Cetuximab

摘要：人类表皮生长因子受体 2（HER2）是表皮生长因子受体（EGFR）家族的跨膜糖蛋白受体，在细胞增殖、存活和分化中起关键作用。HER2 信号异常与多种癌症相关，尤其是乳腺癌和胃癌，其过表达或扩增常伴随肿瘤侵袭性增强和预后不良。本文将系统梳理 HER2 的生物学特性、信号通路、失调机制及诊断方法，深入解析以 HER2 为靶点的治疗策略，并展望未来靶向治疗的发展方向。理解 HER2 调控的复杂机制，对开发高效的癌症靶向疗法、改善患者预后具有重要意义。一、HER2 的分子密码：从结构到功能的癌症开关1.1 HER2 的生物学角色HER2 是一种酪氨酸激酶受体，如同细胞表面的 “信号指挥官”，通过与其他 EGFR 家族成员（如 HER1、HER3、HER4）形成二聚体来传递信号。与其他受体不同，HER2 没有直接结合的配体，而是作为 “首选搭档” 与其他受体配对，这种独特的 “社交属性” 使其在信号传导中占据核心地位。当 HER2 与 HER3 形成异源二聚体时，会激活下游的PI3K/AKT和MAPK等信号通路，这些通路如同细胞内的 “高速公路”，最终促进细胞增殖、抑制细胞凋亡，并推动肿瘤的生长与转移。例如，在乳腺癌中，HER2/HER3 异源二聚体的过度激活，会使细胞失去生长控制，像失控的机器一样疯狂分裂 [图 1]。1.2 HER2 与 EGFR 家族的 “协作网络”HER2 与 EGFR 家族成员的相互作用构成了复杂的 “信号网络”：HER2/HER1 异源二聚体：在结直肠癌中，HER2 与 EGFR 的结合会影响靶向 EGFR 药物（如西妥昔单抗）的疗效；HER2/HER3 异源二聚体：在前列腺癌和乳腺癌中，这种组合是最强的 “致癌推手”，HER3 虽激酶活性较弱，但能通过多个结合位点放大信号；HER2/HER4 异源二聚体：在乳腺发育中起作用，但其在癌症中的具体机制仍需深入研究。这种 “协作网络” 的异常激活，会打破细胞生长的平衡，使正常细胞逐步走向癌变。二、HER2 的失控：癌症进展的幕后推手2.1 HER2 失调的分子机制HER2 的 “失控” 可通过多种途径发生，如同复杂的 “故障电路”：基因层面：约 20-30% 的乳腺癌存在 HER2 基因扩增，导致细胞表面 HER2 蛋白数量激增；突变驱动：在非小细胞肺癌中，HER2 外显子 20 插入突变可使受体持续激活，无需配体即可启动致癌信号；表观调控异常：DNA 甲基化或组蛋白修饰的改变，会打开 HER2 基因的 “表达开关”，使其在不该活跃的细胞中过度表达 [图 2]。此外，HER2 的降解机制失灵也会导致其积累。正常情况下，细胞通过内吞和溶酶体降解来控制 HER2 水平，但在癌细胞中，这一过程可能被阻断，如同垃圾处理系统瘫痪，导致 HER2 “堆积成灾”。2.2 HER2 与癌症转移：从局部到全身的扩散HER2 过表达的癌细胞具有更强的 “迁徙能力”：上皮 - 间质转化（EMT）：HER2 信号可诱导细胞失去上皮特性，获得间质细胞的迁移能力，如同癌细胞 “脱掉上皮外衣，穿上迁徙装备”；细胞外基质降解：HER2 激活基质金属蛋白酶（MMPs），破坏细胞外基质的屏障，为癌细胞 “开路”；血管生成：通过调控 HIF1α，HER2 促进新血管生成，为肿瘤转移提供 “运输通道”。临床数据显示，HER2 阳性乳腺癌患者的转移风险显著高于阴性患者，且更容易出现脑、肺等远处转移。三、靶向 HER2：从实验室到临床的治疗革命3.1 药物研发的 “迭代升级”针对 HER2 的治疗药物已历经多代发展，如同不断进化的 “精准武器”：第一代：单克隆抗体曲妥珠单抗（赫赛汀）：首个 HER2 靶向药，通过结合 HER2 胞外域阻断二聚化，并激活免疫细胞的 “杀敌” 能力（ADCC 效应）；帕妥珠单抗（帕捷特）：结合 HER2 的不同位点，阻止其与 HER3 结合，如同 “拆散致癌搭档”。第二代：小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）拉帕替尼：进入细胞内抑制 HER2 的激酶活性，切断信号传导；奈拉替尼：不可逆结合 HER1/HER2/HER4，用于早期乳腺癌术后强化治疗，降低复发风险。第三代：抗体 - 药物偶联物（ADC）T-DM1（ Kadcyla）：曲妥珠单抗携带细胞毒药物 DM1，精准 “投递” 到 HER2 阳性细胞，减少全身毒性；T-DXd（Enhertu）：搭载更强效的拓扑异构酶抑制剂，单药可用于多线治疗失败的晚期患者，疗效显著 。3.2 联合治疗与耐药突破HER2 靶向治疗面临的最大挑战是耐药性，如同癌细胞的 “防御升级”。研究发现，联合用药可有效克服这一问题：双靶向策略：曲妥珠单抗 + 帕妥珠单抗的 “双抗” 组合，在术前新辅助治疗中使肿瘤退缩率显著提高；跨通路抑制：HER2 抑制剂联合 PI3K/AKT 通路抑制剂（如 alpelisib），可克服因 PI3K 突变导致的耐药；免疫联合：HER2 ADC 与 PD-1 抑制剂的联用正在临床试验中探索，有望激活免疫系统 “追杀” 癌细胞。四、HER2 检测：精准治疗的 “指南针”4.1 从病理到分子的多层诊断准确识别 HER2 阳性患者是靶向治疗的前提，目前主要通过以下方法：免疫组化（IHC）：用抗体检测细胞表面 HER2 蛋白表达，“+++” 为阳性，“++” 需进一步验证；荧光原位杂交（FISH）：直接观察 HER2 基因拷贝数，基因扩增为阳性；下一代测序（NGS）：检测 HER2 突变，如非小细胞肺癌中的外显子 20 插入突变；多组学分析：结合基因表达谱（如 PAM50）和蛋白互作网络，细化 HER2 阳性肿瘤的分子亚型。4.2 动态监测：从初诊到复发的全程管理HER2 状态并非一成不变：原发与转移灶差异：约 10-15% 的乳腺癌患者原发灶与转移灶的 HER2 表达不一致，需重复检测；治疗中监测：血液 ctDNA 检测可实时追踪 HER2 突变，预测耐药风险，指导治疗调整。五、HER2 的未来战场：挑战与希望5.1 未解之谜：从信号网络到微环境尽管 HER2 靶向治疗已取得显著进展，仍有诸多科学问题待解：异质性难题：同一肿瘤内 HER2 表达可能不均一，导致部分细胞 “逃逸” 靶向治疗；免疫调节机制：HER2 阳性肿瘤中免疫细胞浸润较多，但为何仍易耐药？可能与 PD-L1 表达、T 细胞耗竭有关；跨癌种应用：除乳腺癌和胃癌外，HER2 在肺癌、子宫内膜癌中的靶向治疗仍需更多临床数据支持。5.2 技术创新：下一代疗法的曙光双特异性抗体：同时靶向 HER2 和另一个肿瘤抗原（如 CD3），招募 T 细胞精准杀伤；RNA 干扰（RNAi）：沉默 HER2 基因表达，克服蛋白靶向治疗的耐药；个性化疫苗：基于 HER2 肽段的肿瘤疫苗，激活患者自身免疫应答；AI 辅助药物设计：通过机器学习优化 HER2 抑制剂结构，提高亲和力和选择性。六、结语：HER2 研究的里程碑与新征程从 1984 年 HER2 作为癌基因被发现，到曲妥珠单抗问世开启靶向治疗时代，再到 ADC 药物实现 “精准爆破”，HER2 研究见证了癌症治疗从 “粗放化疗” 到 “精准靶向” 的跨越。然而，耐药性、跨癌种应用、免疫联合等领域仍需突破。未来，随着单细胞测序、AI 技术与精准医学的结合，HER2 靶向治疗将迈向 “个体化” 新纪元，为更多癌症患者带来生存希望。识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

默沙东于ASCO公布I期KANDLELIT-001研究数据该下一代CD3/CD19 双特异性抗体对于B细胞恶性肿瘤和自身免疫性疾病具有应用潜力将增强并丰富默沙东的在研管线美国新泽西州罗威市，2025年5月30日——默沙东（默沙东是美国新泽西州罗威市默克公司的公司商号）公布了开放标签I期KANDLELIT-001研究的安全性和疗效结果。该临床试验旨在评估试验性新一代KRAS G12C抑制剂MK-1084单药治疗以及与其他疗法联合治疗特定KRAS G12C突变实体瘤患者的效果，这些实体瘤包括晚期结直肠癌（CRC）和非小细胞肺癌（NSCLC）。KANDLELIT–001研究中关于CRC和NSCLC的数据在2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上展示（摘要编号分别为 #3508和 #8605）。Marjorie Green博士默沙东实验室高级副总裁兼肿瘤学全球临床开发负责人“我们期待进一步探索MK-1084作为单药治疗或联合治疗的潜力，包括在某些情况下与帕博利珠单抗联合治疗KRAS突变患者。KRAS突变是癌症中最为常见的突变类型之一。我们致力于评估创新疗法的潜力，以帮助更多癌症患者。这些数据进一步表明了我们强大且具有差异化的研发管线所拥有的潜力。”KANDLELIT-001是一项I期、开放标签、多中心临床试验（ClinicalTrials.gov编号：NCT05067283），旨在评估MK-1084单药治疗以及与其他疗法联合治疗KRAS G12C突变的晚期实体瘤患者的安全性、耐受性、药代动力学和疗效。该试验的主要终点为安全性和耐受性，通过发生剂量限制性毒性、不良事件和治疗中止的患者数量进行评估。次要终点包括客观缓解率（ORR）和缓解持续时间。在结直肠癌（CRC）领域，该研究对MK-1084单药治疗以及其与西妥昔单抗（cetuximab）联合用药（联合或不联合化疗，化疗方案为奥沙利铂、亚叶酸钙联合 5-氟尿嘧啶[mFOLFOX6]）的情况进行了评估。在非小细胞肺癌（NSCLC）方面，对MK-1084单药治疗以及其与帕博利珠单抗联合用药（联合或不联合化疗，化疗方案为卡铂和培美曲塞）的情况进行了评估。除KANDLELIT-001研究外，MK-1084还在III期 KANDLELIT-012研究中进行评估。KANDLELIT-012研究旨在探究MK-1084联合西妥昔单抗和mFOLFOX6用于携带KRAS G12C突变肿瘤的局部晚期不可切除或转移性CRC患者的一线治疗。此外，MK-1084还在III期KANDLELIT-004研究中进行评估。KANDLELIT-004研究旨在探究MK-1084联合帕博利珠单抗用于携带KRAS G12C突变肿瘤且程序性死亡配体1 (PD-L1) 肿瘤比例分数 (TPS) ≥50%的转移性NSCLC患者的一线治疗。MK-1084是在与大鹏药品工业株式会社（Taiho Pharmaceutical Co., Ltd.）以及大冢制药株式会社（Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.）的全资子公司Astex Pharmaceuticals (UK）的合作与许可协议下进行研发的。*截至目前，MK-1084尚未在中国境内获批。若您想了解更多有关疾病知识的信息，请咨询医疗卫生专业人士06-2025-CN-NON-00582关于默沙东在默沙东（默沙东是美国新泽西州罗威市默克公司的公司商号），我们齐心协力追求共同的目标：我们发挥前沿科学的力量，在全球范围内拯救生命、改善生活。130多年来，我们通过研发重要药物和疫苗，为全人类带来希望。我们致力成为顶尖的研究密集型生物制药公司——当下，我们正处于研发前线，推出创新解决方案，以推进人类和动物疾病的预防和治疗。我们建立了一个多元、包容的全球员工体系，以负责的态度经营每一天，确保所有人、所有社区都能有一个安全、可持续和健康的未来。更多信息，请访问www.msd.com，并在X（前身为Twitter）、LinkedIn和Youtube平台关注我们。关于默沙东中国中国是默沙东全球增长战略中至关重要的一部分。默沙东中国总部设在上海，同时在北京设有研发中心、在杭州、宁波和天津分别设有工厂，实现了研发、制造和商业运营三擎合一。我们全心全意，向中国大众提供高质量的创新药物、疫苗和服务，造福中国社会。更多信息，敬请访问默沙东中国官网，或关注默沙东中国在微信上的官方社交媒体账号。默沙东前瞻性声明默沙东是美国新泽西州罗威市默克公司的公司商号（下称“公司”）。本新闻稿包含根据《1995 年美国私人证券诉讼改革法案》之安全条款而做出的“前瞻性声明”。本文内容基于公司管理层当前的看法和预期，并且受制于可能出现的重大风险和不确定因素。默沙东不保证在研产品能获得所需的监管部门批准或取得商业成功。如果相关假设与现实有所出入、出现风险，或发生不确定情况，实际结果可与前瞻性声明中的预期有实质上的差异。风险和不确定因素包括但不仅限于一般行业情况与竞争、一般经济因素（包括利率与汇率浮动）、美国及其他国家制药行业监管以及医疗政策的影响、全球范围内控制医疗成本的趋势、技术发展、竞争对手获得的新产品与专利、新产品开发固有的挑战（包括获得监管部门批准）、默沙东对未来市场形势做出准确预测的能力、生产上的困难或迟延、国际经济金融状况不稳定与主权风险、对默沙东专利和其它创新产品保护的有效性的依赖程度，以及公司面临专利诉讼和/或监管行动的风险。默沙东没有义务就新信息、未来事件或其它原因对任何前瞻性声明进行公开的更新。尚有其它因素可能导致实际结果与前瞻性声明存在实质性差异，请参见默沙东2024年年报10-K报表以及公司在美国证券交易所备案的其它文件（可在美国证券交易所网站www.sec.gov上查阅）。