Cetuximab

在2025年欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO）上，公布了恩考芬尼+ 西妥昔单抗+mFOLFOX6方案一线治疗BRAF V600E突变转移性结直肠癌（mCRC）中国患者的Ⅲ期BREAKWATER临床研究数据[1]。 该研究纳入未经治疗的BRAF V600E突变转移性结直肠癌患者按1:1:1的比例随机分配接受以下治疗：EC组（恩考芬尼+ 西妥昔单抗，方案修订后入组关闭）、EC+mFOLFOX6组或对照组（化疗±贝伐珠单抗）。 截至2025年1月6日，中国共有36例患者入组EC+mFOLFOX6组，42例患者入组对照组，两组的基线特征基本均衡。 根据BICR评估，EC+mFOLFOX6组的客观缓解率（ORR）为58.3%，对照组ORR为35.7%，中位缓解持续时间（DOR）分别为15.4个月和11.1个月，中位至缓解时间分别为6.4周和7.0周。 EC+mFOLFOX6组的中位无进展生存期（PFS）为10.0个月，对照组PFS为7.1个月，EC+mFOLFOX6组的中位总生存期（OS）尚未到达，对照组为13.4个月。 更多数据请看下表。 目前，国内也有其他BRAF V600E突变转移性结直肠癌III期临床试验进行中，招募患者免费参加。 妥拉美替尼结直肠癌临床试验进行中 在CDE官网显示[2]，一项评价妥拉美替尼（HL-085）联合维莫非尼治疗BRAF V600E突变转移性结直肠癌患者有效性和安全性的随机、对照、开放性、多中心Ⅲ期临床研究正在进行中，招募结直肠癌患者参加，若有需要，可咨询医学部老师。 妥拉美替尼胶囊（HL-085）是上海科州药物研发的丝裂原活化蛋白激酶1和2（MEK 1/2)抑制剂，通过选择性地抑制MEK1/2激酶的活性发挥抗肿瘤作用，其与靶标蛋白口袋形成非常好的互相匹配，提高了MEK激酶的亲和性，从而提高了肿瘤抑制活性，具有良好药代特征，显著降低了蓄积毒性[3]。 在2024年3月15日，妥拉美替尼胶囊（商品名：科露平），获国家药品监督管理局通过优先审评审批程序附条件批准上市，适用含抗PD-1/PD-L1治疗失败的NRAS突变的晚期黑色素瘤患者[4]，并已经纳入国家医保，医保价格：5010元，规格：6mg／盒[5-6]。 维莫非尼片是BRAF丝氨酸-苏氨酸激酶突变形式的抑制剂，已在国内获批用于BRAF V600 突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤患者，并纳入国家医保，医保价格：5022.64元，规格：240mg／盒[5-6]。 妥拉美替尼实体瘤临床数据 在2024年6月《Experimental Hematology & Oncology 》期刊上发表了Tunlametinib（HL-085）联合维莫非尼治疗BRAF V600突变晚期实体瘤患者的I期临床研究数据[7]。 从2018年8月17日到2022年4月19日，该试验共有72例携带BRAFV600突变的实体瘤患者入组，其中有24例是结直肠癌患者。 截至2023年12月15日，在24例可评估的结直肠癌患者中，6例患者达到部分缓解（PR），15例患者达到病情稳定（SD），客观缓解率（ORR）为25.0%（6/24），疾病控制率（DCR）为87.5%（21/24），中位反应持续时间（DoR）为5.5个月，中位无进展生存期（PFS）为6.2个月。 凯石招募——临床试验招募平台 肿瘤患者申请参加临床试验须知： 参与临床试验的患者，可以免费用试验新药，与试验相关的检查也是免费的。 目前有CAR-T、TIL等细胞疗法，PD-1/PD-L1等免疫治疗药物，小分子抑制剂、双抗、单抗、ADC等靶向药物的临床试验正在进行中。 正在招募肺癌、食管癌、肝癌、胃癌、结直肠癌、宫颈癌、卵巢癌、乳腺癌、胆管癌、子宫内膜癌、黑色素瘤、肉瘤、恶性血液疾病、淋巴瘤等各种恶性肿瘤，想要了解或者参加临床试验项目，可以咨询我们医学部的老师。 企业商务合作请联系：18516873961 👉点击上面公众号名片 关注我们👈 参考文献： 1. X. Wang, Y. Yuan, Z. Chen, et al.First-line (1L) encorafenib + cetuximab + mFOLFOX6 in patients with BRAF V600E-mutant metastatic colorectal cancer (mCRC) in China: Results from the phase III BREAKWATER study.[J]. 2025 ESMO. 2.国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网. 3.重磅新闻 | 科州制药全球新1类创新药正式纳入新版国家医保目录，惠及更多NRAS突变晚期黑色素瘤患者，上海科州药物股份有限公司微信公众号，文章发布于2024年11月28日. 4.国家药监局附条件批准妥拉美替尼胶囊上市. https://www.nmpa.gov.cn/zhuanti/cxylqx/cxypxx/20240315082810127.html 5.国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险 药品目录（2024 年）. 6.湘医保小程序. 7.Yuankai Shi, Xiaohong Han, Qian Zhao,et al.Tunlametinib (HL-085) plus vemurafenib in patients with advanced BRAF V600-mutant solid tumors: an open-label, single-arm, multicenter, phase I study.[J]Experimental Hematology & Oncology volume 13, Article number: 60 (2024) .

编者按：结直肠癌是全球范围内严重威胁人类健康的主要恶性肿瘤之一。面对严峻的疾病形势，科学家们历经数十年探索，持续为患者开发创新疗法，使该疾病实现了从单一手段到多手段综合治疗的深刻变革，每一步突破都凝聚着医药界的心血。在这一进程中，药明康德作为创新的赋能者，不仅见证了结直肠癌治疗药物从实验室走向临床转化应用的突破历程，更是以25年的行业深耕，凭借其独特的CRDMO业务模式，助力全球合作伙伴加速包括结直肠癌在内的多种疾病创新疗法的研发进程，造福广大病患。 根据国际癌症研究机构（IARC）发布的统计数据，2022年因结直肠癌而去世的患者超过90万例，在癌症相关死亡中高居第二位。更值得警惕的是，多项流行病学研究显示，这类癌症正呈现显著的“年轻化”趋势——确诊时年龄低于50岁的年轻成人群体的发病率正以每年1%~4%的速度攀升，成为公共卫生领域的重要挑战之一。 经过数十年的探索，结直肠癌领域目前已建立起手术、放化疗、靶向治疗、免疫治疗等多手段协同的综合治疗体系，患者的选择日益丰富，治疗状况得到了极大改善。本文中，我们将再次回顾科学家攻坚这一全球第二大癌症“杀手”的历程，向为这一领域付出努力和心血的所有人致敬。 化疗70年进化史 尽管人类对结直肠癌的认知已跨越千年，但早期结直肠癌等诸多实体肿瘤的的治疗只能依赖外科手术，患者长期生存状况并不理想。直到上世纪50年代，化疗的出现打破这一困境，开启了结直肠癌治疗新纪元。 1957年，彼时美国威斯康星大学Charles Heidelberger博士团队基于“肿瘤细胞对尿嘧啶的消耗远高于正常细胞”这一现象，创新性提出“设计尿嘧啶结构类似物以干扰肿瘤代谢”。随后，研究聚焦于DNA合成中的关键环节——脱氧尿嘧啶核苷酸向脱氧胸苷酸的转化过程，最终成功开发出5-氟尿嘧啶（5-FU）。 图片来源：123RF 早期，单用5-FU的疗效依然有限：转移性结直肠癌患者的中位总生存期（mOS）仅7.7个月，客观缓解率仅10%。科学家尝试在临床中加用增强5-FU效力的调节剂亚叶酸，使患者的mOS大幅提升至12.2个月。这一联合方案不仅提升了治疗效果，也为后续结直肠癌化疗进入“联合治疗时代”奠定了基础。 在此阶段，更多化疗药物涌现，不断突破结直肠癌疗效瓶颈。其中，奥沙利铂、伊立替康相继出现，催生了两大经典联合方案：5-FU/亚叶酸+奥沙利铂、5-FU/亚叶酸+伊立替康。而在此基础上进一步优化的三药联合方案——5-FU/亚叶酸+奥沙利铂+伊立替康，更是将转移性结直肠癌患者的mOS进一步提升至22.6个月，较早期单药5-FU时代实现了近3倍的生存期突破。 2001年，口服卡培他滨获FDA批准用于转移性结直肠癌的一线治疗，其疗效与静脉输注5-FU/亚叶酸相当，但使用更便捷；2015年，曲氟尿苷/替匹嘧啶复方制剂被FDA批准用于转移性结直肠癌的三线治疗，进一步丰富了患者的后线治疗选择。 然而，化疗因“无差别杀伤”的固有机制，常导致患者耐受性不佳，这也促使科研人员将目光转向更精准的方向——靶向与免疫治疗。 精准破局：靶向治疗的探索与征程 随着分子生物学技术的发展，癌症的治疗整体进入靶向疗法时代。靶向疗法通过特异性针对肿瘤生长、转移相关的信号通路或分子靶点，实现“精准打击”，将癌症治疗带入新纪元。在结直肠癌领域，血管内皮生长因子（VEGF）及表皮生长因子受体（EGFR）靶点异常的发生率较高，针对这两大靶点的深入探索与新药研发，为后续结直肠癌的精准治疗奠定核心基础。 2004年，靶向VEGF的单克隆抗体Avastin（bevacizumab，贝伐珠单抗）获FDA批准治疗转移性结直肠癌，由此开启结直肠癌抗血管生成治疗时代。此后，更多抗血管生成新药陆续获监管机构批准：抗VEGF-A重组融合蛋白Zaltrap（aflibercept，阿柏西普）、抗VEGFR2抗体Cyramza（ramucirumab，雷莫西尤单抗）、口服VEGFR-1/2/3小分子抑制剂爱优特（fruquintinib，呋喹替尼）等。这些新药的出现，不仅使靶向治疗成为转移性结直肠癌综合管理中的重要一环，也为后续更多靶点的研发提供思路。 EGFR是另一个抗肿瘤核心靶点，这是一种指导“肿瘤细胞生长”的信号通路靶点。2004年，抗EGFR抗体Erbitux（cetuximab，西妥昔单抗）获FDA批准，治疗伊立替康化疗失败的转移性结直肠癌；2006年，全人源化抗EGFR抗体Vectibix（panitumumab，帕尼单抗）获批同适应症，凭借更低的免疫原性进一步提升了安全性。 多款靶向新药的获批显著提升了转移性结直肠癌患者的治疗状况。然而，多项研究证实，携带KRAS基因突变的患者无法从中获益。这一发现不仅推动临床建立了EGFR靶向治疗的适用人群筛选标准，进一步提升治疗的精准度，也推动着研发人员转向对KRAS靶向新药的开发。 近年来，一直以“不可成药”靶点著称的KRAS靶向药取得突破性进展，多款新药陆续获批上市。在结直肠癌适应症上，两款KRAS G12C抑制剂Krazati（adagrasib）和Lumakras（sotorasib）已经先后获FDA批准，分别联合西妥昔单抗、帕尼单抗治疗携带KRAS G12C突变的经治转移性结直肠癌成人患者，成功为这一难治亚型结直肠癌患者带来靶向新药。 BRAF靶点同样在结直肠癌靶向治疗领域发挥重要作用。BRAF蛋白是细胞生长信号通路中的关键分子，通过向细胞内传递促进分裂等信号参与细胞生长调控。目前已发现多种BRAF突变类型，其中携带BRAF V600E突变的结直肠癌患者约占全部病例的8%，且预后普遍较差。2020年，口服BRAF V600E抑制剂Braftovi（encorafenib，恩考芬尼）联合西妥昔单抗获FDA批准，用于携带BRAF V600E突变且至少接受过一次前期治疗的转移性结直肠癌患者。 多激酶抑制剂的出现进一步丰富了现有治疗体系。2012年，Stivarga（regorafenib，瑞戈非尼）获FDA批准用于三线治疗转移性结直肠癌，其可同时抑制BRAF、VEGFR1/2/3等多个与肿瘤生长、血管生成相关的靶蛋白，提供了一种“多靶点协同抑制”的新思路，也为转移性结直肠癌后线治疗提供了新的选择。 图片来源：123RF “罕见”分子亚型患者迎新药获批 除上述结直肠癌治疗常见靶点外，针对一些相对罕见的分子亚型，陆续有靶向疗法成功研发上市。 HER2基因扩增/过表达在转移性结直肠癌中的发生率仅为3%左右，是一类罕见的分子亚型，但与患者侵袭性肿瘤表型、癌症高复发风险及化疗响应有限相关。近几年，针对这一靶点的结直肠癌新药也迎来关键突破。 2022年，HER2抗体Perjeta（pertuzumab，帕妥珠单抗）与Herceptin（trastuzumab，曲妥珠单抗）联合方案在日本获批，用于晚期或复发性HER2阳性结肠癌或直肠癌患者。2023年，FDA批准首款针对HER2阳性转移性结直肠癌的口服小分子HER2抑制剂Tukysa（tukatinib，图卡替尼），该疗法可与曲妥珠单抗联用治疗RAS野生型HER2阳性、不可切除或转移性结直肠癌。随后，Enhertu（trastuzumab deruxtecan，德曲妥珠单抗）作为首款“不限癌种”HER2靶向抗体偶联药物（ADC）获FDA批准，为包括结直肠癌在内的HER2阳性实体瘤患者提供了新的治疗选择。 其他受关注的罕见基因变异还包括涉及RET、NTRK1、ALK、ROS1、FGFR2及NRG1等酪氨酸激酶基因的融合事件，在结直肠癌中的总体发生率约为1.4%。针对这些靶点，多款“不限癌种”的创新疗法已陆续获批。 自2018年起，FDA批准了多款TRK抑制剂，包括Vitrakvi（larotrectinib，拉罗替尼）、Rozlytrek（entrectinib，恩曲替尼）和Augtyro（repotrectinib，瑞普替尼），丰富了NTRK融合突变相关结直肠癌患者的治疗选择。2022年，FDA批准选择性RET受体酪氨酸激酶抑制剂Retsevmo（selpercatinib，塞普替尼）为RET基因融合亚型的转移性结直肠癌患者提供了针对性疗法。 免疫疗法解锁更多抗癌可能性 在靶向治疗取得突破的同时，PD-1/PD-L1抑制剂、CTLA-4抑制剂等免疫检查点抑制剂通过调动自身T细胞攻击肿瘤，为结直肠癌等癌症的治疗提供了另一种全新思路。 在结直肠癌患者中，微卫星高度不稳定（MSI-H）与错配修复缺陷（dMMR）是两类常见的遗传异常。这类变异会影响细胞内的DNA修复机制，导致肿瘤细胞积累大量突变，形成极高的肿瘤突变负荷，使肿瘤具备更强的免疫原性。也正因如此，MSI-H/dMMR型肿瘤对免疫治疗的响应潜力良好。目前，已有多款免疫疗法获批用于携带此类突变的结直肠癌患者。 图片来源：123RF 2017年，PD-1抑制剂Opdivo（nivolumab，纳武利尤单抗）单药获FDA加速批准，用于治疗MSI-H/dMMR型转移性结直肠癌二线治疗。2020年，PD-1抑制剂Keytruda（pembrolizumab，帕博利珠单抗）单药获FDA批准，用于上述结直肠癌亚型一线治疗。在临床研究中，相比于标准化疗，Keytruda单药治疗将MSI-H/dMMR型不可切除或转移性结直肠癌患者的疾病进展或死亡风险降低40%，并实现中位无进展生存期翻倍（16.5个月 vs 8.2个月），两年无进展生存率也远高于化疗组（48% vs 19%）。 其他免疫检查点抑制剂药物也在MSI-H/dMMR型结直肠癌治疗中展现出价值。PD-1抑制剂Jemperli（dostarlimab，多塔利单抗）于2021年获得了FDA的加速批准，用于dMMR型复发性或晚期实体瘤（包括结直肠癌）患者化疗后的二线治疗。值得一提的是，这款新药近期还在dMMR局部晚期直肠癌一线疗法2期临床研究中取得亮眼数据。根据GSK于2024年6月公布的一项长期数据，42名完成Jemperli治疗的患者中显示出“前所未见”的100%临床完全缓解率（cCR），前24例评估患者在中位随访26.3个月期间，观察到持续的临床完全缓解，意味着这些患者在超过2年的时间里持久无癌。基于该研究结果，FDA已经授予Jemperli第二项突破性疗法认定。 中国NMPA也先后批准了多款PD-1/PD-L1抑制剂用于MSI-H/dMMR型实体瘤治疗，包括恩维达（恩沃利单抗）、百泽安（替雷利珠单抗）、普佑恒（普特利单抗）。 科学家们还在积极探索免疫检查点抑制剂联合用药策略，以提升治疗疗效。比如，今年4月，Opdivo与CTLA-4抑制剂Yervoy（ipilimumab，伊匹木单抗）联用方案获FDA批准用于MSI-H/dMMR型转移性结直肠癌一线治疗。 一体化CRDMO平台铺就希望之路 尽管目前结直肠癌患者已经有了丰富的治疗手段，但一些关键挑战仍亟待解决，包括耐药性频发、肿瘤异质性造成的个体疗效差异等等。基于此，全球医药行业也在持续开发更多创新疗法，持续聚焦结直肠癌治疗领域未满足的临床需求。 新药研发的加速离不开创新生态圈的合作。药明康德多年以来通过其一体化、端到端的CRDMO平台，为包括结直肠癌在内的广泛疾病新药研发提供从药物研究（R）、开发（D）到商业化生产（M）各个阶段的支持，助力全球合作伙伴加速突破性疗法面世，早日造福病患。在全球监管机构批准的数十款结直肠癌治疗药物中，就有多款得到了药明康德的支持。 在科学力量的推动下，我们坚信，更多突破性疗法将不断涌现，为患者带来更光明的未来。展望未来，药明康德也将继续秉持“让天下没有难做的药，难治的病”的愿景，助力合作伙伴加速更多好药新药问世。 免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 版权说明：欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医药观澜」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。