Cetuximab

Sandoz与复宏汉霖达成最高3.22亿美元战略合作，最多覆盖10款生物类似药。首批包括西妥昔单抗、依洛尤单抗和贝利尤单抗生物类似药，并附带重组人透明质酸酶项目选择权；复宏汉霖负责研发、生产和供应，Sandoz主要负责中国以外市场的注册与商业化。 2026年复宏汉霖预计相关开票金额最高1.005亿美元。首批三款原研药均拥有较大市场，其中Repatha仍高速增长。 交易使Sandoz生物类似药管线增至39项，也体现复宏汉霖研发、生产平台进一步获得国际头部仿制药企业认可。不过多数项目仍处早期阶段，专利期限、研发成功率及未来生物类似药价格竞争仍是主要风险。 有问题，问星光智能体！ 人类基地：数据中心爆火之后：谁在为AI的算力狂飙买单？ 投资亮点 这笔交易对复宏汉霖的直接财务与估值意义更大，而对Sandoz更多属于中长期战略补强。核心亮点是它验证了复宏汉霖正在从单个产品License-out，升级为向跨国药企输出一整套“研发+生产+供应”的生物类似药平台。 1．交易金额具有一定财务实质性，但不能把3.22亿美元全部计入价值。 3.22亿美元由首付款、选择权费用和里程碑款构成，很多付款取决于后续资产进入合作及研发进展；真正近期确定性较高的是2026年最高1.005亿美元开票额。 复宏汉霖2025年收入66.67亿元、净利润8.27亿元。若仅为量级比较，假设美元兑人民币7.1，则1.005亿美元约7.1亿元，相当于2025年收入约11%。因此即便不考虑远期里程碑，这笔合作对当期收入结构也可能具有可见影响。但“开票”不等同于全部当期利润确认，最终会计确认仍要看合同履约节点。 2．真正大的价值在于标的药物池非常优质。 根据复宏汉霖引用的数据，2025年全球西妥昔单抗、依洛尤单抗和贝利尤单抗市场规模分别约16.96亿、66.02亿和24.75亿美元，合计约107.7亿美元。  这里不能简单理解为Sandoz未来可以分享107亿美元，因为中国市场被排除、原研专利尚未全部到期，而且生物类似药上市后通常会引起显著降价。但它至少说明首批三个项目不是“小品种”，而是建立在成熟且规模巨大的治疗市场之上。 其中Repatha可能是最值得关注的资产。安进2026年第二季度Repatha销售同比增长37%至9.53亿美元，说明PCSK9降脂市场仍在扩容。  对生物类似药而言，一个非常好的进入对象通常不是已经快速萎缩的老药，而是专利到期时仍拥有巨大且增长中的患者市场，因此Repatha的长期商业潜力尤其突出。 3．西妥昔单抗可能构成一个“竞争结构异常”的机会。 Erbitux专利到期已久，却没有形成类似阿达木单抗、曲妥珠单抗那样的大量生物类似药竞争。其复杂结构一方面提高技术开发难度，另一方面也形成进入壁垒。复宏汉霖HLX05-N已经在2026年7月进入Ⅰ期临床。 如果公司能够率先解决可比性和监管问题，竞争格局可能比普通成熟生物类似药更好。当然，这也是“双刃剑”：没有竞争者可能意味着机会，也可能意味着产品开发本身确实困难。 4．Sandoz的加入显著降低了商业化风险。 复宏汉霖擅长抗体开发、工艺和大规模生产，但在美国、欧洲、日本等市场自行搭建完整销售网络成本巨大。Sandoz拥有约1,300种药物、覆盖100多个国家，并已拥有成熟的全球市场准入体系。 因此这一合作本质上是“复宏汉霖做自己擅长的研发制造，Sandoz解决国际注册、准入和销售”。与复宏汉霖自己重资产出海相比，这种模式资本效率明显更高。 5．这不是一次偶然交易，而是Sandoz对复宏汉霖平台能力的二次投票。 双方2025年已经合作HLX13伊匹木单抗生物类似药，覆盖欧美等46个国家和地区；一年后进一步扩展到最多10款产品，说明合作关系从单品种升级为平台级合作。 对复宏汉霖估值而言，这一点可能比单笔首付款更加重要：如果未来BD模式可以重复，公司就不再只是依赖国内药品销售，而可能形成“产品销售+国际License-out+全球CDMO式供应”的多元现金流。 6．rHuPH20是一个容易被低估的期权。 透明质酸酶能够帮助大分子药物由静脉输注转向快速皮下注射。如果复宏汉霖这一平台最终证明具有良好的技术、知识产权和监管可行性，其价值可能并不局限于一个产品，而可能与多款抗体进行组合。 不过目前项目仍很早期，不能直接给予类似成熟皮下给药平台的估值，这是明显的长期期权，而非当前核心价值。 7．最大的风险是时间和竞争。 HLX16和贝利尤单抗类似药目前都还处于临床前/早期阶段，距离全球上市很远。 生物类似药竞争最终比拼的并不仅是“能不能做出来”，还包括能否赶上第一梯队、生产成本、专利挑战、FDA/EMA可比性要求，以及上市后的价格折扣。如果多个竞争者同时进入，即使原研药销售几十亿美元，最终单个类似药的销售额也可能明显低于市场直觉。 ~ 投资结论 ~ Bull case：复宏汉霖通过Sandoz把自身成熟的抗体研发和8.4万升生产平台变成全球化资产，未来持续复制多产品License-out；Repatha等大型品种成功进入首批梯队，使国际收入和利润快速提升。Sandoz则提前锁定下一轮生物药专利悬崖的优质资产。 Bear case：3.22亿美元大量属于远期或有付款，多数项目仍处早期；专利窗口较远、竞争对手可能增加，最终市场价格下降幅度超过预期，导致Headline TAM无法转化为实际利润。 最值得跟踪的三个指标：未来12—24个月新增哪些资产进入这10个项目框架；HLX05-N临床和欧美注册路径能否顺利推进；以及复宏汉霖来自海外授权和商业供应的收入占比能否持续提升。若这三项同时兑现，这笔交易的意义就可能从“一笔不错的BD”升级为复宏汉霖全球化平台价值被持续验证的重要拐点。 以上内容属于事件研究与风险分析，不构成针对任何证券的个人投资建议。 复宏汉霖的价值分析 公司的核心竞争力已经从早期“生物类似药研发能力”升级为“生物类似药现金流+创新药研发+全球注册生产+海外授权”的一体化生物药平台。 1.产品优势 成熟产品提供现金流，创新管线提供弹性。 公司目前已有10款产品在全球获批，覆盖肿瘤、自身免疫、骨健康等领域。 核心产品汉曲优（曲妥珠单抗）已进入50多个市场，2025年销售约29.6亿元；PD-1斯鲁利单抗销售约14.9亿元，并成为全球首个获批一线治疗小细胞肺癌的PD-1抗体。 产品组合兼具成熟生物类似药和创新药，降低单一产品风险。 2.技术优势 从单抗向ADC、双抗/TCE及小分子扩展。  公司拥有50多个早期创新项目，并建立免疫检查点、多特异性T细胞连接器、ADC及AI辅助早期发现等平台。 其自研Hanjugator™ ADC平台采用高亲水性喜树碱类linker-payload，可调节毒素强度、兼容不同抗体，并布局PD-L1 ADC HLX43、c-MET×EGFR双抗ADC等产品。 技术路线具有差异化潜力，但目前不少数据仍停留在临床早期或临床前，真正的BIC价值仍需人体数据验证。 3.平台与生产优势 具备完整“研发—临床—注册—生产—销售”闭环。 公司拥有3个生产基地、总产能8.4万升，质量体系接受过中国、欧盟和美国监管机构检查并取得相关GMP认证；同时拥有全球临床和注册能力。这意味着复宏汉霖不仅能够发现药物，也能够把资产推进到全球商业化阶段。 4.服务及商业模式优势 国内直营、海外合作，资本效率较高。  国内拥有超过1500人的商业化团队，覆盖市场准入、渠道、定价和销售；海外则通过Organon、Sandoz等合作伙伴进行授权、注册和销售，同时由复宏汉霖承担部分研发和生产供应。 因此收入来源可形成“产品销售+License-out首付款/里程碑+销售分成/特许权使用费+长期供货”的组合。 5.医疗价值 核心逻辑是“降低成熟生物药成本，同时解决尚未满足的临床需求”。 生物类似药提高曲妥珠单抗、利妥昔单抗、地舒单抗等成熟疗法的可及性，而斯鲁利单抗、HLX22、HLX43等创新项目则尝试改善肺癌、胃癌、乳腺癌等疾病治疗效果。目前公司产品已惠及全球超过100万患者。 6.未来前景 最大的重估机会来自“全球化+创新兑现”。 公司提出2030年前全球上市20款以上产品的目标，并计划利用生物类似药稳定现金流反哺ADC、双抗和TCE创新。 对投资者而言，真正需要观察的不是管线数量，而是海外收入占比能否持续提升、HLX22/HLX43等创新药能否形成强临床数据、License-out能否持续复制，以及创新研发投入能否最终转化为高利润产品。如果这几项兑现，复宏汉霖有机会从“中国生物类似药龙头”逐步转向具有全球竞争力的综合性Biopharma；反之，若创新药临床失败或海外商业化低于预期，其估值仍可能主要由成熟生物类似药业务决定。 欲深入了解更多行业洞察，请扫以下二维码加入社群：                  公司已完成项目 星际微光已完成的项目（截至2023.9，仍在继续......）  圆满中秋 | 星际微光七年完成100个咨询项目 咨询、调研、PR、投资、融资、营销、技术转化项目需求请扫码联系我们： 点击“阅读原文”，看看：AI巨头为什么急招哲学家？

——从EGFR、PARP到KRAS G12C，重新理解小分子药物体内药效模型怎么选 做小分子药物体内药效时，有一句话经常听到：“这个模型我们做得很成熟。” 听起来很让人安心。成瘤稳定、历史数据多、阳性药跑得漂亮、实验周期可控……似乎只要把候选化合物放进去，等着看TGI就可以了。但真正做过项目的人往往会发现：“成熟模型”并不等于“适合你的模型”。 甚至有时候，一个模型越成熟、越稳定、越容易做出漂亮结果，越容易让项目产生一种危险的错觉：药效很好，所以这个药应该很好。问题在于，动物模型从来不是药物价值的最终“裁判”，它只是一个被人为构建出来、用于回答特定研发问题的工具。如果问题问错了，即使最终得到一条非常漂亮的肿瘤生长曲线，也未必真正增加了我们对这个药物的理解。 尤其是小分子靶向药，看起来都是“抑制一个靶点”，但EGFR抑制剂、PARP抑制剂、KRAS G12C抑制剂背后的模型选择逻辑，其实完全不同。所以，小分子体内药效真正困难的问题并不是“CDX还是PDX？”，而是：这个药究竟依赖什么生物学条件才能起效，而你选择的模型，有没有保留这些条件？01 同样是EGFR阳性，为什么一个模型敏感，另一个却几乎没有反应？ 先看一个已经写进肿瘤精准治疗历史的案例。2000年代初，EGFR成为非小细胞肺癌的重要治疗靶点之一。Gefitinib进入临床后，很快出现一个令人困惑的现象：有些患者的肿瘤快速缩小，疗效非常明显；而另一些患者，几乎没有反应。 如果用今天的知识来看，这并不难解释。但在当时，一个非常关键的问题尚未被厘清：到底是什么决定了患者对EGFR抑制剂的敏感性？2004年，Lynch等人在《New England Journal of Medicine》发表研究，在对Gefitinib有显著响应的非小细胞肺癌患者中发现了EGFR激活突变。这个发现改变了人们对EGFR靶向治疗的理解。 此前的思路更多是：“EGFR表达高 → 可能适合EGFR抑制剂”。但后来逐渐明确：真正关键的并不只是“有没有EGFR”，而是肿瘤是否由于特定EGFR突变而形成对这一通路的依赖。也就是说：靶点表达，不等于靶点依赖。 这对于体内模型选择意味着什么？假设现在开发一个新的EGFR抑制剂，手里有两个肺癌模型：模型A的EGFR表达很高，但是野生型；模型B的EGFR表达没那么夸张，却携带典型的敏感型驱动突变。如果仅仅按照“哪个模型靶点表达最高”来选择，很容易优先选择模型A。但如果你的药物设计逻辑是“抑制驱动型EGFR信号依赖”，那么模型B往往更具有研发价值。 因为对于靶向小分子来说，真正应该问的不是“这个模型有没有靶点”，而是：这个模型里的肿瘤，到底离不离得开这个靶点？ 两句话只差几个字，但对于药效研究来说，意义完全不同。 02 小分子模型选择的第一个原则：不要把“表达”当成“依赖” 这是小分子靶向药项目里非常容易出现的问题。在模型筛选阶段，团队经常会整理一张表，列出Cell line A/B/C/D的靶点表达量（+++、++、+、-），然后很自然地选择表达最高的模型。 逻辑似乎没问题，但真正决定药物有没有药效的，往往还包括：这个靶点是不是driver？下游通路是否真正依赖这个靶点？有没有旁路信号可以补偿？有没有已知耐药突变？靶点被抑制后，肿瘤细胞是否真的失去生存能力？ 因此：Expression ≠ Dependency。 靶点高表达只能告诉你“这里有靶点”，却不能告诉你“这个肿瘤依赖这个靶点生存”。一个更有价值的小分子模型证据链应该是：基因背景 → 靶点状态 → 通路依赖 → 药物敏感性 → 体内药效。而不是简单的：高表达 → 做CDX → 看TGI。 这也是为什么很多小分子在一个模型里表现惊艳，换到另一个“同样靶点阳性”的模型后，效果却明显下降。变的可能不是药，而是：肿瘤对这个靶点的依赖程度。03 PARP抑制剂：选的不是“卵巢癌模型”，而是DNA修复缺陷 PARP抑制剂是另一个非常典型的例子。如果今天有人问：“Olaparib做体内药效，应该选什么模型？”如果只回答“卵巢癌模型”，这个答案其实远远不够。因为PARP抑制剂最经典的生物学基础是：合成致死（Synthetic Lethality）。 2005年，Farmer等人在《Nature》发表研究发现：BRCA1或BRCA2功能缺陷的肿瘤细胞，对PARP抑制异常敏感。为什么？PARP参与DNA单链损伤修复，当PARP受到抑制时，复制过程中会积累DNA损伤。正常细胞还可以利用同源重组修复（HR）进行补救。但如果肿瘤细胞同时存在BRCA1/2缺陷，这条修复路径也出了问题。结果就是：PARP抑制 + HR缺陷 → DNA损伤无法修复 → 肿瘤细胞死亡。这就是合成致死。 后来的临床研究进一步证明，BRCA突变或HRD状态对于PARP抑制剂疗效具有重要意义。所以，做PARP inhibitor的模型选择时，真正关键的问题并不是“是不是卵巢癌”，而是：这个模型有没有与你药物机制匹配的DNA修复缺陷？ 假设有两个卵巢癌模型：模型A生长稳定、成瘤快、历史数据多，但HR功能完整；模型B成瘤稍慢、操作难度更高，但带有BRCA缺陷或明确HRD背景。哪个更值得做？如果只是想证明“我的药有一般性的抗肿瘤能力”，模型A可以使用。但如果你的核心研发假设是“我的PARP抑制剂能够利用HR缺陷产生synthetic lethality”，那么模型B显然更有决策价值。因为你真正想验证的不是“PARP inhibitor能不能杀卵巢癌”，而是：HR缺陷是否能够形成这个药物的治疗窗口。 这就是模型选择从“癌种思维”走向“疾病生物学思维”的区别。 04 所以选模型之前，先问一句：我的药效究竟依赖什么？ 这是整个小分子药效模型选择中，我认为最值得提前想清楚的问题。在项目进入动物实验之前，不妨先写下一句话：如果这个药最终能在患者中有效，它最可能依赖什么生物学条件？ 可能是某一个driver mutation、某个融合基因、某种DNA修复缺陷、某条异常激活的信号通路、某种特殊代谢状态，甚至某种特定的肿瘤微环境。如果这个问题还没有回答清楚就直接上动物药效，非常容易变成：“先选一个最容易出阳性的模型试试。” 这种方式当然可能获得阳性结果，但阳性以后，马上会出现下一个问题：为什么有效？如果这个问题回答不了，那么再往后“哪些患者会有效”、“哪些患者会耐药”、“临床应该筛选什么biomarker”等问题都会变得困难。所以，好的药效模型不应该只贡献一个“TGI = 80%”，而应该尽可能帮助项目建立：Mechanism → Biomarker → Efficacy 之间的关系。05 KRAS G12C：同一个突变、同一个药，为什么肺癌和结直肠癌差这么多？ 如果说EGFR告诉我们“驱动依赖很重要”，PARP告诉我们“功能状态很重要”，那么KRAS G12C的故事更进一步：即使靶点、突变甚至药物都一样，组织背景不同，药效依然可以完全不同。 KRAS过去长期被认为是一个“不可成药”的靶点，直到KRAS G12C共价抑制剂出现。2019年，Canon等人在《Nature》发表AMG 510（后来sotorasib的重要临床前研究），显示其能够在KRAS G12C模型中产生明显抗肿瘤作用。随后临床研究也证实，Sotorasib在KRAS G12C突变非小细胞肺癌中具有明确抗肿瘤活性。看起来逻辑非常完美：KRAS G12C → KRAS G12C inhibitor → 肿瘤缩小。 但到了结直肠癌，事情突然变得复杂。同样是KRAS G12C突变，同样是KRAS G12C抑制剂，单药在结直肠癌中的疗效却明显弱于NSCLC。为什么？后续研究发现：在结直肠癌中，KRAS G12C受到抑制后，EGFR等上游受体酪氨酸激酶可以迅速产生反馈激活，从而重新激活RAS-MAPK通路。简单来说：你堵住了KRAS G12C，但肿瘤又从上游重新把信号打开。 于是出现了后来的治疗策略：KRAS G12C inhibitor + EGFR antibody（例如Sotorasib + Panitumumab，Adagrasib + Cetuximab），相关临床研究均显示联合EGFR抑制后，KRAS G12C突变结直肠癌患者的治疗效果明显改善。 这个案例对于临床前模型选择特别值得思考。假设一个新的KRAS G12C抑制剂，在一个KRAS G12C肺癌CDX中表现非常漂亮，能不能得出“这个药对所有KRAS G12C肿瘤都有很强活性”？显然不能。因为：Mutation相同，不代表Signaling Context相同。 肺癌与结直肠癌可能存在完全不同的RTK依赖、通路反馈、微环境和旁路补偿机制。 所以模型选择不能只停留在“这个模型有没有G12C”，还要继续问：它来自哪个癌种？上游RTK状态如何？MAPK通路反馈强不强？药物抑制是否足够持久？是否已经存在已知联合治疗逻辑？这就是模型选择从“靶点匹配”进一步进入：疾病背景匹配。 06 一个模型药效很好，真正专业的反应不是兴奋，而是继续追问 这是体内药效研究里一个非常有意思的现象。如果实验结果不好，大家会疯狂找原因：模型？剂量？PK？药物？实验操作？但如果结果非常好，团队往往迅速接受。例如TGI 85%，剂量依赖明确，P < 0.01，然后PPT里出现一句：“Candidate X demonstrated robust in vivo efficacy.”，项目继续推进。 但真正有价值的阳性结果，应该让团队产生更多问题：为什么是85%？是不是因为这个模型特别依赖这个靶点？是不是因为动物中的暴露特别高？如果降低到未来人体可实现暴露，药效还在吗？这个模型有没有某种特殊biomarker？换到另一个背景还能不能复制？真实患者群中，这种生物学背景占多少？ 也就是说：阳性结果不是分析的终点，恰恰应该是机制理解的起点。 如果一个模型只能告诉你“这个药有效”，它的信息密度其实并不高。如果它能够进一步告诉你“为什么有效、谁会有效、什么时候会失效”，它才真正开始支持研发决策。07 CDX、PDX、原位模型，到底谁更高级？ 说到这里，再讨论CDX、PDX、原位模型，答案其实就很清楚：没有谁天然更高级，它们只是回答不同问题。 CDX：适合快速建立体内POC。 如果项目还处于候选化合物早期阶段，希望快速判断是否具有基础体内活性、是否存在剂量依赖、PK/PD是否能够建立、不同候选物之间谁更优，一个经过充分characterization且机制匹配的CDX模型往往非常有价值。CDX最大的优势并不只是便宜或者快，而是：可控、稳定、容易比较。早期研发需要快速做Go/No-Go decision，这一点非常重要。 PDX：适合进一步看患者异质性。 如果项目已经完成早期POC，下一步希望了解不同患者背景会不会改变疗效、Biomarker与response是否相关、哪些分子亚型更加敏感、是否存在明显耐药群体，那么PDX的价值会逐渐体现出来。但有一点特别重要：PDX并不天然等于“临床相关”。 一个没有经过充分分子分型的PDX模型，即使来源于患者，也可能无法代表你未来真正想治疗的人群。所以：Patient-derived ≠ Patient-relevant。 “来源于患者”和“代表目标患者”之间，还隔着分子分型、机制理解、Biomarker定义以及临床场景。 原位模型：当“位置”本身就是机制的一部分。 什么时候原位模型特别有价值？当药物作用高度依赖器官微环境、局部血流、转移过程、血脑屏障、肿瘤基质或局部药物分布时。例如脑肿瘤、肝癌、胰腺癌、某些转移模型。这时候皮下移植瘤虽然操作方便，却可能丢失重要生物学信息。所以选择原位模型不是因为“原位模型比CDX高级”，而是：你的研发问题需要那个器官环境。08 小分子模型选择，可以先做“四层匹配” 如果把整个模型选择压缩成一个更实用的框架，我更倾向于看四层： 第一层：机制匹配。 首先问：药物机制在这个模型里成立吗？包括靶点是否存在、靶点状态是否正确、下游是否真正依赖、有没有明显旁路补偿、是否存在已知耐药机制。EGFR案例，本质上就是这一层。 第二层：Biomarker匹配。 再问：这个模型代表未来哪类患者？例如EGFR mutation、BRCA/HRD、KRAS G12C，这些并不是简单的实验标签，它们实际上在定义“哪些患者更可能响应”。PARP抑制剂的成功，很大程度上就来自将药物机制和患者分子背景真正连接起来。 第三层：暴露匹配。 模型选择再好，如果药物在动物体内暴露不够、半衰期过短、肿瘤组织进不去、给药方案无法维持有效浓度，药效结果仍然无法正确解释。所以体内药效永远不应该脱离PK，至少要能够区分是“Biology不成立”还是“Exposure不够”。否则换再多模型，可能都只是重复无法解释的实验。 第四层：临床场景匹配。 最后问：未来这个药准备给谁用？如果开发目标是EGFR exon 19 deletion NSCLC，最终关键模型就不应该只是一个泛EGFR表达模型；如果目标是BRCA-mutated ovarian cancer，就不能只用HR-proficient模型作为主要POC；如果未来准备进入KRAS G12C colorectal cancer，那么只有肺癌模型的阳性数据显然不够，因为KRAS G12C的故事已经证明：组织背景本身，就能够改变药物响应。模型选择最终必须落到：未来患者是谁。 09 第一轮动物药效，到底应该做几个模型？ 这是项目执行中非常实际的问题。预算有限、时间有限、候选化合物量也有限，是不是第一轮就应该“3个CDX + 2个PDX + 1个原位模型”？很多时候没有必要。早期研究更重要的不是把模型铺得很宽，而是：提高每一个实验的信息密度。 例如某靶向小分子，如果已经明确有driver mutation、有体外敏感模型、有体外耐药模型、PK基本可接受，那么第一轮完全可以考虑：一个机制阳性模型（回答：药物在正确生物学背景下能否产生体内POC？），同时搭配一个机制阴性或耐药模型（回答：药效是不是靶点依赖？）。 这样的设计可能比同时做三个“都很容易出阳性”的模型更有价值。因为三个阳性模型只能告诉你“这个药在三个模型里都有效”，而一正一负的机制设计可能告诉你：这个药为什么有效。 对下一步研发而言，两者信息价值完全不同。10 阳性对照，也不是随便找一个“同靶点药”就够了 模型选择之外，还有一个经常被低估的问题：阳性药怎么选？很多方案会直接写“同靶点上市药”，这当然是重要选择之一，但真正设计时还需要继续看：作用位点是否相同、可逆还是不可逆、WT和mutant选择性是否一致、PK特征是否接近、患者人群是否一致、耐药谱是否相似。 比如同样是EGFR inhibitor，第一代、第二代、第三代面对的突变背景和耐药问题就并不相同。所以阳性对照不仅是“证明动物实验做成功了”，它还承担着一个更加重要的问题：你的Candidate和已有药物相比，究竟改变了什么？ 是更强？更持久？更选择性？克服某种耐药？还是能够覆盖新的患者群体？如果这个问题没想清楚，阳性药就只是一个实验质控工具，而不是研发决策工具。11 判断一个模型选得好不好，可以问最后一个问题 做完动物药效之后，不妨问团队一句：如果这个实验结果是阳性，我们下一步究竟知道了什么？ 如果答案只是“证明这个药有效”，说明实验的信息密度可能还不够。更理想的答案应该是：这个候选药物在特定驱动背景下，在可实现的暴露水平内能够产生持续靶点抑制和肿瘤控制，并且疗效与预设Biomarker一致，因此支持下一步在具有相同分子特征的更广泛模型中验证。 这句话里其实已经包含了：机制、模型、PK、PD、Biomarker、下一步决策。这才是一项真正具有研发价值的临床前药效研究。写在最后 小分子药物体内药效模型的选择，从来不是“哪个模型最好”，也不是“哪个模型最贵”，更不是“哪个模型最容易出漂亮药效”。真正应该问的是：哪个模型最能够暴露这个项目当前最大的未知风险？ EGFR告诉我们：有靶点，不等于依赖靶点。 PARP告诉我们：同一种癌症，不同DNA修复背景可能是完全不同的疾病。 KRAS G12C告诉我们：同一个突变，在不同组织背景里，也可能产生完全不同的药物响应。 所以，一个好的动物模型，不是那个让曲线最好看的模型，而是那个能够帮助研发团队回答：为什么有效？对谁有效？什么情况下会失效？这个结果到底能不能继续往临床走？ 说到底：模型不是为了证明Candidate“很好”。 模型真正的价值，是在进入临床以前，尽可能早地告诉我们：这个药，究竟在哪一种生物学条件下，值得继续下注。 我是小韦，一名躬身入局CRO行业的从业者。未来我会持续分享临床前研发趋势、CRO合作中的真实经验、新技术在药物研发中的落地思考，以及我在服务客户过程中的一些观察与反思。希望这些来自一线的内容，能为同样在行业中摸索的你，多提供一个可参考的视角。 关注我，让我们一起躬身入局，踏实前行。参考文献 Lynch TJ, Bell DW, Sordella R, et al. Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non-small-cell lung cancer to gefitinib. N Engl J Med. 2004;350:2129-2139. Maemondo M, Inoue A, Kobayashi K, et al. Gefitinib or chemotherapy for non-small-cell lung cancer with mutated EGFR. N Engl J Med. 2010;362:2380-2388. Farmer H, McCabe N, Lord CJ, et al. Targeting the DNA repair defect in BRCA mutant cells as a therapeutic strategy. Nature. 2005;434:917-921. Moore K, Colombo N, Scambia G, et al. Maintenance olaparib in patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer. N Engl J Med. 2018;379:2495-2505. Tutt ANJ, Garber JE, Kaufman B, et al. Adjuvant olaparib for patients with BRCA1- or BRCA2-mutated breast cancer. N Engl J Med. 2021;384:2394-2405. Canon J, Rex K, Saiki AY, et al. The clinical KRAS(G12C) inhibitor AMG 510 drives anti-tumour immunity. Nature. 2019;575:217-223. Hong DS, Fakih MG, Strickler JH, et al. KRAS G12C inhibition with sotorasib in advanced solid tumors. N Engl J Med. 2020;383:1207-1217. Skoulidis F, Li BT, Dy GK, et al. Sotorasib for lung cancers with KRAS p.G12C mutation. N Engl J Med. 2021;384:2371-2381. Fakih MG, Salvatore L, Esaki T, et al. Sotorasib plus panitumumab in refractory colorectal cancer with mutated KRAS G12C. N Engl J Med. 2023;389:2125-2139. 10. Yaeger R, Weiss J, Pelster MS, et al. Adagrasib with or without cetuximab in colorectal cancer with mutated KRAS G12C. N Engl J Med. 2023;388:44-54.