自然·生物技术》（Nature Biotechnology）的最新成果，展示了一种名为“AbLecs”的新型嵌合分子。它不仅能精准锁定肿瘤，还能强行剥离癌细胞用来蒙蔽免疫系统的糖蛋白屏障，为那些对现有疗法产生耐药性的患者点亮了新的希望。 破解“糖类密码”：超越PD-1的新战场 在过去的十年里，以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫检查点疗法彻底改变了肿瘤治疗的格局。它们就像是松开了免疫细胞被踩住的“刹车”，让T细胞得以重新杀伤肿瘤。然而，临床现实是残酷的：许多患者对这些药物毫无反应，或者在短暂缓解后迅速复发。科学家们意识到，肿瘤手中掌握着不止一套“刹车系统”。 麻省理工学院科赫综合癌症研究所的研究员杰西卡·斯塔克（Jessica Stark）与斯坦福大学著名化学生物学家卡罗琳·贝尔托齐（Carolyn Bertozzi）团队，将目光投向了一个更为隐秘的领域——糖生物学。 癌细胞表面覆盖着一层厚厚的糖分子，即聚糖。这并非普通的糖，而是一种包含特定“唾液酸”（sialic acid）结构的复杂糖衣。在微观层面，这层糖衣充当了一张伪造的“良民证”。人体的免疫细胞（如巨噬细胞和自然杀伤细胞）表面装备著名为Siglecs的受体，当这些受体触碰到癌细胞表面的唾液酸时，会接收到一个明确的生化信号：“我是自己人，别吃我。” 这种基于聚糖的免疫检查点机制，使得癌细胞能够在巡逻的免疫大军眼皮底下安然无恙地生长。虽然科学界早已知晓这一机制，但开发针对性的药物却困难重重。因为糖分子的结构过于复杂且多变，且用于阻断它们的天然蛋白质（凝集素）通常与癌细胞的结合力太弱，药物分子往往还没来得及发挥作用就被冲刷殆尽。 一种巧妙的新型混合疗法能够去除癌细胞的糖类伪装，从而激发免疫系统以前所未有的力度对抗癌细胞。图片来源：Shutterstock AbLecs：借力打力的“分子特洛伊木马” 为了攻克这一难题，斯塔克和贝尔托齐团队并没有试图从头合成一种全新的强力凝集素，而是采取了一种极其聪明的“借力”策略——将凝集素“嫁接”到现有的抗癌抗体上。 他们创造的AbLecs分子，本质上是一个拥有双重功能的“分子特洛伊木马”。这个分子的主体结构源自现有的靶向抗体（例如治疗乳腺癌的赫赛汀/曲妥珠单抗），它的一只“手臂”保留了精准抓取肿瘤特异性抗原（如HER2）的能力；而另一只“手臂”则被替换成了能够识别并覆盖唾液酸的凝集素（Siglec-7或Siglec-9）。 这种设计的精妙之处在于解决了“亲和力”难题。由于抗体部分能像强力胶一样紧紧吸附在癌细胞表面，它实际上将凝集素“强行拖拽”到了高浓度的唾液酸附近。这就好比将一名近视的警察直接带到了嫌疑人面前，一旦距离足够近，凝集素就能高效地封锁住癌细胞表面的唾液酸，切断那个“别吃我”的信号。 实验数据令人振奋。在实验室的细胞培养皿中，经过AbLec处理的癌细胞立刻失去了伪装，遭到了免疫细胞的猛烈围攻。而在更为关键的小鼠模型实验中，这种分子显著抑制了能够发生肺转移的恶性肿瘤生长，其疗效明显优于单独使用传统抗体药物。 模块化未来：从实验室走向临床 这项研究最令人兴奋的前景，或许在于其“即插即用”的模块化设计理念。AbLecs并非某一种特定的药物，而是一个通用的治疗平台。 “这是一个高度灵活的系统，”斯塔克教授解释道。如果患者患有淋巴瘤，研究人员可以将抗体部分替换为利妥昔单抗（Rituximab）；如果是结直肠癌，则可以换成西妥昔单抗（Cetuximab）。同样，针对不同类型的免疫抑制性聚糖，科学家也可以灵活更换另一端的凝集素模块。这种像乐高积木一样的组合方式，意味着该疗法理论上可以覆盖绝大多数实体瘤和血液肿瘤。 这一突破也标志着癌症治疗正在从单纯的“蛋白质战争”拓展到“糖类战争”。长期以来，由于糖分子结构的复杂性，糖生物学一直被视为药物研发的“黑洞”。但随着AbLecs的问世，我们终于拥有了干预这一复杂系统的有效工具。 为了将这一成果尽快转化为临床应用，斯塔克和贝尔托齐已经联合创立了Valora Therapeutics生物技术公司。虽然目前仍处于临床前阶段，但团队计划在未来两到三年内启动人体临床试验。 在2025年的这个冬日，当我们在显微镜下看到那些曾经不可一世的癌细胞被剥去糖衣、在免疫风暴中瑟瑟发抖时，我们有理由相信，人类距离攻克癌症这座堡垒，又向前迈出了坚实且充满智慧的一步。这不仅是免疫疗法的胜利，更是跨学科思维——将化学工程的精准与免疫学的深邃相结合——所带来的必然结晶。

文章来源 | 南方周末 在网络、电视、报纸等各种媒体上，总能看到各种各样的医疗广告。其中，癌症的治疗广告尤其多，也尤其吸引眼球。因为癌症病人面临的多是生死抉择，往往为了生存不惜倾家荡产。而这其中，近些年癌症的生物疗法广告尤其泛滥。在网上搜一下中文的癌症和生物疗法，出来86万个结果。点进去看，很多都吹嘘治疗效果好得惊人，治愈多少多少癌症患者，其中不乏正规大型医院的宣传。似乎生物疗法已经成为癌症治疗的主流，成为癌症患者的最后希望了。 普通人恐怕都知道，目前阶段癌症的主要治疗手段包括手术、化疗和放疗。很遗憾，这些主流手段尽管取得了很大的进步，治愈了很多早期的癌症，但总体疗效仍然很不理想。副作用大，疗效又不理想，必然导致我们去寻求其他更好的方案。生物疗法就在这样的环境下应运而生。加上报刊媒体的宣传，抱着死马当活马医的晚期癌症患者于是纷纷将目光投向了这个听起来就很未来、很亲切的生物疗法。然而，这其中很大部分是骗局，或者说是未经验证的治疗方法，轻了说是利用患者病急乱投医的心理揽财，重了说会耽误正规有效的治疗，导致浪费宝贵时间，无异于害命。 所以，普及一下目前癌症生物疗法的实际现状很有必要。到底哪些生物疗法是真实有效的呢？ 什么是生物疗法 首先，得弄清楚什么是癌症的生物疗法。 癌症的生物疗法，又叫免疫疗法，这两个词表达的是同一个意思。这种疗法是利用人体自身的部分免疫系统来攻击癌细胞，从而达到抑制甚至杀灭癌细胞的目的。有史可查的最早的癌症免疫疗法被认为起于19世纪初的美国医生威廉·科莱（William Coley，1862-1936）。那个时候，我们对于人体的免疫系统仍一无所知。科莱医生在治疗癌症病人的过程中，意外发现手术后不幸感染了的病人，似乎对治疗癌症有所帮助。于是，大胆的科莱开始在自己的诊所做起了试验。他故意让癌症病人感染上某种细菌，这些细菌在人体产生毒素，有些病人真的显示了很好的结果。这种毒素就被后世称为Coley毒素。他准备接着把试验做下去，却很快被当时迅猛发展的化疗和放疗所击败。因为虽然化疗放疗那时候效果很差，但细菌感染却可能致命。 自那以后，手术、放化疗成为了癌症治疗的主力。免疫疗法被暂时放在了一边，因为我们对人体的免疫系统知之甚少，无从发力。但是，医学是进步的。两个世纪来，我们对免疫的了解一步步深入。各种生物技术的进步，也给合成各种生物制剂提供了可能。各种研究层出不穷。免疫疗法因为新颖，副作用小，目标准确，疗效明确，越来越受到医学界的重视。近十年来，更是突飞猛进，渐渐有成为手术放化疗之后的第四个选择的趋势了。 介绍具体的免疫疗法之前，我们来讲一讲什么是免疫系统。我们的免疫系统是由一些器官，细胞或者某些物质组成的一个军队，保护我们免受外来细菌病毒的入侵。免疫系统包括骨髓、脾脏、扁桃体、淋巴结等等。这些器官生产的细胞或者一些免疫物质能通过血液循环送到全身各处，杀灭外来病原，保护我们的健康。简单来讲，这些病原就是我们身体的入侵者，免疫系统就是我们保家卫国的军队。 这支军队怎么分辨敌我呢？神奇的免疫军队一生下来，就有了识别自身子民的能力。如果是自己本来就有的细胞，免疫系统认识自己人，不做攻击。但一旦遇到陌生的面孔，比如外来的细菌，先头部队就会拉响警报，引来大队人马，将它赶出去或者杀死。癌细胞也是与正常细胞不同的。癌细胞的表面常常会有一些正常细胞不会有的特殊的蛋白，免疫系统一旦遇到，就可以识别出这不是自身的细胞，开始发动攻击。 但是很可惜，我们的免疫系统识别和攻击细菌或者病毒的能力远远超过癌细胞。比起外来的细菌或病毒，癌细胞要狡猾得多。它们表面的特征不那么明显，更像一个我们细胞军队的叛徒，很容易鱼目混珠，免疫系统就难以辨别敌我，不敢贸然下手。有些时候，即便发现了这个叛徒，因为能召唤来的军队太少或者太弱，对癌细胞也是力不从心。所以，我们自身的免疫对于癌细胞的抑制能力有限，多数时候无能为力。这就是为什么免疫系统很正常的人还是会得癌。 要利用免疫系统攻击癌细胞，就得教会免疫系统识别哪个是癌细胞，认识后还得加强免疫攻击力来干掉这个隐藏的叛徒。这也正是目前各国研究人员努力的方向。 那现阶段有哪些免疫疗法呢？ 一种就是通过刺激自身的免疫系统加强对癌细胞的攻击，或者训练免疫系统特异性地攻肿瘤的某些特定部位。另外一种是人工合成某些免疫成分，比如合成抗癌抗体，然后注射到血液中，这些成分或者通过激活免疫反应攻击癌细胞，或者干脆直接就攻击癌细胞的特定部位，让癌细胞没法生长，结局就死亡了。 已经证实的疗法 目前临床上已在使用且证实有效的主要有这几种免疫疗法： 单克隆抗体：这是通过人工合成的癌细胞特异性的抗体。这种抗体因为是专门针对癌细胞合成的，所以可以设计得非常精准，因此对癌症的攻击力很强。优点是特异性强，副作用小。缺点也不少，需要反复多次注射，因为合成困难所以价格昂贵，无法进入癌细胞内部，需要使用量很大，作用时间短，引发不良免疫反应或者毒性等等。 癌疫苗：疫苗大家都很熟悉，通常是用来预防病毒细菌感染的。但是合成的某些疫苗可以在体内激活针对癌细胞的免疫反应，所以也被用来作为预防癌症或者免疫疗法的手段。 免疫检查点抑制剂：人体有些物质叫做免疫检查点（checkpoint），又叫人体免疫刹车。起到一个告诉免疫系统停止攻击正常细胞的作用。狡猾的癌细胞就会利用这个检查点逃避免疫的攻击。所以使用这种检查点物质的抑制剂也能起到抗癌的作用。 细胞因子：细胞因子是一类能激活非特异性的免疫反应的物质。利用它们就可以增强免疫反应，起到攻击癌细胞的作用。 非特异性免疫疗法：这种手段是泛泛地提高人体免疫能力，从而达到攻击癌细胞的目的。显而易见，特异性很差，效果也就不会太好了。搞不好还可能免疫过强，导致自身免疫疾病。 还有一些正在试验阶段的免疫疗法。比如体外培养专门攻击癌细胞的淋巴细胞（LAK细胞）。这种LAK细胞在试管内培养成熟后再输回体内，就会强力攻击癌细胞，取得很好的效果。这个临床试验在美国近期取得了令人瞩目的成绩，但是很遗憾，仍然是在试验阶段，离得到批准大规模临床使用仍然相去甚远。 另外一种叫做肿瘤侵润淋巴细胞（TILs）。这种细胞是在肿瘤内部的特别的淋巴细胞。将它们从肿瘤中分离出来后，在体外用特殊的因子激活大量分裂繁殖后，再输回人体，这些细胞就成为攻击癌细胞的特种部队了。这种疗法在前期试验效果令人振奋，可惜也还在试验阶段，离临床为时尚早。 确有疗效的药物 那么到目前为止，有哪些免疫疗法是得到权威部门，如美国食品药品管理局（FDA）的批准，有临床试验证实确有疗效的呢？ 我们分类说。 先说抗癌单克隆抗体。目前被批准临床使用的抗癌抗体有： 1.妥昔单抗（利妥昔单抗），这个是最早得到批准的抗癌抗体，用于淋巴瘤和慢性淋巴细胞性白血病。 2.阿来组单抗（Alemtuzumab），也是用于慢性淋巴细胞性白血病。 3.贝伐单抗（Bevacizumab），用于治疗肺癌、转移性大肠癌、肾癌和脑肿瘤。 4.Brentuximab?Vedotin抗体，用于治疗复发性的何杰金淋巴瘤和变性大细胞淋巴瘤。 5.西妥昔单抗（Cetuximab），用于治疗大肠癌、头颈部皮肤癌。  6.吉妥珠单抗（Gemtuzumab），用于治疗急性粒细胞性白血病。 7.替伊莫单抗（Ibritumomab），用于治疗非何杰金淋巴瘤。 8.易普利姆玛单抗（Ipilimumab），用于治疗黑色素瘤转移。 9.抗CD20单克隆抗体（Ofatumumab），用于成人慢性淋巴细胞型白血病 10.帕尼单抗（Panitumumab），用于治疗大肠癌转移。 11.托西莫单抗（Tositumomab），用于化疗无效的非何杰金淋巴瘤。 12.赫赛汀，或者叫曲司珠单抗（Trastuzumab），用于治疗乳腺癌。 13.帕妥珠单抗（Pertuzumab），也用于治疗乳腺癌。 抗癌疫苗被批准临床使用的目前只有一个，Provenge。这个疫苗2010年被批准用于前列腺癌的治疗。用于预防癌症的疫苗倒是有两个，人类乳头瘤病毒疫苗和乙肝疫苗。可惜前者中国大陆还没有通过批准。 另外，还有一些非特异性的免疫药物。其中最常用的是干扰素Interferon和干扰免疫系统分子Interleukin。但疗效有限，副作用也不少，难以成为主流治疗措施。 上述这些都是经过严格临床试验证实确有疗效的针对癌症的免疫治疗手段。 如何识别骗局 由于国内医药市场的监管混乱，造成很多医院拿着试验室还处在试验阶段的所谓的新发明新创造用于临床治疗，而从中牟利。这个不但违背医疗准则，也可能给癌症患者带来沉重的经济负担，甚至耽误正规有效的治疗。所以，请记住，凡是有医院自称本院的新发明，或者全国独一无二的新的免疫或者生物疗法的，都是骗人的。 那有些研究机构确实有一些新的免疫疗法的创造发明，而患者又属于其它疗法无效的，难道不可以接受这种新的生物治疗，总好过放弃等死吧？在一个正常的、医疗管理严格的社会，这样的试验阶段的尝试是不可以作为临床治疗手段对患者收费治疗的。这个在医学上称为临床试验。自愿参与试验的患者，需要被事先告知这是试验，而且除开一些必要的材料开支，是不可以向参与试验的患者收取治疗费用的。收费和事前告知与否，性质截然不同。 那怎样才知道哪些是正规合理，得到批准的癌症免疫治疗，哪些又是骗局呢？除开看看我上面列出的得到批准的免疫疗法外，告诉大家几个很容易识别的办法： 1.医疗骗局通常自称该疗法独一无二。正常的医疗不会是这样的。一项新的癌症治疗措施或者药物，是需要经历多年，很多人参与的费时费力的科研得出的成果。现代医学中，几乎从没有一个人单凭一己之力做出新的医疗突破，更别谈复杂的癌症生物治疗了。退一步讲，即便一个天才单凭自己发明了一项新的治疗措施，也还是需要发表到学术期刊，再拿到别的医疗机构重复验证，以确保结果不是由于个人的偏差造成的。 2.医疗骗子总是诉苦他有独门秘笈，但其他药厂或者主流医学界为了维护利益而打压他们。现在的医学界是不可能发生这种事的。听到这样的话，就等于听到“我是个骗子”。 3.奇迹般的疗效。如果听起来不像是真的，那很可能就不是真的。尽管上述的免疫疗法种类不少，但遗憾的是，目前为止，效果都不是很理想。如果哪家医院或个人吹嘘他的新生物疗法治愈率高得惊人，又没有其他机构重复验证，那么几乎可以断定是骗子。 4.拿个别病例说事儿。每一个患者的病情都是不同的，人体对治疗的反应也不一，某个人取得了很好的疗效，并不代表这种疗法一定有效。一个出来证明有效的病人的背后，可能隐藏着成百上千无效的病人。要证明一个新的疗法有效，是需要做长达数年牵涉数百上千人的临床试验。除此之外，都是骗局。