Cetuximab

点击蓝字 关注我们 胶质母细胞瘤（GBM）是最常见且极具破坏性的脑癌类型之一，其治疗长期陷入瓶颈，现有疗法难以实现持久控制，患者生存率极低——45-54岁患者五年生存率仅9%，55-64岁患者更是降至6%，因此临床上迫切需要探索全新治疗方案。 在此背景下，ImmunityBio启动的首个胶质母细胞瘤无化疗联合疗法临床试验引发广泛关注。该研究将ANKTIVA（一种IL-15激动剂）、NK细胞疗法与Optune免疫刺激装置联用，针对的是现有标准疗法无效的患者，早期结果十分亮眼：入组患者疾病控制率达100%。 尽管结果尚处早期阶段，但结合胶质母细胞瘤的高恶性程度与低生存率来看，这样的疗效已足够振奋人心。在临床实践中，从未见过如此接近完全缓解且起效迅速的病例，这种摒弃化疗、以免疫刺激为核心的ANKTIVA联合NK细胞疗法，有望成为肿瘤治疗领域的根本性突破，实现持久抗癌疗效的目标指日可待。 ▲截图源自“ImmunityBio” 复发胶质母细胞瘤迎来首个非化疗方案，NK细胞三联疗法疾病控制率达100%，2例接近完全缓解 本文开篇报道的这项试验（NCT06061809），针对标准治疗失败的复发性（二线）胶质母细胞瘤（GBM）患者开展，采用首个非化疗联合治疗方案，具体为PD-L1t-haNK细胞疗法、ANKTIVA（一种可增强NK细胞活性的IL-15激动剂）及OptuneGio肿瘤治疗场组成的在研免疫增强方案。 2025年8月26日公布的首批5例患者早期数据振奋人心：所有入组患者疾病控制率（DCR）达100%，其中3例出现疗效（含2例接近完全缓解），2例达到病情稳定（SD）；值得注意的是，这些患者均因一线放化疗出现淋巴细胞减少，经联合治疗后，其绝对淋巴细胞计数（ALC）均显著提升。 尤为亮眼的是一例二线GBM患者案例：该患者在所有标准治疗均宣告失败、预估中位总生存期（OS）仅6-9个月的情况下，接受联合治疗6周后，病情已接近完全缓解（CR），治疗前后的影像图对比可直观呈现这一显著疗效（详见下图）。 ▲图源“ImmunityBio”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 尽管目前仅为小规模患者的早期结果，但在治疗进展停滞数十年的GBM领域，这种无需化疗、兼具免疫刺激作用的NK细胞联合疗法已展现出光明前景。目前研究团队计划推进针对GBM二线治疗的2期临床试验，以进一步验证其应用潜力。 抗癌“先行军”NK细胞：构筑人体第一道抗癌防线 自然杀伤细胞（Natural killer cells，NK细胞）是由造血干细胞（HSC）分化而来的先天免疫细胞，属于人体第三类淋巴细胞。它既能直接杀伤肿瘤细胞，又能通过调节肿瘤微环境发挥抗癌、抗病毒双重功效，堪称人体对抗癌细胞的“天然斗士”！ 作为机体免疫监视的第一道防线，NK细胞会在全身血管内巡逻，第一时间识别并锁定体内异常细胞（如感染细胞、癌细胞、衰老细胞等），是公认的抗癌、抗感染“前沿哨兵”。更独特的是，NK细胞无需抗原递呈过程即可被激活，通过释放颗粒酶、穿孔素等杀伤介质直接精准杀伤癌细胞，是奋战在抗癌第一线的“先行军”。既然人体天然存在NK细胞，为何癌症患者还需外源性补充？核心原因有两点： 1、肿瘤的生长会阻碍NK细胞在骨髓内的正常分化与成熟，导致其数量不足。 2、癌细胞的侵害会削弱体内残存NK细胞的活性，使其难以有效识别和杀伤癌细胞。 因此，外源性补充NK细胞，既能提升患者体内NK细胞的数量与活性，还能凭借广谱杀伤优势，对实体瘤和血液肿瘤发挥良好治疗效果。 ▼自然杀伤（NK）细胞正在攻击癌细胞 好消息是，NK疗法终于启动临床招募了。国内患者现可通过国际干细胞与免疫细胞研究医学部，进行初步评估或了解详细的入排标准。 NK细胞联合方案成非小细胞肺癌治疗新利器，临床有效率及生存时间显著提升 《美国癌症研究杂志》刊载了广州复大肿瘤医院开展的一项临床研究（NCT02845856），研究发现，NK细胞疗法有助于延长晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者生存期，且NK细胞联合西妥昔单抗方案，可作为晚期患者放化疗的替代治疗选择。 该研究纳入54例晚期EGFR过表达非小细胞肺癌患者，将其分为两组：A组（27例，采用NK细胞联合西妥昔单抗治疗）、B组（27例，单用西妥昔单抗治疗）。 根据RECIST疗效评价标准，A组临床有效率显著优于B组（P<0.05）。其中，A组4例患者达到部分缓解（PR），17例达到病情稳定（SD）；A组中位总生存期（OS）达9.5个月，中位无进展生存期（PFS）达6个月（详见下图A），均明显长于B组的7.5个月OS与4.5个月PFS（详见下图B）。 ▲图源“Am J Cancer Res”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 尤为值得关注的是，其中一例53岁IVA期非小细胞肺癌男性患者，经NK细胞联合西妥昔单抗治疗后肿瘤显著缩小，CT扫描显示其右肺肿瘤由治疗前的3.5×3.5cm，缩小至1.7×1.3cm（详见下图）。 ▲图源“Am J Cancer Res”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 AFM13双抗疗法暴击难治性淋巴瘤，2年总生存率高达76.2%，助10线治疗失败患者实现CR AFM13是一款靶向CD30/CD16A的双特异性抗体，可通过激活NK细胞精准杀伤CD30⁺肿瘤细胞。2025年4月，国际顶尖期刊《NatureMedicine》重磅发布其Ⅰ期临床试验（NCT04074746）的亮眼数据：该研究纳入42例多线治疗失败的难治性复发性淋巴瘤患者，采用“2-4个周期淋巴细胞清除治疗+AFM13-NK细胞输注”方案。 试验结果堪称惊艳：患者总体反应率（ORR）高达92.9%，完全缓解率（CR）达66.7%——超九成患者肿瘤显著退缩，近七成实现肿瘤“清零”。更值得一提的是，11例患者（6例联合其他治疗，5例未联合）在治疗后14-40个月仍维持完全缓解，印证了疗法的持久疗效。中位随访20个月时，患者2年无事件生存率（EFS）达26.2%，总生存率（OS）更是高达76.2%，显著优于传统二线治疗的预期水平（详见下图）。 ▲图源“AFFIMED”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 事实上，AFM13的抗癌潜力早有印证。2022年美国癌症研究学会（AACR）大会上，曾报道过一则振奋人心的案例：一位37岁的高度难治性霍奇金淋巴瘤男性患者，既往历经ABVD、GDP、大剂量化疗/自体干细胞移植（HDC/ASCT）、派姆单抗、CAR-T等10线治疗均收效甚微，入组前影像学显示存在大面积弥漫性病变，肺部和骨骼均有病灶。而在接受AFM13-NK治疗后，该患者成功实现完全缓解（CR）。 ▲图源“AFFIMED”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 复发乳腺癌不再难治！NK细胞疗法治疗两月，肿瘤体积显著缩小 暨南大学研究团队曾开展过一项“应用NK细胞治疗复发性乳腺癌的临床研究（NCT02853903）”，该研究共纳入36例病理确诊的复发性乳腺癌患者，其中一例46岁患者的疗效表现尤为典型。 该患者治疗前的CT扫描结果显示：右乳存在8.0×3.8×5.7cm的软组织肿块，边界模糊，增强CT呈中度不均匀强化；腋窝可见多处肿大淋巴结，最大者约2.9×1.7×3.8cm（详见下图A）。经过两个月的NK细胞治疗后，影像学复查显示：患者右乳肿块缩小至6.8×3.5×5.8cm，强化程度减弱为轻度不均匀，腋窝肿大淋巴结也显著缩小（详见下图B）。这一显著变化，充分展现出NK细胞疗法在复发性乳腺癌治疗中具备良好的潜在抗肿瘤活性。 ▲图源“Dovepress”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 小编寄语 NK细胞可在第一时间发现并启动机体的免疫防御机制，及时发现并将癌细胞扼杀在“摇篮”，是公认的人体抗癌第一道防线，可达到长期抗肿瘤免疫。小编也希望这篇文章能让更多癌友，了解NK细胞的前沿进展，并期待NK细胞在临床应用中能获得更多的突破，为预防肿瘤复发及转移助上一臂之力！ 如果您对目前的治疗方案不满意，或想寻求NK细胞、CAR-NK细胞等国内外其他抗癌新技术的帮助，可扫文末二维码，将治疗经历、近期病理检查结果等资料，提交至国际干细胞与免疫细胞研究医学部，进行初步评估或申请国内外专家会诊。 参考资料 [1]Liang S,et al.Cetuximab combined with natural killer cells therapy: an alternative to chemoradiotherapy for patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). Am J Cancer Res. 2018 May 1;8(5):879-891. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5992505/ [2]Nieto Y,et al.Allogeneic NK cells with a bispecific innate cell engager in refractory relapsed lymphoma: a phase 1 trial. Nat Med. 2025 Apr 4. https://www.nature.com/articles/s41591-025-03640-8 [3]https://www.affimed.com/affimed-announces-oral-presentation-of-phase-1-2-data-from-afm13-in-combination-with-allogeneic-nk-cells-at-the-2023-ash-annual-meeting/ 本文为“国际干细胞与免疫细胞研究”原创，转载需授权 干细胞与免疫细胞研究 入群免费领取抗癌 细胞资讯｜新技术｜新药研发｜权威专家 资料 求分享 求收藏 求点击 求在

氨基观察-创新药组原创出品 作者 | 郑晓 2026年开年，生物制药界的最大焦点，当属Revolution。 据英国《金融时报》报道，默沙东正就收购生物科技公司Revolution展开深入谈判，交易作价可能高达280亿至320亿美元。 消息一出，整个KRAS领域迎来集体狂欢——Erasca等相关企业股价应声大涨，国内劲方医药、加科思等药企也顺势走出连续上涨行情。 这场堪比辉瑞收购Seagen的超级并购传闻，无疑印证了KRAS作为PD-1之后最大癌症靶点的黄金地位。 不过，虽然Revolution占据优势，但这条黄金赛道的未来走向，仍存在诸多变数。 一方面，从Revolution的布局探索来看，泛（K）RAS抑制剂并非终局。日前，Revolution官宣启动KRAS G12D抑制剂三期研究，以及悄悄启动KRAS G12V抑制剂的一期研究，预示了针对G12X突变亚型的精准抑制剂仍有巨大探索价值，且存在与泛（K）RAS抑制剂联合用药的潜力。这意味着，后续临床研发的演变仍有极大想象空间。 另一方面，Revolution自身的技术路线选择，也留下了不少值得探讨的问题：比如泛RAS是否为最优解？仅抑制（K）RAS“激活态（ON）”是否足以实现理想治疗效果？这一切，有待挑战者揭晓答案。 可以说，KRAS领域的精彩角逐，才刚刚拉开序幕。 / 01 / pan-（K）RAS不是终点 KRAS突围不易。 KRAS靶点虽大，却难以聚焦。因为突变位点太多，导致KRAS基因突变被分成了诸多细分子集，包括G12C、G12D、G13D突变等等。 极度分裂的情况下，KRAS靶点细分子集的患者群体规模并不大。以美国市场为例。如下图所示，虽然美国每年新发肿瘤患者中，KRAS突变患者数量超过10万人。但占比最高的G12D突变，新发患者人数不过5.1万人，而像G12V、G12C等则是更少。 也正因此，虽然KRAS G12C抑制剂率先突围，但市场都把目光放在pan-（K）RAS的研发上。 在这一领域，进度最快也最具野心的，是Revolution。其RMC-6236作为一款泛RAS抑制剂，在胰腺癌领域显示出了十足的竞争力。 Revolution公布的泛RAS抑制剂RMC-6236的I期临床试验更新数据显示，其在二线治疗携带KRASG12X突变的胰腺癌患者中，客观缓解率为35%、无进展生存期（PFS）为8.5个月，中位总生存期（OS）达13.1个月。 接受化疗后二线及以上患者的有效治疗方案非常紧缺，二线标准治疗的化疗药物仅有6%-17%的有效率，PFS为2-3.5个月。上述中位总生存期已经超越当下胰腺癌一线治疗的OS数据，这也进一步凸显了RMC-6236的临床优势。 不过，虽然RMC-6236展现了极佳的潜力，但目前的统计数据仍局限于KRAS G12X靶向人群，其中KRAS G12X、KRAS G12D等细分突变人群的效果尚不明确，由此也导致药物临床定位的精准度存疑。 这也就意味着，G12X抑制剂的再细分或许是仍然必要的。 / 02 / G12X布局火力全开 Revolution近期的一系列动作，在佐证上述观点。 首先，Revolution在JPM大会上透露，2026年将启动KRAS G12D抑制剂RMC-9805的两项三期临床试验，分别针对一线胰腺癌、一线肺癌。 这一决策虽在意料之外，却也在情理之中——基于现有临床数据，Revolution认为该药物具备进一步推进的价值。 公司披露，在一期临床试验中，19例接受一线治疗的胰腺癌患者，使用1200mg RMC-9805联合mFOLFIRINOX化疗方案，最佳客观缓解率（ORR）达到63%。不过这一数据包含未确认的缓解病例；若仅统计已确认缓解的10例患者，ORR为53%。另有2例未确认缓解的病例仍在随访中，后续存在被确认缓解的可能。 Revolution虽未提供详细的安全性数据，但明确表示相关不良事件“基本与单独使用化疗一致”。这一安全性表现为公司增添了信心，因此决定开展RMC-9805联合化疗的三期临床试验（Rasolute-305研究）。 随着Revolution的最新表态，此前关于其已放弃RMC-9805的猜测也不攻自破。 值得注意的是，RMC-9805针对G12D突变的布局，与公司泛RAS抑制剂RMC-6236并非竞争关系，反而存在联合用药的潜力。其第二项针对胰腺癌的关键性试验（Rasolute-309），就将评估RMC-9805联合RMC-6236的治疗效果。 从目前动态来看，对G12X突变亚型进行进一步细分，并联合泛RAS抑制剂治疗，已成为Revolution明确趋势。 1月16日，Revolution在Clinicaltrials.gov网站上注册了KRAS G12V抑制剂RMC-5127治疗突变晚期实体瘤的一期临床试验。该试验一方面将探索RMC-5127单药的治疗效果，另一方面也会考察其联合泛RAS抑制剂或西妥昔单抗的治疗方案。 显而易见，G12X抑制剂与pan-（K）RAS抑制剂的定位问题，还有待继续揭晓。 / 03 / Revolution没有给出的答案 （K）RAS领域的竞争，不仅涉及G12X亚型抑制剂与泛（K）RAS抑制剂的定位差异，还关乎技术路线的选择。 不同药物的作用机制截然不同，其临床表现也注定会存在显著分化。Revolution以“小步快跑”的节奏推进布局的同时，也为行业留下了三个值得深思的疑问。 第一，泛RAS是否为最优解？ RAS蛋白包含KRAS、HRAS、NRAS三个家族成员，当前泛RAS抑制剂主要分为两类：一类是对三者无差别抑制（如RMC-6236），另一类则仅针对KRAS，不影响HRAS与NRAS。 但动物模型研究显示，同时敲除KRAS、NRAS和HRAS会导致致命后果，这意味着泛RAS抑制剂想要在“有效抑制肿瘤”与“降低毒性”之间找到平衡剂量极具挑战，潜在毒性风险不容忽视。从作用逻辑来看，杀伤肿瘤的核心需求是抑制异常激活的KRAS，而HRAS、NRAS的正常功能可能需要避免被干扰。 那么，仅针对KRAS的泛KRAS抑制剂，是否会比覆盖全RAS家族的泛RAS抑制剂具备更优的安全性？ 第二，仅抑制KRAS“激活态（ON）”是否足够？ 正常状态下的KRAS如同一个可切换的“开关”：结合GTP时处于“激活态（ON）”，向细胞内传递生长分裂信号；信号完成后，KRAS将GTP水解为GDP，转为“失活态（OFF）”。 目前，Revolution的在研分子主要聚焦于抑制KRAS的“激活态（ON）”。但业内存在一种观点：若无法同时对两种状态的KRAS形成有效抑制，可能难以完全阻断下游信号通路，进而容易引发耐药性等问题，影响长期治疗效果。 那么，仅抑制KRAS“激活态（ON）”是否足够？ 第三，技术路线选择：小分子还是分子胶？ RMC-6236采用分子胶技术路线，其作用机制是诱导蛋白质之间发生特异性相互作用，这对化学结构设计与合成工艺提出了极高要求。因此，高昂的生产成本、药物供应链的稳定性，成为制约这类分子商业化落地的关键瓶颈。 与之相比，小分子路线的优势更为突出：合成工艺相对简单，生产成本更低，具备更高的商业化可行性与可复制性。在商业化阶段，更低的成本不仅能让药物定价更具市场竞争力，还能提升患者可及性；而稳定的生产工艺则能保障供应链连续性，为全球临床应用与市场推广奠定基础。 当然，疗效与安全性是所有药物的核心前提，成本考量需建立在这一基础之上。但在满足临床需求的前提下，小分子路线能否形成显著的成本优势与可及性优势，仍是影响技术路线竞争格局的关键变量。 总的来说，虽然Revolution市值超千亿，但药企对于（K）RAS的探索仍然处于起步阶段，大家仍需要足够多的时间去沉淀，这一领域也仍然充满变数。 PS：欢迎扫描下方二维码，添加氨基君微信号交流。