Cetuximab

-01- 引言 自单克隆抗体发现以来，能够作为治疗药物的双特异性版本一直受到密切关注。然而，由于双特异性抗体的生成和生产面临技术挑战，加之对其更复杂作用机制的生物学理解不足，开发进程一度放缓。 第一款双特异性抗体——靶向EpCAM/CD3ε的T细胞衔接分子catumaxomab——最终于2009年获批用于治疗恶性腹水患者。然而，该药随后于2013年撤市，可能与其只能腹腔内给药（静脉给药时患者出现严重输注反应）以及其大鼠-小鼠嵌合四源杂交瘤设计带来的高免疫原性有关。从2009年到2020年，仅有另外两款双特异性抗体获批：（1）2014年获批的无Fc串联单链可变片段（scFv）基CD19/CD3ε双特异性T细胞衔接分子（BiTE）blinatumomab，用于治疗急性淋巴细胞白血病；（2）2017年获批的人源化异源二聚体凝血因子IXa/X双特异性ART-Ig emicizumab，作为因子VIII模拟物用于治疗A型血友病。 过去二十年中，由于对这些分子的浓厚兴趣以及开发技术的进步，已有数百种双特异性抗体被描述，并采用各种不同技术进行工程化改造及临床前开发，其中超过100种双特异性抗体已进入临床试验。在此基础上，该领域的格局近年来发生了实质性变化，自2021年以来双特异性抗体的获批日益频繁。 -02- 一、已获批双特异性抗体概览 截至2024年初，已有13款双特异性抗体获得监管机构批准。其中2021年至2023年间获批的11款中，有9款获批用于癌症治疗：（1）EGFR/c-MET双特异性抗体amivantamab（强生），用于携带EGFR外显子20插入突变的非小细胞肺癌；（2）gp100-pMHC/CD3ε双特异性抗体tebentafusp（Immunocore），用于不可切除或转移性葡萄膜黑色素瘤；（3）CD20/CD3ε T细胞衔接分子mosunetuzumab（罗氏集团），用于复发/难治性滤泡性淋巴瘤；（4）PD-1/CTLA-4双特异性抗体cadonilimab（Akeso），用于复发或转移性宫颈癌；（5）BCMA/CD3ε T细胞衔接分子teclistamab（强生），用于复发/难治性多发性骨髓瘤；（6）CD20/CD3ε T细胞衔接分子glofitamab（罗氏集团），用于复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤；（7）CD20/CD3ε T细胞衔接分子epcoritamab（AbbVie/Genmab），用于复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤；（8）GPRC5D/CD3ε T细胞衔接分子talquetamab（强生），用于复发/难治性多发性骨髓瘤；（9）BCMA/CD3ε T细胞衔接分子elranatamab（辉瑞），用于复发/难治性多发性骨髓瘤。 此外，两款双特异性抗体获批用于非肿瘤适应症：VEGF-A/Ang-2双特异性抗体faricimab（罗氏集团），用于治疗湿性年龄相关性黄斑变性、糖尿病性黄斑水肿以及视网膜静脉阻塞后的黄斑水肿，这是首款获批用于眼科的双特异性抗体；以及TNF/人血清白蛋白双特异性抗体ozoralizumab（大正），用于治疗控制不佳的类风湿关节炎。 值得注意的是，在获批的这13款双特异性抗体中，emicizumab和faricimab已分别凭借年销售额超过40亿和20亿美元的成绩达到了重磅炸弹药物地位，彰显了这一新型治疗类别的商业前景。从公司格局来看，罗氏集团（含中外制药）目前以4款获批双特异性抗体领先该领域，强生紧随其后拥有3款获批产品。 根据获批时间线，双特异性抗体的监管批准数量呈现逐年增长趋势，从2008年至2023年批准的分子数量不断累积增加。 -03- 二、双特异性抗体的分子格式 已获批双特异性抗体所采用的技术多样性反映了该领域的广泛探索，其格式涵盖非IgG样双特异性抗体和IgG样双特异性抗体两大类。 非IgG样双特异性抗体 非IgG样双特异性抗体包括：（1）安进公司的短半衰期串联scFv基BiTE格式，应用于blinatumomab；（2）Immunocore公司的T细胞受体（TCR）-scFv融合基ImmTac格式，应用于tebentafusp；（3）Ablynx公司通过HSA结合实现半衰期延长的三价双特异性串联纳米抗体格式，应用于ozoralizumab。 IgG样双特异性抗体 大多数双特异性抗体为IgG样分子，由于存在Fc片段，其药代动力学特征与抗体相似。已获批的五种不对称1+1 IgG样双特异性抗体中，四种源自受控Fab臂交换技术（基于Genmab的Duobody技术），应用于amivantamab、teclistamab、epcoritamab和talquetamab，或辉瑞的相关链交换技术应用于elranatamab。另外，中外制药的ART-Ig技术（结合共同轻链）应用于不对称1+1 IgG样双特异性抗体emicizumab中，以确保正确的链配对。 正确的重链配对也可以通过knobs-into-holes技术在不称1+1 IgG样双特异性抗体中实现，该技术结合体外组装应用于mosunetuzumab，或结合CrossMab技术以强制正确轻链配对应用于1+1 IgG样双特异性抗体faricimab或三价2+1双特异性抗体glofitamab。最后，Akeso的cadonilimab包含对称的四价2+2 C末端IgG-scFv融合结构。 在已批准的双特异性抗体中，四款采用了Genmab的Duobody技术，三款采用Genentech的knobs-into-holes技术，两款采用Roche pRED的CrossMab技术。可用格式的多样性表明，出现“标准化”双特异性抗体的可能性不大，但近期批准的产品支持对经典异源二聚体IgG样双特异性抗体格式的关注，这些双特异性抗体通常表现出IgG样药代动力学特征和较低的抗药物抗体发生率。 已获批双特异性抗体的分子格式和结构差异显著：T细胞衔接分子类通常将肿瘤抗原结合域与CD3结合域整合于同一分子中；因子VIII模拟物emicizumab采用不对称结构模拟凝血因子功能；双特异性受体酪氨酸激酶抑制剂amivantamab以Y形抗体结构同时靶向EGFR和c-MET；双特异性检查点抑制剂cadonilimab采用对称四价结构同时阻断PD-1和CTLA-4；双配体抑制剂faricimab同时结合Ang-2和VEGF-A；半衰期延长的配体抑制剂ozoralizumab则通过HSA结合实现长效循环。 -04- 三、已批准双特异性抗体的作用机制 T细胞衔接分子（TCEs） T细胞衔接分子是一类双特异性抗体，其一个特异性结合肿瘤细胞表面抗原，另一个特异性结合TCR复合物的亚基，从而在同时结合肿瘤抗原和TCR时激活T细胞杀伤肿瘤细胞、分泌细胞因子并开始增殖。显然，T细胞衔接严格依赖于双特异性，无法通过两种传统单克隆抗体的组合实现。在癌症治疗中，占主导地位的作用机制是T细胞衔接，获批和在临床试验中数量最多的双特异性抗体为TCEs。 已获批的TCEs按适应症分类包括：用于治疗复发/难治性血液系统恶性肿瘤的TCEs：（1）CD19/CD3ε blinatumomab用于治疗急性淋巴细胞白血病；（2）CD20/CD3ε TCEs mosunetuzumab用于治疗复发/难治性非霍奇金淋巴瘤，glofitamab和epcoritamab用于治疗复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤；（3）BCMA/CD3ε TCEs teclistamab和elranatamab，以及GPRC5D/CD3ε talquetamab用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤。尽管T细胞衔接用于实体瘤治疗通常更具挑战性，可溶性gp100-肽MHC/CD3ε特异性TCR-scFv融合蛋白tebentafusp成为首款获批用于葡萄膜黑色素瘤的TCE，为血液系统肿瘤之外的应用提供了证据。 因子VIII模拟物 血友病A是以缺乏凝血因子VIII为特征的遗传性出血性疾病。虽然可以给患者施用重组因子VIII，但这面临因子VIII生产、半衰期短需频繁给药以及产生中和抗体等挑战。为此，中外制药设计并优化了IXa/X双特异性抗体emicizumab，使其通过将酶因子IXa和底物因子X拉入近距离来模拟凝血因子VIII的功能，同时表现出IgG样延长药代动力学。这种因子VIII模拟物的作用机制为治疗A型血友病提供了全新的治疗策略。 双特异性受体酪氨酸激酶抑制剂 单特异性受体酪氨酸激酶阻断单克隆抗体，如抗EGFR的西妥昔单抗和帕尼单抗或抗HER2的曲妥珠单抗和帕妥珠单抗，已经彻底改变了癌症治疗。近年来在靶向其他RTKs方面进展有限，而EGFR/c-Met双特异性抗体amivantamab作为首个同时靶向两种RTKs的双特异性抗体，获批用于携带EGFR外显子20插入突变的特定NSCLC患者亚群。除了通过阻断配体结合位点和受体下调实现双重信号抑制功能外，amivantamab还包含去岩藻糖基化的Fc部分，以增强抗体依赖性细胞毒性（ADCC），用于NK细胞和巨噬细胞/单核细胞的参与。这种机制结合了信号通路阻断和免疫效应功能，代表了双特异性抗体在实体瘤治疗中的创新应用。 双特异性检查点抑制剂 在过去十年中，已获批的免疫检查点抑制性抗体，包括靶向PD-1（nivolumab、pembrolizumab、cemiplimab）、PD-L1（atezolizumab、avelumab、durvalumab）和CTLA-4（ipilimumab、tremelimumab）的抗体，已经彻底改变了癌症治疗领域并确立了癌症免疫治疗。在此基础上，设计了双重PD-1/CTLA-4检查点抑制双特异性抗体cadonilimab，其目标是特异性地、理想情况下同时结合并抑制抗原特异性T细胞上的PD-1和CTLA-4，以克服检查点抑制。这种双重检查点阻断策略旨在增强抗肿瘤免疫应答。 双配体抑制剂与半衰期延长配体抑制剂 促血管生成配体VEGF-A和Ang-2通过促进视网膜血管生成和使血管不稳定导致渗漏以及随后的水肿和炎症，从而导致视力丧失。Faricimab被专门设计用于在眼中阻断VEGF-A和Ang-2，以干扰血管生成、稳定血管并减少渗漏和炎症。为了最大限度地减少外周活性并消除FcγR参与，其Fc部分经过工程改造，包含Triple A FcRn和P329G LALA突变。值得注意的是，双特异性在考虑眼内给药时是一个主要优势。 对于TNF配体抑制剂ozoralizumab，从功能上讲，这种纳米抗体构建体类似于阻断TNF的单特异性抗体，第二个单结构域特异性仅用于在缺乏Fc部分的情况下通过结合HSA实现IgG样药代动力学，从而实现FcRn循环。这种半衰期延长策略使得不含Fc的纳米抗体也能获得理想的药代动力学特性。 -05- 四、未来的发展方向 肿瘤学领域的进一步拓展 在十年中，已有11款双特异性抗体获批，未来几年有望获批更多具有改变医疗实践潜力的双特异性抗体。在肿瘤学领域，针对不同细胞表面受体的双特异性RTK双重信号抑制剂的开发仍然是一个活跃且处于晚期临床研究的领域。典型代表包括：EGFR/LGR5类petosemtamab、HER2/HER3类zenocutuzumab或双表位靶向HER2的zanidatamab，后者目前正在美国接受监管审查。另一个值得关注的重要领域是将双特异性抗体用于生成双特异性抗体药物偶联物（bsADCs），目前有多种bsADCs正在晚期临床试验中研究，包括双表位单特异性靶向HER2的zanidatamab zovodotin（ZW49）或靶向c-MET的REGN5093等。 TCEs在血液肿瘤和实体瘤中的应用 针对不同血液恶性肿瘤的TCEs开发将继续成为合成免疫学领域的主要研究方向，因为这类治疗药物已经证明了其益处。迄今为止，基于Regeneron VelociBi技术的不对称1+1 TCEs odronextamab（CD20/CD3ε）和linvoseltamab（BCMA/CD3ε）目前正在接受监管审查，可能在2024年获批，此外还有多种TCEs正在NHL、多发性骨髓瘤和AML的晚期临床开发中。 重要的是，新兴数据支持TCEs未来可能在实体瘤中获得更广泛应用。事实上，安进公司的1+1 DLL3/CD3ε Fc-BiTE tarlatamab已获批用于治疗复发/难治性小细胞肺癌，令人鼓舞；此外Xencor/安进公司的2+1 STEAP1/CD3ε XmAb xaluritamig用于治疗复发/难治性前列腺癌的数据也显示了良好前景。这些数据支持这样的观点：具有足够肿瘤特异性以实现强效抗肿瘤疗效同时限制靶点上的脱肿瘤毒性的实体瘤靶点是存在的。在此背景下，蛋白酶激活等肿瘤激活机制旨在扩大实体瘤导向TCEs的治疗窗口。 基于TCEs向T细胞提供TCR信号1的作用机制，靶向CD28或4-1BB/CD137的共刺激双特异性抗体以向T细胞提供信号2，从而产生持续和更持久的T细胞反应的快速临床采用正在发生。这种共刺激信号的加入有望提升TCEs的疗效和持久性。 双重检查点抑制剂的发展 在增强内源性或预先存在的免疫方面，另一个主要研究领域是开发双重靶向检查点抑制双特异性抗体，例如靶向PD-1和CTLA-4或LAG-3（tebotelimab）。目前有几种此类双重检查点抑制剂正在进行晚期临床试验，结果将显示它们在疗效和/或安全性方面是否优于PD-1/PD-L1单克隆抗体与CTLA-4或LAG-3单克隆抗体的各自组合。双重靶向PD-1/VEGF抑制双特异性抗体ivonescimab已被中国国家药品监督管理局获准用于NSCLC的治疗。 新型作用机制和新兴应用领域 最后，鉴于双特异性抗体的多功能性和介导全新作用机制的潜力，该领域有望看到新兴方法和候选药物进入临床，希望在未来几年提供关键性数据，无论是在肿瘤学还是非肿瘤学适应症中，包括感染/病毒学、自身免疫、代谢、神经学和眼科学等领域的应用。这些新概念包括：（1）不同于TCEs的效应细胞衔接分子，例如参与髓系细胞、NK细胞或γδ-T细胞；（2）原位组装概念，以在双靶点表达细胞上或肿瘤微环境中特异性激活双特异性抗体；（3）类似PROTAC的方法，导致膜蛋白的内化和降解；（4）基于抗体的细胞因子模拟物以触发细胞因子受体；（5）穿越血脑屏障等屏障的双特异性抗体递送独特解决方案，这可能对神经退行性疾病等疾病的治疗有应用价值。 -06- 结语 双特异性抗体作为一类能够介导全新作用机制的治疗性抗体，在过去十年中经历了从技术挑战到临床成功的变革性发展。从2009年仅有catumaxomab一款获批，到如今13款获批产品涵盖肿瘤学、血液学、眼科和风湿病学等多个治疗领域，双特异性抗体已确立了其作为治疗武器库中重要组成部分的地位。特别是在2021年至2023年间，11款新型双特异性抗体的密集获批标志着该领域进入了加速发展的新阶段。 从分子格式来看，经典异源二聚体IgG样双特异性抗体格式正成为主流选择，这类分子通常表现出IgG样药代动力学特征和较低的抗药物抗体发生率。从作用机制来看，T细胞衔接、双重信号通路抑制、双重检查点阻断、双配体中和以及半衰期延长等多种创新机制已在临床中得到验证。展望未来，随着更多候选药物进入监管审查阶段（如linvoseltamab、odronextamab和tarlatamab预计在2024年做出决定），以及双特异性ADC、共刺激双特异性抗体、新型效应细胞衔接分子等创新方向的持续推进，双特异性抗体无疑将在未来的治疗格局中扮演日益重要的角色。 参考文献： A pivotal decade for bispecific antibodies?. MAbs. 2024 Jan-Dec;16(1):2321635.

一、 行业概述：RAS靶点的核心地位与生物学基础1. RAS靶点：人类肿瘤的“头号”驱动基因家族 RAS基因家族是人类实体瘤中最重要的致癌驱动基因，其核心地位体现在以下几个方面： 亚型构成与分布：RAS家族主要包括三个功能性亚型，其突变占比和所涉及的癌种高度分化。 KRAS (占比约75%)：是绝对核心亚型。其突变广泛存在于多种致死性极高的癌症中，包括胰腺癌（突变率高达80%-90%）、结直肠癌（30%-40%）和非小细胞肺癌（10%-25%）。这使得KRAS成为RAS药物研发的绝对焦点。 NRAS (占比约17%)：突变主要发生在黑色素瘤、甲状腺癌和结直肠癌中。过往缺乏有效靶向药，而新一代的广谱RAS抑制剂（Pan-RAS）有望覆盖这一人群。 HRAS (占比约7%)：突变相对较少，主要见于头颈部肿瘤和膀胱癌，患者基数相对较小。 突变亚型的热点与分层：KRAS突变并非单一形式，其高度集中于第12号密码子，不同点突变（如G12C、G12D、G12V）的临床场景和竞争格局截然不同。 KRAS G12C (占所有KRAS突变的15%)：最早实现商业化的亚型。在非小细胞肺癌（NSCLC）中最为普遍（约13%），与吸烟史强相关。该赛道因多款药物获批，已从蓝海转向红海竞争。 KRAS G12D (占比约29%)：人类癌症中最常见的KRAS突变变体。其在胰腺癌（约35%）、结直肠癌（约12%）和NSCLC（约4%）中尤为常见。与G12C相比，G12D突变对GTP酶活性的破坏更显著，导致肿瘤细胞中活性RAS比例更高，这使得药物开发更具挑战性，但也正因如此，它成为了当前最高景气的细分赛道，是攻克“癌王”胰腺癌的关键。 KRAS G12V (占比约23%)：一种广谱突变，在各癌种中均有分布。目前尚无专属的靶向药，其覆盖主要依赖于Pan-RAS等广谱技术。2. RAS的“分子开关”机制：ON/OFF状态与药物设计的根本逻辑 RAS蛋白本质上是一种GTP酶，在细胞信号传导中扮演着“分子开关”的角色，其功能依赖于两种状态的循环： 关闭状态 (OFF)：与GDP（二磷酸鸟苷）结合，RAS处于非活化态。 开启状态 (ON)：与GTP（三磷酸鸟苷）结合，RAS处于活化态，能够激活下游的PI3K、MAPK等多条促增殖、抗凋亡信号通路。 在正常细胞中，这个开关受到严格调控：鸟苷酸交换因子（GEF）促进RAS与GTP结合，开启信号；而GTPase激活蛋白（GAP）则加速GTP水解为GDP，使RAS关闭，终止信号。然而，当RAS基因发生G12、G13或Q61等热点突变后，其内在的GTP酶活性受损，或对GAP的敏感性降低，导致其倾向于持续停留在与GTP结合的“开启”状态，从而无节制地驱动细胞增殖，最终导致肿瘤发生。 理解这一ON/OFF机制是理解整个RAS药物设计策略的基石。 传统药物开发之所以困难，正是因为RAS蛋白表面光滑，缺乏传统小分子药物可以结合的“深口袋”，且其与GTP的亲和力极强（pM级），难以通过竞争性结合来抑制。二、 技术迭代及现状：从“不可成药”到多机制并进 RAS药物研发的历程，是一部不断突破结构生物学和药物化学壁垒的创新史。1. G12C的率先突破：验证RAS可成药性 历史性转折发生在2013年，科学家在KRAS G12C突变体中发现了Switch-II口袋（SII-P）。这个口袋仅在RAS处于GDP结合的“OFF”态时短暂暴露，为小分子药物提供了可结合的位点。更重要的是，G12C突变引入的半胱氨酸残基，为药物提供了共价键结合的“锚点”。以此为基础开发的共价抑制剂，能够不可逆地将KRAS G12C锁定在非活化的OFF态，从而阻断下游信号。 行业现状：全球已有6款KRAS G12C抑制剂获批上市。其中，中国有4款上市且均为国产。截至2025年底，有3款被纳入国家医保，年治疗费用降至10-15万元，标志着该赛道已进入“内卷”阶段。 市场验证与增量逻辑：安进和BMS的两款G12C抑制剂在上市4年后，2025年全球销售额合计达6亿美元，验证了该靶点的商业化潜力。然而，后线（2L+）治疗的生存期获益有限，核心增量空间来自三个方向： 治疗线数前移：从二线/后线治疗向一线治疗（1L）迈进。 联合疗法：与化疗、免疫检查点抑制剂（PD-1）、SHP2抑制剂、EGFR抑制剂等联用，以应对RAS通路的反馈激活和耐药。 适应症拓展：从NSCLC向结直肠癌（CRC）等领域延伸。 市场测算（仅中国）：报告预测，若G12C抑制剂在2L NSCLC市场渗透率达55%，销售峰值约8.6亿元；拓展至1L NSCLC，峰值有望增至15亿元；加上CRC适应症，两大适应症合计峰值有望达20亿元人民币。2. 从单点突破走向广泛覆盖：G12D、Pan-KRAS与Pan-RAS 鉴于G12C抑制剂仅覆盖约15%的KRAS突变人群，且耐药问题频发，行业研发重心迅速转向更广谱的下一代抑制剂。新一代药物按覆盖范围（单一突变→Pan-KRAS→Pan-RAS）和作用机制（OFF态抑制→ON态抑制→ON/OFF双态抑制→蛋白降解）两个维度进行迭代。 (1) KRAS G12D抑制剂：攻克“癌王”的核心赛道 KRAS G12D是胰腺癌、结直肠癌中最主要的突变亚型，全球尚无药物获批，存在巨大的未满足临床需求。G12D抑制剂的研发策略主要分三类： OFF态选择性抑制剂：如Mirati/BMS的MRTX1333，但该管线在进入II期前终止。 ON/OFF多构象抑制剂：同时覆盖活性与非活性构象，如劲方医药的GFH375，旨在扩大作用窗口和抑制深度。 PROTAC蛋白降解剂：如安斯泰来的ASP3082，通过招募E3连接酶直接降解KRAS G12D蛋白，不依赖其ON/OFF状态，理论上可克服传统抑制剂的耐药。 市场空间（仅中国）：报告预测，KRAS G12D抑制剂在胰腺癌一线治疗市场渗透率达55%时，销售峰值可达32亿元；加上NSCLC和CRC适应症，三大适应症合计峰值有望达51亿元人民币。这凸显了胰腺癌作为“核心弹性增量”的巨大市场价值。 (2) RAS(ON)抑制剂：机制升级，直接阻断活化信号 这是一次机制上的重大升级。与捕捉OFF态的G12C药物不同，RAS(ON)抑制剂直接靶向与GTP结合的活化态RAS，理论上可覆盖G12D、G12V、G13D、Q61等更广泛的突变谱。 分子胶技术：以Revolution Medicines的RMC-6236和Erasca的ERAS-0015为代表。这类药物通过招募亲环素（CypA） 形成三元复合物，与GTP-bound RAS结合，从而阻断RAS与下游效应蛋白（如RAF）的相互作用。其核心创新在于，将平坦的RAS表面转化为可被药物识别的蛋白-蛋白互作界面。 (3) Pan-RAS与Pan-KRAS：广谱覆盖的终极目标 Pan-RAS抑制剂：旨在同时抑制KRAS、NRAS、HRAS三个亚型的多种突变。RMC-6236是全球进度最领先的Pan-RAS(ON)抑制剂。 Pan-KRAS抑制剂：聚焦于KRAS内部的多种突变，选择性相对更窄，理论上安全性边界可能更清晰。代表药物包括加科思的JAB-23E73和辉瑞的PF-07934040。 市场空间测算：报告预测，Pan-RAS抑制剂在中国的三项主要适应症（NSCLC、PDAC、CRC）市场规模合计约71亿元人民币；而在全球（除中国）市场，这一数字可达138.5亿美元，展示了该赛道的终极商业价值。3. 技术路线总结：分子胶重广谱，小分子重选择性 当前RAS药物研发呈现 “分子胶”与“传统小分子”双路线并行 的格局。 分子胶路线（如RMC-6236, ERAS-0015）：优势在于广谱覆盖和应对耐药的潜力，临床进展更靠前，已展现出明确临床获益。 传统小分子路线（如G12D抑制剂）：在特定突变的选择性、安全性及组织分布等方面可能具有差异化优势。三、 市场空间：三大核心癌种构筑长期成长体系 RAS靶向药市场的增长由三个核心癌种驱动，形成了“稳健+高弹性+长期成长”的稳固体系。1. 非小细胞肺癌 (NSCLC)：稳健的基本盘 市场基础：NSCLC是RAS G12C抑制剂商业化落地的首选战场。全球每年新发G12C突变NSCLC患者近30万，中国约4万人。 核心增量来源： 治疗前移：从后线（2L+）向一线（1L）迈进，覆盖初治患者，用药人群大幅扩容。 联合疗法：解决单药疗效天花板，尤其是在PD-L1低表达、免疫耐药等难治人群中实现突破。 医保覆盖：国产药物纳入医保，价格降低，渗透率迅速提升。 围手术期探索：向辅助/新辅助治疗延伸，进一步打开长期空间。 赛道属性：提供稳定现金流，是商业化兑现的基石。2. 胰腺癌：高弹性的“蓝海”市场 市场痛点：超过80%的胰腺癌患者携带KRAS突变，但过去40年无有效靶向药。传统化疗疗效极差，晚期患者中位生存期不足一年，五年生存率不足10%。肿瘤微环境复杂，免疫治疗基本无效。 核心增量来源： 填补空白：G12D抑制剂和Pan-RAS抑制剂有望实现从“化疗兜底”到“精准靶向”的跨越，彻底改变治疗格局。 巨大弹性：中国每年新发胰腺癌患者超10万，这是一个毫无竞争、刚需极为迫切的蓝海市场。Daraxonrasib在二线胰腺癌III期研究中，将患者死亡风险降低了60%（HR=0.40），中位OS延长至13.2个月，是化疗组（6.7个月）的近两倍，这被视为RAS赛道里程碑式的事件，直接点燃了市场对胰腺癌这个大市场的热情。 赛道属性：未来3-5年内最大的业绩和估值弹性来源。3. 结直肠癌 (CRC)：优质的长尾补充 市场痛点：约40%的CRC患者存在KRAS突变，且对EGFR单抗（如西妥昔单抗）天然耐药。后线治疗手段极度匮乏。 核心增量来源： 后线填补：为多线治疗失败、无标准方案的晚期CRC患者提供新的治疗选择。 联合用药：G12C抑制剂联合EGFR抑制剂已被证实可逆转耐药、提升疗效（ORR达34%）。 广谱覆盖：Pan-RAS抑制剂可覆盖G12D、G12V等占比更高的CRC突变亚型。 赛道属性：患者基数庞大，作为长尾市场持续贡献稳定的增量。四、 竞争格局：海外技术领跑，国产全面赶超1. 全球竞争格局：分层明显，各有侧重 第一梯队 (前沿技术定义者)：以Revolution Medicines (RVMD) 和Erasca (ERAS) 为代表。 Revolution Medicines：全球Pan-RAS赛道绝对龙头。其核心管线Daraxonrasib (RMC-6236)是全球首个在胰腺癌III期临床中取得成功的Pan-RAS(ON)抑制剂。其平台技术（三元复合物）成熟度高，临床开发进度遥遥领先，定义了行业的终极技术标准。 Erasca：泛RAS分子胶差异化龙头。其核心管线ERAS-0015是一种Pan-RAS分子胶，机制上通过降解或更彻底地抑制RAS活性。早期临床数据显示其缓解率极高（2L PDAC中uORR达40-50%），且因药效更强，仅需1/10剂量即可起效，安全性（尤其是皮疹、消化道毒性）显著优于RMC-6236，具备Best-in-Class (BIC) 潜力。 第二梯队 (精准赛道深耕者)：以安斯泰来、Incyte为代表，在G12D等精准靶点赛道上布局深入，拥有差异化的早期管线。 第三梯队 (成熟市场垄断者)：以安进 (Amgen) 和BMS (原Mirati) 为代表。凭借Sotorasib和Adagrasib垄断了初代G12C抑制剂的市场，但面临着疗效和专利到期的挑战，正通过联合疗法和适应症拓展来延长产品生命周期。2. 国内竞争格局：梯队清晰，全球化兑现 中国企业已深度参与全球RAS竞赛，并形成了清晰的竞争梯队。 第一梯队 (G12C商业化兑现期)：以益方生物、劲方医药、加科思为代表。其G12C产品已在国内获批上市并进入医保，通过渠道下沉、联合疗法（如加科思的G12C+SHP2全口服方案）和适应症拓展来稳固现金流，实现了对进口产品的全面替代。 第二梯队 (G12D稀缺管线卡位期)：以劲方医药 (GFH375) 和恒瑞医药 (HRS-4642) 为代表。两者均处于全球临床进度前列，III期临床同步推进，精准卡位胰腺癌空白市场。劲方GFH375在NSCLC中的早期ORR高达68.8%，疗效信号强劲。 第三梯队 (Pan-RAS/前沿技术布局期)：以劲方医药 (GFH276)、贝达药业 (BPI-572270)、加科思 (JAB-23E73)、百济神州 (BG-85738) 为代表。布局方向包括Pan-RAS(ON)抑制剂、Pan-KRAS抑制剂、KRAS降解剂（PROTAC）、RAS-ADC等，致力于解决全突变覆盖和耐药问题，打开长期成长天花板。 国内管线的差异化验证机会：Daraxonrasib虽然验证了临床价值，但其皮疹、消化道等不良反应也较为明显。国内药企正抓住机会，在更高选择性/更优安全性（如Erasca/劲方模式）、更优药物属性（如低剂量活性、组织分布）和更广或更精准的突变覆盖（如Pan-KRAS、RAS-ADC）等方面进行差异化突破。五、 国内外核心企业深度梳理1. 海外代表企业 (1) Revolution Medicines (RVMD.US) 定位：全球Pan-RAS赛道绝对龙头，首个实现胰腺癌III期临床突破的企业。 核心技术平台：tri-complex discovery platform，专注于开发靶向活化态RAS(ON)的抑制剂。 核心管线与亮点： Daraxonrasib (RMC-6236)：Pan-RAS(ON)抑制剂。核心催化剂是RASolute 302 III期研究成功。在二线胰腺癌中，mOS达到13.2个月（化疗组6.7个月），HR=0.40，死亡风险降低60%，且安全性优于化疗。该数据确立了其作为泛RAS赛道标杆的地位。此外，其与PRMT5抑制剂联用，在早期PDAC中ORR高达92%，展现了强大的联合治疗潜力。 Zoldonrasib (RMC-9805)：KRAS G12D(ON)选择性抑制剂。在后线NSCLC中ORR达52%，mPFS达11.1个月；在胰腺癌后线单药ORR为30%，联合化疗一线ORR达63%。 管线储备：还布局了G12V、Q61H、G13C等突变选择性抑制剂，以及催化型RAS(ON)抑制剂RM-055，覆盖全面。 (2) Erasca (ERAS.US) 定位：泛RAS分子胶差异化龙头，以高缓解率和更优安全性挑战RVMD的霸主地位。 核心管线与亮点： ERAS-0015：Pan-RAS分子胶。核心优势在于其BIC潜力。临床前数据显示其对CypA的结合力比RMC-6236高8-21倍，RAS抑制效力高5倍，仅需1/10剂量即可起效。早期临床中，在2L KRAS G12X PDAC患者中，uORR达40-50%，且不良反应（尤其是皮疹、腹泻）远低于RMC-6236，治疗窗口优势明显。这证明了差异化机制的临床价值。 ERAS-4001：Pan-KRAS抑制剂。其设计亮点在于对KRAS野生型及G12C/G12D/G12V突变结合力强，但对HRAS/NRAS野生型结合力弱，理论上有望改善治疗窗。 催化剂：2026-2027年为关键数据读出期。2. 国内相关公司 (1) 劲方医药 定位：G12D全球BIC龙头，泛RAS管线梯队最完善的本土企业之一。 核心管线与亮点： GFH375 (KRAS G12D抑制剂)：核心资产。国内已进入III期临床，NSCLC II期ORR达68.8%，疗效数据大幅领先。已授权给Verastem (总包6.37亿美元)，全球化开发推进中。预计2027-2029年将迎来NDA和上市里程碑。 GFH276 (Pan-RAS(ON)分子胶)：全球研发进度第三的Pan-RAS分子胶。临床前数据显示其在耐药模型中仍有效，且安全性窗口优异，人体暴露量已达RMC-6236 RP2D水平。 GFS784：全球首款泛RAS-ADC，通过EGFR抗体递送Pan-RAS载荷，探索组织特异性递送新路径。 (2) 加科思 定位：国内布局最完整的RAS平台型龙头，全球化BD兑现领先。 核心管线与亮点： 戈来雷塞 (KRAS G12C)：商业化品种，已纳入医保。差异化在于国内首个聚焦PD-L1低表达一线NSCLC的无化疗联合方案（+SHP2抑制剂）。 JAB-23E73 (Pan-KRAS抑制剂)：全球首个完成剂量爬坡并公布I期数据的Pan-KRAS抑制剂。已与阿斯利康达成海外授权（总额超20亿美元），是国内RAS赛道全球化兑现的标志性事件。 前沿布局：EGFR-G12D tADC (RAS-ADC技术) 预计2026年递交IND。 (3) 贝达药业 定位：布局泛RAS(ON)与KRAS降解的创新者。 核心管线： BPI-572270：CypA依赖的三元复合物Pan-RAS(ON)抑制剂，已进入I/II期临床，临床前在多种胰腺癌模型中实现肿瘤消退。 BPI-585771：KRAS多突变（G12C/G12D/G12V/G13D）PROTAC降解剂，通过UPS机制降解KRAS蛋白。 (4) 恒瑞医药 定位：拥有全谱系、多代际RAS组合的制药巨头。 核心管线与亮点： 组合逻辑强大：同时覆盖G12D、G12C、Pan-RAS、Pan-KRAS及KRAS疫苗。 核心资产HRS-4642 (G12D ON/OFF抑制剂)：已进入III期，在一线胰腺癌联合AG方案中，ORR达63.3%，DCR达93.3%，6个月PFS率89.3%，数据亮眼，处于全球G12D赛道第一梯队。 管线纵深：形成了“静脉一代 (HRS-4642) — 口服次世代 (HRS-6093) — RAS(ON)三代”的迭代格局。 (5) 益方生物 定位：G12C商业化稳健龙头。 核心管线：格索雷塞 (D-1553)，已获批上市并进入医保，依托正大天晴的渠道优势快速放量。同时积极拓展胰腺癌、CRC等适应症及联合疗法，以延长生命周期。 (6) 百济神州 定位：以透脑Pan-RAS(ON)和降解技术切入实体瘤的差异化玩家。 核心管线：BG-85738 (Pan-RAS(ON)抑制剂)，具备出色的血脑屏障穿透能力（Kp,uu达39%），专门针对NSCLC脑转移等高未满足需求，计划于2026年9月启动全球I期研究。总结与展望 这份报告清晰地勾勒出RAS药物赛道正处于一个从1到N的爆发式增长前夜。 技术路径明确：从G12C到G12D，再到Pan-RAS/Pan-KRAS，技术迭代路径清晰。分子胶和蛋白降解等新机制的出现，为攻克耐药和广谱覆盖提供了全新的解决方案。 市场空间巨大：以胰腺癌为核心的蓝海市场即将被打开，叠加NSCLC的稳健放量和CRC的长尾贡献，全球RAS市场将进入一个长达十年的高速增长通道，有望催生出百亿乃至千亿美金级的重磅市场。 竞争格局重塑：海外企业（如RVMD）在技术原创性和临床进度上暂时领先，但中国企业（如劲方、加科思、恒瑞）凭借快速的临床推进能力、差异化的分子设计以及高效的BD合作，已在G12D、Pan-KRAS等关键赛道上跻身全球第一梯队，并开始通过授权出海兑现其商业价值。 未来看点：短期看G12C医保放量和一线联合疗法数据；中期看G12D抑制剂在胰腺癌III期临床的成败（尤其是GFH375和HRS-4642）；长期则看Pan-RAS分子胶（ERAS-0015/GFH276）能否在疗效和安全性上实现对RMC-6236的超越，以及RAS-ADC等新技术能否带来革命性的突破。 总而言之，RAS已不再是“不可成药”的魔咒，而是肿瘤精准治疗领域最激动人心、最具商业价值的黄金赛道之一。 福利来了！已经连续超过8年，看到的价格只限于第一年加入，以后续费都是5折~  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