Cetuximab

摘要：G12D是KRAS突变里在胰腺癌中最常见、但成药难度最高的位点——没有G12C那个半胱氨酸锚点，只能靠高暴露和新机制去够。国产双雄已进注册III期（恒瑞脂质体静脉、劲方口服低剂量），海外III期再添3家，pan-RAS已获批把赛道从"单靶点之争"升级成"技术路线之争"。窗口真实存在，但挤着全球玩家。 免责声明：本文为生物医药研发行业科普，基于公开披露的临床数据与公司公告撰写，不构成投资建议，不推荐任何股票。文中数据来源统一列于文末，读者请以官方披露为准。 就在 10 月 15 日，劲方刚扔出一组新读出：GFH375 联合西妥昔单抗，一线胰腺癌 ORR 冲到 71%、经治结直肠癌 ORR 44%，还顺手拿下第三个国内突破性疗法认定 —— 消息一出，港股当天涨超 6%。 这一下，把评论区一直问的几个老问题又顶到了台前：G12C 已经有四个国产药了，为什么大家还要死磕 G12D？G12D 到底难在哪？国产恒瑞、劲方现在跑到哪一步了？我们到底还有没有先发窗口？先说结论 G12D 是 KRAS 突变里在胰腺癌中最常见、但成药难度最高的位点：G12C 靠一个半胱氨酸实现共价结合，G12D 没有这个锚点，只能用更难的策略去够。判断很清楚：G12D 正在复刻"G12C 式"的全球竞速，国产已经是"双雄冲刺 + 梯队跟进"——恒瑞 HRS-4642 全球第一个进入临床、2025-10 启动一线 PDAC 注册性 III 期（先发 + 同步冲刺），劲方 GFH375 已冲进口服单药注册性 III 期并拿下三项国内 BTD（全球首个口服 G12D 单药对照化疗 III 期），10 月又读出联合西妥昔单抗一线胰腺癌 ORR 71% 的早期信号（II 期小样本、方向性证据）。泰励 TSN1611 等在 I 期梯队跟进。真正的变量在海外：海外 III 期再添 3 家（Astellas 降解剂 setidegrasib、Incyte INCB161734、Revolution zoldonrasib），叠加泛 RAS 药物 daraxonrasib 已在美国获批，把这场竞速从"单靶点之争"升级成了"技术路线之争"。国产的窗口不是"没人做"，而是"在路线分岔前把注册数据做出来"——恒瑞、劲方都已经站到门口。一、G12D 为什么比 G12C 难做十倍1.1 一个半胱氨酸的差距 G12C：甘氨酸（G）12 位突变成半胱氨酸（C）。半胱氨酸自带一个高反应性的巯基，正好可以作为共价药物的"把手"——sotorasib、adagrasib 以及国产四款都是靠这个巯基实现不可逆共价结合，靶向性好、亲和力强，这是 G12C 能快速成药的机制基础。 G12D：12 位突变成天冬氨酸（D），带负电、没有可共价结合的天然残基。这意味着要么做非共价抑制剂（靠亲和力取胜，难度高、选择性更难做），要么走RAS(ON) 三复合物/降解剂等新机制。 一句话概括：G12C 是"有锁孔可以捅"，G12D 是"连锁孔都要自己凿"。1.2 更严峻的是患者结构：胰腺癌 G12D 在胰腺癌中是最常见的 KRAS 亚型（约 40%），也是 G12D 抑制剂的主战场；但从全 KRAS 突变谱看，G12D 并非绝对最多见（约占 17-22%，与 G12V/G12C 等各占一席、分布随癌种不同）。以美国为例，每年新增 KRAS G12D 突变患者约 5.5 万例，其中胰腺癌占 38%、结直肠癌占 40%、肺癌占 14%。盘子约为 G12C 的 1.8 倍，且癌种结构完全不同。G12C 主要打肺癌，G12D 的主战场是胰腺癌和结直肠癌：胰腺导管腺癌（PDAC）约 90% 携带 KRAS 突变，其中 G12D 最常见。 胰腺癌肿瘤微环境致密、血供差，小分子渗透难，且既往没有获批的靶向疗法——daraxonrasib 是史上第一个在胰腺癌获批的广泛 RAS 靶向药（2026-08-26）。G12D 抑制剂面对的是一条"既有巨大未满足需求、又极其难啃"的适应症。 辩证段：难做也意味着一旦做成，独占性极强。G12D 目前全球没有任何一个获批的靶向药（截至 daraxonrasib 获批前），先发者的定价权和市场独占期都远好于已经"四款同台"的 G12C。而且这不是一个"有药没人用"的适应症——今天 G12D 突变患者（胰腺癌 38%、结直肠癌 40%、肺癌 14%）仍在用化疗治疗，没有可用靶向药、生存期也较短：巨大未满足需求 + 无靶向药 + 生存期短，三者叠加才撑得起"独占性极强"的判断。二、全球竞速全景：谁在跑、跑到哪了2.1 竞速表（按临床进展从快到慢排列，只列状态与适应症） 表注：①机制口径统一"非共价"（除 zoldonrasib 三复合物、setidegrasib/ARV-806 降解剂）；GFH375/TSN1611 为 ON/OFF 双态。②MRTX-1133 已终止（人体 PK 暴露不足、非安全性问题），教训见 2.6。③疗效/安全性/构效/剂型/剂量数据见 2.3-2.7 各表。④早期 I 期分子（和誉 ABSK141 等）因刚启动无临床数据，不单列主表，在剂型表与国产总结中提及。2.2 四个关键时间点（为什么说竞争在加速） 2023 年：MRTX-1133 进入临床，G12D 竞速正式开跑（全球第二/第三个入场）。 2025 年 3 月：MRTX-1133 被 BMS 终止——人体 PK 暴露不足（非安全性问题），G12D 赛道第一个被"口服暴露"淘汰的分子，也为后来者立下"暴露量是生死线"的教训（DelveInsight/Frontiers/Deep Origin 多源确认）。 2025 年 10 月—12 月：国产双雄先后启动注册性 III 期——恒瑞 HRS-4642 一线 PDAC（+AG vs 安慰剂+AG，2025-10，预计 2029 达主要终点）；劲方 GFH375 胰腺癌单药对照化疗（2025-12，全球首个口服 G12D 抑制剂单药对照化疗 III 期，预计 2027 达主要终点）——国产 G12D 从"先发概念"兑现成"注册行动"。 2026 年上半年：Astellas 把降解剂直接推进 III 期——这是海外最重要的变量。它说明两件事：第一，降解剂路线不是概念，临床执行力已经超过传统小分子；第二，G12D 的主战场是胰腺癌，III 期直接压在一线上（+化疗），目标明确。 2026 年下半年：daraxonrasib（pan-RAS）获批胰腺癌，G12D 专属抑制剂第一次要面对"泛 RAS"的降维竞争。2.3 临床数据对比：疗效与安全性，谁的数据更硬 表注：HRS-4642+AG 与 RMC-9805+化疗均为早期小样本、非随机对照（仅做参考）。PDAC 一线 ORR 历史对照约 20-30%（AG 化疗），82%/63.3% 是 II 期信号，III 期读出前按"未证实/方向性证据"处理。（已终止的 MRTX-1133 因人体 PK 不佳未读出临床疗效，其教训见 2.1 总表与 2.6"口服暴露生死线"专述，疗效表不保留。） 尺子（无药时代 vs 化疗）：AG 化疗一线 PDAC 历史数据 mPFS 约 5-6 个月、mOS 约 8-10 个月；NALIRIFOX（NAPOLI 3）mPFS 7.4 个月、mOS 11.1 个月；二线 PDAC 标准治疗 mPFS 约 2-3 个月、mOS 约 6-7 个月。 读表姿势（三个要点）： HRS-4642+AG 的 13.1 个月 mPFS，是把"尺子"踩在脚下：对照历史 AG 化疗 5-6 个月，翻了一倍以上，而且是分子筛选人群——这是 G12D 目前最强的疗效证据。 劲方 GFH375 ：经治 NSCLC 单药 ORR 59.2%、mPFS 9.6 个月（未接受紫杉类亚组，总体 8.3 个月）——单药能打到这个水平，说明 ON/OFF 双态机制的选择性足够好。 已进 III 期的三家，疗效读出都还停在早期：RMC-9805 单药 30% 是经治 PDAC Phase 1、联合 82% 是 II 期小样本，setidegrasib PR 24% 是 Phase 1，INCB161734 疗效干脆要等 ESMO 2026-10-26——III 期数据（RASolute 305/DAWN-303/两项 Astellas III 期）读出前，这些数字一律按"未证实/方向性证据"处理。这张表真正的信息是：疗效的最终裁判还没上场，谁都还没赢。 补一块劲方 10 月新读出的联合数据（2026-10-15 公告，II 期联合研究 GFH375X1202，小样本）：GFH375 600mg 联合西妥昔单抗，经治结直肠癌 54 人（94% 已是 ≥3 线、一半 ≥4 线）ORR 44%、DCR 89%、中位 PFS 7.3 个月；一线胰腺癌 24 人 ORR 71%、DCR 100%。这说明劲方不只单药一条腿，"G12D + 抗 EGFR" 这个无化疗联合方案在 CRC 和一线 PDAC 上已经有早期信号，海外 Verastem 计划年底就为这条腿开一线注册 III 期（PFS + ORR 双主要终点，已和 FDA 对齐设计）。（口径：均为 II 期 / 联合初步数据，样本小、随访短，III 期读出前按方向性证据处理。）2.4 安全窗解读：G12D 的毒性不是"肝"，是"胃肠"——安全窗窄在联合，不在单药 读者最常问的问题：G12D 药是不是比 G12C 毒？用已读出数据回答： 表注：①本表只收已进 III 期的 5 家（恒瑞 HRS-4642、劲方 GFH375、Astellas Setidegrasib、Incyte INCB161734、Revolution RMC-9805）；②MRTX-1133 已终止（人体 PK 暴露不足、非安全性问题），其教训在 2.1 总表与 2.6"口服暴露生死线"专述，安全对比表不保留；③恒瑞单药与联合分开列（联合 90.3% 是化疗叠加谱，单药无 DLT、但分级未完整披露）；④以上分子均进入III期——但数据均为早期读出，具体数据还要等III期数据读出更准确。 三个判断： 毒性谱和 G12C 不是同一个方向，但"严重度低"要看药：G12C 的问题是肝毒性（sotorasib 肝毒性 27%、≥3 级 16%，黑框关注）；G12D 口服药的核心负担是胃肠道——发生率极高（恶心 33-53%、呕吐 15-43%、腹泻 16-41%），但严重度因药而异，但目前公开的数据都是较早期的数据，具体数据对比还要等III期数据读出。 "安全窗窄"是联合化疗的硬约束：HRS-4642+AG 的 ≥3 级 TRAE 冲到 90.3%（血液学叠加）；GFH375 单药 ≥3 级 TRAE 已 41.3%（ICI 近期使用者 52.1%）、联合化疗时 DLT 评估要用更低的 600mg 剂量（900mg 只能在联合西妥昔的 CRC 队列里走通）——单药都不宽松，G12D 一旦进一线联合，血液学/GI 毒性叠加是剂量爬坡的直接约束。 为什么安全窗结构性偏窄？根源在机制：G12D 没有 G12C 那个半胱氨酸锚点，只能靠非共价亲和力 + 高暴露量去补——看日剂量：泰励 TSN1611 RP2D 1200mg BID（每天 2400mg）、RMC-9805 1200mg QD、GFH375 600-900mg QD，普遍高于 G12C 的日剂量。高暴露 → 高 GI 负担 → 联合窗口收窄，这条链是 G12D 分子层面的宿命，也是各家解法的差异所在：恒瑞用脂质体静脉给药绕开口服吸收（血浆半衰期约 40h、脂质体肿瘤组织长效滞留；GI 具体分级【未读出】，但给药频率不低——单药 QW、联合 D1+D8 q3w，换来输液负担），口服阵营则比拼 GI 耐受性设计。结论：这个直觉是对的——G12D 的安全窗确实比 G12C 窄，但窄在"耐受性负担 + 联合窗口"，不是"脏器毒性"。这也是为什么这一赛道的终局不是比谁先 III 期，而是比谁先把"疗效 + GI 耐受 + 联合窗口"三个变量同时做出来。 值得补一个劲方最新联合安全数据的反例（2026-10-15）：GFH375 600mg 联合西妥昔单抗 78 人，腹泻 / 呕吐 / 皮疹多为 1-2 级，没有因 TRAE 停药、没有 4-5 级不良反应，且肝和血液毒性的发生率与严重程度，反而比 GFH375 后线单药更低。原因是西妥昔的皮疹、腹泻是已知可控的 EGFR 抗体反应，两个药没有毒性叠加。这给 "安全窗窄在联合、不在单药" 加了个注脚：联合不一定叠毒，关键看搭档选谁，选已知可控的 EGFR 抗体，比叠化疗（恒瑞 +AG 那个 90.3%）温和得多。2.5 构效关系解读：G12D 的胃肠道毒性，分子来源是哪两层？ 构效关系：G12D 的胃肠道毒性，分子来源是哪两层？（以下为基于公开临床数据与机制的推断分析，标注【机制推断】） 第一层——无共价锚点 → 高暴露补疗效 → 高日剂量 → 肠道刺激 （【机制推断】）：G12D 无 Cys12 可共价锚定，非共价分子只能靠持续高浓度占据靶点补疗效，日剂量普遍高于 G12C（TSN1611 2400mg/日、RMC-9805 1200mg/日、GFH375 600-900mg/日）——大剂量 → 肠腔局部浓度高 → 直接刺激肠黏膜，这是"剂量性 GI 负担"，提高效价降剂量即可缓解（GFH375 用 600mg 达到稳态谷浓度 3 倍于 >90% 靶点抑制浓度）。需限定：日剂量高反映分子效价/活性偏低，不等于治疗窗窄（那是有效剂量与中毒剂量间的距离）；且"非共价依赖持续暴露"是机制推断——体外实验浓度恒定（细胞一直泡在药里）、体内是动态 PK，两者活性不能直接对应，不同动物种属 PK 差异也大，临床前效价只能作参考，不能直接预测人体疗效（MRTX1133 即临床前效价漂亮、人体暴露不足被终止的例证）。 第二层——靶点机制性毒性 （【机制推断】）：RAS-MAPK 通路参与肠上皮增殖与稳态维持，被强抑制时腹泻是机制性反应（EGFR 抑制剂同样腹泻高发，即此理）——所有 G12D 抑制剂共通，改结构消不掉，只能靠剂量、剂型和对症支持管理。 G12D 借鉴 G12C 的改法了吗？——继承骨架、换掉锚点、另起 GI 解法 骨架是直接继承的（官方论文实据）：MRTX1133 从 adagrasib 的吡啶并[4,3-d]嘧啶骨架出发（J Med Chem 2022），去掉共价丙烯酰胺弹头，换桥环哌嗪与 Asp12 成盐桥（KD 0.2 pM、细胞活性个位数 nM）；TH-Z 系列以 G12C MRTX 骨架为起点去丙烯酰基成盐桥（PMC8786924）；ERAS-5024 用喹唑啉母核（G12C 同族）+桥环胺。G12D 母核和 S-II 口袋逻辑全从 G12C 借来，改的是锚点策略——"共价不可逆→低脱靶"这一招（G12C 国产氟泽雷塞的卖点），在 G12D 只有 RAS(ON) 三复合物路线（RMC-9805）能部分实现。 但"解决胃肠道毒性"这层，G12C 的作业抄不了：G12C 国产靠结构改把 ≥3 级 GI 做到 0（公开申报材料"唯一无 ≥3 级胃肠道不良反应"）；G12D 的 GI 多一层"无锚点 → 高剂量 → 肠道刺激"（上文第一层）+ RAS-MAPK 机制性腹泻（结构改不掉），所以各家实际是三路并进：①效价战降剂量（GFH375 600mg 是口服阵营最低，临床前比 RMC-9805 强 5-48 倍、pERK 抑制更持久）；②临床管理补位（QLC1101 空腹改餐后 GI 显著缓解、疗效不掉；GFH375/VS-7375 美国队列餐后给药+预防性止吐，400/600mg 无 DLT、无 >1 级 GI TRAE）；③剂型绕行（恒瑞脂质体 IV、Astellas 降解剂 IV QW）。 一个值得注意的传承（推断）：【推断，官方未披露】劲方氟泽雷塞（G12C，≥3 级 GI 0%）与 GFH375 出自同一 RAS 平台、同为口服 SIIP 抑制剂——大概率继承"刚性骨架、低脱靶"设计哲学；但 GFH375 临床 ≥3 级 TRAE 41.3%、受免疫治疗时机影响大，临床安全性不能等同于氟泽雷塞。2.6 制剂：剂型之战，安全窗的第二战场 既然 G12D 的核心负担是胃肠道，"药从哪条路进身体"就成了被低估的竞争维度（剂型字段以 CDE 药物临床试验登记平台为准）： 三个信息量最大的点： 口服阵营已统一到"片剂"，真正的分化在口服 vs 静脉：GFH375、TSN1611、QLC1101、ABSK141 清一色做片剂——剂型是耐受性设计和承接高剂量的一部分。 恒瑞和 Astellas 用"绕开肠道"回答 GI 问题：恒瑞脂质体 IV（血浆 t1/2 约 40h、肿瘤组织滞留 >40 天、无 ADA+）、Astellas 降解剂 IV 每周一次——绕开肠腔局部暴露，代价是输液负担和输液相关反应（ASP3082 主要 TRAE 为低级别一过性输液反应，另有肝酶升高 DLT）。澄清一点：恒瑞脂质体的给药频率并不低——单药 I 期为每周一次（QW）；联合方案（+AG/+阿得贝利单抗/+SHR-A2102/+尼妥珠单抗）多为 500mg D1+1200mg D8、q3w，个别 Q2W——与 Astellas QW 相当甚至更频。脂质体的价值在绕开口服 GI 暴露 + 肿瘤组织长效滞留，而非降低给药频率。 MRTX-1133 之死，证明口服暴露量是 G12D 的生死线：MRTX1133 口服生物利用度极低（小鼠 0.5~2.9%）、人体 PK 暴露不足，2025-03 被 BMS 终止（无安全性问题）。为什么暴露不足是"能不能做成药"而非"药效弱一点"？G12D 非共价抑制剂是动态可逆结合，必须持续高浓度维持靶点抑制——浓度一降、靶点即被释放；这与 G12C 共价药（结合后不可逆、无需持续高暴露）完全不同。它曾为补暴露"口服与非肠道并行开发"，两条路都没走通——口服暴露卡住的不是交付问题，是能不能做成药的问题。2.7 剂量之战：为什么 G12D 动辄上千毫克，2400mg 到底难不难成药？ 2.6 的生死线表回答了"暴露够不够"：口服派要活下来，先过暴露这一关。暴露不够怎么办？最直接的办法是加剂量——于是问题变成：同样打 KRAS，为什么 G12C 一天几百毫克，G12D 却动辄上千毫克？先看剂量清单（日剂量，全部来自已披露方案/处方信息）： 为什么 G12D 剂量普遍高？机制根源三层（第一、二层为 RAS 生物学机制，公开文献共识；第三层为公开临床信息）： 没有共价锚点，只能靠"浓度换结合"：G12C 有 Cys12 巯基，药物共价结合后"焊死"在靶点上，不需要持续高浓度维持；G12D 没有可共价残基，非共价结合动态可逆，药物浓度一降、靶点即被释放，必须把稳态血药浓度维持到远超 IC50（通常要求 >90% 靶点占有率）——用浓度去补亲和力。 RAS 蛋白本身难打：RAS 家族蛋白在细胞内丰度极高、远超一般激酶靶点（这是 RAS 四十年"不可成药"的历史难题之一）；G12D 突变体 GTPase 活性受损、锁定在 GTP 结合（ON）激活态持续循环——要压制这么大量、这么活跃的靶点，需要的药物分子数量天然就大。 口服生物利用度的损耗：口服小分子要过肠道吸收、肝脏首过代谢，能到达体循环和肿瘤组织的只是给药量的一部分——MRTX-1133 就是死在这一关：小鼠口服生物利用度仅 0.5~2.9%，人体 PK 暴露不足，2025-03 被 BMS 终止（非安全性问题）。口服剂量必须放大到覆盖吸收损耗。 2400mg 高剂量，是不是"难成药"的信号？辩证看：剂量是分子质量的试金石，但高剂量不等于失败但高剂量的代价实打实： 药片负担压依从性（2400mg/日意味着一天多片或单片超大）、原料药用量大压成本与定价空间、联合用药没有剂量余量（2400mg 已接近耐受上限，再叠加化疗/免疫，往上没有空间）、大剂量口服受食物效应影响、暴露波动大。 同靶点不同剂量，就是分子间差异的直读：GFH375 用 600mg 就达到"稳态谷浓度约 3 倍于 >90% 靶点抑制浓度"（劲方公告），TSN1611 需要 2400mg/日——4 倍剂量差，反映的是两个分子在结合亲和力、选择性、代谢稳定性上的真实差距。 延伸：剂量是定价的影子。剂量不只决定耐受性，还直接写进商业化方程——日剂量越大，患者年用药量越大（TSN1611 2400mg/日 vs GFH375 600mg/日，年用量差 4 倍），原料药与生产成本同比例放大；高成本要么推高定价（患者负担与支付端压力），要么压缩毛利。国内创新药进医保谈判，看的是"患者年费用 + 临床价值"两个数，剂量高的药，谈判空间天然更小。这一点和  G12C 定价那章的结论是同一个逻辑：池子小、定价贵、报销难——到了 G12D，剂量会直接写进定价方程，成为"从分子到生意"的隐性竞争力。三、三条技术路线的分水岭 这场竞速表面是分子之争，本质是三条技术路线的比赛： 核心判断：三条路线不是"谁取代谁"，而是同一靶点的三套打法同时上牌桌。对投资者来说，别再问"哪条路线赢"，要问"谁的数据先落地、谁先拿到关键适应症的注册证据"。四、pan-RAS：悬在 G12D 头上的"终极变量" G12D 竞速有一个绕不开的背景——整个 RAS 赛道的天花板正在被 pan-RAS 打开： Daraxonrasib（RASONQUE，RMC-6236，Revolution Medicines）：2026-08-26 获美国 FDA 批准，用于至少一线经治的转移性胰腺癌——全球首个广泛 RAS 靶向药物。关键证据是 III 期 RASolute 302（ASCO 全体大会报告，2026-05-31）：经治 mPDAC mOS 13.2 vs 6.7 个月、HR 0.40（95%CI 0.30-0.53，P<0.0001）；mPFS 7.2 vs 3.6 个月、HR 0.49。2026-10-15 获欧盟 CHMP 阳性意见。定价每月 3.98 万美元、年费用约 46.8 万美元。 国产 pan-KRAS 也在跟进：加科思 JAB-23E73（口服 pan-KRAS 抑制剂）联合白蛋白紫杉醇+吉西他滨一线治疗 KRAS 突变胰腺癌的Ib/III 期已于 2026-07-20 在中国完成首例给药；贝达药业 BPI-572270（口服泛 RAS(ON) 抑制剂）I/II 期方案入选 2026 AACR，2026-10-08 获美国 FDA 批准开展临床试验。 海外分子胶路线也在追：ErascaERAS-0015（pan-RAS 分子胶，覆盖 KRAS G12X 等多种 RAS 突变）I 期（AURORAS-1 美国+日本队列）2026-04-27 阳性数据：KRAS G12X NSCLC 2L+ uORR 62%、post-ICI 亚组 75%；2026-07-13 更新：2L+ KRAS G12X PDAC 单药疗效读出、安全性具体数据【未读出】；计划2027 年启动 PDAC 一线 III 期与 RAS 突变 NSCLC 潜在注册性试验。 辩证段：pan-RAS 对 G12D 是"既有威胁、也是证明"。威胁在于：如果 pan-RAS 药物直接覆盖 G12D 患者，G12D 专属抑制剂的独占市场会被压缩；但反过来，daraxonrasib 的获批证明了 RAS 靶向药在胰腺癌的临床价值，整个赛道的支付端和临床接受度被打开了——这利好所有后来者。五、国产 G12D 总结：双雄冲刺，梯队跟进 国产6 个 G12D 分子进入临床，进度分化成"双雄冲刺 + 梯队跟进"： 双雄已进注册阶段：恒瑞 HRS-4642（脂质体静脉，一线 PDAC 注册性 III 期已启动，预计2029达主要终点）、劲方 GFH375（口服片 600mg，全球首个口服 G12D 单药对照化疗 III 期，预计2027达主要终点）——这是国产离"药"最近的两个。 更新（2026-10-15 公告）：劲方 GFH375 刚拿到第三个国内突破性疗法认定（BTD）—— 结直肠癌，至此覆盖胰腺癌、NSCLC、CRC 三个适应症。海外版 VS-7375 单药 900mg 在海外 PDAC ≥2 线 ORR 41%（2 线亚组 50%），Verastem 计划 2026 年底开全球首个一线 G12D"联合抗 EGFR（无化疗）" 注册 III 期。劲方这条 "低剂量口服单药注册 + 联合抗 EGFR 开一线" 的双路径，比单纯拼单药进度要宽 梯队停在早期：泰励 TSN1611、齐鲁 QLC1101、和誉 ABSK141、海博为HBW-012336等均在 I/II 期，注册证据遥远，价值在"谁能爬出一个差异化分子"。 国产内部的真正分化不在分子机制（均为非共价同类），而在开发路径：恒瑞赌 "静脉联合"（脂质体绕开 GI + 联合数据为王，代价是注册节奏慢约两年）；劲方赌"低剂量单药先注册打底，再用联合抗 EGFR 开一线"（600mg 口服最低剂量抢单药注册速度，联合西妥昔把战线推到一线 PDAC / CRC）；口服梯队拼各自分子策略。对读者最有用的判断：G12D 没有单点赢家 ——疗效要站得住、安全窗（尤其联合窗口）要开得开是门槛，再用低剂量、合适剂型把注册节奏抢到，谁把这几件同时做对，谁才是国产 G12D 的赢家。 同时要记住两个外部标尺：海外 III 期已达 3 家（Astellas、Incyte、Revolution，连同国产双雄全球共 5 家）、pan-RAS（daraxonrasib）已获批 —— 国产先发窗口真实存在，但窗口里挤着全球玩家，天花板会被泛 RAS 重估；国产的确定性机会在首先胰腺癌一线组合（+ 免疫 / + 化疗 / + 双抗 / + 抗 EGFR）与适应症差上。六、给赛道参与者的启示：投资者与研发者各看什么 给投资者——评估一家公司的 G12D 药，不能只看"它在几期"——阶段只是最表面的信息。真正决定商业化价值的是下面六个维度，缺一不可： ① 看阶段，更要看数据读出期别：分子现在 III 期，不代表疗效数据来自 III 期——GFH375 的 ≥3 级 TRAE 41.3% 是II 期读出、HRS-4642 单药安全数据是Phase 1读出、setidegrasib PR 24% 是Phase 1读出。阶段是"正在做什么"，读出期别是"证据有多硬"，两者别混。而且"先发"不代表"先活"：最早的非共价口服代表 MRTX-1133 已因人体 PK 不足于 2025-03 终止。 ② 看疗效，认清证据等级：ORR/mPFS/OS 各是什么期别、多少人、什么人群读出——RMC-9805 一线 ORR 82% 是 II 期小样本（n=81），HRS-4642+AG 的 mPFS 13.1 个月是单臂历史对照。胰腺癌 OS 转化难度大，III 期读出前一律按"未证实/方向性证据"处理。 ③ 看安全性，看三个数：≥3 级 TRAE 率、停药率、主要毒性谱（GI/肝/血液学）——同一个靶点，RMC-9805 的 ≥3 级 TRAE 仅 2%，GFH375 高达 41.3%（且受免疫治疗使用时机影响大）；进一线联合时（HRS-4642+AG 达 90.3%）毒性叠加是剂量爬坡的直接约束。安全性直接决定联合窗口能开多大。 ④ 看剂量与给药方式——最容易被忽略的商业化变量：日剂量是分子效价的代理指标（G12D 动辄上千毫克 vs G12C 几百毫克）；口服 vs 静脉决定暴露生死线和 GI 负担（MRTX-1133 死于口服暴露不足）；给药频率决定依从性（脂质体 QW/q3w 并不比口服方便）。剂型和剂量最终会写进说明书、影响患者体验和市场份额。 ⑤ 看商业化时间表：什么时候能报 NDA：注册节奏是胜负手——劲方 GFH375 口服 III 期预计2027达主要终点、恒瑞 HRS-4642 一线 PDAC III 期预计2029——先发红利吃不吃得到，看的是 NDA 距离，不是临床启动顺序。 ⑥ 看 pan-RAS 变量：天花板会不会被重估：daraxonrasib 已获批，纯 G12D 分子的估值天花板要打折看，除非它有组合（一线胰腺癌）或适应症上的独占性。 一句话总结：G12D 的投资判断 =阶段 × 疗效证据 × 安全性 × 剂量剂型 × NDA 时间 × pan-RAS 天花板——六个变量同时做对才是赢家，现在还远没到"看谁家名字好听"的时候。 给 G12D 研发者——六条从这代分子里踩出来的教训： 临床前就把"口服暴露"当生死线验：MRTX-1133 体外活性漂亮（KD 0.2 pM）、小鼠口服 BA 仅 0.5~2.9%，死于人体暴露不足——体外效价不等于人体暴露，动物 PK 不能直接外推，立项时就要把口服 BA、暴露-药效关系设成硬门槛，而不是等进了临床才发现。 剂量是分子的照妖镜：日剂量高=效价不够，靠堆剂量补暴露的分子，GI 负担和联合窗口都会被压。做分子要把"达到 >90% 靶点抑制所需剂量"做低（GFH375 600mg 做到了口服阵营最低）——低剂量本身就是竞争壁垒。 机制性毒性（RAS-MAPK 腹泻）结构改不掉，别在这上面烧钱：EGFR 抑制剂同样腹泻高发，这是靶点机制，改结构消不掉。能改的是剂量、剂型和给药管理（餐后给药、预防性止吐），要提前把临床管理方案做进开发计划。 锚点策略先想清楚再选技术路线：G12D 没有 Cys12，"共价不可逆→低脱靶"的红利只有 RAS(ON) 三复合物能吃到；非共价路线则要面对高暴露、高剂量的宿命——选路线前先想清楚要拿什么、愿意付什么代价。 联合窗口比单药数据更早决定成败：G12D 主战场是一线胰腺癌（+化疗/+免疫），单药安全窗都不宽，进联合要主动设计"化疗减量/换非骨髓抑制搭档"（中性粒减少主要是化疗叠加，别在分子上瞎改去背锅），别等毒性叠加卡住剂量爬坡。 数据读出期别要老实标注：II 期小样本不是 III 期证据，胰腺癌 OS 转化难度大——公司自己先把证据等级说清楚，市场才不会被"先发"两个字带偏（这也是全文一直在做的事）。 下期预告：daraxonrasib 已经获批，pan-RAS 会不会把 G12C/G12D 的专属市场全部吃掉？RAS 赛道的"终极天花板"到底长什么样，国产 pan-KRAS 跟得上吗——系列第三篇《泛 KRAS 总攻》，把"泛 RAS 降维竞争"讲透。 评论区互动：G12D 三条技术路线（小分子/三复合物/降解剂），你看好哪条？国产 HRS-4642 是先发红利还是陪跑，欢迎评论区聊聊。 风险提示：本文所有数据来自公开披露，临床试验数据存在不确定性，药物研发与获批进度可能低于预期，投资者需独立判断、自担风险。 数据来源：劲方医药官方新闻稿（2025-12-05/2026-06-24/2026-09-16/2026-09-28/2026-10-15，GFH375 系列含 TARGET-D 101 安全性、一线 NSCLC II 期、第三项 BTD）及 2025 年度报告（RAS 平台矩阵：氟泽雷塞/GFH375 并列 SIIP 抑制剂栏）、Verastem Oncology 新闻稿（2025-10-23/TARGET-D 201/202/203 首例 2026-06）与 SEC 文件（2026-06/2026-09，VS-7375-101 美国 I/IIa 期 GI 安全性：400/600mg 无 >1 级 GI TRAE）、恒瑞医药官方新闻稿（2023-10 ESMO LBA33：HRS-4642 单药 I 期，无 DLT/未达 MTD、血浆半衰期约 40h、2026-02-09 BTD/2026-09-24 HRS-6093 口服 G12D 获批临床）及 Nature Medicine 2026-07（HRS-4642+AG 一线 PDAC、脂质体静脉给药）、CDE 药物临床试验登记平台（CTR20254212 HRS-4642-302 一线 PDAC 注册性 III 期、CTR20254924 HRS-4642-206 Ib/II 联合、CTR20241543 齐鲁 QLC1101 I 期、CTR20241863 TSN1611、CTR20262980 GFH375 联合 II 期、CTR20260317 和誉片剂 100/200mg 及排除质子泵抑制剂）、恒瑞官网管线页（III 期栏 HRS-4642 一线胰腺癌、I 期栏 HRS-6093）、2026 ESMO（HRS-4642 围手术期 II 期 LBA85、Incyte INCB161734+化疗 PDAC 快速口头 2026-10-26）、Incyte SEC 文件与 10-K（DAWN-303 NCT07522073 一线 mPDAC III 期启动）、阿斯利康管线页与欧盟 CTIS 2024-516699-14-00（AZD0022 ALAFOSS-01 I/IIa 期）及 PMC12719395、ASCO 2026 摘要（4190 HRS-4642+阿得贝利单抗、264016 HRS-4642+SHR-A2102、8516 泰励 TSN1611）、2026 WCLC（QLC1101 首个 I 期数据，良医汇熊安稳专访）、和誉医药新闻稿（2025-12-24/2026-03-04）、Mirati/BMS SEC 文件（MRTX-1133 曾"口服+非肠道"并行开发）及 J Med Chem 2022（MRTX1133 发现论文：从 adagrasib 骨架改造、桥环哌嗪盐桥）、DelveInsight（2026-07）/Frontiers 综述/Deep Origin（2026-02）（MRTX-1133 2025-03 终止、人体 PK 不佳非安全性问题）及 ACS Omega（小鼠口服 BA 0.5%）、PMC8786924（TH-Z 系列盐桥策略：以 G12C MRTX 骨架为起点）、Erasca（ERAS-5024，J Med Chem；ERAS-0015 pan-RAS 分子胶，新闻稿 2026-04-27/07-13）、医脉通 2026 WCLC 专访（QLC1101 餐后给药策略）、Revolution Medicines 官方新闻稿与 SEC 文件（AACR 2025/2026、ESMO GI 2026/2024-10 ENA、RASolute 305 一线 PDAC III 期 2026-06-23 开始治疗、RASolute 309 2026-09-14 已开始治疗患者）、Astellas 新闻稿与官方材料（2026-04/2026-09、ASP3082 IV 每周一次给药及 DLT 谱）、Medscape 2026-05（setidegrasib Phase 1：PR 24%、mOS 10.3 个月）及 ASCO 2026 摘要 775（setidegrasib PK/biomarker）、Arvinas 财报（2026 Q1/Q2）、加科思药业公告（2026-07/2025-2026 业绩材料）、贝达药业官网（2026-04/2026-10）、FDA 官网（daraxonrasib 批准）、PMC9948199（MRTX1133 前药论文：小鼠 10/30 mpk 口服 AUC 96/102 ng·h/mL、暴露天花板低）、Revolution PK 披露材料（zoldonrasib 小鼠口服 10/30/100 mpk AUC 1200/4500/18500 ng·h/mL）、Amgen 官方口径（非鳞 NSCLC 约 13% 携带 G12C）、KRAS G12C 实体瘤综述（CRC 中 G12C 3-4%、占 KRAS 突变型 CRC 约 6.4%）、PMC12211582（全球 G12D 临床登记盘点）、PMC12271124（HRS-4642+尼妥珠单抗 Ib/II 协议：HRS-4642 Q2W 给药）、PMC13003733（KRAS 突变系统综述，含 AZD0022 等）、UCLA/Dana-Farber 新闻稿（2026-08）、新浪财经（2026-08-21/2026-08-27/28/2026-09-18）。 👉 回复关键词「G12D」，领取本篇《G12D 竞速》完整数据底稿PDF（含全部表格、全球竞速梯队、剂量与剂型对比、口径冲突说明）。 底稿仅含公开数据整理，不涉及任何投资建议，不构成个股推荐。 作者：唐珊博士管线观察 | 每周一、周三更新管线长文，周四更新行业研究笔记 | 把复杂的药物研发，讲成人人能读懂的逻辑。

2026年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会将于10月23–27日，在西班牙马德里召开。作为与ASCO、WCLC并肩的国际肿瘤学术"风向标"，其入选研究代表当年最具价值的临床进展。先声再明恩维达®、恩立妥®、科赛拉®三款创新药12项研究入选，覆盖肺癌、胆道肿瘤、结直肠癌、宫颈癌、软组织肉瘤等瘤种，以从精准靶向、免疫治疗到骨髓保护的全线突破，展现中国原研实力。 恩维达®（恩沃利单抗） 六项研究拓展皮下免疫应用边界 1）胆道癌注册Ⅲ期 皮下抗PD-L1恩沃利单抗联合GEMOX对比GEMOX一线治疗中国晚期胆道癌的随机开放多中心注册Ⅲ期研究 Subcutaneous anti-PD-L1 monoclonal antibody Envafolimab plus gemcitabine and oxaliplatin (GEMOX) versus GEMOX alone as first-line treatment for advanced biliary tract cancer in Chinese patients: A randomized, open-label, multicenter, registrational phase III trial 发表形式：Rapid Oral（快速口头报告） 摘要编号：473RO 研究者：秦叔逵（南京天印山医院） 研究结果：462例疗效分析；mOS 10.9 vs 8.6个月（HR 0.723），3年OS率12.5% vs 7.7%；mPFS 5.4 vs 4.5个月；ORR 27.6% vs 20.9%；12个月DOR率33.6% vs 9.6%。 2）广泛期小细胞肺癌 恩沃利单抗联合白蛋白紫杉醇及铂类一线治疗广泛期小细胞肺癌的开放标签单臂Ⅱ期研究 Envafolimab Plus Nab-Paclitaxel and Platinum as First-Line Treatment for Extensive-Stage Small Cell Lung Cancer (ES-SCLC): An Open-Label, Single-Arm, Phase II Trial 发表形式：Poster（壁报） 摘要编号：3828P  研究者：张健（南方医科大学珠江医院） 研究结果：32例可评价患者ORR 78.1%、DCR 96.9%，中位PFS 6.3个月，6个月PFS率58.5%，中位OS 17.9个月。≥3 TRAEs occured in 33.3%，无5级TRAE发生。 3）软组织肉瘤 恩沃利单抗联合脂质体多柔比星和异环磷酰胺一线治疗晚期软组织肉瘤的Ⅱ期研究 Phase II Study of First-line Envafolimab in Combination with Liposomal Doxorubicin and Ifosfamide for Advanced Soft Tissue Sarcoma 发表形式：Poster（壁报） 摘要编号： 3746P 研究者：董颖（浙江大学医学院附属第二医院） 研究结果：纳入24例患者：中位PFS 10.4个月，中位OS未达；ORR 38.1%、DCR 85.7%；3–4级TRAE 33.3%，未观察到非预期的免疫相关安全信号。 4）局部晚期结肠癌新辅助 恩沃利单抗单药或联合CAPEOX用于局部晚期结肠癌新辅助的前瞻性单中心双队列研究 Envafolimab (anti-PD-L1) as Monotherapy or in Combination with CAPEOX for Neoadjuvant Treatment of Locally Advanced Colon Cancer: A Prospective, Single-Center, Dual-Cohort Clinical Trial (NCT06014372) 发表形式：Poster（壁报） 摘要编号：839P 研究者：卢震海（中山大学肿瘤防治中心） 研究结果：67例；dMMR/MSI-H队列pCR 48.0%、总体CR 52.0%；MSS/pMMR队列pCR 23.8%；两组手术患者R0切除100%。 5）KRAS G12C mCRC 氟泽雷塞联合西妥昔单抗β±FOLFIRI治疗KRAS G12C突变转移性结直肠癌的CRUCIAL研究 Efficacy and safety of IBI351 plus cetuximabβ ± FOLFIRI in patients with KRAS G12C-mutated metastatic colorectal cancer (the CRUCIAL study) 发表形式：e-Poster（电子壁报） 摘要编号：885eP 研究者：袁瑛（浙江大学医学院附属第二医院） 研究结果：一线ORR 90.0%、二线ORR 78.6%，两队列DCR均100%；一线/二线分别有60.0%/64.3%患者的肿瘤退缩超过50%；二线≥3级TEAE仅5.6%。 6）老年胆囊癌 恩沃利单抗+仑伐替尼+卡培他滨一线治疗不可切除/转移性老年胆囊癌的单臂探索研究 First-Line Envafolimab, Lenvatinib, and Capecitabine for Elderly Patients With Unresectable or Metastatic Gallbladder Cancer: A Single-Arm Exploratory Study 发表形式：e-Poster（电子壁报） 摘要编号：499eP 研究者：黄帆（安徽医科大学第一附属医院） 研究结果：纳入26例患者：中位PFS 7.3个月、OS 8.3个月，2年OS率19.4%；ORR 40%、DCR 90%；5例转化R0切除（1例pCR）。 恩立妥®（西妥昔单抗β） 三项研究深耕结直肠癌 1）高危pMMR/MSS局晚直肠癌 短程放疗联合mFOLFOX6、信迪利单抗及基因分型指导靶向治疗高危pMMR/MSS直肠癌的CRITⅡ期主要分析 SCRT combined with mFOLFOX6, sintilimab, and genotype-guided targeted therapy in high-risk pMMR/MSS rectal cancer: primary analysis of the multicenter phase II CRIT study 发表形式：Poster（壁报） 摘要编号： 3539P 研究者：黄俊（中山大学附属第六医院） 研究结果：49例入组；47例手术，pCR 51.1%（野生型57.1%、突变型46.2%），R0 100%；中位随访9.6个月无复发转移；3–4级TRAE＜5%。 2）CRIT-II：随机Ⅲ期研究设计 CRIT-II：短程放疗后mFOLFOX6联合信迪利单抗及基因分型靶向治疗高危pMMR/MSS直肠癌的随机Ⅲ期研究  CRIT-II: a randomized phase III trial of SCRT followed by mFOLFOX6 with sintilimab and genotype-guided targeted therapy in high-risk pMMR/MSS rectal cancer 发表形式：e-Poster（电子壁报） 摘要编号： 3583eTiP 研究者：黄俊（中山大学附属第六医院） 研究设计：基于CRIT阳性结果推进的Ⅲ期研究设计入选，目标为高危pMMR/MSS局晚直肠围手术期模式提供高级别证据。 3）一线pMMR RAS/BRAF WT mCRC 西妥昔单抗β联合呋喹替尼±免疫治疗一线pMMR RAS/BRAF野生型不可切除mCRC的Ⅱ期研究 CONCEPT (COmbinatioN of CEtuximab Plus fruquintinib Treatment ± immunotherapy): A multicenter, randomized, open-label phase II trial in first-line pMMR RAS/BRAF wild-type unresectable metastatic colorectal cancer 发表形式：e-Poster（电子壁报） 摘要编号：890eP  研究者：丁克峰（浙江大学医学院附属第二医院） 研究结果：可评估人群中，双药联合组疗效未达到预期，西妥昔单抗β联合呋喹替尼和PD-1抑制剂ORR 83.3%，西妥昔单抗β联合呋喹替尼和PD-1/CTLA-4 抑制剂组ORR 66.7%；主要TRAE为皮疹/口腔炎/乏力，无5级TRAE。 科赛拉®（曲拉西利） 三项研究夯实“骨髓保护”价值 1）宫颈癌同步放化疗骨髓保护 Trilaciclib预防局部晚期宫颈癌诱导化疗及同步放化疗化疗诱导骨髓抑制的前瞻性单臂Ⅱ期研究 Trilaciclib for the prevention of chemotherapy-induced myelosuppression during induction chemotherapy followed by chemoradiotherapy in locally advanced cervical cancer: A prospective, single-arm, phase II study 发表形式：Poster（壁报） 摘要编号： 3930P 研究者：赵丽娜（西京医院） 研究结果：44例接受诱导化疗、39例完成同步放化疗；诱导化疗阶段CIM 65.91%（G3 6.82%），同步放化疗阶段CIM 92.31%（G3 7.69%）。 2）局限期小细胞肺癌化疗序贯放疗 曲拉西利用于局限期小细胞肺癌一线化疗序贯胸部放疗的骨髓保护：探索性非随机对照研究 Trilaciclib for myeloprotection in limited-stage small cell lung cancer receiving first-line chemotherapy with sequential thoracic radiotherapy: an exploratory non-randomized controlled study 发表形式：Poster（壁报） 摘要编号：3832P 研究者：白静慧（辽宁省肿瘤医院） 研究结果：曲拉西利组21例、对照组21例；≥3级中性粒细胞减少4.8% vs 15.0%，≥3级血小板减少/贫血均为0% vs 5.0%；ORR 85% vs 80%。 3）多瘤种真实世界联合免疫治疗/放疗 曲拉西利联合化疗跨实体瘤的骨髓保护真实世界回顾性研究 Myeloprotective efficacy of trilaciclib combined with chemotherapy across solid tumor types: a real-world retrospective study 发表形式：e-Poster（电子壁报） 摘要编号：4054eP  研究者：张玉宇（吉林大学第一医院） 研究结果：78例实体瘤，48.7%同步免疫、43.6%同步放疗；10个周期内3–4级白细胞减少≤3.2%、中性粒细胞减少≤8.3%、血小板减少≤1.1%；ORR 65.4%、DCR 96.2%，全程ALC＞1.0×10⁹/L。 先声再明是先声药业集团（2096.HK）旗下专注于抗肿瘤创新药研发、生产和商业化的生物医药公司，致力于以科学创新和突破性技术，打造高价值创新管线，已上市产品包含恩泽舒®、科赛拉®、恩维达®、恩度®、恩立妥®5款创新药。先声再明与全球合作伙伴的协同创新，为临床提供更有效的治疗手段，让更多肿瘤患者再现生机与光明。 编辑 | 李逸玲 审校 | 赵华明 朱 雯 审核 | 陈洁瑛