Cetuximab

胃肠道微生物组破坏和胃肠道屏障完整性受损会增加异体造血细胞移植后发生血流感染（BSI）的风险。本文报告了一项两组队列（开放标签，n = 15;随机、安慰剂对照，n = 45）1b期研究的结果，该研究为SER-155，这是一种试验性、培养、多株、口服活体生物治疗药物，旨在解决异体造血细胞移植受者胃肠道微生物组破坏的胃肠上皮屏障完整性。在第2组中，45名参与者中有34人接受了SER-155治疗（n=20，口服万古霉素进行微生物组调控后SER-155）或安慰剂（n=14），随后接受了移植。主要安全终点中，SER-155耐受良好，安全性与安慰剂相当，无治疗相关严重不良事件，且无感染SER-155;最常见的不良反应是腹泻和恶心。第一组有四名参与者，第二组有四名参与者（SER-155组两名，安慰剂组两名）在研究期间死亡;没有一例归功于SER-155。主要药代动力学终点为16株SER-155株中的16株成功着接，首轮治疗后中位数检测到11.5株。关键次要疗效终点显示SER-155相比安慰剂组的BSI发生率显著较低（10.0%对43%;OR 0.15;95% CI 0.01–1.13;P = 0.0423;相对风险降低率为77%）。其他次要疗效终点（胃肠感染、急性移植物抗宿主病≥2级、发热性中性粒细胞减少症及BSI综合终点、胃肠感染或急性移植物抗宿主病）均无统计学显著性。肠道球菌和肠杆菌属的次要药效终点未能实现。图1：研究设计并研究CONSORT图。 a，研究示范显示治疗过程施用时间相对于HCT条件反射和移植的时间。每个治疗方案包括口服万古霉素（125毫克，每天4×剂，持续4天），随后口服SER-155，每天一次，持续10天。第二组随机分配到安慰剂组的参与者接受口服万古霉素和SER-155的安慰剂。a安全性评估至第一组HCT后1年。b，学习CONSORT图2队列。c，研究CONSORT图示队列1。因COVID-19退出的参与者也因AE被标记为停药。 八大热门专题 名师手把手教学 01 AI蛋白质设计 02 人工智能构建虚拟细胞 03 CADD计算机辅助药物设计 04 AIDD人工智能药物发现与设计 05 AI计算免疫学 06 机器学习代谢组学 07 AI多肽设计 08 AI抗体设计 特惠福利： （报名一门直播课赠送两门回放） （报名三门直播课赠送以下全部） 01.单细胞测序与空间转录组学 02.深度学习解析宏基因组学 03.机器学表观组与转录组 04.深度学习质谱蛋白组学 05.机器学习生物医学 06.AI智慧医疗影像 07.医疗AI多模态大模型 08、深度学习在基因组学中的应用 09、CRISPR-Cas9基因编辑技术 10、AI抗菌肽设计 11、CADD（进阶班） 12、机器学习微生物组学 13、合成生物学与基因电路设计 14、蛋白晶体结构解析 课程内容详细安排 01 AI蛋白质设计 上下滑动查看更多 （向上滑动查看内容） 第一天 模块一：基础理论与设计思想 学习目标： 理解现代蛋白质设计的理论基石，建立从“功能”到“结构”再到“序列”的正确设计观。 蛋白质折叠问题与经典设计： 。回顾“CASP历史”以及蛋白质折叠问题的复杂性 。 。介绍David Baker实验室与IPD的设计哲学：以最终功能为导向，设计自然界不存在的全新蛋白质结构。 。讲解Rosetta软件的核心思想，理解其作为蛋白质设计基石的历史地位与方法论 模块二：核心AI模型原理与代码实现 学习目标：从原理和代码层面，彻底理解驱动现代蛋白质预测与设计的两大核心神经网络架构。 ·基础工具与环境： o掌握Numpy进行多维数组（Tensor）操作 。 o学习PyTorch的核心概念：张量、自动求导机制 o讲解服务器GPU与CUDA的基本工作原理，为后续的本地化部署打下基础。 ·关键模型架构拆解： oTransformer与Attention机制：深入讲解Transformer模型如何通过自注意力机制捕捉序列中的长距离依赖关系，并分析其如何被AlphaFold 2用于整合多序列比对（MSA）信息和空间几何信息，构成Evoformer模块的核心 。 o扩散模型 (Diffusion Model)：详细阐述扩散模型的前向加噪（Forward Process）与反向去噪（Reverse Process）的数学原理 。重点讲解该模型如何被应用于RFdiffusion，实现从高斯噪声中逐步生成结构合理的蛋白质骨架 代码实践：所有模型原理都将配合Jupyter Notebook进行代码实操，确保学员不仅理解理论，更能动手实现。 第二天 模块三：前沿设计工具链：原理、部署与应用  学习目标：掌握当前最高效的蛋白质设计“三要素”工具链，并完成本地化部署，具备独立开展计算设计的能力。 A. 结构生成 (RFdiffusion)： 功能详解：学习RFdiffusion如何从随机噪声中生成全新的蛋白质骨架 。 实操技术：重点讲解几种核心设计模式的应用场景与参数设置： 无条件生成 (Unconditional generation)：用于创造全新的拓扑结构。 基于骨架的生成 (Scaffolding)：在已有的结构骨架上进行延申或构建。 功能位点限定生成 (Inpainting)：在固定关键功能位点（如活性中心、结合界面）的前提下，生成包裹该位点的全新结构。 B. 序列设计 (ProteinMPNN)：o核心问题：讲解“蛋白质反向折叠 (Inverse Folding)”问题的挑战性，即如何为给定的骨架设计出能正确折叠的氨基酸序列 。o协同工作流：演示如何将RFdiffusion生成的骨架（Backbone）作为输入，利用ProteinMPNN设计出高稳定性的氨基酸序列，形成完整的“结构-序列”设计流程 。 C. 结构验证与功能拓展 (AlphaFold 3)： o精度验证：学习使用AlphaFold 2/3验证由ProteinMPNN设计的序列，能否高精度地折叠回RFdiffusion所设计的初始结构 。重点讲解pLDDT和PAE图的解读，用于评估预测结果的置信度 。 o功能预测：介绍AlphaFold 3的核心突破——其预测能力已从单一蛋白质扩展到蛋白质、DNA、RNA、配体等多种分子的复合物 。探讨如何利用这一特性，初步评估设计的蛋白质与靶点分子的相互作用，为药物设计提供关键信息。 第三天 模块四：应用方向专题实战 学习目标：将前面学习的工具链应用到三个主流的生物医药研发场景中，解决具体问题。 总学习目标：通过三个独立的、项目驱动的专题，让学员完整地、端到端地执行计算蛋白质设计的流程。在课程结束时，学员不仅掌握了工具的使用，更能理解在不同应用场景下（酶、抗体、从头设计）的设计策略、关键考量和技术组合。 专题一：从头设计功能性Binder 技术流程：一个完整的综合性项目。学员将选择一个具体靶点，独立运用“RFdiffusion → ProteinMPNN → AlphaFold”的全套技术流程，从零开始设计一个能够特异性结合该靶点的全新小分子蛋白（Binder），完成一个标准化的de novo设计流程。 项目目标：执行一个完整的、工业界标准的de novo设计流程，针对一个选定的蛋白靶点，从零开始设计一个能够特异性结合其表面的全新小分子蛋白（Binder）。 核心概念：De novo设计、蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）、形状互补性、计算流程的端到端整合。 技术流程详解： 1.靶点分析与结合位点选择： o选择一个感兴趣的靶点蛋白（如疾病相关蛋白）。 o分析其表面性质，选择一个适合作为结合靶点的区域（通常是相对平坦、具有一定疏水性的表面）。 2.基于靶点的骨架生成 (RFdiffusion)： o此为设计的核心创造步骤。学员将学习使用RFdiffusion的功能位点限定生成 (Inpainting)模式。 o将靶点蛋白的结构作为固定的“环境”，RFdiffusion会在此环境的约束下，从噪声中“生长”出一个与靶点表面形状高度互补的全新蛋白质骨架。 3.序列填充与优化 (ProteinMPNN)： o将上一步生成的最优骨架输入ProteinMPNN。 oProteinMPNN会为这个全新的骨架设计出能够稳定折叠的氨基酸序列，完成从“形状”到“化学本质”的转化 。 4.双重计算验证 (AlphaFold)： o步骤一：单体验证。将ProteinMPNN设计的序列输入AlphaFold，预测其单体结构。验证该序列能否独立折叠成我们设计的形状（高pLDDT得分，且RMSD与设计模型低）。 o步骤二：复合物验证。使用AlphaFold-Multimer 预测设计的Binder和靶点蛋白的复合物。验证Binder能否如预期般结合到靶点的正确位置（低界面PAE得分）。 第四天 专题二：酶的计算改造与性能优化 o技术流程：学习利用同源结构数据库进行搜索，结合计算工具进行定向突变，以优化酶的催化活性、底物特异性或热稳定性。课程将介绍定向进化与适应性景观等核心概念。 项目目标：针对一个给定的酶，通过计算方法，设计出具有更高热稳定性或催化活性的突变体，并提供一套可供实验验证的候选序列。 核心概念：适应性景观 (Fitness Landscape) ，定向进化 ，酶催化与过渡态理论 (Transition State Theory) ，计算诱变 (In-silico Mutagenesis)，折叠自由能 (ΔG)。 技术流程详解： 1.模板选择与结构准备： o从蛋白质结构数据库（PDB）中选取一个具有已知结构和功能的酶作为改造模板。 o若无实验结构，将学习利用UniProt 寻找同源序列，并使用SWISS-MODEL 或本地AlphaFold进行结构预测，获得可靠的起始模型。 o使用PyMOL 或ChimeraX 分析酶的活性位点、底物结合口袋以及潜在的不稳定区域（如高柔性loop）。 2.计算突变扫描与稳定性预测： o学习使用Rosetta等工具包中的能量函数，对酶的特定区域（或全长）进行计算饱和突变扫描。 o核心技术点是计算每个突变体相对于野生型的折叠自由能变化 (ΔG)。学员将学习如何解读ΔG值，以筛选出能够提升蛋白质热稳定性的有益突变。 3.催化性能的计算评估： o对于活性位点附近的突变，将引入分子对接（Molecular Docking）方法，模拟底物或过渡态类似物与突变酶的结合情况。 o通过比较结合能、关键相互作用（氢键、盐桥等）的变化，来半定量地预测突变对催化活性（kcat/KM）的潜在影响。 4.候选突变体的筛选与组合： o基于上述计算结果，学员将学习如何制定筛选策略，例如，优先选择同时提升稳定性且不损害（或提升）活性的突变。 o探讨如何组合多个有益的单点突变，以获得性能提升更显著的多点突变体。 第五天 专题三：抗体药物的计算设计 o技术流程：掌握计算辅助的抗体设计方法，包括靶点抗原的分析、互补决定区(CDR)的设计与优化，以及利用AlphaFold-Multimer等工具预测抗体-抗原复合物结构，评估亲和力与特异性 。                       项目目标：掌握计算辅助的抗体亲和力成熟（Affinity Maturation）流程，针对一个已知的抗体-抗原复合物，设计新的互补决定区（CDR）序列，以增强其结合能力。 核心概念：抗体结构域、CDR与框架区（FR）、抗原表位（Epitope）与互补位（Paratope）、抗体人源化、亲和力与特异性。 技术流程详解： 1.抗体-抗原复合物的结构分析： o从PDB中选取一个抗体-抗原复合物结构作为起始点。 o利用可视化软件，精确识别构成结合界面的CDR loop，特别是贡献最大的CDR-H3。 o详细分析界面上的氢键、疏水作用、盐桥等关键相互作用，理解亲和力的结构基础。 2.CDR区域的序列设计： o固定抗体的框架区和抗原结构，仅针对CDR区域进行序列设计。 o学员将使用ProteinMPNN等工具，在保持CDR loop骨架构象的同时，重新设计其氨基酸序列，以期发现能与抗原形成更优相互作用的新序列。 3.利用AlphaFold-Multimer进行复合物结构预测与评估： o将新设计的CDR序列整合回抗体，形成一个完整的突变抗体序列。 o使用AlphaFold-Multimer 预测新设计的抗体与抗原的复合物结构。这是流程中最关键的一步。 o学员将学习如何解读AlphaFold-Multimer的输出结果，特别是利用PAE（Predicted Aligned Error）图来评估界面预测的置信度，判断新设计的抗体是否仍能以正确的模式结合抗原。 4.亲和力排序与候选筛选： o通过比较不同设计方案的界面结合面积、预测的氢键网络、以及界面PAE得分等指标，对设计的抗体进行排序。 o筛选出1-3个预测结合能力最强、且结构最可靠的候选抗体序列。 02 人工智能构建虚拟细胞 上下滑动查看更多     （向上滑动查看内容） 第一天虚拟细胞建模 上午：虚拟细胞与扰动预测入门 核心目标：理解“扰动预测”核心思想，跑通首个 AI 虚拟细胞模型，建立对虚拟细胞概念的具象认知。 理论讲解 第一阶段：虚拟细胞核心概念 虚拟细胞的定义：从“观测细胞”到“预测细胞”的范式转变 虚拟细胞的核心任务：扰动（Perturbation）→ 响应（Response）预测 虚拟细胞挑战赛（VCC）背景：任务定义、数据规模（150 个 CRISPRi 扰动）、评估指标（PDS、DES、MAE） 配套模型理论：多层感知机（MLP）基础架构——输入层（基因表达向量）、隐藏层、输出层（Δ表达量），前向传播与反向传播核心逻辑 第二阶段：模型训练与评估基础 训练/验证/测试集划分逻辑 损失函数：MSE 在回归任务中的意义 过拟合防范：Early Stopping、验证集监控 配套模型理论：梯度下降与反向传播——链式法则、Adam 优化器超参数（学习率、动量）、训练循环标准范式 实操演练 实操前置准备：GPU 服务器环境配置 Python 3.11+ 环境搭建与虚拟环境管理（conda） 项目仓库克隆与依赖安装（requirements.txt） 实操模型1：Virtual Cell Tutorial（MLP 扰动预测） 数据下载：VCC 真实扰动数据（150 个 CRISPRi 扰动 × 单细胞表达谱） 模型构建：PyTorch 实现 3 层 MLP 训练循环实现：损失计算、反向传播、参数更新 Streamlit 可视化：交互式探索预测结果 核心结果：预测特定基因敲除后的表达变化倍数，建立“输入扰动 → 输出响应”的完整认知。 下午：单细胞多组学潜变量建模 核心目标：掌握单细胞多组学数据的潜变量表征方法，理解“如何让细胞被 AI 理解”。 理论讲解 第一阶段：单细胞数据数字化 单细胞数据的复杂性：高维度（~20000 基因）、稀疏性（dropout）、批次效应、多模态异构（RNA+ATAC+蛋白） 潜变量建模核心思想：将高维稀疏数据压缩为低维连续可解释的潜空间 变分自编码器（VAE）理论基础：编码器 → 潜空间（重参数化）→ 解码器，ELBO 损失函数推导逻辑 配套模型理论：VAE——Autoencoder 与 VAE 的核心差异（潜空间连续性与正则化），重参数化技巧及其在梯度回传中的关键作用 第二阶段：scVI 架构与下游应用 scVI 架构详解：Zero-inflated 负二项分布（ZINB）假设、批次效应的贝叶斯建模 潜变量的生物学意义：状态向量（cell embedding）、亚群识别、稀有细胞发现 多模态扩展：MultiVI 整合 RNA+ATAC 的统一编码逻辑 配套模型理论：ZINB 分布与贝叶斯推断——如何同时建模 dropout（零膨胀）和计数分布（负二项），及其对单细胞 RNA-seq 数据过离散建模的适配性 实操演练 实操前置准备：scvi-tools 生态工具包调试 scanpy、scvi-tools、anndata 的安装与版本验证 单细胞数据文件（10X h5/mtx）的读取与格式转换 实操模型2：scVI（单细胞潜变量建模） 数据预处理：scanpy 读取 10X 数据、质量控制、高变基因筛选 模型训练：scvi.model.SCVI 的构建与训练（设置 batch_key 处理批次效应） 下游分析：潜空间UMAP 可视化、批次效应定量评估（kBET）、Leiden 聚类 潜空间语义分析：差异表达基因鉴定、标记基因可视化 实操模型3：MultiVI（多模态统一表征） 多模态数据加载：同时读取scRNA-seq 和 scATAC-seq 数据 模型构建：MultiVI 的模态特异性编码器配置 统一潜空间生成：数据降噪与批次效应校正 跨模态插补：从ATAC 预测 RNA 表达，验证多模态表征的生物学一致性 核心结果：潜变量空间（批次校正后UMAP 图）、细胞亚群聚类标签、跨模态插补验证结果。 第二天 药物扰动建模 上午：扰动实操—— 药物/基因扰动预测框架 核心目标：构建药物扰动预测标准框架，理解组合扰动与剂量反应建模逻辑。 理论讲解 第一阶段：药物扰动建模的产业价值 应用场景：虚拟筛选（降低早期湿实验成本）、联合用药预测（协同/拮抗效应）、毒性预警（早期安全评估）、MOA 机制解释 扰动预测问题的数学形式化：给定细胞状态（表达谱）+ 扰动描述（药物结构/CRISPR 靶点）→ 预测扰动后表达谱 配套模型理论：编码器-解码器架构——通用框架及其在条件生成任务中的应用逻辑 第二阶段：CPA 核心原理与组合表示学习 CPA（Compositional Perturbation Autoencoder）核心原理 组合表示学习：如何编码“药物 A+药物 B”的联合效应（组合向量拼接/求和） 剂量响应曲线估计：从离散剂量到连续反应预测 跨细胞类型迁移：源域→ 目标域的扰动效应泛化（域对抗训练） 配套模型理论：组合表示学习与域适应——向量运算的线性组合假设，梯度反转层的工作原理 实操演练 实操前置准备：CPA 工具包调试 cpa、scvi-tools 工具包的安装与版本兼容性验证 药物作用相关数据（药物结构指纹、剂量梯度、细胞反应数据）的预处理 实操模型4：CPA（药物扰动预测） 数据加载：CPA 兼容的置换检验数据格式 模型配置：扰动编码器（编码药物结构）、表达解码器（重构表达）、剂量编码器（编码剂量） 组合扰动预测：联合用药“药物 A+药物 B”的效应预测 训练与评估：OOD 扰动预测验证（未见药物组合），可视化剂量响应曲线 迁移学习：将模型从PBMC 数据迁移到新细胞类型，评估迁移效果 核心结果：单药剂量响应曲线、联合用药协同/拮抗评分、未见药物组合的 OOD 预测准确率。 下午：命运轨迹—— 细胞分化与动态推演 核心目标：理解细胞命运决策的动态建模逻辑，从“快照”走向“轨迹”。 理论讲解 第一阶段：从静态到动态——细胞命运预测 为什么需要细胞命运预测？（耐药进化、肿瘤复发、分化发育、再生医学） RNA 速率（RNA Velocity）原理：剪接/未剪接 mRNA 比值反映转录变化的方向与速度 单细胞数据的时间推断：Pseudo-time vs. Real-time 配套模型理论：RNA 速率建模——代谢标记原理，基于剪接动力学的 RNA 速率估计方法（稳态模型与 EM 算法） 第二阶段：CellRank 2 核心框架 马尔可夫状态建模：细胞状态=节点，状态转移概率=边，构建马尔可夫链 CellRank 2 核心创新：多视图数据统一（转录组+RNA 速率+空间信息） 命运概率推断：吸收马尔可夫链中每个状态到达各终态的概率 初始状态估计：各状态对初始态的贡献度（溯源分析） 应用场景：胚胎发育轨迹重构、肿瘤亚克隆演化预测 配套模型理论：马尔可夫链与吸收概率——转移矩阵构建方法（基于转录组相似性核函数），吸收概率计算的核心公式及其生物学解释 实操演练 实操前置准备：CellRank 与 scVelo 工具包调试 scVelo、CellRank、scanpy 的安装与版本验证 动态建模数据的预处理（含剪接/未剪接计数矩阵） 实操模型5：CellRank 2（命运与轨迹推演） 数据准备：scVelo 预处理、RNA 速率计算与质量评估（速率一致性检验） 核函数选择：基于转录组相似性（转录组核）或基于速率方向（速率核），比较两种核函数的命运映射差异 命运映射：自动识别初始/终端状态，计算每个细胞到达各终态的概率热图 可视化：二维投影（UMAP）上的轨迹流线图（Streamplot），展示分化方向与通量 补充分析：将CellRank 结果与已知标记基因空间分布对齐验证 核心结果：细胞分化轨迹流线图、命运概率热图、初始态贡献度矩阵。 第三天 生成式扰动虚拟细胞及单细胞大模型 上午：生成式AI —— 扩散模型生成单细胞数据 核心目标：掌握扩散模型在单细胞数据生成与增强中的应用原理与实操。 理论讲解 第一阶段：生成式AI 与扩散模型基础 生成式AI 概览：GAN → VAE → Flow → Diffusion 的演进历史与技术比较 扩散模型核心原理：前向扩散过程（逐步添加高斯噪声直至完全随机）、反向去噪过程（学习从噪声中逐步还原数据）、DDPM 的数学直觉 配套模型理论：DDPM——前向扩散的马尔可夫链形式与反向去噪的变分下界推导逻辑（重点强调输入输出关系与训练目标——预测噪声） 第二阶段：scDiffusion 架构与应用 scDiffusion 架构：潜空间扩散适配单细胞高维数据 训练三步曲：Step 1 训练 VAE 压缩单细胞数据到潜空间；Step 2 训练扩散主干网络（UNet）在潜空间上建模分布；Step 3 训练分类器实现条件生成 生成评估：FID、MMD、生物学相关性指标（标记基因保留度） 配套模型理论：潜扩散模型——“先在潜空间扩散，再解码回原始空间”的两阶段策略，及其在单细胞高维稀疏数据上的必要性 实操演练 实操前置准备：scDiffusion 工具包调试 scDiffusion 代码库克隆与依赖安装 条件生成所需的标签数据准备（细胞类型注释） 实操模型6：scDiffusion（生成式扰动虚拟细胞） Step 1：训练 VAE 压缩单细胞数据到低维潜空间 Step 2：训练扩散主干 UNet，学习潜空间上的概率分布 Step 3：训练分类器，实现条件生成（如“生成 p53 敲除后的表达谱”） 生成任务：特定细胞类型的扰动数据生成（数据增强/缺失值插补） 质量评估：比较生成数据与真实数据的分布重叠度、标记基因表达一致性 核心结果：生成数据与真实数据的分布对齐可视化、条件生成样本的标记基因表达热图。 下午：基础大模型—— 单细胞大模型前沿 核心目标：理解“基因=token，通路=syntax”的细胞语言范式，掌握大模型微调方法。 理论讲解 第一阶段：Transformer 与大模型预训练 Transformer 架构回顾：自注意力机制、多头注意力、位置编码 单细胞大模型的核心创新：基因标记化——将基因表达值转化为 token 嵌入 预训练策略：掩码语言建模（MLM）目标——随机遮蔽部分基因 token，训练模型预测其表达值 大模型范式转变：基因=token，通路=syntax，细胞命运=semantics 配套模型理论：Transformer 与注意力机制——自注意力中的 Q/K/V 计算逻辑，位置编码如何弥补 Transformer 置换不变性带来的位置信息缺失 第二阶段：scGPT 架构 scGPT 核心设计：基因标记化、条件生成（以细胞类型为条件）、零样本学习能力 大模型的下游适配策略：Fine-tuning（全参数微调）、Zero-shot（零样本推理）、Few-shot（少样本微调） 产业热点：2025–2026 药企如何用大模型做扰动预测、靶点发现、药物重定位 配套模型理论：迁移学习与微调策略——微调时冻结/解冻不同层的策略，LoRA 等参数高效微调方法的核心逻辑 实操演练 实操前置准备：scGPT 模型与 HuggingFace 环境调试 HuggingFace Transformers 库的安装与配置 scGPT 预训练权重的下载与加载验证 实操模型7：scGPT（基础大模型时代） 模型加载：HuggingFace 方式加载 scGPT 预训练权重 细胞类型注释：零样本分类、微调分类 扰动预测：基因敲除/药物处理前后细胞状态的表达差异预测（条件生成模式） 参考映射：将新数据集映射到预训练潜空间，实现跨数据集的统一表征 结果解释：分析注意力权重，识别对预测最重要的基因模块（通路层面） 核心结果：细胞类型注释准确率对比（零样本vs. 微调）、扰动前后表达差异热图、跨数据集统一潜空间 UMAP。 第四天 疾病微环境系统模型及数字孪生 上午：空间组学—— 图神经网络建模微环境 核心目标：整合空间位置信息与基因表达谱，建模组织微环境异质性。 理论讲解 第一阶段：空间转录组学与图神经网络基础 空间转录组学技术（10X Visium、Stereo-seq）原理：空间条形码、捕获区域、数据结构（表达矩阵+空间坐标矩阵） 为什么空间信息不可缺失？——细胞通讯（配体-受体空间邻近依赖）、肿瘤微环境（浸润边界）、组织结构（功能域划分） 图神经网络（GNN）基础：图卷积、消息传递、注意力机制（Graph Attention） 配套模型理论：GNN——图卷积层的信息传递公式，图注意力（GAT）如何通过注意力权重自适应聚合邻域信息 第二阶段：GraphST 核心架构与应用 GraphST 核心架构：图自监督对比学习 空间聚类：整合位置邻域信息与基因表达谱，识别空间功能域 多样本整合：批次效应校正下的空间对齐 数据解卷积：将单细胞数据映射到空间spot，推断 spot 内细胞类型组成 配套模型理论：自监督对比学习——正负样本对的构建策略（空间邻近=正样本），对比损失（InfoNCE）的原理及生物学意义（拉近同域 spots、推开异域 spots） 实操演练 实操前置准备：GraphST 与空间数据工具包调试 PyTorch Geometric、GraphST 的安装与验证 空间转录组数据（10X Visium 标准输出）的读取与预处理 实操模型8：GraphST（疾病微环境系统模型） 数据加载：Visium 空间数据读取（表达矩阵+空间坐标矩阵+组织学图像） 图构建：基于物理距离的空间邻域图（k 近邻或半径阈值） 模型训练：空间聚类（识别组织功能域）、多样本批次整合 下游分析：空间域差异表达、单细胞数据映射到空间（细胞类型解卷积） 可视化：空间UMAP 叠加组织学图像，展示空间域分布与边界 核心结果：空间域聚类图谱（叠加组织切片）、单细胞类型空间分布热图、多切片整合后的空间对齐可视化。 下午：数字孪生—— 多细胞系统级仿真 核心目标：从分子层上升到组织层，理解基于智能体的多细胞建模框架。 理论讲解 第一阶段：数字孪生与智能体建模 为什么需要数字孪生？——降低湿实验成本（替代部分动物实验）、预测耐药演化、优化给药方案 基于智能体的建模（ABM）核心概念：智能体（每个细胞是一个自主决策单元）、环境（细胞外微环境）、规则（细胞行为决策逻辑） 多尺度建模挑战：分子网络→ 单细胞行为 → 多细胞组织 → 宏观组织功能 配套模型理论：ABM——与偏微分方程建模的核心差异（离散智能体 vs. 连续场），“涌现行为”的概念 第二阶段：PhysiCell 架构与临床应用 PhysiCell 架构设计：细胞周期模型、力学交互模型、微环境扩散模型（BioFVM）、信号转导模型 数字孪生的临床转化：虚拟临床试验（PK/PD 代理模型）、临床入组策略模拟 配套模型理论：偏微分方程（扩散）与虚拟临床试验——BioFVM 求解反应-扩散方程的核心假设（Fick 扩散定律），PK/PD 神经代理模型如何加速虚拟临床试验 实操演练 实操前置准备：PhysiCell 环境与 Python 分析工具调试 Docker 拉取 PhysiCell 镜像或 C++ 源码编译 Python 分析库（pyMCDS、matplotlib）的安装 实操模型9：PhysiCell（数字孪生底层仿真） 环境配置：Docker 一键启动 PhysiCell 仿真环境 配置文件修改（XML 格式）：细胞参数设置、微环境参数设置、时间步长与总仿真时长设定 模拟运行：3D 多细胞系统演化（肿瘤球生长、血管生成、药物处理等场景） 结果分析：pyMCDS 读取输出数据、绘制细胞空间分布动画与轨迹追踪、绘制药物浓度穿透深度动态变化曲线 核心结果：3D 多细胞系统演化动画、微环境浓度场穿透深度动态曲线、细胞状态空间分布随时间的演变热图。 第五天 多尺度虚拟细胞模型及白盒生物世界模型 上午：顶刊前沿State：多尺度虚拟细胞模型 核心目标：理解Arc Institute 发表于 Cell 的虚拟细胞模型 State 的核心架构、训练范式与产业价值。 第一阶段：State 模型定位与设计理念 研发背景：约90% 的药物因疗效不佳或副作用在临床试验中失败；虚拟细胞模型可帮助预测药物如何将细胞从“疾病状态”转向“健康状态” State 的核心定位：多尺度 AI 模型，独特地在细胞集合（sets of cells）上操作，同时捕获群体水平和单细胞水平的扰动效应 训练数据规模：观察性数据来自近1.7 亿个细胞，扰动数据来自超过 1 亿个细胞，覆盖 70 种细胞系 配套模型理论：集合上的Transformer——为何选择在“细胞集合”而非“单个细胞”上建模，通过自注意力机制灵活捕获生物学和技术异质性 第二阶段：State 双模块架构 State Embedding（SE）模型：将转录组数据转换为平滑的多维向量空间，使同类细胞聚集，对技术噪声更具不变性 State Transition（ST）模型：预测细胞在给定扰动下如何在流形中迁移，基于双向 Transformer 架构 使用方式：给定起始转录组+ 扰动，State 预测 RNA 表达的相应变化 配套模型理论：双向Transformer 与流形学习——双向 Transformer 如何处理可变长度的细胞集合输入，SE 模型构建的潜空间流形如何使 ST 模型的迁移预测更加稳健 第三阶段：性能评估与产业价值 Benchmark 表现：在 Tahoe-100M 上，区分扰动效应提升 50%，识别差异表达基因准确率提升一倍 首次超越简单线性基线：State 是首个持续超越简单线性基线的虚拟细胞模型 产业价值：预测干细胞、癌细胞和免疫细胞对药物、细胞因子或遗传扰动的响应 配套模型理论：扰动效应评估指标——PDS 和 DES 的计算逻辑及其生物学意义 实操演练 实操前置准备：State 模型环境与 Colab 调试 State 官方 GitHub 仓库克隆与环境配置 Google Colab 运行 State 训练教程（VCC 竞赛版本） 实操模型10：State（虚拟细胞挑战赛版本） 数据加载：使用Arc Virtual Cell Atlas 数据，加载 Tahoe-100M 扰动数据 SE 模型体验：加载预训练的 SE 模型，将新细胞映射到潜空间，观察细胞类型聚类 ST 模型训练：在子集数据上训练 ST 模型，理解双向 Transformer 的训练范式 扰动预测：给定起始转录组和特定扰动，预测扰动后的表达变化 结果评估：计算PDS/DES 指标，与简单线性基线对比 核心结果：细胞类型在SE 潜空间的聚类可视化、特定扰动下的表达变化预测热图、与基线模型的性能对比。 下午：顶刊前沿VCWorld 白盒生物世界模型 核心目标：理解虚拟细胞建模的前沿路线——知识驱动的白盒推理（VCWorld，ICLR 2026）。 理论讲解 第一阶段：VCWorld —— 白盒生物世界模型（ICLR 2026） 现有虚拟细胞模型的局限性：过度依赖大规模单细胞数据集，泛化能力受数据质量、覆盖度和批次效应制约；黑盒问题——预测缺乏可解释性，削弱科研可信度 VCWorld 的核心定位：细胞级别的白盒模拟器，通过机制而非黑盒预测进行推理 VCWorld 的三阶段架构：知识整合（从公共资源构建开放世界生物知识图谱）、证据检索（使用语义和图感知相似性查找支持案例）、结构化推理（综合证据，预测 DE 或 DIR，并附带机制解释） 配套模型理论：知识图谱与大语言模型推理——知识图谱的构建策略（整合通路、蛋白互作、基因调控），LLM 如何基于检索到的证据进行逐步推理并生成可解释的机制假设 第二阶段：VCWorld 的 GeneTAK 基准与性能 GeneTAK 数据集：源自 Tahoe-100M 单细胞图谱，聚焦基因水平扰动响应    细胞系：5 种（C32、HOP62、HepG2/C3A、Hs 766T、PANC-1） 扰动：348 种药物化合物 任务：差异表达（DE）和方向变化（DIR）预测 划分策略：按扰动划分训练/测试（30/70），模拟少样本条件 性能：在药物扰动基准上达到最先进的预测性能，推断的机制通路与公开生物学证据一致 配套模型理论：少样本学习与白盒评估——“按扰动划分”评估策略如何模拟真实世界中新药预测场景，白盒模型的可解释性评估方法 实操演练 实操前置准备：VCWorld 环境与 LLM 接口配置 VCWorld 代码库克隆与环境配置（Python 3.10+） LLM 后端配置：本地 HuggingFace 模型（如 Llama3.1-8B）或 API 后端 实操模型11：VCWorld CLI Pipeline（DE/DIR 预测） 数据准备（prepare）：从 h5ad 文件生成 DE/DIR 标签 证据检索（retrieve）：使用药物相似性和基因相似性检索支持案例 Prompt 构建（prompt）：基于检索结果和模板生成结构化推理提示 模型推理（infer）：调用 LLM 进行推理，生成带解释的预测结果 结果分析：对比VCWorld 预测与纯黑盒模型的差异，重点分析推理链的可解释性 03 CADD计算机辅助药物设计 上下滑动查看更多 （向上滑动查看内容） 第一天 启程·洞见药物设计的微观世界 (Vision & Foundation) 上午：理论基石——计算药物设计的思想与方法 ·模块一：药物发现的源头——为何蛋白质三维结构至关重要？ o经典方法：同源建模（Homology Modeling）的逻辑与应用 o前沿探索：从头建模（de novo Modeling）的挑战与突破 ·模块二：锁定靶心——蛋白质活性位点的识别与意义 o探索药物与靶点的“钥匙-锁”关系 ·模块三：分子之舞——优秀药物分子的关键结构特征 o解构小分子药物的构效关系奥秘 ·模块四：CADD核心武器库概览 o分子对接（Molecular Docking）：预测分子间的“亲密接触” o虚拟筛选（Virtual Screening）：在百万分子中“大海捞针” o分子动力学模拟（Molecular Dynamics）：观测分子的动态行为 o其他前沿计算方法简介 下午：实战预备——可视化工具与数据解读 ·模块五：解锁生命蓝图——蛋白质结构数据库（PDB）深度解析 o高效检索：精准定位你的目标蛋白 o信息解读：全面掌握PDB页面信息与生物学含义 o数据获取：标准数据的下载与管理 o破译密码：PDB文件格式的结构化解读 ·模块六：PyMOL大师课——从入门到精通的分子可视化 o初识PyMOL：核心功能与界面导览 o基础操作：旋转、缩放、选择与着色 o高级渲染：绘制精美的蛋白/小分子表面图与静电势分布图 o成果展示：精准绘制相互作用图并制作引人注目的科学动画 第二天：构建·从序列到三维结构的创生 (From Sequence to Structure) 上午：同源建模专题——预测未知的蛋白质结构 ·模块一：同源建模的原理与应用场景 o何时以及为何选择同源建模？ o揭秘同源建模背后的核心算法 ·模块二：Swiss-Model实战工坊 o第一步：通过BLAST等工具寻找最佳同源模板 o第二步：序列比对的艺术与技巧 o第三步：精准选择决定模型质量的蛋白模板 o第四步：自动化与手动搭建蛋白三维模型 o第五步：模型质量的生命线——拉曼图（Ramachandran Plot）分析与解读 o第六步：模型的迭代优化与精修 ·案例演练： 以新冠病毒Spike蛋白序列为例，从零开始构建高质量三维结构模型，并进行全流程质量评估。 下午：小分子设计与数据库探索 ·模块三：ChemDraw化学绘图实战 o从零开始，构建任意复杂的小分子结构 o一键计算：快速获取分子量、clogP等关键理化性质 o挑战练习：灵活构建大环分子、氨基酸、DNA/RNA片段等特殊结构 ·模块四：探索海量的小分子化合物库 o主流数据库巡礼：DrugBank, ZINC, ChEMBL的特色与高效使用技巧 o特色资源探索：天然产物与中药成分数据库的挖掘与应用 第三天：对接·分子间的识别与结合 (The Docking Dance) 上午：分子对接的理论核心 ·模块一：解密分子对接的黑箱 o核心原理：计算机如何模拟分子的结合过程？ o对接类型：刚性、半柔性与柔性对接的分类与选择 o评价标准：深入理解不同打分函数（Scoring Function）的物理意义 ·模块二：常规分子对接流程实战 o配体准备： 药物小分子的能量最小化与构象优化 o受体准备： 蛋白靶点的预处理（加氢、去水、修复残基） o定义靶点： 受体结合口袋（Grid Box）的精确计算 o执行对接： 运行高效的半柔性对接任务 下午：对接结果的深度分析与验证 ·模块三：结果评估的多维视角 o黄金标准：与晶体结构（co-crystal structure）构象进行对比验证 o能量视角：从结合能与打分函数值评价结合强度 o聚类分析：洞察配体在口袋中的优势结合模式 o决策时刻：如何科学选择最优的结合构象？ ·模块四：探索不同的对接策略与软件实现 第四天：进阶·柔性对接与虚拟筛选 (Advanced Docking & Screening) 上午：柔性对接——更真实的分子识别模拟 ·模块一：柔性对接的核心流程 o配体的精细化准备与构象生成 o受体准备的特殊考量 o关键一步：定义需要柔性处理的氨基酸残基 o重新定义格点：适应受体柔性的计算盒子 o执行计算并进行结果分析与评估 ·模块二：策略选择——半柔性 vs. 柔性对接 o深入比较两种方法的优缺点与适用场景 ·模块三：柔性对接的替代实现方案 下午：高通量虚拟筛选——从海量分子中发现先导化合物 ·模块四：药物发现的加速器 o小分子文件的“语言”：SDF, MOL2等格式的理解 o瑞士军刀OpenBabel：精通小分子格式的批量转化与处理 ·模块五：基于对接的虚拟筛选实战 o流程构建：设计一套完整、高效的虚拟筛选工作 o准备阶段：靶点蛋白的选择与百万级化合物库的获取 o执行阶段：自动化运行高通量对接任务 o结果分析：如何从海量结果中筛选出高潜力的“Hits”分子（Hit Identification）？ 第五天：拓展·探索非经典分子相互作用 (Expanding the Horizon) 上午：特殊分子体系的对接挑战 ·模块一：小分子-小分子对接 o超越蛋白靶点：探索小分子间的相互作用（例如：药物-糖类） o独特的结构预处理与对接策略 o案例分析：以糖-小分子对接为例，解读结果并展示 ·模块二：蛋白-核酸对接 o探索基因调控与药物干预的奥秘 ·模块三：蛋白-蛋白对接（PPI） otackling a new frontier in drug discovery 下午：QM/MM计算——融合量子化学与经典力学 ·模块四：量子化学（QM）基础入门 o理论核心：薛定谔方程的启示 o方法概览：从半经验、HF到后HF方法 o中流砥柱：密度泛函理论（DFT）简介 ·模块五：Gaussian计算入门示例 o从分子构建到单点能计算 o结构优化与振动分析 o探索化学反应：过渡态搜索与势能面扫描 ·模块六：QM/MM在生物体系中的应用实例分析 o看QM/MM如何精确模拟酶催化反应等复杂过程 第六、七天：升华·分子动力学模拟与自由能计算 (Dynamics & Energetics) 第六天：驾驭Linux与GROMACS——开启MD模拟之旅 ·上午：Linux系统基础 o迈入高性能计算的门槛：Linux系统简介 o效率倍增：常用核心命令实操 o软件安装：以GROMACS为例，掌握Linux环境下的程序部署 ·下午：MD实战一：溶剂化环境中蛋白质的动态行为 o目标： 全面掌握并亲手操作分子动力学模拟的完整标准流程（力场选择、构建体系、能量最小化、平衡、生产模拟）。 第七天：MD高级应用——配体结合与能量计算 ·上午：MD实战二：蛋白质-配体复合物的动力学模拟 o挑战： 学习处理非标准残基（如药物分子）的力场参数化与拓扑文件生成。 ·下午：从模拟到定量——MD轨迹分析与自由能计算 o分析模块： 掌握RMSD, RMSF, Radius of Gyration等常用分析方法 o定量模块： 初步接触蛋白-配体结合自由能的计算方法（如MMPBSA/GBSA），定量评估结合强度 04 AIDD人工智能药物发现与设计 上下滑动查看更多 （向上滑动查看内容） 第一天｜AIDD 概述与药物数据库 & Python 环境工具（6h｜理论 3h + 实操 3h） 理论部分（3h） 1.AIDD 人工智能辅助药物设计概述（0.75h）  ·传统药物研发痛点，AIDD 发展背景，小分子药物、抗体 / Nanobody 生物药 AI 研发场景，AI 在药物研发全流程介入位点 ·AIDD 技术栈总览：传统机器学习、GNN、NLP 生成模型；课程框架：小分子 + 生物药双主线介绍 2.Python 环境搭建与包管理（0.75h）  ·Anaconda、VSCode、虚拟环境、pip/conda 镜像源配置；AIDD 生态库介绍 3.科学计算库基础（1h）  ·numpy、pandas 分子数据清洗，matplotlib 绘图，requests 网络爬虫 4.药物公开数据库体系（0.5h）  ·ChEMBL、PubChem、KEGG、ChEBI、BiGG；DeepChem & MoleculeNet 数据集；抗体 / Nanobody 相关数据库简单引入（SAbDab 等） 1.AIDD 虚拟环境搭建，库安装调试 2.多数据库批量获取小分子数据：KEGG、ChEBI、PubChem、ChEMBL、BiGG 接口调用 3.DeepChem 安装、MoleculeNet 数据集下载与预处理 4.小作业：批量下载靶点活性分子，输出 csv 数据集 第二天｜传统机器学习辅助药物设计（6h｜理论 3h + 实操 3h） 理论部分（3h） 1.机器学习基础理论（1h）  ·监督 / 无监督 / 强化学习；决策树、SVM、朴素贝叶斯、CNN；药物任务：分类（毒性 ADMET）、回归（活性预测） 2.模型评价指标（0.75h）  ·分类：准确率、精确率、召回率、F1、ROCAUC；回归：MAE、MSE、R²；交叉验证；药物数据集过拟合、数据偏差问题 3.分子表征与化学信息学（1.25h）  ·SMILES、分子指纹、分子描述符、化合物相似性；RDKit 原理；分子构象、RMSD、子结构匹配 实操上机（3h） 1.scikitlearn 完整模型训练、评估、交叉验证流程 2.RDKit 实操：分子读写、绘图、描述符 / 指纹计算、相似度、子结构检索、构象生成与 RMSD 3.项目实战  ·实战 1：Lipinski Ro5、ADMET 规则分子筛选 ·实战 2：Tanimoto 相似度配体筛选 ·实战 3：分子指纹化合物聚类 ·实战 4：机器学习生物活性预测 ·实战 5：分子毒性预测模型构建 第三天｜图神经网络 GNN 辅助药物设计（6h｜理论 3h + 实操 3h） 理论部分（3h） 1.图神经网络基础（1.5h）  ·图数据表达：小分子、蛋白复合物；节点 / 边 / 图级预测任务；PyG/DGL/TorchDrug 框架；消息传递，GCN/GAT/GIN 原理 ·SMILES 转分子图、蛋白配体复合物图构建逻辑 2.GNN 药物领域任务（1.5h）  ·小分子毒性、属性预测；蛋白配体相互作用预测；拓展：GNN 在抗体、Nanobody 结构预测、CDR 区建模的应用思路；数据集不平衡问题 实操上机（3h） 1.PyTorch+PyG 环境调试，图数据集基础操作 2.实战 1：DeepChem 图卷积实现分子特征提取与属性预测 3.实战 2：PyG 构建分子图数据集，GNN 分子毒性预测 4.实战 3：蛋白配体相互作用预测  ·蛋白配体复合物构建 PyG 图数据集；GIN 模型搭建与相互作用预测 第四天｜NLP 大模型辅助药物化学（6h｜理论 3h + 实操 3h） 理论部分（3h） 1.药物领域 NLP 基础（1.5h）  ·序列向量表示，RNN、Seq2Seq、EncoderDecoder、Attention、Transformer；SMILES 分子语言、化学反应文本表示 2.深度生成模型（1.5h）  ·VAE/GAN/RNN/Transformer 分子生成；化学反应预测；分子 BERT 预训练；抗体序列生成、Nanobody CDR 序列设计的 NLP 模型思路 实操上机（3h） 1.PyTorch 与 Transformer 模块调试 2.实战 1：Seq2Seq 无监督分子表示学习 3.实战 2：Transformer 化学反应表示 4.实战 3：NLP 化学反应分类 5.实战 4：BERT 实现化学反应产率预测 第五天｜综合项目实战：分子生成 + PyMOL 结构可视化 + 抗体 / Nanobody AI 设计（6h｜理论 3h + 实操 3h） 理论部分（3h） 1.RDKit 化学反应计算化学信息（0.5h）  ·SMARTS 语法、反应指纹、反应相似度、AI 分子生成原理 2.蛋白数据库与结构可视化基础（0.75h）  ·PDB、UniProt、SAbDab（抗体数据库）介绍；蛋白序列、三维结构数据； ·PyMOL 原理：蛋白结构渲染、残基选择、结合口袋显示、复合物作图、抗体 CDR 区可视化基础理论 3.抗体与 Nanobody AI 药物设计专题（1h）  ·抗体、Nanobody 结构基础：重链、轻链、CDR 互补决定区；纳米抗体单域蛋白特点 ·AI 在抗体药物的任务：序列生成、CDR 设计、亲和力优化、人源化、结构预测、抗原抗体相互作用预测 ·主流模型：GNN、Transformer、蛋白大模型在抗体 / Nanobody 的应用；公开数据集 SAbDab、OAS 4.AIDD 完整项目工程流程（0.75h）  ·数据集构建预处理表征训练评估落地；数据集偏差、模型踩坑；小分子 + 抗体药物不同落地思路对比 实操上机（3h） 1.RDKit 化学反应实操：反应解析、绘制、SMARTS 定义反应、产物生成、反应指纹与相似度 2.PyMOL 实操教学（1h）  1.PDB 结构导入、蛋白链、残基选择操作 2.蛋白配体复合物可视化：结合口袋、小分子配体渲染、氢键 / 疏水相互作用展示 3.抗体 / Nanobody 结构可视化：定位 CDR 区，抗原抗体复合物作图，导出科研级图片 4.Python 脚本调用 PyMOL（pymolapi）批量处理蛋白结构 3.抗体 & Nanobody AI 设计实战（1h）  1.SAbDab/OAS 数据库下载抗体 / Nanobody 序列与结构数据，数据清洗 2.基于序列大模型做 Nanobody CDR 序列生成、突变设计 3.抗原Nanobody 相互作用简单预测实操 05 AI计算免疫学 上下滑动查看更多 （向上滑动查看内容） 第一天 第一天、AI 与免疫计算基础 1. 机器学习与深度学习基础 1.1. 机器学习简介：从手写数字识别到大语言模型 1.2. 监督学习、无监督学习、自监督学习、迁移学习与生成式模型 1.3. 分类、回归、排序、表征学习在免疫计算中的对应问题 1.4. 常用评价指标：Accuracy、ROC-AUC、PR-AUC、Top-k recall、校准曲线 1.5. 免疫计算中特别重要的数据划分：随机划分、按抗原划分、按 TCR/BC划分、按 HLA 等位基因划分 1.6. 负样本构造、数据泄漏、类别不平衡与模型泛化问题 2. 代码环境与数据处理 2.1. Linux 基础与常用命令* 2.2. Conda、VS Code、Jupyter Notebook 环境搭建* 2.3. Python 基础：NumPy、Pandas、Matplotlib、Scikit-learn* 2.4. PyTorch 基础：Dataset、DataLoader、训练循环、GPU 使用* 2.5. 生物序列数据格式：FASTA、CSV、TSV、PDB/mmCIF* 2.6. HLA 命名、TCR/BCR 链信息、CDR3 序列、V/D/J 基因片段解析**拓展:vibe coding初讲解 3. 免疫学基础 3.1. 先天免疫与适应性免疫概览 3.2. 抗原、表位、免疫原性、 3.3. MHC-I 与 MHC-II 抗原呈递通路 3.4. pMHC 复合物：肽段、HLA、结合槽与呈递稳定性 3.5. TCR 结构：α/β 链、CDR1/2/3、克隆型与抗原特异性 3.6. BCR/抗体结构：重链、轻链、CDR-H3 3.7. 肿瘤新抗原、病毒抗原、细菌保护性抗原与疫苗靶点 第二天、免疫计算数据、数据库与表征方法 1. 常用免疫数据库 1.1. IEDB：T 细胞/B 细胞表位、MHC 结合、免疫原性数据* 1.2. VDJdb、McPAS-TCR：TCR-抗原配对数据* 1.3. ImmuneCODE、huardb、单细胞 TCR/BCR 数据* 1.4. OAS、SAbDab、CoV-AbDab：抗体序列与结构数据* 1.5. PDB、AlphaFold DB、IMGT、ANARCI 编号体系* 1.6. 数据清洗：去重、标准化、链配对、HLA 统一命名、CDR 区域提取* 2. 免疫分子的 AI 表征 2.1. One-hot、k-mer、BLOSUM、理化性质特征 2.2. 蛋白质语言模型表征：ESM、ProtT5、immune receptor language model 2.3. TCR/BCR 专用表征：CDR3-only、CDR1/2/3、多链联合编码 2.4. HLA 表征：全序列、pseudo-sequence、结合槽残基 2.5. pMHC 表征：肽段-HLA pair、三维结构、接触图、图神经网络输入 2.6. 抗体-抗原表征：paratope、epitope、界面残基、抗体编号与结构坐标 3. 常用结构与可视化工具 3.1. PyMOL 与 Mol* 可视化 pMHC、TCR-pMHC、抗体-抗原复合物* 3.2. Biopython、Biotite 分析序列和结构数据* 3.3. ANARCI 提取TCR/抗体编号和 CDR 区域 3.5. AlphaFold/AlphaFold-Multimer/Alphafold3/tfold/ 用于免疫复合物结构预测* 3.6. 结构质量评估：pLDDT、PAE、界面接触、RMSD、DockQ* 第三天、pMHC 识别：抗原呈递、MHC 结合与免疫原性预测 1. 抗原加工与 pMHC 形成机制 1.1. MHC-I 抗原加工：蛋白酶体切割, HLA 结合 1.2. MHC-II 抗原加工：内吞体加工、HLA-DP/DQ/DR 呈递 1.3. 肽段长度、锚定位点、HLA 等位基因特异性 1.4. pMHC 稳定性、呈递丰度与免疫原性之间的区别 2. 传统与深度学习 pMHC 预测方法 2.1. NetMHCpan、MHCflurry、MixMHCpred、IEDB 工具链介绍* 2.2. 肽段-HLA 结合预测：binding affinity 与 ligand presentation 2.3. CNN/RNN/Transformer 在 peptide-HLA pair 建模中的使用 2.4. HLA 泛化：已知 HLA、低样本 HLA、未见 HLA 的建模策略 2.5. 免疫原性预测：MHC binding 之外还需要考虑什么 3. pMHC 结构建模 3.1. pMHC 结构基础：HLA 结合槽、锚定残基 3.2. pMHC 结构预测与同源建模* 3.3. AlphaFold/AlphaFold-Multimer 用于 pMHC 建模的注意事项* 3.4. 肽段构象、HLA 接触残基与结构特征提取* 3.5. 从序列模型走向结构模型：contact map、distance map、graph 4. pMHC 实战项目 4.1. 构建一个 MHC-I peptide-HLA binding 基线模型* 4.2. 比较传统工具与深度学习模型在不同 HLA 上的表现* 4.3. 对候选肿瘤突变肽进行 pMHC ranking* 4.4. 可视化高分候选肽段在 HLA 结合槽中的结构模式* 第四天、TCR 受体组建模与 DeepTCR 1. TCR 生物学与受体组数据 1.1. V(D)J 重排与 TCR 多样性来源 1.2. α/β 链配对、CDR3 区域与抗原特异性 1.3. 克隆型定义、克隆扩增、公共 TCR 与私有 TCR 1.4. Bulk TCR-seq 与 single-cell TCR-seq 的区别 2. TCR 表征学习 2.1. CDR3 序列编码：字符级、氨基酸级、语言模型 embedding 2.2. V/J gene usage 的整合 2.3. TCR repertoire-level representation 2.4. 无监督聚类、motif 发现、抗原特异性富集分析 2.5. 受体组分类：疾病诊断、感染状态、肿瘤免疫反应 3. DeepTCR 专题 3.1. DeepTCR 框架介绍 3.2. DeepTCR 的无监督学习模块：repertoire structure 与聚类 3.3. DeepTCR 的监督学习模块：抗原特异性与疾病分类 3.4. DeepTCR 如何联合 CDR3 序列与 V/D/J gene usage 建模；该框架设计为可处理复杂 TCR 测序数据的深度学习工具。 3.5. DeepTCR 可解释性：motif、saliency、特异性克隆分析 3.6. DeepTCR 代码复现与结果解释* 4. TCR 受体组实战项目 4.1. 训练一个 repertoire-level 分类模型*， 4.2. 使用 DeepTCR 进行抗原相关 TCR 模式挖掘* 4.3. 可视化 TCR embedding、克隆扩增与抗原相关 motif* 第五天、TCR-pMHC 识别：从序列模型到结构模型 1. TCR-pMHC 识别问题定义 1.1. 输入形式：TCRβ、TCRαβ、peptide、HLA、pMHC 结构 1.2. 输出形式：binding/non-binding、ranking、抗原分类、多抗原检索 1.3. 泛化设定：unseen TCR、unseen peptide、unseen HLA、unseen TCR-peptide pair 1.4. 负样本构造：随机负样本、同 HLA 负样本、hard negative 1.5. 数据泄漏与过拟合：为什么随机划分会高估模型性能 1.6. 2025 年 Nature Methods 对 50 个 TCR-epitope 预测模型进行了系统评测，强调了多数据集、多抗原和严格泛化评估的重要性。 2. 传统与深度学习 TCR-pMHC 方法 2.1. 基于距离和聚类的方法：TCRdist、GLIPH/GLIPH2 2.2. 序列双塔模型：TCR encoder + peptide encoder 2.3. Cross-attention 模型：TCR 与 peptide/HLA 交互建模 2.4. 多模态输入：TCRαβ + peptide + HLA + gene usage 2.5. 可解释性：CDR3 motif、关键氨基酸、注意力热图 2.6. Zero-shot 与 few-shot 抗原特异性预测 3. PanPep 专题 3.1. PanPep 任务设定：TCR-antigen binding recognition 3.2. Meta-learning 在少样本抗原特异性预测中的作用 3.3. Neural Turing Machine 与外部记忆机制 3.4. PanPep 将 meta-learning 与 neural Turing machine 结合，用于更稳健地预测 TCR-抗原结合，尤其强调对未见 peptide 的泛化。 3.5. PanPep 代码结构、输入格式、训练与推理流程* 3.6. PanPep 与普通监督学习模型的对比实验* 4. 原子级 T 细胞抗原识别与图神经网络 4.1. 为什么仅用序列不足以解释 TCR-pMHC 识别 4.2. pMHC/TCR-pMHC 结构图构建：节点、边、距离、原子特征 4.3. GCN/GAT/EGNN/SE(3)-equivariant 网络简介 4.4. “Identifying T cell antigen at the atomic level with graph convolutional network” 专题：deepAntigen 使用图卷积网络在原子层面识别 T 细胞抗原，并同时涉及 antigen-HLA binding 与 antigen-TCR interaction 建模。 4.5. 原子级特征可解释性：界面残基、接触贡献、突变敏感性 4.6. 使用结构数据构建 TCR-pMHC 图输入* 5. Phage display + 机器学习发现癌抗原特异性 TCR 5.1. TCR discovery 的实验-计算闭环 5.2. Phage display 如何扩大 TCR-epitope 数据获取能力 5.3. Giancarlo Croce 等人的 Sci. Adv. 2025 论文专题：该研究展示了 display technologies 与 TCR-epitope interaction predictors 结合，可用于从大规模 TCR repertoire 中发现 TCR。 5.4. 从实验富集数据到监督学习标签 5.5. 模型筛选、候选 TCR 排序与验证策略 5.6. 复现实战：模拟 phage display enrichment 数据并训练 TCR-epitope ranking model* 6. TCR-pMHC 综合实战 6.1. 构建 TCRβ-peptide 识别基线模型* 6.2. 加入 HLA 信息提升 pMHC-aware TCR prediction* 6.3. 使用 PanPep 进行 few-shot antigen-specific TCR prediction* 6.4. 使用结构图模型分析 TCR-pMHC 界面* 6.5. 输出候选 TCR 的 ranking、解释性图* 第六天、BCR/抗体-抗原识别 1. BCR 与抗体基础 1.1. BCR 与分泌型抗体的关系 1.2. 重链、轻链、CDR-H1/H2/H3、CDR-L1/L2/L3 1.3. 抗体-抗原识别：paratope、epitope、构象表位与线性表位 1.4. 中和抗体、保护性抗体与交叉反应性 2. 抗体序列与结构建模 2.1. 抗体编号体系：Kabat、Chothia、IMGT 2.2. ANARCI 提取 CDR 区域* 2.3. OAS/SAbDab 数据清洗与抗体序列标准化* 2.4. tfold、ABodyBuilder、AlphaFold-Multimer 预测抗体结构* 2.5. 抗体-抗原复合物结构可视化与界面分析* 3. BCR/抗体-抗原识别的 AI 方法 3.1. 抗体语言模型：AbLang、AntiBERTy、抗体专用 PLM 3.2. 抗原特异性 BCR 分类 3.3.  epitope prediction 3.4. 抗体-抗原 binding prediction：序列模型、结构模型、图神经网络 3.5. 亲和力预测与 ΔΔG 预测 3.6. 抗体 developability：聚集性、免疫原性、可表达性、稳定性 4. 抗体设计与优化 4.1. CDR grafting 与人源化 4.2. 亲和力成熟的机器学习建模 4.3. 生成式抗体设计：语言模型、扩散模型, 基于序列设计，基于序列结构协同设计 4.4. 抗体-抗原 docking 与候选排序 4.5. 抗体设计中的安全性与交叉反应风险 5. BCR/抗体实战项目 5.1. 从抗体序列中自动提取 CDR 并编号* 5.2. 训练抗原特异性 BCR 分类模型* 5.3. 预测抗体 paratope 并映射到结构上* 5.4. 使用结构特征训练抗体-抗原 binding baseline* 5.5. 对候选抗体突变进行亲和力提升排序* AI 疫苗设计：从抗原筛选到多表位疫苗 1. 疫苗设计基础 1.1. 传统疫苗、亚单位疫苗、多肽疫苗、mRNA 疫苗、病毒载体疫苗 1.2. 保护性抗原、免疫优势表位、保守表位与逃逸突变 1.3. B 细胞表位、CD8 T 细胞表位、CD4 T 细胞表位 1.4. 肿瘤个体化新抗原疫苗设计流程 2. 反向疫苗学与免疫信息学流程 2.1. MHC-I/MHC-II 表位预测 2.2. B 细胞表位预测 2.3. 保守性、变异位点与逃逸风险分析 3. 肿瘤新抗原疫苗 3.1. 体细胞突变、HLA typing 与新抗原生成 3.2. 突变肽-MHC binding prediction 3.3. TCR recognition potential 与免疫原性排序 3.4. 个体化 neoantigen vaccine ranking pipeline* 3.5. 结合 TCR-pMHC 模型筛选更可能被识别的新抗原* 4. PLM + 几何深度学习用于保护性抗原预测 4.1. 蛋白质语言模型在抗原筛选中的作用 4.2. 几何深度学习在抗原结构表征中的作用 4.3. 序列-结构多模态融合 4.4. “Integrating protein language and geometric deep learning models for enhanced vaccine antigen prediction” 专题：该工作提出将蛋白质语言模型与几何深度学习结合，用于保护性疫苗抗原预测。 4.5. PLGDL 模型输入、标签、训练任务与评价指标 4.6. 保护性抗原预测与普通 antigenicity prediction 的区别 4.7. 复现实战：构建简化版 protein language + structure graph antigen predictor* 5. 疫苗设计综合实战 5.1. 从病原体蛋白组中筛选候选保护性抗原* 5.2. 对候选抗原进行 MHC-I/MHC-II 表位预测* 5.3. 设计一套“AI vaccine candidate ranking”报告* 06 机器学习代谢组学 上下滑动查看更多 （向上滑动查看内容） 第一天上午： A1 代谢物及代谢组学的发展与应用 （1）代谢与生理过程； （2）代谢与疾病； （3）非靶向与靶向代谢组学； （4）空间代谢组学与质谱成像（MSI）； （5）代谢组学与药物和生物标志物； （6）代谢组学联合其他组学分析思路； （7）代谢流与机制研究。 A2 代谢通路及代谢数据库 （1）几种经典代谢通路简介； （2）三大常见代谢物库：HMDB、METLIN和KEGG; （3）代谢组学原始数据库：Metabolomics Workbench和Metabolights. A3 参考资料推荐 第一天下午： A4 代谢组学实验流程简介 A5 色谱、质谱硬件与原理解析 （1）色谱分析原理与构造； （2）色谱仪和色谱柱的选择； （3）色谱的流动相：梯度洗脱法； （4）离子源、质量分析器与质量检测器解析； （5）质谱扫描模式分析原理及动画演示； （6）色谱质谱联用技术（LC-MS）； 第二天上午： B1 代谢物样本处理与抽提 （1）各种组织、血液和体液等样本的提取流程与注意事项； （2）代谢物抽提流程与注意事项； （3）样本及代谢物的运输与保存问题； B2 LC-MS数据质控与搜库 （1）LC-MS实验过程中QC和Blank样本的设置方法； （2）LC-MS上机过程的数据质控监测和分析； （3）代谢组学上游分析原理——基于Compound Discoverer与Xcms软件； （4）Xcms软件数据转换、提峰、峰对齐与搜库； 第二天下午： B3 R语言基础与AI大模型调用 （1）R和Rstudio的安装； （2）Rstudio的界面配置； （3）AI大模型调用； （4）R中的基础运算和统计计算； （5）R中的包：包，函数与参数的使用；  （6）R语言语法：数据类型与数据结构； （7）R基础画图； B4 R语言画图利器——ggplot2包 （1）ggplot2简介 （2）AI大模型辅助总结与解析 （3）ggplot2的画图哲学； （4）ggplot2的配色系统； （5）ggplot2数据挖掘与作图实战； 第三天上午：AI大模型辅助机器学习 C1 有监督式机器学习在代谢组学数据处理中的应用 （1）AI大模型对机器学习在代谢组学中作用的解析； （2）AI大模型辅助了解人工智能、机器学习、深度学习的关系； （3）回归算法：从线性回归、Logistic回归与Cox回归讲起； （4）PLS-DA算法：PCA降维后没有差异的数据还有救吗？ （5）VIP score的意义及选择； （6）分类算法：决策树，随机森林和贝叶斯网络模型； C2 一组代谢组学数据的分类算法实现的R演练 (1)AI大模型数据解读； (2)AI大模型演练与操作； 第三天下午： C3 无监督式机器学习在代谢组学数据处理中的应用 （1）AI大模型解析非监督式机器学习 （2）大数据处理中的降维； （3）PCA分析作图； （4）三种常见的聚类分析：K-means、层次分析与SOM （5）热图和hcluster图的R语言实现； C4 一组代谢组学数据的降维与聚类分析的R演练 (1)AI大模型数据解析； (2)AI大模型演练与操作； 第四天上午： D1 在线代谢组分析网页Metaboanalyst操作 （1）用R将数据清洗成网页需要的格式； （2）独立组、配对组和多组的数据格式问题； （3）Metaboanalyst中的上游分析（原始数据峰提取、峰对齐与搜库） （4）Metaboanalyst的pipeline以及参数设置和注意事项； （5）Metaboanalyst的结果查看和导出； （6）Metaboanalyst的数据编辑； （7）全流程演练与操作； （8）代谢联合多组学分析网页操作。 第四天下午： D2 代谢组学数据清洗与R语言进阶 （1）代谢组学中的t、fold-change和响应值； （2）AI大模型进行数据清洗流程； （3）R语言tidyverse； （4）数据预处理：数据过滤与数据标准化（样本的Normalization和代谢物的Scaling）； （5）AI大模型完成代谢组学数据清洗演练与总结； 第五天上午： E1 文献数据分析部分复现（1篇） （1）AI大模型辅助文献深度解读； （2）AI大模型练习讲解：从原始数据下载到图片复现； （3）学员练习使用AI大模型实现图片复现。 第五天下午： E2 AI大模型辅助代谢组学顶刊解读（3篇）； （1）Neuron一篇有关人脑代谢吸收和产生的代谢物种类的代谢图谱类的文献；(数据库型) （2）Nature communication一篇胃癌患者血浆代谢组学使用机器学习得出预测模型用于胃癌的诊断和预后的文献；(血液生物标志物型) （3）Nature一篇对胰腺癌患者肠道菌群的代谢组学分析找到可以提高化疗效果的代谢物的文献。(机制研究型) 07 AI多肽设计课表 上下滑动查看更多 （向上滑动查看内容） 一、多肽与深度学习设计导论 1. 从氨基酸到多肽（零基础起步） 1.1 氨基酸是什么：从最基础的化学结构讲起，介绍 20 种天然氨基酸的通式——每个氨基酸都由一个中心碳、一个氨基（–NH₂）、一个羧基（–COOH）和一个决定其性质的侧链 R 基组成。按侧链性质把它们归为疏水（如 Ala、Val、Leu、Ile、Phe）、极性不带电（如 Ser、Thr、Asn、Gln）、带正电（Lys、Arg、His）、带负电（Asp、Glu）四大类。课堂上会发一张“氨基酸性质速查表”，让学员对每个字母代表什么性质形成直觉，这是后面理解净电荷、疏水性、两亲性等设计参数的基础。 1.2 肽键与序列方向：讲解两个氨基酸如何通过一个氨基与另一个羧基脱水缩合形成肽键，多个氨基酸首尾相连即构成多肽链。强调序列是有方向的（从 N 端到 C 端读写），这一点在后续做序列生成、突变标注时非常关键。随后介绍单字母与三字母两套代码的对照，并现场带学员把一条真实抗菌肽序列（如 KWKLFKKI）逐个残基读出来，顺便观察它为什么带正电、为什么两亲。 1.3 多肽 vs 蛋白质：从长度（多肽通常在 50 个残基以内）和是否能形成稳定三维折叠两个角度区分二者。重点讲清多肽的“柔性”特点——很多多肽在游离状态下并没有单一固定构象，而是在与靶点结合时才诱导形成稳定结构（诱导契合），这正是多肽结构预测和设计比球状蛋白更棘手的根本原因，也为第二主题的结构预测埋下伏笔。 1.4 多肽的种类：系统介绍线性肽、环肽（头尾环化或二硫键环化）、订书肽（stapled peptide，通过化学桥固定螺旋）、以及含非天然氨基酸或 D-氨基酸的肽。结合配图逐一说明为什么这些结构改造能够显著提升多肽的稳定性、刚性与穿膜能力，让学员在一开始就建立“结构改造是多肽成药关键手段”的整体认识。 2. 多肽为什么重要（治疗性多肽） 2.1 多肽药物的优势与局限：优势方面，多肽结合特异性高、脱靶毒性低、可通过化学合成大规模制备，介于小分子与抗体之间兼具二者部分优点；局限方面，多肽半衰期短、口服利用度低、易被体内蛋白酶降解。课堂用一张“小分子 vs 多肽 vs 抗体”的对比表，从分子量、靶点类型、给药方式、成本等维度帮学员精准定位多肽药物的适用场景。 2.2 明星案例 GLP-1：以近年爆火的司美格鲁肽（semaglutide）为例，完整拆解一个多肽药物是如何被“工程化”的——通过关键位点的氨基酸替换抵抗 DPP-4 降解、再接上一条脂肪酸链借助白蛋白结合延长循环时间，最终把天然 GLP-1 只有几分钟的半衰期延长到约一周、实现每周一次给药。以此串起“活性—稳定性—给药方式”三者之间的设计取舍。 2.3 其他经典案例：再补充胰岛素（最早的多肽药物之一）、环孢素（天然环肽、少见地可口服、免疫抑制）、多黏菌素（一类抗菌肽/脂肽）等案例，说明不同结构类型（线性、环状、脂化）对应着不同的成药策略与适应症，帮助学员建立“结构—性质—用途”的对应感。 3. 多肽设计要解决的核心难题（逐条讲） 3.1 活性与特异性：设计的第一目标是让多肽能有效地结合并调控目标靶点，同时尽量避免结合到其他蛋白造成脱靶副作用。会讲清活性（结合得牢不牢、功能强不强）与特异性（认得准不准）常常需要权衡，是贯穿全课程的核心矛盾。 3.2 稳定性与半衰期：体内存在大量蛋白酶，会在特定位点（如胰蛋白酶偏好切在 Lys/Arg 之后）把多肽切碎；同时肾脏会快速清除小分子量的肽。讲清这两条降解/清除途径，为第六主题的环化、订书、D-氨基酸等稳定化改造手段做铺垫。 3.3 膜穿透与口服利用度：多肽通常带电、亲水、分子量偏大，很难穿过细胞膜或肠道上皮，这也是绝大多数多肽药物只能注射给药、靶点主要局限在细胞外的根本原因。理解这一点，才能明白为什么“细胞穿膜肽（CPP）”是一个独立且重要的研究方向。 3.4 免疫原性、毒性/溶血性：外源多肽可能引发免疫反应，某些高疏水/高正电的序列会破坏人体自身细胞膜造成溶血或细胞毒。强调在设计阶段就必须把“安全性”当作硬约束，与活性一起优化，而不是等到最后才补救。 4. 机器学习与大模型入门（面向零基础） 4.1 用手写数字识别建立直觉：借助最经典的手写数字识别例子，把机器学习拆解为“输入 → 模型 → 输出”三段——输入是一张图（或一条序列），模型是一堆可调参数，输出是一个类别或分数。由此自然引出训练集（用来学）、验证集（用来调）、测试集（用来公正评估）三者的分工。 4.2 特征与标签：讲清有监督学习的两个核心概念——把一条多肽用某种方式变成一串数字，就是“特征”；它对应的活性、毒性或是否为抗菌肽，就是“标签”。模型要做的，就是学习从特征到标签的映射关系。用多肽的真实例子替换抽象说法，降低理解门槛。 4.3 判别 vs 生成：用一句话讲清两类模型的分工——判别模型回答“这条肽好不好/是不是抗菌肽”（做打分、分类、预测），生成模型回答“帮我造一条符合要求的新肽”（做设计、生成）。整门课程正是围绕“判别 + 生成”这两条主线交替展开的。 4.4 过拟合与泛化：用“死记硬背题库 vs 真正学会解题”的比喻讲清过拟合，说明为什么必须留出测试集、为什么模型在训练集上的高分不能代表真实能力。特别强调在生物序列里一个常见陷阱：如果训练集和测试集含有高度相似的序列，会造成“数据泄漏”、严重高估性能，因此需要按序列相似度而非随机来划分数据。 4.5 从判别到大模型：解释什么叫“从头设计”（de novo design）——不再依赖已知的天然模板去改造，而是让模型直接生成全新的序列甚至结构。再说明为什么近年的大模型（蛋白质语言模型、扩散模型）让这件原本极难的事情第一次变得真正可行，为后续各主题定下总基调。 5. 动手：代码环境搭建 * 5.1 命令行/Linux 基础：带零基础学员认识终端，理解“用文字命令操作电脑”这件事，并掌握做科研计算最常用的一小撮命令与虚拟环境管理。 ▸ 演示 cd（进目录）、ls（看文件）、mkdir（建目录）、cp/mv（复制移动）等基本命令，并创建一个课程项目文件夹 peptide-course/ ▸ 用 conda create -n peptide-ai python=3.10 创建虚拟环境，再 conda activate peptide-ai 激活它，讲清“为每个项目单独建环境”的好处 5.2 VS Code + Jupyter：搭建一个既能写脚本、又能交互式探索数据的编程环境，这是后面所有实操的“主战场”。 ▸ 在 VS Code 中打开项目文件夹、安装 Python/Jupyter 扩展、选择刚建好的 conda 内核 ▸ 新建一个 .ipynb，在第一个 cell 里 print 一条多肽序列并运行，确认环境跑通 5.3 Python 极简入门：只挑做数据分析必需的最小知识集——变量、列表、字典、for 循环、条件判断、函数——用多肽相关的小例子把它们串起来，避免大而全的语法轰炸。 ▸ 小练习：写一个函数 count_aa(seq)，输入一条序列、返回每种氨基酸出现的次数（用字典实现） 5.4 安装依赖：讲清“库”是什么、为什么要装，用 pip/conda 安装本课程会反复用到的 numpy、pandas、matplotlib、biopython，并介绍 requirements.txt 如何让环境可复现。 5.5 拓展：vibe coding（AI 辅助写代码）：现场演示如何用 AI 编程助手把一句自然语言需求（例如“读入这个 FASTA 并画出长度分布”）直接变成可运行代码，让零基础学员也能快速产出结果、把精力集中在生物问题本身而非语法细节上。 6. 动手：常用数据库与可视化 * 6.1 多肽数据库导览：介绍多肽研究中最常用的几个专业数据库，讲清各自收录什么数据、字段含义以及如何检索下载，让学员知道“做设计前去哪里找数据”。 ▸ 在 APD3 / DBAASP 中按活性、来源检索抗菌肽，在 CPPsite 中检索细胞穿膜肽，在 PepBDB 中查肽-蛋白复合物结构 ▸ 把感兴趣的一批序列导出为 FASTA 文件，供后续分析使用 6.2 PyMOL / Mol* 可视化：教学员把抽象的序列/坐标“看见”，建立结构直觉，这是理解结合、穿膜等机制的前提。 ▸ 加载一条多肽的 PDB 文件，在 cartoon（卡通）与 stick（棒状）显示之间切换 ▸ 旋转视角、测量残基间距离、给关键残基上色，并导出一张出版级结构图 6.3 biopython / biotite：用几行 Python 代码完成常见的序列/结构处理——读取 FASTA、计算序列长度、分子量与理论等电点（pI），以及解析 PDB/mmCIF 提取原子坐标，为实战项目的批量分析打基础。 7. 实战项目 7.1 数据获取：从 DBAASP 下载一批抗菌肽序列，用 pandas 把它们整理成一张规范的 CSV 表（包含序列、长度、活性标注等字段），并做基本的清洗（去重、去掉含非法字符的序列）。 7.2 性质画像：用 biopython 批量计算每条肽的净电荷、GRAVY 疏水性指数、螺旋倾向等描述符，再用 matplotlib 画出各性质的分布直方图与两两散点图，形成本课程的第一份“数据画像”报告，让学员亲手体会“数据长什么样”。 二、多肽的结构预测与表征 1. 先搞懂“结构”是什么 1.1 四级结构层次：系统讲解蛋白质/多肽结构的四个层次——一级结构（氨基酸序列本身）、二级结构（α 螺旋、β 折叠等局部规则构象）、三级结构（整条链在空间中的折叠方式）、四级结构（多条链的组装）。用配图把四个层次一一对应，让学员建立“序列决定结构、结构决定功能”的整体框架。 1.2 二级结构识别：详细讲α 螺旋与β 折叠各自的氢键规律和几何特征（螺距、方向），并训练学员在 PyMOL 里一眼认出它们。对多肽尤其重要的是两亲性 α 螺旋——这是抗菌肽、细胞穿膜肽发挥功能的常见结构基础。 1.3 短肽为什么“不好定”：深入解释短肽结构预测的难点——残基数量少、缺乏能够稳定折叠的疏水核心，导致其构象在溶液中高度动态、在多个状态之间快速切换，因此单一的静态预测结构往往不能真实代表它的行为。这一节帮学员对预测结果保持恰当的怀疑态度。 1.4 环化/订书如何锁构象：讲清环化、订书、二硫键等共价约束是如何大幅压缩多肽可及的构象空间、把它“锁定”在有活性的构象上的，从结构角度解释为什么这些改造既能提升稳定性、又常常能提升活性。 2. 为什么要预测结构 2.1 结构决定功能：用具体例子说明——结合口袋在形状和电荷上的互补决定了能否结合、两亲性螺旋的疏水面决定了能否插入细胞膜——让学员理解“想设计功能，必须先掌握结构”。 2.2 结构是设计的前提：指出后续几乎所有高级方法（分子对接、binder 从头设计、结合界面分析、结构层面的稳定化改造）都以三维结构为输入，因此结构预测是整个 AI 多肽设计流程的基础环节。 3. 传统预测方法（简要了解） 3.1 同源建模：介绍用 SWISS-MODEL / MODELLER 依据同源模板搭建结构的经典思路，并指出多肽往往缺乏合适同源模板、传统同源建模在多肽上常常失效的局限，从而引出深度学习方法的必要性。 3.2 分子动力学：讲解用力场在计算机中模拟肽在水环境里随时间运动、采样多种构象的思路，并借此建立“构象系综”（一个肽对应一群构象而非单一结构）的重要概念。 3.3 分子对接原理：说明分子对接是把配体或多肽放进受体口袋、用打分函数（近似结合能）来评估并排序不同结合姿势（pose）的过程，是研究“肽如何结合靶点”的基础工具。 3.4 动手：用 AutoDock Vina 做一次肽-受体对接 * ▸ 用 PyMOL/OpenBabel 准备受体：去除水分子、加氢、转换为 pdbqt 格式 ▸ 在结合口袋周围定义对接盒子（center_x/y/z 与 size_x/y/z） ▸ 编写 config 并运行 vina，得到多个 pose 及其结合能（affinity, kcal/mol） ▸ 在 PyMOL 中载入最优 pose，观察氢键、盐桥等关键相互作用 4. AlphaFold 的直觉理解（不讲公式） 4.1 共进化信号：用通俗语言解释共进化——在漫长演化中，如果两个残基在空间上相互接触，它们往往会“成对地一起突变”以维持相互作用；因此从多序列比对（MSA）里统计出的这种共变信号，就成了推断三维接触、进而推断结构的核心线索。 4.2 注意力机制大白话：不写任何公式，用“阅读时该重点看哪些字”的比喻讲清注意力机制——模型会为每个残基学习它应该重点关注序列中的哪些其他残基，从而高效地捕捉远距离的相互作用。 4.3 AF2 两大部件：拆解 AlphaFold2 的核心流水线——EvoFormer 模块反复地在“MSA 表示”和“残基对表示”之间交换信息、提炼共进化与几何线索；结构模块再把这些抽象表示翻译成具体的三维坐标；最后通过 recycling（把输出再喂回输入）多轮迭代逐步精修。 4.4 AF3 与扩散：介绍 AlphaFold3 用扩散式生成的方式直接“画”出原子坐标，并把预测范围从单纯的蛋白扩展到蛋白-核酸-配体-离子的通用复合物，说明这对研究多肽与小分子、核酸共同作用的体系意义重大。 4.5 ESMFold：讲清 ESMFold 用蛋白质语言模型学到的表示直接替代了耗时的 MSA 搜索，因此可以在单条序列上秒级出结构，特别适合缺乏同源信息的人工设计短肽的快速筛查。 4.6 专题 AlphaFold3：作为专题深入讲 AF3 的关键变化（用 Pairformer 替代 EvoFormer、用扩散头生成坐标），演示它在预测肽-蛋白/肽-配体复合物上的能力，同时客观讨论它在高柔性多肽和弱结合体系上的局限与使用注意事项。 5. 动手：预测一条多肽的结构 * 5.1 ColabFold / AlphaFold2 预测单肽：使用 ColabFold（AlphaFold2 的轻量在线实现）完整跑一遍单肽预测，理解每一步在做什么。 ▸ 在 ColabFold notebook 中粘贴目标序列，选择 MSA 模式（对短肽可对比 single-sequence 与建 MSA 的差异） ▸ 运行预测，下载 5 个模型的 PDB 及 pLDDT/PAE 结果文件 ▸ 在 PyMOL 中按 b-factor(pLDDT) 着色查看结构，识别高/低置信区域 5.2 ESMFold 快速预测：用 ESMFold 的网页版或本地 API 对同一条序列一键出结构，直观感受它相比 AF2 在速度上的巨大优势以及在精度上的取舍。 5.3 对比分析：针对同一条柔性短肽，把 AF2 与 ESMFold 的预测结果叠合比较（计算 RMSD、对比 pLDDT），引导学员讨论“什么时候该信 AF2、什么时候用 ESMFold 就够了”，培养对预测结果的批判性判断。 6. 动手：预测复合物与环肽 * 6.1 肽-蛋白复合物：用 AlphaFold-Multimer 或 AF3 预测多肽与靶蛋白结合后的复合物结构，重点看界面区域的 pLDDT 与链间 PAE，用它们判断预测的结合模式是否可信——这是后续 binder 设计中反复要用到的技能。 6.2 环肽/大环肽：介绍并使用 HighFold 等专门处理环化约束的工具来预测环肽/大环肽结构，同时演示普通 AF2 在处理头尾环化、二硫键约束时的失真，让学员明白“选对工具”的重要性。 7. 动手：看懂预测结果好不好 * 7.1 pLDDT：讲清 pLDDT 是模型对每个残基局部结构的置信度打分（0–100），一般 >70 相对可信、>90 很可信，而柔性区/无序区往往偏低；教学员不要盲信一个漂亮的结构，而要先看置信度分布。 7.2 PAE：讲解预测对齐误差（PAE）热图如何反映“两个残基相对位置”的可信度，并演示如何用它判断不同结构域之间、以及肽-靶界面之间的相对摆放是否可靠。 7.3 fpocket：用 fpocket 在靶点结构上自动检测口袋并给出可药性（druggability）评分，帮助学员在设计前先定位“应该把结合肽做到哪里去”。 8. 实战项目 8.1 批量结构预测：对第一主题产出的一组候选肽用脚本批量调用 ESMFold 预测结构，按 pLDDT 自动筛选出高置信构象，体验“把单次操作工程化为批处理流程”的思路。 8.2 复合物分析：挑选一个感兴趣的靶点，预测一个肽-靶点复合物，用 PyMOL 标注界面残基、氢键与盐桥，产出一张带注释的结合模式图，并写一小段结合机制说明。 三、抗菌肽（AMP）设计 1. 认识抗菌肽 1.1 来源与定义：介绍抗菌肽是广泛存在于动物、植物、微生物体内的天然免疫效应分子，是宿主抵御病原的第一道防线；从序列上看，它们通常较短（约 10–50 个残基）、带正电、并具有两亲性，这些共性正是后续做预测和设计时最重要的特征。 1.2 分类：按二级结构把抗菌肽分为α 螺旋型（如 magainin、LL-37）、β 折叠型（常含二硫键，如 defensin）、环状型与延伸型（富含特定氨基酸如脯氨酸、色氨酸）四大类，并说明不同类型在稳定性、活性谱与设计难度上的差异。 1.3 为什么重要：结合当前全球抗生素耐药（AMR）的严峻形势，说明抗菌肽因主要作用于细菌膜的物理性质、细菌难以通过单点突变快速逃逸，被寄望为对抗“超级细菌”的新型武器，凸显这一研究方向的现实意义。 2. 抗菌肽是怎么杀菌的 2.1 膜破坏模型：详细讲解经典的桶板（barrel-stave）、地毯（carpet）、环孔（toroidal-pore）三种膜破坏模型——带正电的抗菌肽先通过静电吸附到带负电的细菌膜表面，再借助疏水面插入脂双层、最终破坏膜的完整性导致细菌死亡。理解机制有助于理解为什么电荷和两亲性如此关键。 2.2 胞内靶点：说明并非所有抗菌肽都靠破膜，一部分能穿过膜进入胞内，抑制 DNA/RNA 或蛋白质合成、干扰细胞分裂等，作用机制更接近传统抗生素。 2.3 为什么不容易耐药：解释由于抗菌肽针对的是细菌膜较为保守的整体物理化学性质，而非某个具体的蛋白靶点，细菌很难通过少数几个突变就获得抗性，这是抗菌肽相对传统抗生素的核心优势。 3. 哪些性质决定活性（关键参数 + 如何量化） 3.1 净电荷：抗菌肽的净电荷通常在 +2 到 +9 之间，正电有利于吸附到带负电的细菌膜。课堂讲解如何根据序列中带电残基数目和给定 pH 值计算净电荷，并讨论电荷过高可能带来的毒性问题。 3.2 疏水性：疏水性决定了肽插入膜的能力，可用 GRAVY 值或“疏水矩”来量化。强调这是一把双刃剑——适度疏水利于杀菌，过度疏水则容易破坏人体自身细胞膜、导致溶血。 3.3 两亲性：讲解两亲性指分子同时具备明显的亲水面和疏水面，对α 螺旋型抗菌肽可用“螺旋轮投影”直观展示极性/疏水残基是否分列两侧，并用疏水矩定量。两亲性是膜活性的关键结构基础。 3.4 螺旋度与长度：讨论螺旋倾向、序列长度对活性和选择性的综合影响——太短往往不足以形成稳定膜活性构象、太长则合成成本高且毒性风险上升，设计时需要在多个参数间寻找平衡。 4. 传统怎么设计和筛选 4.1 理化性质/模板改造：介绍最经典的做法——在一条已知的天然抗菌肽模板上做定点突变，系统调节净电荷、疏水性、两亲性，观察活性变化，逐步优化。这是理解后续 AI 方法的对照基线。 4.2 QSAR：讲解定量构效关系（QSAR）如何在“理化描述符”与“抗菌活性”之间建立回归关系，从而在实验之前就预测并指导优化方向，是机器学习进入这个领域之前的主流量化手段。 4.3 经典机器学习：介绍用支持向量机（SVM）、随机森林等传统模型配合人工设计特征来判别一条序列是否为抗菌肽的经典工作思路（如 CAMP、AMPScanner 等），为后面对比深度学习方法做铺垫。 5. 用模型来“打分”（判别模型）* 5.1 序列编码：系统讲解把一条氨基酸序列转化为模型可读数字的几种主流方式——one-hot 编码、理化性质向量、k-mer 频率，以及用预训练蛋白语言模型（如 ESM）直接提取的高维 embedding，并比较它们在信息量、数据需求和效果上的优劣。 5.2 抗菌活性预测：既介绍如何直接调用现成工具，也带学员从零训练一个属于自己的抗菌活性分类器，完整体验判别模型的构建流程。 ▸ 准备正样本（已知 AMP）与负样本（非 AMP 序列），注意平衡与去冗余 ▸ 为每条序列提取手工特征或 ESM embedding，构建特征矩阵 ▸ 训练分类器（随机森林或小型 MLP），用交叉验证 + ROC-AUC/PR-AUC 评估 ▸ 绘制 ROC 曲线、分析哪些特征最重要 5.3 毒性/溶血性预测：介绍并使用 HemoPI、ToxinPred 等工具对候选肽做溶血性、毒性预测，把“安全性”作为与活性并列的筛选维度，避免设计出高活性但高毒的序列。 5.4 手工特征 vs 端到端：通过在同一数据集上对比“传统理化特征 + 随机森林”与“蛋白语言模型微调”两条技术路线的表现，让学员直观理解深度学习/大模型带来的增益，以及它对数据量的要求。 6. 用模型来“造肽”（生成模型） 6.1 VAE：用“压缩再还原”的比喻讲清变分自编码器——把序列编码进一个连续的隐空间，再从隐空间解码回序列；训练好后可以在隐空间中采样或插值，从而生成全新的候选肽（以 HydrAMP 等抗菌肽生成工作为例）。 6.2 GAN：讲解生成对抗网络的核心思想——生成器不断尝试造出以假乱真的肽，判别器不断学习分辨真假，两者对抗训练直到生成器能产出逼真的序列（以 PepGAN 等思路为例），并讨论 GAN 在离散序列上训练不稳定的难点。 6.3 扩散模型：用“从一团噪声里逐步显影出图像”的直觉讲清扩散模型，说明它如何通过反复去噪来生成序列或结构（以 AMP-Diffusion 等思路为例），并点明它正是当前 RFdiffusion、AlphaFold3 等前沿方法的共同基石。 6.4 语言模型/大模型：讲解如何用 GPT 式自回归模型按条件“写”出抗菌肽，或用 BERT 式模型（如 ESM）通过掩码采样来生成/改造序列，把第五主题的大模型能力直接对接到抗菌肽设计上。 6.5 专题：深度学习引导的 AMP 发现闭环：以一篇代表性研究为主线，完整拆解现代抗菌肽发现的工业级闭环流程——用生成模型产出海量候选、经活性/毒性/新颖性多级计算过滤大幅缩小范围、挑选少量候选进行化学合成、再回到湿实验测定最小抑菌浓度（MIC）验证、并把实验结果回填数据反哺模型，形成“干湿结合”的迭代设计范式。 7. 实战项目 7.1 判别筛选：用第 5 节训练好的判别模型对一批候选肽进行抗菌活性打分和排序，结合毒性预测卡定阈值，输出一份“值得进一步关注”的候选短名单。 7.2 生成 + 过滤：用生成模型批量产出上千条候选序列，再串联抗菌活性、溶血性、与天然序列相似性等多个过滤器逐层筛选，最终留下多样且有潜力的 Top-N，完整体验“大量生成 + 严格过滤”的设计哲学。 7.3 文章复现：选取一篇有代表性的抗菌肽生成设计论文，复现其核心的设计-筛选流程，产出候选清单并逐条给出入选理由，训练学员阅读并落地前沿文献的能力。 四、靶点结合肽 / Binder 从头设计 1. 什么是结合肽 / binder 1.1 结合位置：讲清结合肽要真正发挥作用，必须精准占据靶点的功能位点或蛋白-蛋白相互作用界面，从而阻断或激活其功能；设计的第一件事就是想清楚“要结合到靶点的哪个部位”。 1.2 表位与热点：区分两个关键概念——表位（epitope）是靶点上被结合肽覆盖的整片区域，而热点（hotspot）是这片区域中贡献了绝大部分结合能的少数关键残基。讲解如何通过实验的丙氨酸扫描或计算方法找出 hotspot，并以此作为设计的“锚点”。 1.3 结合肽 vs 蛋白 binder：对比多肽结合物与更大的蛋白结合物——多肽更小、更灵活、更易化学合成和修饰，但可埋藏的结合面积小、天然亲和力往往偏弱，因此常需要环化、订书、引入非天然氨基酸等手段来弥补，这也串联起第六主题的优化方法。 2. 设计的整体流程（先看全貌） 2.1 三步法：先给学员一张全景图——现代从头 binder 设计通常分三步：先生成合理的三维骨架（决定“长什么形状”）、再为骨架设计氨基酸序列（决定“用哪些残基”）、最后回测验证并迭代优化（判断“靠不靠谱、要不要重做”）。理解这个总框架后再逐步深入每一步，学员不会迷失在工具细节里。 3. 第一步：生成骨架 3.1 RFdiffusion 直觉：用“从一团随机噪声出发、一步步去噪、逐渐长出合理蛋白主链”的直觉讲清 RFdiffusion；说明它既可以无条件生成全新结构，也可以在给定条件下定向生成，是目前从头结构设计最主流的扩散模型。 3.2 施加约束：讲解如何把设计意图“告诉”模型——指定要结合的靶点、锚定到指定的 hotspot、或围绕一段固定的功能 motif 生成支架（motif scaffolding），从而让生成的骨架天生就“面向靶点”。 ▸ 准备靶点结构并确定 hotspot 残基编号 ▸ 用 contigs 语法描述“靶点固定 + 结合肽长度范围”，设置 hotspot 参数 ▸ 运行 RFdiffusion 生成多条候选骨架，并初步筛掉明显不合理的构象 3.3 专题 RFpeptides：作为专题介绍 RFpeptides 如何在 RFdiffusion 流程中引入环化处理，实现大环肽 binder 的从头设计，并结合已发表的实验验证成功案例，讲清这条路线的实际威力与适用范围 * 4. 第二步：设计序列 * 4.1 ProteinMPNN：讲解 ProteinMPNN 的作用——给定一条主链的三维坐标，预测每个位置放哪种氨基酸能最稳定地折叠成这个形状；并说明采样温度（temperature）如何在“保守可靠”和“多样探索”之间调节。 ▸ 输入上一步生成的骨架 PDB ▸ 设置采样温度、指定需要固定或允许变化的位置（如保留界面关键残基） ▸ 批量生成多条候选序列，供下一步回测 4.2 多肽注意点：针对多肽的特殊性提醒若干实操细节——短肽两端的处理、环化位点残基的选择、以及尽量避免使用化学合成困难或易氧化的残基，让设计结果更容易真正被合成出来。 5. 第三步：验证与打分 * 5.1 AF2 回测：讲解 binder 设计中最重要的“自洽性”检验——把 ProteinMPNN 设计出的序列单独喂给 AlphaFold2 重新折叠，看它能否折回当初设计的目标构象；用 pLDDT 和与目标结构的 RMSD 来量化，是过滤失败设计最有效的手段之一。 5.2 界面评估：介绍一系列评估结合可信度的指标——界面 PAE（interaction PAE）、界面 pLDDT、界面接触残基数、以及近似结合能等，教学员综合这些指标判断哪些候选真正有希望结合。 5.3 迭代优化：强调从头设计是一个循环而非一次成功——对未通过回测的候选，回到骨架生成或序列设计步骤调整参数、重新生成，形成“生成—筛选—再生成”的迭代闭环，这也是真实设计工作的常态。 6. 实战项目 6.1 完整流程：选定一个真实靶点，完整走通 RFdiffusion 生成骨架 → ProteinMPNN 设计序列 → AlphaFold2 回测与排序 的从头结合肽设计流水线，把本主题所有工具串成一条可复用的 pipeline。 6.2 输出：整理排名靠前的候选肽，产出结构图、界面指标汇总表与设计说明文档，形成一份可以拿去和实验合作者讨论的完整设计报告。 五、面向功能的多肽序列生成与大模型 1. 语言模型是什么（从头讲起） 1.1 序列即“句子”：用一个贯穿全章的核心类比——把 20 种氨基酸当作“字”、把一条蛋白/多肽序列当作一句“话”，那么让模型学习蛋白序列，本质上就和让它学习一门语言一样。这个类比帮零基础学员一下子抓住蛋白语言模型的直觉。 1.2 RNN 直觉：讲解早期的循环神经网络如何像人一样一个字一个字地顺序阅读、并用一个不断更新的“隐藏状态”记住前文，同时指出它在处理很长序列时容易“忘记”开头、难以捕捉长程依赖的固有缺陷。 1.3 Transformer 直觉：讲清 Transformer 用自注意力机制让序列中任意两个位置都能直接“对话”，因此既能高效并行计算、又特别擅长捕捉相距很远的残基之间的关联——这正是它取代 RNN、成为所有现代大模型基石的原因。 1.4 预训练在学什么：解释在海量无标注的天然蛋白序列上做“完形填空/接龙”式的自监督预训练，模型能够自发地学到氨基酸之间的搭配规律、进化保守性乃至结构倾向，从而得到一套可迁移到各种下游任务的通用表示。 2. 两种典型：BERT 与 GPT 2.1 BERT / 掩码式：讲解 BERT 式模型通过“完形填空”（随机遮住一些残基、让模型预测被遮住的是什么）来训练，因而特别擅长理解序列、给序列或突变打分，蛋白领域的 ESM 系列正属于这一类。 2.2 GPT / 自回归：讲解 GPT 式模型通过“文字接龙”（根据前面的残基预测下一个残基）来训练，因而天然擅长逐位地生成全新序列，是条件化蛋白/多肽生成的主力架构。 2.3 对应到多肽：把两类模型的分工落到多肽任务上——掩码式模型主要用于突变效应打分、天然性评估与特征提取，自回归/生成式模型主要用于按功能需求从头生成候选序列。 3. ESM 系列深入 3.1 ESM 系列模型演进：回顾 ESM-1b（650M 参数）→ ESM-2（8M 到 15B 多规格）→ ESMFold（结构预测）→ ESM-IF（反向折叠）的发展脉络；说明 ESM-2 是当前蛋白质序列表示的 state-of-the-art 模型，也是本课程做表征、打分与微调的默认主力模型。 3.2 ESM2-650M 架构解析：讲解 33 层 Transformer、1280 维 embedding、约 6.5 亿参数的规模；说明 ESM-2 在 UniRef50 上进行自监督预训练，通过掩码语言建模从数以亿计的天然序列中学到了蛋白质家族的进化约束与结构倾向，这也是它的 embedding 能广泛迁移的根本原因。 3.3 ESM2 在多肽评估中的应用（Perplexity 打分）：讲解 perplexity（困惑度）的直观含义——模型认为该序列“像不像”天然蛋白质；perplexity 越低，说明序列越符合天然蛋白质的统计规律，因而可以直接作为多肽“天然性 / 可折叠性”的一个廉价初筛指标，在做完生成后用它快速剔除明显不合理的序列。 ▸ 用 transformers/fair-esm 加载 esm2_t33_650M_UR50D 模型与对应 tokenizer ▸ 对每条候选多肽逐位做掩码、累加对数似然，计算 (pseudo-)perplexity ▸ 按 perplexity 从低到高排序，剔除高困惑度（明显不像天然蛋白）的候选 3.4 从 ESM2 到 PepMLM（微调策略与条件化生成）：解释 PepMLM 如何在 ESM2-650M 的基础上，使用 PepNN 和 Propedia 数据库中的肽-蛋白配对数据进行微调；其核心变化在于把靶蛋白序列作为条件（condition）拼接进输入，强制模型学习“给定靶点、生成能与之结合的肽”的映射关系，从而把一个通用的蛋白语言模型改造成一个面向靶点的结合肽生成器。这一节把“预训练大模型 + 任务微调 + 条件化生成”的完整范式讲透。 4. 怎么让模型“按需求”生成 4.1 预训练 + 微调范式：讲清当今大模型应用的主流范式——先用海量通用数据预训练出一个“懂蛋白语言”的基座模型，再用相对少量的任务数据进行微调，让它专精于某个具体功能，这样既省数据又省算力。 4.2 条件生成：讲解条件生成的思想——把想要的功能标签、类别或靶点序列作为额外输入“条件”喂给模型，引导它只生成满足该条件的序列，而不是漫无目的地乱生成，这是可控设计的关键。 4.3 专题 ProGen / ZymCTRL：以 ProGen、ZymCTRL 为例讲解如何用控制标签（如蛋白家族、酶功能）来条件化地生成蛋白序列，并讨论如何把这套成熟思路迁移到多肽的功能条件生成上。 4.4 扩散生成功能肽：介绍在序列空间或结构空间上运用扩散模型、并结合条件约束来生成目标功能多肽的新兴思路，把第四主题的扩散结构生成与本章的功能序列生成联系起来。 5. 生成特定功能的肽 5.1 细胞穿膜肽（CPP）：讲解 CPP 的典型序列特征（富含精氨酸/赖氨酸、常具两亲性），以及为什么它是解决多肽“进不了细胞”这一核心难题的关键工具；并说明如何用条件生成模型定向产出 CPP 候选。 5.2 抗癌肽：介绍抗癌肽（尤其是膜裂解型）如何利用肿瘤细胞膜与正常细胞膜在电荷等方面的差异实现选择性杀伤，以及在设计时如何兼顾疗效与对正常细胞的安全性。 5.3 信号肽等：简要介绍信号肽、抗病毒肽、激素肽等其他功能肽的生成任务，说明本章方法框架具有很强的通用性，可迁移到各类功能目标。 5.4 动手：微调一个小模型生成目标肽 * ▸ 准备目标功能数据集（如 CPP 的正负样本），做清洗与划分 ▸ 在 ESM2 或一个小型自回归模型上进行微调（可用 LoRA 等轻量方式降低算力需求） ▸ 从微调后的模型采样生成候选序列，去重并做初步长度/组成过滤 6. 生成完怎么评估好坏 * 6.1 天然相似性：用 BLAST 比对或 embedding 空间距离衡量生成序列与已知天然序列的接近程度；强调要在“足够像天然（可能可折叠、可表达）”和“足够新颖（有专利与创新价值）”之间取得平衡。 6.2 多样性：用序列聚类或计算候选之间的两两相似度来评估生成结果是否过于雷同——一个只会反复生成几乎相同序列的模型是没有实用价值的，多样性是衡量生成质量的重要维度。 6.3 结构合理性：用 ESMFold 或 AF2 对生成序列快速回测，看其能否折叠成 pLDDT 较高的合理结构，把结构不合理的候选提前淘汰。 6.4 成药性初筛：把第六主题的毒性、溶血性、稳定性等预测器作为前置过滤器接入生成流程，尽早剔除高风险候选，避免把宝贵的实验资源浪费在注定失败的序列上。 7. 实战项目 7.1 目标：以“设计一批细胞穿膜肽（CPP）”为具体目标，把本章学到的微调与条件生成方法真正用起来。 7.2 流程：完整走一遍数据准备→ 模型微调 → 批量生成 →（perplexity / 结构合理性 / 毒性）多指标联合筛选 → 输出 Top-N 候选并逐条说明入选理由 的闭环，产出一份可交付的生成设计报告。 六、多肽性质预测、优化与工程改造（成药性） 1. 成药性到底看哪些指标 1.1 稳定性：讲解体内蛋白酶如何在特定位点降解多肽（例如胰蛋白酶偏好切在 Lys/Arg 之后），如何从序列上识别这些潜在的“易切位点”，并如何评估一条肽在血浆中的整体稳定性，这是多肽能否成药的第一道门槛。 1.2 半衰期：说明多肽的体内半衰期主要由肾小球滤过（与分子量相关）和酶解共同决定，并预告后面会讲到的延长策略——PEG 化、脂肪酸修饰、与白蛋白结合等，把“为什么半衰期短”和“怎么解决”连起来讲。 1.3 膜穿透性：分析影响多肽穿膜能力的主要因素（脂水分配系数 logP、净电荷、两亲性、分子量等），并介绍可用于预测穿膜概率的计算工具，呼应第一主题提出的“多肽进不了细胞”这一核心难题。 1.4 毒性与免疫原性：讲解需要评估的几类安全性风险——对红细胞的溶血性、对正常细胞的细胞毒性、以及可能引发免疫反应的 T 细胞表位，强调这些指标必须与活性同步优化。 2. 动手：用模型预测这些性质 * 2.1 稳定性/半衰期：用基于序列规则的方法标注出潜在的蛋白酶切割位点，并结合预测工具给每条候选肽打一个稳定性评分，产出一张“稳定性风险清单”。 2.2 膜穿透/CPP：使用 CellPPD 等在线/本地工具批量预测候选肽的细胞穿膜概率，筛选出更可能进入细胞、适合作用于胞内靶点的序列。 2.3 毒性/免疫原性：使用 ToxinPred 预测毒性、用免疫原性/表位预测工具评估免疫风险，把高风险候选在计算阶段就过滤掉，降低后续实验成本。 3. 从结构上让肽更“耐用” 3.1 环化：讲解头尾酰胺环化与二硫键环化两类主要环化方式，说明环化如何通过消除易被外切酶识别的自由末端、并限制构象自由度，来同时提升多肽的酶稳定性与结合活性。 3.2 订书肽：讲解订书肽如何通过在螺旋的两圈之间引入一条全碳或硫醚化学桥，把α 螺旋“钉”得更稳固，从而显著提升其蛋白酶抗性、结合亲和力乃至细胞穿透能力，是近年热门的多肽稳定化策略。 3.3 非天然氨基酸：介绍引入天然界不存在的氨基酸（如β-氨基酸、N-甲基化氨基酸等）如何让多肽逃避蛋白酶识别、并精细地调节其溶解度、刚性与穿膜性等理化性质。 3.4 D-氨基酸/逆序-D：讲解用 D 型氨基酸替换 L 型、乃至采用“逆序-D”（retro-inverso）策略，如何在尽量保持结合构象的同时，让多肽几乎完全逃脱只识别 L 型底物的蛋白酶降解，是提升稳定性的强力手段。 4. 用机器学习帮忙改造（优化）* 4.1 零样本突变效应预测：讲解如何用 ESM-1v / ESM-2 这类蛋白语言模型，在完全不需要额外训练数据的情况下（zero-shot），直接根据模型对突变前后序列的打分变化来预测某个突变是有益还是有害，从而快速圈定值得尝试的突变。 ▸ 对目标肽的每个位置，枚举其所有可能的单点突变 ▸ 用语言模型计算每个突变体相对野生型的对数似然差（打分） ▸ 按打分排序、挑出高分突变，并尝试将多个有益突变组合叠加 4.2 定向进化思路：讲解经典定向进化“构建突变库 → 高通量筛选 → 富集迭代”的实验范式，并说明机器学习如何通过预测有希望的突变、大幅减少需要实验筛选的轮次和规模，实现“更聪明地进化”。 4.3 Low-N 策略：讲解在实验数据极其有限（仅几十条）的现实场景下，如何借助预训练模型强大的先验表示，只用少量标注数据就训练出可用的性质预测或优化模型，解决生物领域普遍存在的“小数据”难题。 4.4 用自有数据训练小模型：手把手带学员把自己实验室积累的活性/稳定性等实测数据整理成规范训练集，在 ESM 等预训练表示之上微调一个轻量的回归/分类头，得到一个贴合自身课题的定制化预测模型。 5. 实战项目 5.1 全流程串讲：给定一条初始多肽，完整演示“性质预测 → 定位薄弱环节（如某处易被降解或毒性偏高）→ 用环化/突变等手段针对性优化 → 重新预测验证”的迭代闭环，把全课程学到的判别、生成、优化能力融会贯通。 5.2 学员小项目：给定一个真实的靶点或功能目标，让学员独立走一遍“设计 → 结构预测 → 性质预测 → 优化”的完整流程，最终产出一批候选多肽以及一份图文并茂的设计报告。 08 AI抗体设计 上下滑动查看更多 （向上滑动查看内容） 一、代码基础，抗体基础，介绍各大药企在AI辅助抗体药物开发上的布局，复现GSK在抗体亲和力成熟上的工作 1.      代码基础知识讲解，环境搭建：Linux，VS code* a)      超算的登录 b) Linux系统的常用shell命令：vim, ls, cd, less, rm等； c)      一些package安装的常用命令：pip, conda, source等。 d)     VS code的基本配置：连接服务器；选择不同python版本的Interpreter；debug模式的使用等。 2.       抗体基础知识讲解： a)       VDJ重排，germline，CDR区域，表位（epitope/paratope），抗体亲和力成熟，抗体的可开发性等概念介绍 b)       不同抗体编号方案（Kabat，Chothia，IMGT）讲解，使用python自动化对抗体序列编号，并识别CDR区域* c)       抗体药物开发的基本流程 3.       各大药企在AI辅助抗体药物开发上的布局：讲解各大药企公司发表的文献及报告: a)       Genetech的lab-in-the-loop,结合了实验和计算方法的迭代优化策略的工作 b)       Genmab手动建立了多样性的抗体可开发性数据集,以进行可开发性数据的训练和预测. c)   GSK、阿斯利康、诺和诺德等在抗体亲和力成熟上做的工作等。 4.   抗体结构预测 1)   通用蛋白结构预测模型：AlphaFold3。 u  运行网页server上的AlphaFold3预测结构，https://alphafoldserver.com* u  AlphaFold3输出结果分析，各项置信度指标的含义，以及如何判断预测的准确度，如pLDDT，ipTM，PTM，PAE。 u  AlphaFold3的安装过程讲解。 a)   抗体专用结构预测模型：ImmuneBuilder，IgFold。实操如何在服务器安装和使用。 5.   复现GSK在抗体亲和力成熟上的工作* 二、基于大语言模型的抗体亲和力成熟。 1.     基础知识讲解 1)       介绍蛋白质的语言模型（26字母语言模型->20氨基酸字母表，上下文依赖->氨基酸的共进化） 2)       为什么要开发蛋白质大语言模型？1. 相比于结构或功能信息，序列信息更加海量；2. 蛋白质序列通过进化而来，可以学习蛋白质基本规律，折叠，共进化等 3)       模型架构和基础理论：transformer，多头注意力机制，Bert，GPT，T5等 2.     基于Bert架构的蛋白质语言模型 1)       ESM系列（ESM-1b、ESM-1v、ESM2、ESM C） 2)       ESMFold：无需MSA信息的结构预测 3)       多模态的蛋白质语言模型ESM3 4)       使用抗体序列库训练的语言模型：Ablang，AntiBERTy 3.     Adaptyv EGFR Binder比赛——设计靶向EGFR的更高亲和力binder。 1)   比赛结果展示 2)      比赛排名靠前的抗体/蛋白是如何设计的 a)       第一轮比赛，排名第一的方法：BindCraft b)       第二轮比赛，排名第一的方法：Cradle，在Cetuximab的基础上，用的LLM，突变了10个FR的氨基酸 c)       第二轮比赛，排名第二的方法：对一个纳米抗体进行人源化改造 d)       第二轮比赛，排名第三的方法：保留与结合重要的氨基酸，生成其它氨基酸RFdiffusion+inverse folding 4.     零样本的抗体亲和力成熟* 1)   Efficient evolution，基于序列的语言模型推荐突变点（Nat. Biotechnol.文章）   i.了解语言模型推荐突变点的原理；  ii.  安装package和模型参数。https://github.com/brianhie/efficient-evolution  iii. 运行以推荐突变点：python bin/recommend.py [sequence] 2)   Structure evolution，基于结构的语言模型推荐突变点（Science文章）  i.  了解inverse folding推荐突变点原理  ii.  安装package和模型参数 1.   git clone https://github.com/varun-shanker/structural-evolution.git 2.   conda env create -f environment.yml 3.   conda activate struct-evo 4.   wget -P ~/.cache/torch/hub/checkpoints https://zenodo.org/records/12631662/files/esm_if1_20220410.zip 5.   unzip ~/.cache/torch/hub/checkpoints/esm_if1_20220410.zip iii.  运行以推荐突变点：python bin/recommend.py examples/7mmo_abc_fvar.pdb \    --chain A --seqpath examples/7mmo_chainA_lib.fasta \     --outpath examples/7mmo_chainA_scores.csv \     --upperbound 109 --offset 1 5.     小样本的抗体亲和力成熟*，在已有少量样本的亲和力数据下训练模型。 使用MULTI-evolve的方法预测多点的组合突变。 三、抗体可开发性预测和优化 1. 抗体可开发性优化在药物开发过程中的意义， 2. 衡量抗体可开发性要考虑的因素，如免疫原性、自聚集性、结合特异性、稳定性等等 3. 以一篇专利文件为例讲解AI辅助抗体改造的案例。Patent No.: US12110324B2。Generate:Biomedicines公司通过AI方法在tezepelumab上改成的一种靶向（TSLP）的长效单克隆抗体GB-0895。 4. 抗体结构简单物理性质的计算：溶剂可及表面积（SASA）的讲解及计算；等电点的计算；蛋白质表面电荷分布的计算。* 5. 讲解Ginkgo举办的抗体可开发性预测比赛的结果。 6. 公开的抗体可开发性数据的收集。 7. 抗体性质预测的模型实践，展示在小样本的情景下训练机器学习模型* 1)   数据处理，划分数据集 2)   模型构建，基于特征工程的机器学习模型（随机森林，XGboost，ElasticNet等）；学习根据蛋白质序列和结构信息构建常见特征。seq_features = feature_utils.get_all_seq_features(heavy_seq, light_seq, is_fv=True, isotype='igg1', lc_type='lambda') 3)   模型训练和评价，GridSearchCV交叉验证调参等 4)   模型的可解释性，特征重要性分析 四：抗体可开发性预测和优化2和抗体人源化 1. 基于蛋白质语言模型的可开发性预测* 1)   零样本的可开发性预测 2)   少样本的可开发性预测。给定抗体序列和相应的性质，构建下游模型预测。 a)   数据处理，划分数据集 b)   获得序列embedding以构建下游模型，实现蛋白质序列的不同方式encoding，包括"onehot", "georgiev", “esm”系列模型。 c)   深度学习模型的构建。上游的大语言模型+下游简单线性层。 d)   模型训练和评价：绘制训练曲线，训练集和测试集的评价指标随epoch的变化， 2. 免疫原性预测 1)   免疫系统介绍，MHC-I和MHC-II，Anti-drug Antibody等基础概念 2)   免疫原性预测是MHC结合肽段的预测 3)   预测免疫原性。netMHCpan的原理讲解，安装和使用 3.     抗体人源化 1)       人源化的基础知识和流程。目标：保留亲和力+减小免疫原性+好的稳定性和可开发性。CDR移植到人源框架，回复突变，Vernier Zone， 2)       Germline的搜索，IMGT/V-QUEST 数据库搜索得到V 基因和J基因相似的人类germline序列。 3)       人源化的经典方法biophi的原理讲解、安装和使用。 4)       基于AI和基于物理能量（Rosetta）的方法是如何辅助抗体人源化的。 5)       排除抗体序列的PTM。 五、抗体（scFv, VHH）的从头设计 1. 从头设计的意义 1)       跨膜蛋白例如GPCR，难以稳定表达为可溶性蛋白 2)       VHH动物免疫羊驼成本高。 3)       更高效快速获得候选分子 2.     基础模型方法概念介绍：Diffusion模型、 flow-matching、全原子（all-atom）建模等 3. 不同公司和方法模型、实验结果讲解 1)   Rfdiffusion3+ProteinMPNN生成序列，AphaFold2筛选序列。将学会各个包的安装，不同参数的选择，结合的hotspot位点选择。 a)   Rfdiffusion3结构设计，生成~10000个蛋白质主链结构；根据hotspot位点，生成新的结构： ./scripts/run_inference.py 'contigmap.contigs=[B1-100/0 100-100]' 'ppi.hotspot_res=[A30,A33,A34]' inference.output_prefix=test_outputs/binder_test inference.num_designs=10000 b)   ProteinMPNN-FastRelax进行序列设计，每一个主链结构两个对应的序列，共设计~20000个序列； c)   筛选:使用AlphaFold2预测设计结构，预测的置信度pAE<10，预测结构与设计结构的RMSD<1A，从中挑选95个进行实验验证。 2)   Nabla Bio开发的JAM（Joint Atomic Modeling）系统 3)   Chai2 Discovery开发的Chai-2方法，用以实现抗体的从头生成 4)   MIT开发的Bolzgen方法原理、安装使用讲解。      安装和使用boltzgen讲解，将详细讲解yaml配置文件的写法，以一个靶点为例，从头生成VHH与该靶点结合。 5)       PPIFlow：基于flow-matching的生成方法，原理，安装和使用方法。 4.     VHH的生成实践 1)   确定纳米抗体序列框架（Framework区域）序列，生成CDR区域序列。分析整理纳米抗体序列，绘制序列保守性的Logo图，以此确定在生成VHH时，哪些位置的氨基酸需要固定。 2)   对生成的序列进行筛选。在亲和力、序列稳定性、可开发性等各个方面进行筛选。 a)       预测结构与设计结构的RMSD，AlphaFold预测设计结构的置信度pAE等 b)       筛选Cys，Met等氨基酸含量 c)       减少电荷patch d)       根据等电点等性质筛选。 学习目标 名师介绍 01 AI蛋白质设计 授课老师均来自北京大学和清华大学，专注于蛋白设计和多肽药物靶点，具有丰富的代码开发经验和授课教学经验。在对应领域有过多篇中科院一区top期刊/CCF-A会议，如ICLR,ICML等主流会议的第一作者和审稿人经历。 本课程是一门面向生物医学领域学生和研究人员的高阶技术课程。课程旨在系统性地讲解AI在蛋白质设计领域的关键模型原理，并结合代码实践，最终让学员掌握一套完整的、可在本地部署的、从头（de novo）设计蛋白质的计算流程。 02 人工智能构建虚拟细胞 刘老师，生物信息学博士，从事医学生物信息及人工智能研究15年，曾在新加坡基因组研究院及美国加州大学洛杉矶分校研究多组学数据在复杂疾病诊疗中的应用。研究领域涉及人工智能、自然语言处理、功能基因组学、宏基因组学、转录组学、miRNA 及靶基因网络分析，单细胞测序数据分析，基因调控网络时序分析，蛋白质互作网络分析，多组学联合分析等。主持省级自然科学基金等项目4项，开发过数个生物信息学工具，发表SCI论文20余篇，其中人工智能算法文章10余篇，编著医学数据分析实用教材一部。 本课程面向对人工智能、生物信息学、细胞生物学、系统生物学、临床研究及医药研发方向感兴趣的科研人员、临床研究人员及产业技术人员，以Python 3.9+ 与 PyTorch 生态为统一环境，覆盖深度神经网络（DNN）、卷积神经网络（CNN）、循环神经网络（RNN）、变分自编码器（VAE）、图神经网络（GNN）、生成式扩散模型及 Transformer 大模型等技术栈，兼具零基础友好起步（第一课从 MLP 预测基因敲除入手，1 小时跑通首个虚拟细胞模型）、全链条覆盖（从潜变量建模到扩散生成，从图神经网络到大模型微调，从分子层到多细胞仿真）与顶会顶刊前沿（纳入 State、VCWorld 等最新成果）三大特色。 03 CADD计算机辅助药物设计 Z老师，多年Ai4science研究经验，研究方向为蛋白设计、药物发现与计算生物学。曾获多项国家级奖项，在计算机辅助药物设计，药物发现等领域具有丰富的理论知识和实践经验。 本培训是系统的CADD课程培训，主要包含五种主要技术：Pymol画图、分子对接、虚拟筛选、QSAR建模、分子动力学模拟以及掌握这五种技术需要的辅助技术，如蛋白和小分子数据库的介绍和使用、蛋白和小分子的结构处理及性质分析、linux使用、openbabel使用等。 04 AIDD人工智能药物发现与设计 AIDD授课老师曹老师，有十余年的计算机算法研究和程序设计经验。研究方向涉及生物信息学，深度学习，药物合成路径设计，药物不良反应等。发明专利5项，参与国家重点科研项目4项，发表SCI高水平论文10篇，包括BMC Bioinformatics, Journal of Biomedical Informatics, International Journal of Molecular Sciences等知名期刊。 本课程让学员了解药物发现的前沿背景，学习人工智能领域的各类常见算法，熟悉工具包的安装与使用，掌握一定的算法编程能力，能够运用计算机方法研究药物相关问题。通过大量的案例讲解和实践操作，具备一定的AIDD模型构建和数据分析能力 05 AI计算免疫学 主讲老师毕业于清华大学，致力于AI for Science（AI4S）领域的前沿研究，深耕生物信息学与计算免疫学。在腾讯AI Lab等头部大厂拥有丰富的算法落地经验。研究成果丰硕，多篇论文发表于ICLR、KDD、AAAI、BIBM等人工智能国际顶级会议，以及《Nature Communications》、《Analytical Chemistry》、《Expert Systems with Applications》等领域内顶级学术期刊。 让学员系统掌握人工智能在计算免疫学中的核心热点与优势，能独立完成免疫分子结构可视化：用 PyMOL/Mol* 加载 pMHC、TCR-pMHC、抗体-抗原复合物，识别结合界面、测量相互作用、渲染高清结构图。能使用蛋白质语言模型（ESM、ProtT5）提取序列表征，用 DeepTCR 完成受体组聚类与抗原特异性分类，用 PanPep 实现少样本 TCR-抗原结合预测，并通过 Python（NumPy/Pandas/PyTorch）完成免疫数据清洗、划分、负样本构造与模型训练。能用 AlphaFold‑Multimer / tfold 预测 TCR-pMHC 或抗体-抗原复合物结构，解读 pLDDT / PAE / DockQ 等质量指标，完成界面残基分析与结合模式评估。能用图神经网络（GCN / GAT / EGNN）构建原子级 TCR-pMHC 图，优化抗原识别与亲和力排序。建立 AI 驱动免疫设计的完整思维闭环：抗原筛选 → 表位/MHC结合预测 → TCR/BCR特异性识别 → 结构验证 → 候选排序 → 疫苗/抗体优化方案。具备独立解决实操问题的能力 06 机器学习代谢组学 主讲老师来自985高校，主要利用代谢组学、转录组学和分子生物学等技术研究神经内科慢性病的发病机制和生物标志物。擅长高效液相色谱-质谱联用（LC-MS）技术进行非靶向和靶向代谢组学从样本制备到数据分析的全流程研究，以及多组学大数据的生物信息学整合分析。5年内在J Clin Invest, EBioMedicine, Cell Death Dis, Cell Death Discov, Nanotoxicology等杂志发表SCI论文10篇。 熟悉代谢组学和机器学习相关硬件和软件；熟悉代谢组学从样本处理到数据分析的全流程；能复现至少1篇CNS或子刊级别的代谢组学文章图片。 07 AI多肽设计 发主讲老师长期从事人工智能驱动的多肽/蛋白质设计研究，主要方向为多肽从头设计、生成式大模型与深度学习算法开发及应用，在Nature biotechnology、Nature Communications、Advanced Science、ICLR、AAAI、KDD等顶级期刊和会议发表论文十余篇，在多肽药物设计、抗菌肽与靶点结合肽设计、生物序列建模等方向具有丰富的算法开发与实战经验。 培训全程理论结合代码实操，配套多肽专业数据集、开源算力环境免费开放使用！通过手把手教学 Linux 命令行、Conda 虚拟环境、VS Code+Jupyter 编程、Biopython 序列批量处理、PyMOL/Mol * 三维可视化，零基础学员快速掌握多肽 AI 研究全套底层实操技能！通过完整实操 ColabFold、AlphaFold2/3、ESMFold、HighFold 等工具，精通线性肽、环肽、多肽 - 靶蛋白复合物高精度结构预测，熟练运用 pLDDT、PAE、RMSD 完成结构置信度评估与构象对比分析！通过系统精讲 ESM 全系列蛋白语言大模型（ESM-1b/ESM-2/ESM-IF），掌握氨基酸序列嵌入表征、困惑度天然性打分、零样本突变效应预测、LoRA 轻量微调、条件化序列生成全套大模型落地方法！通过实操 RFdiffusion、RFpeptides、ProteinMPNN、AutoDock Vina 等行业主流工具，熟练打通「靶点热点识别→多肽骨架从头生成→序列设计→AF2 回测验证」完整 AI 多肽结合物（Binder）设计流水线！课程分模块深度拆解抗菌肽、细胞穿膜肽、GLP-1 类多肽药物等 08 AI抗体设计 主讲老师在学术界和工业界都有丰富算法开发和应用经验，博士毕业于国内顶尖课题组，从事蛋白质结构预测和蛋白质设计的研究工作，相关工作成果已在Cell Systems、Angew. Chem. Int. Ed.、JCIM等国际知名期刊发表论文。目前在知名药企担任高级研究员，主导AI驱动的大分子药物设计平台开发与团队管理。 培训聚焦深度学习驱动的抗体设计为核心方向，以David Baker实验室核心设计方法、主流抗体大语言模型、AI抗体结构预测模型为教学核心，秉持理论夯实、实操落地、科研进阶、工程应用的培训原则。依托高性能服务器实操环境，循序渐进讲解行业主流软件、开源模型、代码实操、数据处理与模型调优，搭配十篇顶刊经典文献深度解析，全方位覆盖当下抗体设计领域前沿技术、研究热点与工业落地方案。助力零基础及进阶学员快速打通理论原理、代码实操、模型应用、科研创新全流程，熟练掌握AI抗体设计全套技术栈，可独立完成抗体结构预测、抗体亲和力优化、可开发性改造、抗体从头设计等科研实操任务，适配药物研发、生物工程、合成生物学等科研与工业应用场景。 授课时间安排 .人工智能构建虚拟细胞 2026.12.22晚上授课（19：00-22：00） 2026.12.23晚上授课（19：00-22：00） 2026.12.24晚上授课（19：00-22：00） 2026.12.26全天（9点-12点-2点-5点） 2026.12.27全天（9点-12点-2点-5点） 2026.12.28晚上授课（19：00-22：00） 2026.12.29晚上授课（19：00-22：00） 2026.12.30晚上授课（19：00-22：00） AI蛋白质设计 2026.12.22晚上授课（19：00-22：00） 2026.12.23晚上授课（19：00-22：00） 2026.12.24晚上授课（19：00-22：00） 2026.12.26全天（9点-12点-2点-5点） 2026.12.27全天（9点-12点-2点-5点） 2026.12.28晚上授课（19：00-22：00） 2026.12.29晚上授课（19：00-22：00） 2026.12.30晚上授课（19：00-22：00） AI多肽设计 2027.01.23全天（9点-12点-2点-5点） 2027.01.24全天（9点-12点-2点-5点） 2027.01.25晚上授课（19：00-22：00） 2027.01.26晚上授课（19：00-22：00） 2027.01.27晚上授课（19：00-22：00） 2027.01.28晚上授课（19：00-22：00） 2027.01.30全天（9点-12点-2点-5点） CADD计算机辅助药物设计 2027.01.03全天（9点-12点-2点-5点） 2027.01.04晚上授课（19：00-22：00） 2027.01.05晚上授课（19：00-22：00） 2027.01.06晚上授课（19：00-22：00） 2027.01.07晚上授课（19：00-22：00） 2027.01.08晚上授课（19：00-22：00） 2027.01.09全天（9点-12点-2点-5点） 2027.01.10全天（9点-12点-2点-5点） 2027.01.11晚上授课（19：00-22：00） 2027.01.12晚上授课（19：00-22：00） 2027.01.13晚上授课（19：00-22：00） AIDD人工智能药物发现与设计 2027.01.14晚上授课（19：00-22：00） 2027.01.15晚上授课（19：00-22：00） 2027.01.16全天（9点-12点-2点-5点） 2027.01.17全天（9点-12点-2点-5点） 2027.01.18晚上授课（19：00-22：00） 2027.01.19晚上授课（19：00-22：00） 2027.01.20晚上授课（19：00-22：00） 2027.01.21晚上授课（19：00-22：00） AI计算免疫学 2027.01.23全天（9点-12点-2点-5点） 2027.01.24全天（9点-12点-2点-5点） 2027.01.25晚上授课（19：00-22：00） 2027.01.26晚上授课（19：00-22：00） 2027.01.27晚上授课（19：00-22：00） 2027.01.28晚上授课（19：00-22：00） 2027.01.30全天（9点-12点-2点-5点） 机器学习代谢组学 2027.01.16全天（9点-12点-2点-5点） 2027.01.17全天（9点-12点-2点-5点） 2027.01.18晚上授课（19：00-22：00） 2027.01.19晚上授课（19：00-22：00） 2027.01.20晚上授课（19：00-22：00） 2027.01.21晚上授课（19：00-22：00） 2027.01.23全天（9点-12点-2点-5点） AI抗体设计 2027.01.16全天（9点-12点-2点-5点） 2027.01.17全天（9点-12点-2点-5点） 2027.01.18晚上授课（19：00-22：00） 2027.01.19晚上授课（19：00-22：00） 2027.01.20晚上授课（19：00-22：00） 2027.01.21晚上授课（19：00-22：00） 2027.01.23全天（9点-12点-2点-5点） 报名费用及福利 AI蛋白质设计、AI多肽设计、 AI抗体设计、AI计算免疫学、 公费价：6380元       自费价：5880元 人工智能构建虚拟细胞、 CADD计算机辅助药物设计、 AIDD人工智能药物发现、 机器学习代谢组学、 每人每班公费价：5880元        每人每班自费价：5480元 优惠福利如下： 优惠一：报二赠一：10880（可选三门课程） 优惠二：报三赠一：13880（可选四门课程） 优惠三：报四赠二：18880（可选六门课程） 优惠四：全报25880（两年内可参加本公司举办的任何课程，不限次数及课程，包括之后新课） 限时福利：报名成功后转发朋友圈或转发50人以上群聊即可获得300元现金红包（只限前15名） 课程福利：报名缴费后可获取往期课程回放（包含全套课程回放和课件资料ppt）提供学员课前预习 报名费用可开具正规报销发票及提供相关缴费证明、邀请函，可提前开具报销发票、文件用于报销 。报名缴费后即可获得全套预习资料供大家课前准备 证书：参加培训并通过考试的学员，可以申请获得工业和信息化部工业文化发展中心颁发的“工业强国建设素质素养提升尚工行动”岗位能力适应评测证书。该证书可在中心官网查询，可作为能力评价，考核和任职的重要依据。评测证书查询网址：www.miit-icdc.org（自愿申请，须另行缴纳考试费500元/人） SIMPLICITY 官方联系人 联系人：苏老师报名咨询电话：18638251323（同V）

AVMAPKI® FAKZYNJA® CO-PACK net product revenue of $24.0 million VS-7375 demonstrated robust antitumor activity, encouraging durability, and consistent tolerability, including 41% confirmed ORR in 2L+ PDAC (50% confirmed ORR in 2L PDAC), 43% confirmed ORR in 2L+ NSCLC, and 33% unconfirmed ORR in 3L+ CRC in combination with anti-EGFR therapy, supporting ongoing Phase 2 registrational studies and Phase 3 development Reached FDA alignment on Phase 3 trial design for VS-7375 in 1L mPDAC, with plans to open trial by year-end NDA for AVMAPKI FAKZYNJA CO-PACK blister pack accepted by FDA under Priority Review Completed follow-on offering raising $250.0 million in gross proceeds to fund continued clinical development of VS-7375 Ended Q3 2026 with $172.8 million in cash, cash equivalents, and investments; pro-forma cash of $422.8 million including gross proceeds from the October public offering, expected to extend cash runway into 1H 2028 Company to host a conference call and webcast today at 4:30 p.m. ET BOSTON--(BUSINESS WIRE)--Verastem Oncology (Nasdaq: VSTM), a biopharmaceutical company committed to advancing new medicines for patients with RAS/MAPK pathway-driven cancers, today reported financial results for the third quarter ended September 30, 2026, and highlighted recent business progress. “During the third quarter, we made significant progress with VS-7375, our potential best-in-class oral KRAS G12D (ON/OFF) inhibitor. Our first U.S. clinical data established a new monotherapy efficacy benchmark in metastatic pancreatic cancer and showed early but encouraging antitumor activity in colorectal and lung cancers, all driven by KRAS G12D, while continuing to demonstrate a manageable safety and tolerability pro many of the on-target toxicities associated with pan-RAS approaches. Following alignment with the FDA, we plan to open our Phase 3 TARGET-D 301 trial in first-line KRAS G12D-driven metastatic pancreatic cancer by the end of the year. We also expect to engage with the FDA before year-end on Phase 3 trial designs in colorectal and lung cancers. We believe VS-7375 has transformative potential for patients with KRAS G12D-driven cancers and remain focused on advancing our pivotal programs in 2027,” said Dan Paterson, president and chief executive officer at Verastem Oncology. “Demand for AVMAPKI® FAKZYNJA® CO-PACK remained steady during the third quarter, with strong refill rates generating $24.0 million in net product revenue. We remain confident in the long-term opportunity and anticipate a more gradual sales ramp given the episodic nature of treatment persistence in this rare disease. The FDA has accepted our NDA for the new blister pack, to further support patient convenience and adherence, and granted priority review with a decision anticipated by February 2027.” Third Quarter 2026 and Recent Updates AVMAPKI ® FAKZYNJA ® CO-PACK (avutometinib capsules; defactinib tablets) AVMAPKI FAKZYNJA CO-PACK generated net product revenue of $24.0 million for the third quarter of 2026. Strong refill growth drove revenue, partially offset by fewer new patient starts due to seasonal headwinds, the implementation of recent commercial team changes, and evolving patterns of off-label use. On October 14, the Company communicated that the U.S. Food and Drug Administration (FDA) had accepted the New Drug Application (NDA) for the AVMAPKI FAKZYNJA CO-PACK Blister Pack, granting it Priority Review with an FDA decision by February 7, 2027. The Company believes the new package presentation is an important step in further supporting patient convenience and adherence. In October, new data from the Company’s Phase 2 RAMP 201 clinical trial of avutometinib plus defactinib in patients with recurrent low-grade serous ovarian cancer (LGSOC) were presented at the International Gynecologic Cancer Society (IGCS) 2026 Annual Global Meeting. The RAMP 201 molecular profiling analysis showed clinically meaningful activity in KRAS wild-type recurrent LGSOC, including overall response rates (ORR) of 22% in patients with NRAS- or BRAF-mutated tumors and 18% in patients with KRAS/NRAS/BRAF triple wild-type tumors. Additionally, an external control arm analysis of RAMP 201 showed higher weighted ORR and statistically significant improvements in progression free survival (PFS) versus conventional care in both KRAS-mutated and KRAS wild-type subgroups. In September, the Company announced that two-year results evaluating the efficacy and safety of AVMAPKI FAKZYNJA CO-PACK in women with recurrent LGSOC from the RAMP 201 study were published online and in the October print issue of Gynecologic Oncology , the official journal of the Society of Gynecologic Oncology (SGO). In the updated analysis, with ongoing patients presenting a median follow-up of 24.9 months, efficacy measures, including median duration of response and median PFS, and safety, are consistent with the primary analysis, which was conducted more than 13 months prior. In July, updated data from the RAMP 201 Japan study were presented at the Annual Meeting of the Japanese Society of Gynecologic Oncology and demonstrated consistent pharmacokinetics (PK), efficacy, and safety pro the RAMP 201 study. Expected Key Milestones: FDA decision on NDA submitted for the AVMAPKI FAKZYNJA CO-PACK Blister Pack by February 7, 2027. Report a topline readout of the primary endpoint in the RAMP 301 trial of avutometinib plus defactinib in patients with recurrent LGSOC in mid-2027. Continue to pursue regulatory paths for potential expansion of recurrent LGSOC into Europe and Japan. VS-7375, an Oral KRAS G12D (ON/OFF) Inhibitor in Advanced Solid Tumors In October, the Company reported initial efficacy and updated safety and tolerability data for VS-7375 in pancreatic, lung, and colorectal cancers from the ongoing Phase 1/2 TARGET-D 101 clinical development program. In metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma (mPDAC), VS-7375 900 mg once daily (QD) monotherapy achieved a confirmed objective response rate (cORR) of 50% (4/8) in the second line (2L) setting, a 41% cORR (9/22) in 2L or later (2L+) setting, including two complete responses, one confirmed and one unconfirmed (treatment ongoing), and 36% cORR (5/14) in the third and fourth line (3L/4L) settings. The disease control rate (DCR) was 86%, and the six-month landmark PFS rate was 67%. VS-7375 600 mg QD monotherapy achieved a cORR of 43% (10/23) in 2L+ non-small cell lung cancer (NSCLC). In preliminary first line (1L) data, VS-7375 600 mg QD in combination with standard-of-care (SoC) carboplatin, pemetrexed, and pembrolizumab achieved an ORR of 75% (6/8) in 1L KRAS G12D adenocarcinoma of the lung. The 900 mg QD dose level is currently being evaluated in the TARGET-D 202 Phase 2 registration-directed advanced NSCLC trial. In early data in 3L+ metastatic colorectal cancer (mCRC), VS-7375 900 mg in combination with anti-EGFR therapy achieved an ORR of 33% (2/6; one confirmed and one unconfirmed response). Across TARGET-D 101 monotherapy and combination cohorts, VS-7375 demonstrated a favorable and manageable safety pro both the 600 mg (n=73) and 900 mg dose levels (n=48), with no clinically significant cumulative toxicities observed. At 900 mg once daily, the adverse event-related discontinuation rate was 2%, median relative dose intensity was 97%, and treatment-related adverse events (TRAEs) were primarily low-grade gastrointestinal events; Grade 3 TRAEs occurred in 10% of patients. Combination regimens with SoC therapies were generally consistent with the safety profiles of the individual agents, with no new or meaningful overlapping toxicities observed. In October, the Company also shared that it had reached alignment with the FDA on the design of TARGET-D 301, a three-arm Phase 3 pivotal trial in 1L mPDAC evaluating VS-7375 900 mg in combination with anti-EGFR therapy (chemotherapy-free option) and VS-7375 900 mg in combination with gemcitabine and nab-paclitaxel versus investigator’s choice of SoC chemotherapy. In July, the Company announced the first patients were dosed in both the TARGET-D 203 CRC and the TARGET-D 202 NSCLC clinical trials. Together with the previously announced dosing of the first patient in the TARGET-D 201 mPDAC trial in June, enrollment is ongoing across all three TARGET-D registration-directed Phase 2 studies. Expected Key Milestones: Plan to meet with the FDA before the end of the year to review Phase 3 pivotal trial designs in 1L mCRC (TARGET-D 303) and 1L advanced NSCLC (TARGET-D 302). Expect to complete enrollment in the TARGET-D 201 (PDAC) and TARGET-D 203 (CRC) Phase 2 trials by the end of 2026; TARGET-D 202 (NSCLC) expected in Q2 2027. Plan to report mature data from the TARGET-D 101 mCRC cohort evaluating VS-7375 900 mg in combination with anti-EGFR therapy in Q1 2027 to allow for additional patient follow-up. Plan to report initial data from the TARGET-D 101 mPDAC cohort evaluating VS-7375 600 mg plus cetuximab in early 2027, with the data intended for presentation at a medical meeting. Plan to open the TARGET-D 301 1L mPDAC trial by year-end 2026. Plan to enroll the first patient in the CRC and NSCLC Phase 3 pivotal trials in the first half of 2027. Expect to report initial data from the 1L mPDAC combination with gemcitabine/Nab-paclitaxel in early Q2 2027, with the data intended for presentation at a medical meeting. Plan to report initial Phase 2 data from TARGET-D 201 in 2L PDAC in Q2 2027; expect to report initial data from TARGET-D 202 in 2L NSCLC and TARGET-D 203 in 2L CRC in 2H 2027. Data from all three trials are intended for presentation at a medical meeting. Corporate Updates In October, Verastem announced the appointment of Michael P. Bailey as President and Chief Executive Officer (CEO), effective January 1, 2027. The CEO transition follows the planned retirement of Daniel Paterson, who will step down as President and CEO and continue to serve on the Company’s Board of Directors and as an advisor to the Company. In October, Verastem strengthened its balance sheet by raising gross proceeds of approximately $250 million in a public offering of 30,937,500 shares of its common stock and pre-funded warrants to purchase 312,503 shares of its common stock. Verastem selected a second program to advance under its research collaboration with GenFleet; a previously selected third program has been discontinued due to technical futility, and the targets for both programs remain undisclosed. Separately, the companies amended their August 2023 agreement. Under the new terms Verastem will lead Investigational New Drug-enabling studies and clinical development outside of China for the second program while allowing GenFleet the option to retain China rights based on Phase 1 safety data from the ex-China study. The financial terms of the original agreement have been amended with Verastem having no additional near-term payment for gaining rights to the second program, with future success-based milestone payments tied to achieving clinical regulatory, and sales milestones. In September, Verastem received the 2026 Industry Innovation and Rare Impact Award from the National Organization for Rare Disorders (NORD) and was listed by Fierce Healthcare as a 2026 Fierce 50 honoree in the Breakthrough category, both awards recognizing the innovation behind the first FDA-approved treatment specifically for adults with KRAS-mutated recurrent LGSOC. Third Quarter 2026 Financial Results Verastem Oncology ended the third quarter of 2026 with cash, cash equivalents, and investments of $172.8 million, inclusive of the $50.0 million non-dilutive royalty financing arrangement that closed on August 28, 2026. On a pro forma basis, taking into account the $250.0 million of gross proceeds raised in a follow-on offering in October, cash and cash equivalents were $422.8 million as of September 30, 2026. Based on Verastem’s cash position, gross proceeds from the October financing, and expected revenues from AVMAPKI FAKZYNJA CO-PACK sales, Verastem believes it has the capital to fund its operating plan into the first half of 2028, including the initiation of three pivotal Phase 3 studies in PDAC, CRC, and NSCLC. Net product revenue for the three months ended September 30, 2026 (2026 Quarter) was $24.0 million, compared to $11.2 million in net product revenue recognized for the three months ended September 30, 2025 (2025 Quarter). Total operating expenses for the 2026 Quarter were $99.2 million, compared to $52.0 million for the 2025 Quarter. Cost of sales was $3.9 million for the 2026 Quarter, compared to $2.0 million for the 2025 Quarter. Research & development expenses for the 2026 Quarter were $68.8 million, compared to $29.0 million for the 2025 Quarter. The increase of $39.8 million, or 137%, was primarily due to increased costs for investigator fees, drug substance and drug product manufacturing costs, contract research organization costs, and personnel costs, including non-cash stock-based compensation. Selling, general & administrative expenses for the 2026 Quarter were $26.5 million, compared to $21.0 million for the 2025 Quarter. The increase of $5.5 million, or 26%, was primarily due to higher costs for personnel, including non-cash stock-based compensation, and commercial operations. Net loss (GAAP basis) for the 2026 Quarter was $74.7 million, or $0.74 per share (basic and diluted), compared to $98.5 million, or $1.35 per share (basic and diluted) for the 2025 Quarter. Non-GAAP adjusted net loss for the 2026 Quarter was $72.8 million, or $0.72 per share (basic), compared to non-GAAP adjusted net loss of $39.1 million, or $0.53 per share (basic), for the 2025 Quarter. Please refer to the GAAP to non-GAAP Reconciliation attached to this press release. Conference Call and Webcast Verastem will host a conference call and webcast today at 4:30 p.m. ET to review the third quarter 2026 financial results and recent business updates. To access the live audio webcast of the call, along with accompanying slides, please visit the "Events & Presentations" page in the Investor section of the Company's website, . A replay of the webcast will be archived and available following the event. Use of Non-GAAP Financial Measures To supplement Verastem Oncology’s condensed consolidated financial statements, which are prepared and presented in accordance with generally accepted accounting principles in the United States (GAAP), the Company uses the following non-GAAP financial measures in this press release: non-GAAP adjusted net loss and non-GAAP net loss per share. These non-GAAP financial measures exclude certain amounts or expenses from the corresponding financial measures determined in accordance with GAAP. Management believes this non-GAAP information is useful for investors, taken in conjunction with the Company’s GAAP financial statements, because it provides greater transparency and period-over-period comparability with respect to the Company’s operating performance and can enhance investors’ ability to identify operating trends in the Company’s business. Management uses these measures, among other factors, to assess and analyze operational results and trends and to make financial and operational decisions. Non-GAAP information is not prepared under a comprehensive set of accounting rules and should only be used to supplement an understanding of the Company’s operating results as reported under GAAP, not in isolation or as a substitute for, or superior to, financial information prepared and presented in accordance with GAAP. In addition, these non-GAAP financial measures are unlikely to be comparable with non-GAAP information provided by other companies. The determination of the amounts that are excluded from non-GAAP financial measures is a matter of management judgment and depends upon, among other factors, the nature of the underlying expense or income amounts. Reconciliations between these non-GAAP financial measures and the most comparable GAAP financial measures for the three and nine months ended September 30, 2026 and 2025 are included in the tables accompanying this press release after the unaudited condensed consolidated financial statements. About AVMAPKI and FAKZYNJA Combination Therapy AVMAPKI (avutometinib) inhibits MEK kinase activity while also blocking the compensatory reactivation of MEK by upstream RAF. RAF and MEK proteins are regulators of the RAS/RAF/MEK/ERK (MAPK) pathway. Blocking RAF and/or MEK activates FAK, a key mediator of drug resistance. FAKZYNJA (defactinib) is a FAK inhibitor and together, the avutometinib and defactinib combination was designed to provide a more complete blockade of the signaling that drives the growth and drug resistance of RAS/MAPK pathway-dependent tumors. The U.S. Food and Drug Administration (FDA) approved AVMAPKI® FAKZYNJA® CO-PACK (avutometinib capsules; defactinib tablets) for the treatment of adult patients with KRAS-mutated recurrent LGSOC who have received prior systemic therapy on May 8, 2025. Continued approval for this indication may be contingent upon verification and description of clinical benefit in a confirmatory trial. Verastem is conducting RAMP 301 (GOG-3097/ENGOT-ov81/GTG-UK) (NCT06072781), an international Phase 3 confirmatory trial evaluating the combination of avutometinib and defactinib versus standard chemotherapy or hormonal therapy for the treatment of recurrent low-grade serous ovarian cancer (LGSOC) with and without a KRAS mutation. Following a clinical update in June 2026, Verastem continues to follow patients in the Phase 1/2 RAMP 205 trial (NCT05669482), which is evaluating avutometinib plus defactinib in combination with standard-of-care chemotherapy as a first-line treatment for patients with advanced pancreatic cancer. Avutometinib and defactinib are not approved by the FDA or any other regulatory authority, either in combination or with other therapies, for any of these investigative uses. Neither avutometinib nor defactinib are approved by the FDA or any other regulatory authority on a stand-alone basis for any use. AVMAPKI FAKZYNJA CO-PACK U.S. Indication Indication AVMAPKI FAKZYNJA CO-PACK is indicated for the treatment of adult patients with KRAS -mutated recurrent low-grade serous ovarian cancer (LGSOC) who have received prior systemic therapy. This indication is approved under accelerated approval based on tumor response rate and duration of response . Continued approval for this indication may be contingent upon verification and description of clinical benefit in a confirmatory trial. Important Safety Information Warnings and Precautions Ocular Toxicities: Ocular toxicities, including visual impairment and vitreoretinal disorders, occurred. Perform comprehensive ophthalmic evaluation at baseline, prior to cycle 2, every three cycles thereafter, and as clinically indicated. Withhold AVMAPKI FAKZYNJA CO-PACK for ocular toxicities until improvement at the same or reduced dose. Permanently discontinue AVMAPKI FAKZYNJA CO-PACK for any grade 4 toxicity. Serious Skin Toxicities: Skin toxicities, including photosensitivity and severe cutaneous adverse reactions (SCARSs) occurred. Adhere to concomitant medications. Monitor for skin toxicities and interrupt, reduce or permanently discontinue AVMAPKI FAKZYNJA CO-PACK based on severity, tolerability and duration. Hepatotoxicity: Monitor liver function tests prior to each cycle, on day 15 of the first 4 cycles, and as clinically indicated. Withhold, reduce or discontinue AVMAPKI FAKZYNJA CO-PACK based on severity and persistence of abnormality. Rhabdomyolysis: Monitor creatine phosphokinase prior to the start of each cycle, on day 15 of the first four cycles, and as clinically indicated. If increased CPK occurs, evaluate patients for rhabdomyolysis or other causes. Withhold, reduce or permanently discontinue AVMAPKI FAKZYNJA CO-PACK based on severity and duration of the adverse reaction. Embryo-Fetal Toxicity: AVMAPKI FAKZYNJA CO-PACK can cause fetal harm. Advise patients of the potential risk to a fetus and to use effective contraception. Adverse Reactions The most common (≥ 25%) adverse reactions, including laboratory abnormalities, were increased creatine phosphokinase, nausea, fatigue, increased aspartate aminotransferase, rash, diarrhea, musculoskeletal pain, edema, decreased hemoglobin, increased alanine aminotransferase, vomiting, increased blood bilirubin, increased triglycerides, decreased lymphocyte count, abdominal pain, dyspepsia, dermatitis acneiform, vitreoretinal disorders, increased alkaline phosphatase, stomatitis, pruritus, visual impairment, decreased platelet count, constipation, dry skin, dyspnea, cough, urinary tract infection, and decreased neutrophil count. Drug Interactions Strong and moderate CYP3A4 inhibitors : Avoid concomitant use with AVMAPKI FAKZYNJA CO-PACK. Strong and moderate CYP3A4 inducers : Avoid concomitant use with AVMAPKI FAKZYNJA CO-PACK. Warfarin: Avoid concomitant use of AVMAPKI FAKZYNJA CO-PACK with warfarin and use an alternative to warfarin. Gastric acid reducing agents : Avoid concomitant use of AVMAPKI FAKZYNJA CO-PACK with proton pump inhibitors (PPIs) or H2 receptor antagonists. If use of an acid-reducing agent cannot be avoided, administer FAKZYNJA 2 hours before or 2 hours after the administration of a locally acting antacid. Use in Specific Populations Lactation : Advise not to breastfeed. Fertility: May impair fertility in males and females. Click here for full Prescribing Information . About VS-7375, an Oral KRAS G12D (ON/OFF) Inhibitor & the TARGET-D Clinical Program VS-7375 is a potential best-in-class, potent, and selective investigational oral KRAS G12D dual ON/OFF inhibitor. It is designed to uniquely bind to both the active (ON) and inactive (OFF) states of KRAS G12D, with the potential to inhibit KRAS G12D signaling and tumor growth more completely than compounds that block KRAS G12D only in the OFF state or only in the ON state. In June 2025 , Verastem initiated TARGET-D 101, a Phase 1/2 dose escalation, dose expansion, and combination clinical trial evaluating the safety and efficacy of VS-7375 in patients with advanced KRAS G12D mutant solid tumors. Verastem has further expanded the VS-7375 clinical program with three Phase 2 registration-directed, open-label clinical trials, which are currently enrolling patients: TARGET-D 201 ( NCT07644559 ) in second-line advanced or metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC), TARGET-D 202 ( NCT07659782 ) in second/third-line advanced or metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC), and TARGET-D 203 ( NCT07659795 ) in metastatic colorectal cancer (CRC). In July 2025 , U.S. Food and Drug Administration (FDA) granted Fast Track Designation (FTD) to VS-7375 for the first-line treatment of patients with KRAS G12D-mutated locally advanced or metastatic adenocarcinoma of the pancreas and for the treatment of patients with KRAS G12D-mutated locally advanced or metastatic PDAC who have received at least one prior line of standard systemic therapy. In June 2026 , the FDA also granted FTD to VS-7375 for the treatment of adult patients with KRAS G12D-mutated unresectable locally advanced or metastatic NSCLC who have received platinum-based chemotherapy and an anti-PD-(L)1 antibody either concurrently or sequentially. In December 2023 , Verastem selected VS-7375 as its lead program from its collaboration with GenFleet Therapeutics, which aims to advance three oncology discovery programs related to RAS/MAPK pathway-driven cancers. Contacts For Investor and Media Inquiries: Julissa Viana Senior Vice President, Corporate Communications, Investor Relations & Patient Advocacy investors@verastem.com or media@verastem.com Read full story here