AZD-8205

抗肿瘤抗体偶联药物早期临床研发的关注要点 宋媛媛， 唐凌， 郝瑞敏， 仝昕， 张虹， 艾星， 杨志敏* 国家药品监督管理局药品审评中心，北京 100076 物药CMC简介 ［关键词］抗体偶联药物；早期临床研发；临床定位；剂量选择；安全性 抗体偶联药物（ ADC）作为新一代靶向抗肿瘤药物，被称为肿瘤治疗领域的“魔法子弹”。其凭借靶向性与细胞毒性的双重特性，在肿瘤治疗领域展现出了突出的疗效和治疗潜力，成为了肿瘤药物研发领域的新热点，包括单药治疗和与其他药物联合治疗。但由于 ADC 的构成因素复杂，当选择不同的靶抗原和抗体、不同作用机制的有效载荷等时，对其生物学效应都可能产生明显的影响。因此 ADC 药物的临床研发面临诸多挑战，使得研发人员在药物开发的早期阶段，必须在药物设计、剂量选择、毒理学评估以及临床试验设计等方面进行更为科学和全面的考量。本研究聚焦 ADC 早期临床开发的关键要点，重点探讨了 ADC 药物的临床开发定位策略，是采用单药治疗还是联合治疗，以及联合方案的选择、剂量选择优化以及毒性管理与风险控制，以期为ADC 药物的研发提供参考，为患者带来更好的治疗选择。 1.概述 在药物临床研发的早期阶段，需要考虑一系列科学问题，如：如何在确保安全性和有效性的前提下，找到关键的研究剂量；最佳给药策略的探索；是单药治疗还是联合用药。这涉及到对现有治疗的深入分析和对未来治疗趋势的预测。明确潜在的适应证也是一个关键的决策点，因为不同的肿瘤类型对药物的反应可能截然不同，不同疾病分期对于治疗方案响应也有显著差异。这些问题的答案是药物研发未来走向的基础。  抗体偶联药物（ antibody-drug conjugate，ADC）是新一代的以大分子为载体的靶向药物，被称为肿瘤治疗领域的“魔法子弹”。 ADC 类药物结构机制复杂，具有靶向和细胞毒物的双重特性。 ADC 药物经注射进入血液循环，其抗体部分与肿瘤细胞表面的抗原特异性结合，形成的 ADC-抗原复合物被肿瘤细胞内吞后，进入溶酶体进行降解，小分子细胞毒药物在细胞内以高效活性形式被足量释放，从而完成对肿瘤细胞的杀伤［ 1］。因此 ADC 不仅需要精确地靶向肿瘤细胞，同时还要具备足够的细胞毒性以实现肿瘤细胞杀伤。这种双重特性使得在早期研发阶段，必须在药物设计、剂量选择、毒理学评估以及临床试验设计等方面进行更为科学和全面的考量，过程中的每一个决策都可能影响到药物开发成功与否。 2.临床定位 临床定位是抗肿瘤药物研发的立题基础，影响着药物整体的开发策略，更与后续剂量的选择、给药方案的探索，以及毒性管理等临床开发中的关键要素相关。 ADC 药物因其较细胞毒药物更具靶向性、提高生存期等优势，在某些情况下可以作为细胞毒药物的替代品。然而，每种 ADC 药物的设计和治疗效果都有其独特性，其应用需要根据具体的肿瘤类型和患者的具体情况来确定。  从已有的开发模式来看，ADC 类药物与大多数抗肿瘤药物的开发模式类似，通常以单药形式开发末线晚期肿瘤适应证，在向前线推进的过程中，探索不同的联合治疗模式。在开发单药治疗模式时，采用何种富集人群策略开发是十分重要的。对于是优先选择靶抗原高表达人群，还是全人群开发，建议根据靶标的生物学特点，在早期探索时灵活考虑是用于患者筛选还是回顾性分析，积累较为充分的数据为精准定位获益人群提供支持。目前往往是根据靶点高表达部位来选择适应证，这与 ADC 的靶向性作用特点相匹配。例如已获批上市的靶向人表皮生长因子受体-2（ human epidermal growth factor receptor-2，HER2）的 ADC 类药物德曲妥珠单抗（ trastuzumab deruxtecan），2023年2月在我国首次获批用于治疗既往接受过一种或一种以上抗 HER2 药物治疗的不可切除或转移性HER2阳性成人乳腺癌患者，此后逐步推进到 HER2低表达，以及 HER2阳性前线适应证的探索，并探索了各种联合用药的方案。 随着创新药物的持续研发和市场准入，肿瘤治疗领域正经历着显著的变革。当前，抗肿瘤治疗不仅追求疗效的最大化，同时亦致力于提升治疗的安全性。与此同时，抗肿瘤新药治疗中一个日益突出的挑战— — 耐药性问题也逐渐显现。为了应对这些挑战，联合治疗成为了一个关键的解决策略。从联合治疗方案的设计角度出发，ADC 的治疗定位可以涵盖以下几种情况［ 2］： 1. 部分或全部替代化疗。与标准化疗相比，ADC 的治疗指数有所提高，因此可以作为已有化疗方案的迭代产品进行开发。例如，CD30 已成为帮助淋巴瘤诊断及制定治疗决策的重要标志物。作为靶向 CD30 的 ADC 类药物，维布妥昔单抗（ brentuximab vedotin，BV）在一项针对初治 CD30 阳性外周 T 细胞淋巴瘤（ peripheral T cell lymphomas，PTCL）患者的随机双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床研究 ECHELON-2［ 3，4］中，采用BV与CHP（环磷酰胺+多柔比星+泼尼松）化疗方案的联合给药方案，相较于传统的 CHOP（环磷酰胺+多柔比星或表柔比星+长春新碱+泼尼松）化疗方案，无进展生存期（ progression-free survival，PFS）和总生存期（ overall survival，OS）均有显著改善。因此，BV-CHP方案相当于利用BV替代了原方案中的长春新碱，并提高了疗效。  2. ADC 叠加化疗。尽管 ADC 本身具备化疗药物的特性，但将不同作用机制的化疗药物与 ADC 结合，可以实现机制上的互补并增强治疗效果。例如，用于 S期并产生 G2/M 期阻滞的 DNA 损伤剂（例如抗代谢药物、铂和拓扑异构酶抑制剂）与微管抑制剂组合［ 5，6］有可能提高疗效。 联合使用的化疗药物还可能调节ADC所靶向的表面抗原的表达。例如，吉西他滨能够上调胰腺腺癌细胞中 HER2 的表达，因此吉西他滨与靶向 HER2的 ADC 联合使用，可展现出增强的疗效［ 7］。为了达到最佳的治疗效果，设计 ADC 与化疗药物的最佳组合时，需要分析和考虑 ADC 与化疗药物的独特细胞周期相互作用，以及细胞毒性药物对表面抗原表达的调节作用。 3. ADC 联合酪氨酸激酶抑制剂（ tyrosine kinase inhibitors，TKI）。 ADC联合TKI可能形成双重靶点阻断，从而提高治疗选择性和治疗指数。在TEAL研究中，与标准的 THP 联合方案（紫杉类、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合治疗方案）相比，ADC类药物恩美曲妥珠单抗（ trastuzumab emtansine）联合拉帕替尼和白蛋 白 紫 杉 醇 可 显 著 提 高 病 理 缓 解 率（ 62. 5% vs.100%），特别是激素受体阳性亚组（ 25% vs. 100%）［ 8］。 一些 TKI 已被证实能够调节肿瘤细胞表面抗原的表达，这可以提升 ADC 的活性，使原本抗原表达水平较低的肿瘤细胞对治疗更加敏感。例如，AXL-107-MMAE 是一种靶向人源 Anexelekto（ AXL）抗体的 ADC 类药物。非临床研究结果表明，在黑色素瘤中 BRAF/MEK 抑制剂可以通过诱导 AXL 转录增强AXL-107-MMAE 的疗效［ 9］。 另一方面，ADC 与靶向药物的联合使用，也有望克服肿瘤对 TKI 耐药的问题。临床前研究表明，表皮生 长 因 子 受 体（ epidermal growth factor receptor，EGFR） TKI 会导致细胞膜上 HER3 表达的增加，这有助 于 靶 向 HER3 的 ADC 药 物 patritumab deruxtecan（ HER3-DXd）的内化作用，从而提升其疗效［ 10］。这些研究结果为 EGFR TKI 与 HER3-DXd 联合治疗方案的开发提供了支持，例如奥希替尼与 HER3-DXd 的联合疗法正在 I 期临床试验（ NCT04676477）中进行评估［ 11］。 4. ADC 联合抗血管生成药物。抗血管生成药物可能促进 ADC 穿透并增加肿瘤细胞的暴露。索米妥昔单抗（ mirvetuximab soravtansine）是全球首个获批的靶向叶酸受体 α（ FRα）的 ADC 类药物，其开发策略之一是联合贝伐珠单抗治疗卵巢癌。早期研究表明，在 FRα 高表达的铂敏感型卵巢癌患者中，索米妥昔 单 抗 联 合 贝 伐 珠 单 抗 客 观 反 应 率（ objective response rate，ORR）为 69%；PFS 为 13. 3 个月。上述结果支持了Ⅲ期 GLORIOSA 研究的开展［ 12］。  5. ADC 联 合 DNA 损 伤 反 应（ DNA damage response，DDR）药物。通常而言，靶向 DDR 的药物与化疗联合（例如，拓扑替康或伊立替康与奥拉帕利联合）的毒性较高，尤其是血液学毒性。但携带拓扑异构酶 I 抑制剂有效载荷的 ADC 具有更高的治疗指数，因此可能实现与 DDR 的联合应用。 AZD8205 是靶向B7-H4 的 ADC，毒素分子为拓扑异构酶Ⅰ抑制剂；saruparib 是一种多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（ poly ADP-ribose polymerase，PARP）特异性抑制剂，非临床研究显示二者联合可以使低表达 B7-H4 的肿瘤对AZD8205 治疗敏感［ 13］。除了 PARP 抑制，ADC 相对于化疗的更高选择性也将扩大可联合的 DDR 药物范围，例如戈沙妥珠单抗（ sacituzumab govitecan，靶向TROP-2 的抗体与拓扑异构酶Ⅰ抑制剂组成的 ADC）与 ATR 抑制剂 berzosertib 的联合研究也在进行中（NCT04826341）［ 14］。 6. ADC 联合免疫疗法。越来越多的证据表明，ADC 有可能提升免疫治疗剂的疗效，尽管其作用机制相对复杂。在具备完整免疫系统的临床前模型中，某些 ADC 显示出更强的效力，这支持了其与免疫调节功能的相关性 。 KATE2 研究比较了预治疗HER2+乳腺癌患者中恩美曲妥珠单抗联合阿替利珠单抗对比恩美曲妥珠单抗联合安慰剂的疗效。然而，联合治疗并未能改善无进展生存期（ 8. 2 个月 vs. 6. 2 个月，P=0. 33），这表明在 HER2 靶向治疗中同时添加免疫检查点抑制剂可能仅对 PD-L1 阳性患者群体有益［ 15］。 7. ADC 联合 CAR-T 细胞疗法。 CAR-T 细胞疗法为复发难治性大 B 细胞淋巴瘤（ relapsed or refrac⁃tory large B-cell lymphoma，r/r LBCL）患者带来了潜在治愈的新希望。为了在制造 CAR-T 细胞的过程中控制淋巴瘤的进展，大多数 r/r LBCL 患者需要进行桥接治疗。然而，针对这些患者的治疗方法有限。一项回 顾 性 研 究 显 示 ，在 接 受 注 射 用 维 泊 妥 珠 单 抗（ polatuzumab vedotin）治疗后进行桥接 CAR-T 细胞疗法的 r/r LBCL 患者中，6 个月的 OS 率达到了 77. 9%。此外，在 12 名之前 CAR-T 细胞治疗失败的患者中，有7 名对包含维泊妥珠单抗的治疗方案产生了应答。ADC 与细胞疗法的结合，可能为经过重度预处理治疗的患者开辟新的治疗途径。与传统化疗方案相比，ADC 更好的耐受性可能使其成为体弱患者向CAR-T 疗法过渡的理想选择［ 16］。 3.ADC剂量的选择 在药物研发的历程中，最大耐受剂量（ maximum tolerated dose，MTD）是细胞毒性药物研发阶段的常用方法，其代表了药物能够被人体耐受而不会引起不可接受的毒性反应的最大剂量。虽然通常认为靶向治疗较少发生脱靶毒性，然而，抗肿瘤药物的剂量选择仍然受到细胞毒化疗药物剂量选择策略的影响，即认为更高的剂量会带来更好的疗效，但对靶向药物而言有时并非如此［ 17］ 。当前，药品监管机构更倾向于要求申请人在药物的安全窗口内，寻找一个能够提供最佳获益风险特征的剂量［18］；同时，药物更高剂量所带来的安全性风险的增加，不应超过相应剂量下疗效提高所带来的获益。  ADC 药物融合了单抗的靶向性和小分子药物的细胞毒性特征。由于 ADC 的结构复杂性，其剂量选择过程相较于传统药物更为复杂，需要考虑更多影响因素。靶点的分布情况、在试验剂量下靶点的占有率、连接子的稳定性以及有效载荷的毒性（即循环中游离的有效载荷可能引起的剂量限制性毒性）都是可能影响 ADC 剂量选择的关键因素。此外，ADC的不同组成部分可以独立地影响药物的安全性和/或有效性。 由于 ADC 分子量较大，多采用静脉注射的给药方式，进入人体循环系统后，以3种形式存在：完整的ADC 分子、未偶联的细胞毒药物，以及解离的抗体。在从循环系统进入组织，再到肿瘤微环境的过程中，仅约0. 1%的药物可顺利到达肿瘤组织，大部分ADC药物会通过靶向介导清除或 FcγR 介导的巨噬细胞胞吞作用水解，游离的“细胞毒-连接子”会与血清白蛋白结合，进一步延长了某些 ADC 的药物活性和毒性特征［ 19］。 在药物研发的初期阶段，特别是在新类型药物的开发中，剂量的探索工作尤为复杂且充满挑战性。美国食品药品管理局（ Food and Drug Administration，FDA）专门启动了名为Project Optimus［ 20］的专项计划，旨在对肿瘤药物研发过程中的剂量优化及选择策略进行革新。 Project Optimus 致力于改变传统的基于MTD 的剂量选择模式，推动在肿瘤药物开发中采用最大化疗效、安全性和耐受性的剂量优化策略。 FDA 发布的行业指南《抗体偶联药物临床药理学考虑要点》建议，在开展临床试验之前，应在体外和体内模型中进行更为严谨的试验分析，以便在临床试验开始之前更深入地理解药物的剂量反应关系，并在药物开发的早期阶段评估包括多个剂量水平和/或给药方案（例如单次或分次给药），从而全面了解ADC及其活性成分的暴露与安全性和有效性之间的关系［ 21］。我国国家药品监督管理局药品审评中心在《抗肿瘤抗体偶联药物临床研发技术指导原则》和《抗体偶联药物临床药理学研究技术指导原则（征求意见稿）》［ 22，23］中也提出了类似的要求，以在保证疗效的同时，尽可能降低毒性。早期剂量探索可以采用适应性和随机化设计，依据药代动力学和药效学数据（如靶点活性和饱和度，或早期生物标志物作为疗效替代指标）来评估多种剂量［ 17］。 同时，研究中应当重视不同肿瘤种类间药物剂量的差异性。在应用德曲妥珠单抗治疗 HER2 阳性局部晚期或转移性胃或胃食管交界处腺癌的成年患者时，推荐剂量为 6. 4 mg· kg-1；而在针对 HER2 阳性乳腺癌的治疗中，推荐剂量则为 5. 4 mg· kg-1。药物研发企业在不同瘤种间进行了广泛的剂量优化研究，结果显示胃癌患者采用 6. 4 mg· kg-1剂量的药物暴露水平与乳腺癌患者采用 5. 4 mg· kg-1剂量的暴露水平相当，这一结果也支持了针对不同肿瘤种类实施不同剂量给药的策略。 4.毒性管理与风险控制 截至2025年4月，全球已有17款ADC药物上市，其 中 10 款 已 在 我 国 获 批 ，包 括 我 国 自 主 研 发 的HER2-ADC 维迪西妥单抗以及 TROP2-ADC 芦康沙妥珠单抗。在临床实践中，ADC 的应用仍受不良反应的限制。由于毒性过大导致许多ADC药物在临床开发过程中失败。对于部分已获批的 ADC，很多患者也由于无法耐受相关毒性，需要减量、延迟给药或停止治疗。 抗体-连接子-毒素分子的多重组合，在给 ADC药物带来强大疗效的同时，也使其毒副作用发生率、严重程度高于一般单抗和小分子药物。 ADC药物的不良反应主要包括严重的肝毒性、眼毒性、严重的皮肤反应、中性粒细胞减少、进行性多灶性白质脑病及间质性肺病等 。一项包含 169 项临床试验 、涉及22 492 名患者的 Meta 分析［ 24］显示，使用 ADC 药物治疗时，所有级别的治疗相关不良事件的发生率高达91. 2%，而 3 级或更高级别的不良事件的发生率为46. 1%；在 169 项研究中，有 153 项报告了由 ADC 治疗引起的患者死亡，总体发生率为1. 3%，死亡的直接原因主要是肺炎、败血症和呼吸衰竭。  抗肿瘤ADC药物引发不良反应的机制主要涉及3 个方面：非肿瘤细胞的靶抗原特异性摄入（靶点相关性毒性）、非肿瘤细胞的脱靶作用（脱靶相关性毒性）以及非肿瘤细胞的非靶抗原摄入［ 25］。 ADC 药物靶向抗原的选择通常基于肿瘤细胞表面特异性表达的蛋白，然而，这些抗原在人体非肿瘤组织中的表达可能导致细胞毒性药物错误地递送至非肿瘤细胞，从而产生靶点相关性毒性。此外，连接子的不稳定性或特定因素可能导致有效载荷在未到达靶细胞前即在体液循环、非肿瘤组织或肿瘤微环境中释放，引起脱靶相关性毒性。非肿瘤细胞的抗原非依赖性摄取亦是不可忽视的因素。某些非肿瘤细胞表面存在与 ADC 药物 IgG 抗体 Fc 段结合的受体，可介导非肿瘤细胞摄取ADC药物。此外，非特异性内吞机制，如巨胞饮作用和微胞饮作用，亦能导致整个 ADC 药物或游离载荷被内化进入正常细胞，进而产生毒性［ 25］。 虽然毒性是 ADC 临床开发中的重要挑战之一，但其并不总是导致研发进程的终止。毒性带来的挑战主要体现在治疗风险上，但通过采取适当的管理策略，包括识别、处理和监测风险，特别是在早期人体临床试验阶段就开始关注对ADC这类创新药物的风险管理，以及针对风险产生的原因（如剂量或给药方案不当）进行调整和优化，可以实现风险的可控性。这样，获益与风险之间的平衡可能始终保持正向。 Mylotarg（ gemtuzumab ozogamicin）是 针 对 CD33的 ADC 药物，于 2000 年 5 月被 FDA 加速批准上市，用于治疗首次复发、60 岁以上、CD33+、不适合细胞毒化疗的急性髓性白血病患者，批准治疗剂量为 9 mg· m-2。Mylotarg 也成为了全球第一个商业化的 ADC 产品。Mylotarg 上市后的验证性Ⅲ期 SWOG 106 研究，评估在化疗基础上联合使用 Mylotarg。结果在 SWOG 106研究进行初期，就发现 Mylotarg 治疗组有严重的致死性肝毒性和静脉闭塞性疾病（ veno-occlusive disease，VOD）风险，联合用药组的死亡率高于单独使用化疗组（ 5.7% vs. 1.4%），SWOG 106 研究随之提前终止，辉瑞公司也在 2010 年 6 月宣布将 Mylotarg 自主撤市。回顾性暴露-效应关系（ ER）分析发现，VOD 风险与9 mg· m-2的 Cmax相关。暴露量-有效性分析则发现药效与 Cmax相关性不强，更低暴露量依然可能有效。这也意味着降低剂量能降低 VOD 风险，同时不影响药效［ 26］。因此，gemtuzumab ozogamicin 开展了 3 mg· m-2的临床研究，结果与预测一致，临床获益的同时 VOD风险降低，本品于 2016 年重新获批上市。 改变乳腺癌治疗格局的 HER2-ADC 德曲妥珠单抗，在其 I 期临床研究 DS-8201-A-J101 中，16. 9% 的患者出现了与药物相关的间质性肺炎，并有 2 例与治疗相关的肺炎死亡事件。在 DESTINY-Breast01 研究中，13. 6% 的患者出现了治疗相关的间质性肺炎，其中 4 例患者因治疗相关的肺炎死亡［ 27］ 。鉴于当时DS-8201 尚处于临床试验的早期阶段，并且在先前 TDM1 药 物 的 使 用 中 ，间 质 性 肺 炎 的 发 生 率 仅 为0. 5%，因此对于 ADC 导致间质性肺炎的风险认识尚不充分，导致了早期对间质性肺炎风险的管理不足。随着临床试验中对风险认识的加深，通过更早期的患者教育、更规范的毒性处理和应对措施，成功减少了间质性肺炎的发生和发展。随后进行的 DESTINYBreast03 临床试验中，间质性肺炎的发生率降低到了10. 5%，并且没有观察到与 DS-8201 相关的 4/5 级间质性肺炎事件［ 28］。 5.总结 药物的开发是一个复杂而精细的系统性工程，从最初的立项到最终的上市，每一步都需要精心策划和高效执行。 ADC 的抗体部分、连接子和载荷特点对其临床定位、剂量选择和风险管控均会产生影响，如：抗体靶标在肿瘤细胞表达特异性强弱程度，与 ADC 肿瘤杀伤的特异性、靶向或脱靶效应正相关；载荷渗透性、毒力的强弱，与 ADC 旁观者效应及毒性也存在关联，影响试验的人群选择、给药模式和风险管理方式等。因此，对于具有高度创新性的 ADC 类药物而言，研发早期阶段的精心设计和临床开发计划的制定是研发成功的关键因素之一。在这一过程中，研发团队必须深入理解 ADC 药物的独特作用机制，并据此明确其开发定位，即确定其在未来临床治疗中的具体应用场景。例如，ADC 药物是作为现有化疗方案的替代品，还是用于解决对现有治疗方案产生耐药性的问题。这些问题将对后续研发策略的制定和关键决策的做出产生深远影响。  目前已有众多 ADC 进入临床试验，在提高疗效的同时，也带来了新的挑战。例如，目前已有多种针对 HER2 阳性乳腺癌的 ADC 药物获得批准上市，这些药物间的交叉耐药性问题亟待明确。迄今为止，大多数 ADC 仍然主要依赖于 3 种作用机制的有效载荷：微管抑制剂、拓扑异构酶 I 抑制剂和 DNA 烷基化剂。在有效载荷机制相似的情况下，哪些 ADC 适合用于一线治疗，哪些更适合用于二线或后续治疗等新出现的问题，在未来的药物研究与开发过程中，可能需要逐步纳入研发策略的考量范畴。 研发团队需要合理规划药物剂量的探索计划，以科学方法选定能最大化效益-风险比的剂量。这不仅是确保临床研究顺利进行和提高研发效率的关键因素之一，也是确保药物最终能够为患者带来显著疗效和安全性的基础。此外，作为一类结合了化疗药物特性的创新治疗药物，ADC 药物在研发过程中面临的药物毒性挑战不容小觑。从首次人体临床试验开始，研发团队就必须加强临床试验期间的风险管理体系构建，完善风险管理措施。这既是对参与临床试验受试者的保护，也是为后续研发乃至上市后的风险管理积累宝贵经验。通过有效的风险控制和管理，可以进一步降低药物潜在的风险，提升获益风险比，为患者带来最大程度的获益。 获取原文文献 获取原文文献，请大家扫描下方二维码，向生物药CMC公众号回复“20251126”请大家多多点赞与分享，让更多的人学习本次内容，非常感谢！ 加入ADC微信群 本公众号已建立ADC微信群，需要入群的朋友，转发本文章到朋友圈或者行业微信群，添加管理员18701746257或者小编微信c1979793072，进群参与交流！ 商务合作 管理员手机/微信：18701746257 免责声明 本公众号发布的文章均为促进制药界同行的交流与学习；未用于任何商业用途。我们尊重原创作品。选取的文章已明确注明来源和作者，版权归原作者所有，如涉及侵权或其他问题，请联系我们进行删除。 内容由生物药CMC小编查阅文献选取，排版与编辑为原创。如转载，请尊重劳动成果，注明来源于生物药CMC公众号。文章内容为作者观点，不代表本公众号立场。 Biologics CMC简介      Biologics CMC平台完全由一群志同道合的志愿者与行业专家老师组建与运营。     平台形式包括微信群、Biologics CMC公众号、Biologics CMC小程序、Biologics CMC视频号、线上系列讲座、线下沙龙等，所有的活动均聚焦于生物药研发过程中的实操技术问题，内容贴近技术人员的日常实操。           如需加入微信群，可给小编留言或扫描以下二维码，申请入群讨论。

据 Insight 数据库「全球新药」模块，本周（11 月 16 日—11 月 23 日）全球共有 85 款创新药（含改良新）研发进度推进到了新阶段，其中 4 款首次获批上市，3 款首次申报上市，5 款首次登记 III 期临床，31 款首次登记 I 期临床。 下文，Insight 将分别摘取本周国内外部分重点项目进展做介绍。 *数据说明：本期周报数据采集时间：2025-11-23 13:00。因 Insight 数据库持续高速更新，不同时段检索结果可能存在时效性差异，请以最新查询为准。 境外创新药进展 境外部分，本周共有 23 款药物在该地区范围发生研发阶段推进，包括 4 款首次在境外获批上市，2 款首次在境外申请上市，7 款首次在境外登记 I 期临床，5 款首次在境外获批临床。    获批上市 据 Insight 数据库显示，本周共有 34 条新药/新适应症（不含类似药）在三大海外主要国家/地区（美国、EMA、日本）获批，包括 EMA 获批 21 条、日本获批 8 条、美国获批 5 条。 其中，3 款新药在本周实现全球首次获批： 截图来自：Insight 数据库网页版 1、拜耳：口服肺癌新药获 FDA 批准上市 当地时间 11 月 19 日，FDA 加速批准拜耳 Sevabertinib，适应症为用于治疗携带 HER2（ERBB2）激活突变且既往接受过一种全身性治疗的晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。 截图来源：FDA 官网 Sevabertinib（BAY 2927088）是一种口服可逆酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可有效抑制突变型人表皮生长因子受体 2（HER2），包括 HER2 外显子 20 插入和 HER2 点突变，以及表皮生长因子受体（EGFR），对突变型 EGFR 较野生型 EGFR 具有高选择性。 Sevabertinib 每日两次口服，推荐剂量为 20 mg，随餐服用，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。 本次 FDA 批准是基于 SOHO-01 研究的积极结果。这是一项开放标签、单臂、多中心、多队列的临床试验，主要疗效指标为经独立中心审查委员会 (BICR) 评估的确认客观缓解率 (ORR) 和缓解持续时间 (DOR)。 结果显示，在 70 名既往接受过全身治疗但未接受过专门靶向 HER2 突变疗法的局部晚期或转移性 NSCLC 患者（即 HER2 初治患者），ORR 为 71%，中位 DOR 为 9.2 个月，其中 54% 的患者缓解持续时间达到了 6 个月或更长。 在 52 名既往接受过全身治疗，包括接受过 HER2  ADC 治疗的患者，ORR 为 38%，中位 DOR 为 7.0 个月，其中 60% 的患者缓解持续时间达到了 6 个月或更长。 除了 SOHO-01 试验外，拜耳还在全球 III 期 SOHO-02 试验中评估 Sevabertinib 作为携带 HER2 激活突变的晚期 NSCLC 患者一线疗法的潜力。 值得一提的是，2025 年 8 月，勃林格殷格翰全球首个 HER2 突变晚期 NSCLC 靶向口服药 HERNEXEOS（宗艾替尼片）也获得了 FDA 批准，用于治疗经 FDA 批准的检测方法确认携带 HER2 酪氨酸激酶域激活突变且既往接受过全身治疗的不可切除或转移性非鳞状 NSCLC 的成年患者。 2、Arrowhead：三个月给药一次，降脂 siRNA 药物获美国 FDA 批准上市 当地时间 11 月 18 日，Arrowhead 公司宣布，美国 FDA 已批准其 RNAi 疗法普乐司兰钠注射液（Plozasiran）的新药上市申请，可作为饮食疗法的辅助手段，用于降低家族性乳糜微粒血症（FCS）成人患者的甘油三酯水平。 新闻稿指出，这是首个也是目前唯一一个获得 FDA 批准用于治疗 FCS 的 siRNA 药物，患者可在家中自行给药，只需每三个月进行一次简单的皮下注射即可。 截图来源：Arrowhead 官网 普乐司兰钠注射液是一种首创的 RNA 干扰疗法，通过降低载脂蛋白 C-III（APOC3）水平，进而有效控制甘油三酯，促使血脂恢复至更正常的范围。APOC3 是甘油三酯代谢的关键调节因子，同时也是富含甘油三酯的脂蛋白的组成成分。APOC3 通过抑制脂蛋白脂肪酶分解 TRL 以及肝脏内受体吸收 TRL 残余物来提高血液中的甘油三酯水平。 此前，普乐司兰钠注射液用于治疗 FCS 已获美国 FDA 授予的突破性疗法认定、孤儿药认定和快速通道资格，并获欧洲药品管理局授予的孤儿药产品认定。 本次获批主要基于关键 III 期临床试验 PALISADE 的积极结果。PALISADE 研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的 III 期试验，共纳入 75 例来自全球 18 个国家的研究中心的受试者，分别接受每三个月一次皮下注射 25 mg（26 例）、50 mg（24 例）普乐司兰钠或安慰剂（25 例）治疗，持续 12 个月。 PALISADE 研究的主要终点为第 10 个月时经安慰剂校正后的中位甘油三酯水平变化。结果显示，25 mg 和 50 mg 剂量组患者的中位甘油三酯水平分别显著降低 80% 和 78%，最大降幅可达 98%。至第 12 个月时，两组中位甘油三酯降幅仍分别维持在 78% 和 73%，最大降幅达 99%。相比之下，安慰剂组在第 10 个月和第 12 个月的中位甘油三酯仅分别下降 17% 和 7%。此外，在第 10 个月时，25 mg 与 50 mg 剂量组患者的载脂蛋白 C-III（APOC3）水平平均降幅分别为 88% 和 94%。 除主要终点外，普乐司兰钠也达成了所有关键次要终点，包括第 10 个月和第 12 个月的空腹甘油三酯平均水平较基线的变化、APOC3 水平的变化，以及随机对照期间急性胰腺炎事件的发生率。研究数据还显示，每三个月给药一次的普乐司兰钠可在整个研究期间持续地降低甘油三酯水平（包括中位数与平均值），且个体变异较低。 值得一提的是，2025 年 8 月 1 日，赛诺菲与 Arrowhead 的子公司维亚臻签署资产购买协议，获得普乐司兰钠在大中华区的开发与商业化权利。目前，该药的上市申请也已经于 2025 年 1 月 26 日在中国获 CDE 受理，正在审评当中。 3、艾伯维/Genmab：「艾可瑞妥单抗」新适应症获美国 FDA 批准 当地时间 11 月 18 日，美国 FDA 宣布已批准 Genmab 和艾伯维联合开发的皮下注射 CD3/CD20 双抗艾可瑞妥单抗（Epcoritamab）新适应症上市：联合利妥昔单抗和来那度胺（简称 R2 方案），用于治疗复发或难治性（R/R）滤泡性淋巴瘤（FL）成人患者。 新闻稿指出，这是艾可瑞妥单抗在美国获批的第三个适应症。在国内，该适应症的上市申请已被 CDE 纳入优先审评。 截图来源：FDA 官网 艾可瑞妥单抗最初由 Genmab 开发。 2020 年，艾伯维与 Genmab 达成一项总额达 39 亿美元的合作，以共同开发和商业化 Genmab 的三种下一代双抗产品，其中就包括艾可瑞妥单抗。 本次新适应症的获批是基于随机、开放 Ⅲ 期临床试验 EPCORE FL-1 （Study M20-638；NCT05409066）的积极顶线结果。该研究共纳入 488 例复发或难治性 FL 患者，旨在评估艾可瑞妥单抗+ R2 方案对比单用 R2 方案在 R/R FL 成人患者中的疗效。 EPCORE FL-1 III 期研究数据显示： 与单独使用标准治疗方案 R2 相比，艾可瑞妥单抗+ R2 方案可使疾病进展或死亡风险降低 79%。 在双重主要终点总缓解率（ORR）方面，接受艾可瑞妥单抗+R2 治疗的患者缓解率为 89%，高于 R2 治疗组的 74%。 在双重主要终点无进展生存期（PFS）方面，接受艾可瑞妥单抗+R2 治疗的患者中位 PFS 尚未达到（95% CI：21.9 个月-NR），而接受 R2 治疗的患者中位 PFS 为 11.2 个月（95% CI：10.5 个月-NR）。 在接受艾可瑞妥单抗+ R2 治疗的患者中，74% 达到完全缓解 (CR，即肿瘤的临床症状完全消失) ，而 R2 治疗组患者的 CR 率为 43% 。 EPCORE FL-1 研究中，艾可瑞妥单抗联合 R2 方案的安全性特征与各单独方案已知的安全性特征一致。 艾可瑞妥单抗+ R2 方案无需化疗，效果显著，且可在门诊进行，有望成为这类 FL 患者新的标准治疗方案。 艾可瑞妥单抗于 2023 年 5 月全球首批。截至目前，该药已在美国、欧盟、日本获批上市，获批适应症涵盖弥漫性大 B 细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、原发纵隔大 B 细胞淋巴瘤。2024 年，艾可瑞妥单抗的全球销售额为 2.81 亿美元。    ASH 临床结果 2025 年美国血液学会（ASH）年会将在 12 月 6 日到 12 月 9 日召开，其中常规摘要正文已经公布。在本期周报中，Insight 摘取部分 ASH 已公布数据向读者分享。 1、传奇生物：FIC 细胞疗法首次公布临床数据 传奇生物在大会上首次公布了 lucar-G39D 治疗复发或难治性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）的 I 期临床结果（NCT06395870）。lucar-G39D 是一款全球首创靶向 CD19 和 CD20 的同种异体 γδ CAR-T 疗法。 来源：ASH 官网 截至 2025 年 4 月 29 日，共有 12 例患者接受了治疗。所有患者均接受了中等强度的预处理方案，包括氟达拉滨（30mg/m2）和环磷酰胺（500mg/m2），每日一次，持续 3-4 天，随后单次输注 lucar-G39D，剂量分别为 DL1：30×106 , DL2:100×106 ，DL3:200×106, DL4:400×106 CAR-T 细胞。 其中 10 例患者完成了至少 30 天的随访或者至少 1 次疗效评估。10 例疗效可评估的患者中，9 例剂量限制性毒性（DLT）可评估（1 例因疾病进展而退出研究）。这些患者分别有1 例、4 例、3 例和 2 例患者接受了 DL1、DL2、DL3 或 DL4 剂量治疗。1 例接受 DL2 剂量治疗的患者再次接受了相同剂量水平的治疗。 结果显示，LUCAR-G39D 耐受性良好，未出现剂量限制性毒性（DLT）、神经毒性或移植物抗宿主病（GvHD）。10 例患者中有 4 例（40%）发生了细胞因子释放综合征（CRS），5 例（50%）发生了 感染。在所有感染病例中，仅有 1 例为 3 级事件（肺炎），这也是唯一一起严重不良事件，经治疗后痊愈。 在所有剂量水平下，80% (8/10) 的患者检测到药代动力学扩展（DL4 剂量组为 100%）。Cmax 中位数为 1999 拷贝/μg gDNA，Tmax 中位数为 5.5 天。 疗效方面，所有患者的客观缓解率为 70%（7/10），完全缓解率为 30%（3/10），DL4 组的 2 例患者在首次疗效评估时均达到缓解。截至数据统计日期，7 例有效应答者仍处于应答状态并积极接受随访，最长随访至第 270 天。中位随访时间为 3.52 个月，6 个月无进展生存期（PFS）率为 75%。 LUCAR-G39D 治疗后，8 例患者中有 7 例（88%）在基线和第 30 天采集了配对的 ctDNA 样本，结果显示，ctDNA 水平下降，与影像学应答一致。 总之，LUCAR-G39D 在 NHL 患者中展现出良好的安全性和扩增能力。初步疗效显示，患者的缓解率和疗效持久性令人鼓舞。 2、齐鲁制药：三抗新药首次公布临床结果 齐鲁制药将在本次会议上首次公布下一代 GPRC5D×BCMA×CD3 三抗 QLS4131 在复发或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）患者中首次人体试验的初步研究结果。 截图来源：ASH 官网 QLS4131 是一款 BCMA/GPRC5D/CD3 三抗。这是一项评价 QLS4131 在 RRMM 患者中的安全性、耐受性、药代动力学、免疫原性以及初步有效性的 I 期临床研究（NCT06500507）。 在「剂量递增阶段」，齐鲁制药招募了那些患有可测量的 RRMM 且在现有治疗后病情出现进展或无法耐受现有治疗的患者。剂量递增包括： 静脉注射（IV）剂量从 0.06 µg/kg 递增至 30 µg/kg，每周一次（QW）给药； 皮下注射（SC）剂量从 30 µg/kg 递增至 600 µg/kg，每两周一次（Q2W）给药。 患者在首次目标剂量（从 3 µg/kg 剂量水平开始）之前会接受 1 或 2 次递增剂量（SUD），以减轻细胞因子释放综合征（CRS）。 截至 2025 年 7 月 15 日，共有 17 名患者接受了 QLS4131 治疗，剂量范围为 0.06 至 30 µg/kg（IV，QW）。此外，另有 3 名入组患者接受了 30 µg/kg 的 QLS4131 治疗（SC，Q2W）。 患者的中位年龄为 59 岁，中位既往治疗线数为 3。其中 64.7% 的患者曾接受过 3 线及以上的治疗，35% 的患者曾接受过干细胞移植。  结果显示，在 ≥1 µg/kg 剂量组中观察到了反应。在 15 名接受 QLS4131 静脉注射治疗且符合反应评估标准的患者中，ORR 为 60%（≥VGPR 40%）。在 30 µg/kg 剂量组中，100% 的患者达到 VGPR 及以上的缓解。 此外，在 10 µg/kg 静脉注射剂量组中，有 2 名患者先前接受过 BCMA 靶向的 CAR-T/CAR-NK 治疗而失败，目前其中 1 例达到严格意义上的完全缓解 (SCR)，另 1 例达到部分缓解 (PR)。 安全性方面，QLS4131 具有总体可控的耐受性。未出现剂量限制毒性反应（DLT），也未达到最大耐受剂量（MTD）。最常见的治疗相关不良事件（TRAE）为血细胞减少和 CRS，CRS 的总体发生率为 80%。未出现免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。 3、百济神州：首次公布新一代 BCL2 抑制剂临床结果 百济神州将在本次会议上首次公布新一代 BCL2 抑制剂 BGB-21447 治疗 B 细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）患者的 I/Ib 期首次人体研究的初步结果。 截图来源：ASH 官网 BGB-21447 是百济神州自主研发的新一代 BCL-2 抑制剂，可对 BCL-2 野生型和多种耐药突变型（包括 G101V、D103Y 等）进行高效靶点抑制，临床前活性显著优于维奈克拉。 这是一项 I/Ib期、开放性、剂量递增和剂量优化研究 BGB-21447-101（NCT05828589），旨在评估 BGB-21447 在患有成熟 B 细胞恶性肿瘤的成人患者中的疗效和安全性。 入组患者需确诊患有复发/难治性 B 细胞恶性肿瘤（如弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 [DLBCL]、滤泡性淋巴瘤 [FL] 或边缘区淋巴瘤 [MZL]）、转化型 B 细胞非霍奇金淋巴瘤或 Richter 转化为 DLBCL。主要排除标准包括在过去 2 年内患有除所研究疾病以外的其他恶性肿瘤、已知中枢神经系统受累、3 个月内接受过自体干细胞移植或 CAR-T 疗法、以及接受过异体干细胞移植。 截至 2025 年 5 月 16 日，共有 44 名患有 B-NHL 的患者被纳入剂量递增组，并接受了剂量在 10 mg 至 320 mg 之间的 BGB-21447 治疗。中位年龄为 58 岁，88.6%（n=39）为亚洲人。16 名患者（36.4%）患有 FL，12 名患者（27.3%）患有 DLBCL。既往治疗线数中位数为 3 次；63.6% 的患者（n = 28）此前已接受过 ≥3 次治疗，11.4% 的患者（n=5）此前接受过 CAR-T 治疗，4.5% 的患者（n=2）此前接受过双特异性或三特异性抗体治疗。 研究的中位随访时间为 6.4 个月，中位治疗持续时间为 2.6 个月。在可评估的患者中： FL/MZL 的总体缓解率（ORR）为 38.1%（8/21），完全缓解率为 14.3%（3/21）；首次缓解中位时间是 2.8 个月； DLBCL 的 ORR 为 33.3%（4/12），DLBCL 的完全缓解率为 16.7%（2/12）；首次缓解中位时间是 4.1 个月。 安全性方面，93.2% 的患者发生了任何级别的不良事件（与治疗相关的=79.5%），59.1% 的患者发生了 ≥3 级不良事件（与治疗相关的=40.9%）。发生在超过 20% 患者身上的不良事件为白细胞减少症、中性粒细胞减少症、淋巴细胞减少症、贫血、血小板减少症和低钾血症。有 2 名患者（4.5%）出现了导致治疗中断的不良事件。其中 1 名患者出现了实验室检测的 TLS，3 天内症状缓解且无后遗症；未观察到临床 TLS。 目前 BGB-21447-101 的招募工作仍在进行中。     其他重要临床结果 1、罗氏：口服 SERD 又一项 III 期临床成功，乳腺癌辅助治疗 当地时间 11 月 18 日，罗氏公布了 III 期临床试验 lidERA 的积极结果。 该研究评估了口服 SERD giredestrant 用于雌激素受体（ER）阳性、人表皮生长因子受体 2（HER2）阴性早期乳腺癌患者辅助内分泌治疗的疗效和安全性。在预先计划的中期分析中，该研究达到了主要终点，结果显示与标准护理内分泌治疗相比，giredestrant 在无浸润性疾病生存（iDFS）方面有统计学意义上的显著改善，且具有临床意义。 新闻稿指出，lidERA 研究是首个在辅助治疗环境中证明口服 SERD 具有显著益处的 III 期临床试验。 截图来自：企业官方 在中期分析时，总生存期数据尚不成熟，但观察到了明显的积极趋势。giredestrant 耐受性良好，不良事件与其已知的安全性特征一致，未观察到意外的安全问题。lidERA 研究的数据将在即将召开的医学会议上公布，并与卫生监管部门分享，旨在将这一潜在的治疗选择带给全球患者。 lidERA 研究是继 evERA 乳腺癌研究之后，针对 giredestrant 开展的第二项取得阳性结果的 III 期研究，evERA 乳腺癌研究的结果已在 2025 ESMO 大会上公布。 针对 giredestrant，罗氏拥有广泛的临床开发计划，目前 5 项 III 期临床试验正在进行中，覆盖了多种治疗场景和治疗线数： 在 ER 阳性、HER2 阴性的早期乳腺癌患者中，将 giredestrant 与标准护理内分泌治疗（SoC ET）作为辅助治疗进行对比（lidERA 研究；NCT04961996） 在 ER 阳性、HER2 阴性、局部晚期或转移性乳腺癌患者中，将 giredestrant 联合依维莫司与 SoC ET 联合依维莫司进行对比（evERA 研究；NCT05306340） 在 ER 阳性、HER2 阴性、内分泌敏感、复发性局部晚期或转移性乳腺癌患者中，将 giredestrant 联合哌柏西利与来曲唑联合哌柏西利进行对比（persevERA 研究；NCT04546009） 在 ER 阳性、HER2 阴性、对辅助内分泌治疗耐药的晚期乳腺癌患者中，将 giredestrant 联合研究者选择的 CDK4/6 抑制剂与氟维司群联合 CDK4/6 抑制剂进行对比（pionERA 研究；NCT06065748） 在 ER 阳性、HER2 阳性局部晚期或转移性乳腺癌患者中，将 giredestrant 联合 Phesgo® 与 Phesgo® 进行对比（heredERA 研究；NCT05296798） 2、百济神州：HER2 双抗 + PD-1 联合疗法 III 期临床成功 11 月 17 日，百济神州宣布 3 期临床研究 HERIZON-GEA-01 取得积极结果。 该研究旨在评估在联合化疗的基础上，HER2 靶向双特异性抗体百赫安®（泽尼达妥单抗）单药或再联合 PD-1 抑制剂百泽安®（替雷利珠单抗）作为 HER2 阳性（HER2+）局部晚期或转移性胃食管腺癌（GEA，包括胃癌、胃食管结合部腺癌和食道癌）一线治疗的有效性和安全性。 截图来自：企业官方 与对照组曲妥珠单抗联合化疗相比，泽尼达妥单抗联合替雷利珠单抗与化疗、泽尼达妥单抗联合化疗在无进展生存期（PFS）方面均显示出具有临床意义且高度统计学显著的改善。 与对照组曲妥珠单抗联合化疗相比，泽尼达妥单抗联合替雷利珠单抗与化疗也显示出具有临床意义且统计学显著的总生存期（OS）改善；泽尼达妥单抗联合化疗的首次期中分析显示，其在 OS 方面展现出有临床意义的疗效，以及明确的统计学显著性趋势。 目前，泽尼达妥单抗联合化疗的临床研究仍在进行中，百济计划将在 2026 年中推进另一项针对 OS 的期中分析。在 PD-L1 阳性和 PD-L1 阴性亚组中，泽尼达妥单抗联合替雷利珠单抗与化疗、泽尼达妥单抗联合化疗相比对照组也均观察到 PFS 和 OS 获益。 在研究达到主要终点的同时，泽尼达妥单抗的两个联合治疗组相比对照组在客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）的关键次要终点也均显示有所改善。    医药交易 据 Insight 数据库显示，本周（11 月 16 日 - 11 月 22 日）共发生 28 起交易事件。 1、牵手 GSK：泽安生物基于首创「髓系细胞衔接器」平台达成新合作 11 月 19 日，泽安生物医药（LTZ Therapeutics）宣布，继今年 7 月与礼来（Eli Lilly）强强联手，公司又与国际医药巨头葛兰素史克（GSK plc）达成一项具有里程碑意义的战略合作。 基于 LTZ 全球首创的「髓系细胞衔接器」（Myeloid Cell Engager）平台，双方将在肿瘤领域共同开发最多 4 款 First-in-Class 候选药物，聚焦血液瘤与实体瘤的重大未满足临床需求。此次合作标志着 LTZ 的核心技术平台获得世界顶级药企的持续权威背书，并将显著加速其创新免疫疗法的全球临床转化。 截图来自：企业官网 根据协议条款，LTZ 将获得 5000 万美元首付款（upfront payment），并有资格基于研发进展获得潜在里程碑付款（milestone payments）。此外，待相关合作产品成功商业化后，LTZ 还将享有基于全球净销售额的分级特许权使用费（tiered royalties）。 LTZ 自主研发的「髓系细胞衔接器」平台根植于「反向转化科学」（Reverse Translational Science）与对「髓系细胞生物学」的深刻理解。该平台巧妙利用人体内丰度高、浸润广的髓系细胞亚群（如巨噬细胞），通过精准衔接靶细胞与效应细胞，高效、安全地特异性清除致病细胞，并广泛应用于癌症、自身免疫性疾病等重大疾病领域。这一独特创新机制有望突破原发性耐药的治疗瓶颈，显著提升疗效，为开发广谱、持久、可控的新一代免疫疗法奠定坚实基础。 2、强生制药：超 30 亿美元收购 Halda Therapeutics 当地时间 11 月 17 日，强生宣布已达成最终协议，以 30.5 亿美元现金收购处于临床阶段的生物技术公司 Halda Therapeutics OpCo, Inc.。此次交易预计将在未来几个月内完成，具体取决于反垄断审批及其他惯常成交条件。 Halda 拥有专有的受调控诱导邻近靶向嵌合体（RIPTAC™）平台，致力于开发针对多种实体瘤的口服靶向疗法。该公司核心候选管线 HLD-0915 是一种用于治疗前列腺癌的临床阶段疗法。  截图来源：企业官网 国内创新药进展 本周共有 65 款创新药（含改良新）在国内的研发进度推进到了新阶段，其中 1 款首次在国内获批上市，2 款首次在国内申报上市，4 款首次在国内登记 III 期临床，12 款首次在国内获批临床。    获批上市 1、辉瑞：「马塔西单抗」在华获批上市，治疗血友病 11 月 21 日，NMPA 官网显示，辉瑞 1 类新药「马塔西单抗注射液」已经在国内获批上市，适用于患有以下疾病且体重 ≥ 35 kg的 12 岁及以上儿童和成人患者的常规预防治疗，以防止出血或降低出血发作的频率：不存在凝血因子 VIII 抑制物的重型 A 型血友病（先天性凝血因子VIII缺乏，FVIII<1%）或不存在凝血因子 IX 抑制物的重型 B 型血友病（先天性凝血因子IX缺乏，FIX<1%） 截图来源：NMPA 官网 马塔西单抗（Marstacimab、PF-6741086）是辉瑞开发的一种靶向组织因子途径抑制物（TFPI）K2 结构域的单克隆抗体，属于血友病再平衡疗法。TFPI 是一种天然抗凝蛋白，具有防止血栓形成和恢复止血的功能。 Insight 数据库显示，该药已于 2024 年 10 月、11 月、12 月陆续在美国、欧盟和日本获批上市。获批适应症为：用于规律性治疗患有不伴凝血因子抑制物的重型血友病 A（先天性凝血 VIII 因子缺乏症，FVIII<1%）或者重型血友病 B（先天性凝血 IX 因子缺乏症，FIX<1%）的 12 岁及以上且体重不低于 35 公斤的患者，以减少出血的发作。 该药获批后，成为全球首个 B 型血友病每周一次皮下注射药物，也是首个适用于 A/B 型血友病的固定剂量方案。 马塔西单抗的上市批准是基于关键 III 期试验 BASIS（登记号：NCT03938792）。这是一项全球性的 III 期、开放标签、多中心研究，旨在评估马塔西单抗对 12 岁至 75 岁患有重型血友病 A（定义为 FVIII <1%）或中重型至重型血友病 B（定义为 FIX 活性 ≤2%）且伴有或不伴有抑制物的青少年和成人患者的疗效和安全性。 该研究不伴抑制物队列的中期分析结果显示，在不伴抑制物的血友病 A 及血友病 B 受试者中，经过马塔西单抗 12 个月的积极治疗期后，与既往因子预防（RP）和按需治疗(OD)相比，其经治疗出血的年化出血率 (ABR) 分别降低了 35% 和 92%。 在对长期扩展研究的中期分析中，在另外长达 16 个月的随访（n=87）中，观察到经治疗出血的平均 ABR 持续降低至 2.79（95% CI：1.90-4.09）。马塔西单抗在所有与出血相关的次要终点（自发性出血、关节出血、靶关节出血和总出血）上均表现出非劣效性。 在获批适应症之外，辉瑞还开展了一项开放标签临床研究 BASIS KIDS，评估马塔西单抗对 1 至 18 岁的重型血友病 A 或中重型至重型血友病 B 儿童及青少年（伴或不伴抑制物）的安全性和疗效，以其将这一疗法拓展到更广阔的患者群体中。 马塔西单抗通过创新性非因子治疗机制，突破性解决抑制物患者无法接受传统替代疗法的临床困境。作为全球首个 A/B 型血友病双适应症固定剂量药物，其通过预充式注射笔每周一次皮下注射的方案，为全人群提供普适性预防治疗新路径。    申报上市 1、百利天恒：双抗 ADC 上市申请获受理 11 月 21 日，CDE 官网显示，百利天恒注射用 BL-B01D1 上市申请获受理。根据招股书和临床试验进展，Insight 数据库推测用于治疗鼻咽癌。此前，该适应症已被药监局纳入优先审评。 来源：CDE 官网 Iza-bren 是一款全球首创双抗 ADC，通过双重作用机制阻断 EGFR 和 HER3 向肿瘤细胞传递的信号，从而抑制其增殖与存活信号。此外，通过抗体介导的内吞作用，Iza-bren 释放的治疗性有效载荷可引发基因毒性应激，最终导致肿瘤细胞死亡。 2023 年 12 月，百利天恒与 BMS 达成合作，Iza-bren 在中国由百利天恒独家开发，在中国以外的地区由西雅图免疫与百时美施贵宝共同开发，总金额高达 84 亿美元，其中首付款 8 亿美元。 目前，Iza-bren 在 NSCLC、SCLC、鼻咽癌、乳腺癌、尿路上皮癌、食管癌等多种实体瘤中开展了 10 项 III 期临床研究。 2025 年 7 月，Iza-bren 用于治疗局部晚期或转移性鼻咽癌 III 期临床试验（研究方案编号:BL-B01D1-303）的期中分析达到主要终点。与化疗相比，Iza-bren 显著提高了客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS）。 此外，2025 年 11 月，Iza-bren 在食管鳞癌的 III 期临床试验（研究方案编号：BL-B01D1-305）中，在预设的期中分析中达到了无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）双主要终点。 2、复星医药：「芦沃美替尼」新适应症申报上市 11 月 20 日，CDE 官网显示，复星医药芦沃美替尼片新适应症申报上市，用于 2 岁及 2 岁以上朗格汉斯细胞组织细胞增生症（LCH）儿童患者。此前该适应症已被 CDE 纳入优先审评。 截图来源：CDE 官网 芦沃美替尼（复迈替尼；研发代号：FCN-159） 是复星医药自主研发的一款 MEK1/2 口服高选择性抑制剂。MEK 是细胞外信号调节激酶（ERK）通路的上游调控因子，通过抑制 MEK 的活性，可以抑制 RAS 调控的 RAF/MEK/ERK 通路，进而抑制肿瘤的生长。 该药已经在中国获批 2 项适应症，分别用于治疗成人 LCH 及组织细胞肿瘤，以及2 岁及 2 岁以上伴有症状、无法手术的丛状神经纤维瘤（PN）的 I 型神经纤维瘤病（NF1）儿童及青少年患者，填补了国内相关罕见病治疗领域的空白。 值得一提的是，2025 年 10 月，依据《儿童抗肿瘤药物研发鼓励试点计划（星光计划）申报指南》，CDE 已将芦沃美替尼片纳入「星光计划」，拟开发儿童适应症：朗格汉斯细胞组织细胞增生症和低级别脑胶质瘤。 「星光计划」是CDE 组织制定并于今年 5 月发布正式实施，旨在就抗肿瘤药物儿童人群研究过程中技术难点提供针对性指导，提高儿童抗肿瘤药物的研发效率。 3、灵北公司：偏头痛新药在国内报上市 11 月 17 日，灵北公司宣布，CDE 已正式受理了灵北公司就偏头痛治疗药物 Vyepti（Eptinezumab，艾普奈珠单抗）提交的新药上市申请，用于成人偏头痛的预防性治疗。 在中国提交新药上市申请的同时，灵北也在日本、韩国等亚洲其他主要市场同步提交了上市许可申请。若获得批准，这将是灵北公司在中国内地及亚洲重点市场首次推出生物制剂，为符合预防性治疗条件的偏头痛患者提供全新的治疗选择。 截图来源：美通社 Eptinezumab 是一种人源化单克隆抗体，特异性靶向降钙素基因相关肽（CGRP），经静脉注射使用，起效较快，在偏头痛的预防性治疗中显示出良好的效果。 此次报上市是基于 III 期研究 SUNRISE（NCT04921384）的积极结果。这是一项干预性、多区域、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的 III 期研究，旨在旨在评估 Eptinezumab 对比安慰剂在亚洲为主的慢性偏头痛人群中的疗效与安全性。 研究结果显示，与安慰剂相比，Eptinezumab 在降低偏头痛发作频率、减少重度疼痛发作比例及减轻疾病负担方面均展现出显著优势。 Insight 数据库显示，目前国内仅有 1 款 CGRP 单抗获批上市，即礼来的加卡奈珠单抗，此外还有 2 款处于申报上市阶段，分别是灵北制药的 Eptinezumab 以及梯瓦的瑞玛奈珠单抗。 4、强生：first-in-class 新药在国内申报上市 11 月 19 日，CDE 官网显示，强生 1 类新药盐酸伊可白滞素片申报上市，适用于治疗适合接受系统性治疗或光疗的中重度斑块状银屑病成人患者和年满 12 岁的儿童患者。同日，该适应症也被 CDE 纳入了拟优先审评。 截图来源：CDE 官网 盐酸伊可白滞素片（Icotrokinra）是强生斥资近 10 亿美元从 Protagonist 引进的 first-in-class 口服多肽药物（IL-23R 拮抗剂）。今年 7 月该药在美国申报上市，9 月在欧洲申报上市。值得一提的是，Icotrokinra 是当前全球首个也是唯一一个报上市的 IL-23R 靶向药物。强生对此寄予厚望，预计年峰值销售额有望达到 50 亿美元以上。 此前该药在美国和欧盟的上市申请包含四项关键性 III 期研究的数据，包括 ICONIC-LEAD、ICONIC-TOTAL 以及 ICONIC-ADVANCE 1 和 ICONIC-ADVANCE 2。 ICONIC-ADVANCE 1 和 2 为随机对照 III 期临床试验，旨在评估 Icotrokinra 与氘可来昔替尼（全球首个获批的 TYK-2 变构抑制剂）和安慰剂相比，在中重度斑块状银屑病患者中的疗效和安全性。共同主要终点是受试者达到 PASI 90 （银屑病面积与严重程度指数改善 90%）和 IGA 评分为 0/1（皮肤症状消除或几乎消除），且至少改善 2 级。 在这两项研究中， Icotrokinra 与安慰剂相比，在第 16 周达到了两个共同主要终点，不良事件发生率相似 ，并且在时间点显示出优于氘可来昔替尼的疗效和安全性。 与安慰剂（第 16 周）和 氘可来昔替尼（第 16 周和第 24 周）相比，Icotrokinra 显示出更优异的皮肤清除率。 Icotrokinra 的不良事件 (AE) 发生率与安慰剂相似，未发现新的安全信号。截至第 24 周，Icotrokinra 的 AE 发生率在数值上低于氘可来昔替尼。 在所有研究中，汇总安全性数据显示，Icotrokinra 组 (49.1%) 和安慰剂组 (51.9%) 之间经历不良事件 (AE) 的患者比例相似，未发现新的安全信号。 此外，强生还启动了 III 期 ICONIC-ASCEND 研究，这是首个旨在证明口服药 Icotrokinra 优于注射生物制剂乌司奴单抗的头对头研究。 长期数据方面，ICONIC-LEAD 研究中，Icotrokinra 在第 52 周时表现出对成人和青少年患者持续的皮肤清除率和良好的安全性。 第 52 周时，达到 PASI 90 的成年患者在第 24 周重新随机分配到 icotrokinra 组，其 PASI 90 维持率优于重新随机分配到安慰剂组的患者（84% vs 21%；p<0.001）。 在第 52 周，86% 接受 icotrokinra 治疗 52 周的青少年达到了 PASI 90 ，而 77% 在第 16 周从安慰剂转为 icotrokinra 的青少年达到了 PASI 90。    拟突破性治疗 1、勃林格殷格翰 1 类新药拟纳入突破性疗法 11 月 18 日，CDE 官网显示，勃林格殷格翰的 1 类新药 BI 764198 胶囊拟纳入突破性治疗品种，适应症为：治疗患有原发性局灶性节段性肾小球硬化症（FSGS）、体重至少为 40 kg 的成人和≥12 岁青少年患者。Insight 数据库显示，BI 764198 是全球首款进入临床阶段的选择性 TRPC6 抑制剂。 截图来源：CDE 官网 BI 764198 是一款在研的口服选择性 TRPC6 抑制剂。在今年 11 月举行的 2025 年美国肾脏病学会年会（ASN 2025）上，勃林格殷格翰公布了 BI 764198 治疗 FSGS 的一项多中心、Ⅱ 期、双盲、安慰剂对照、随机试验结果。 该 Ⅱ 期研究纳入原发性 FSGS 患者或因已知 TRPC6 突变导致的遗传性 FSGS 患者，给予每日一次 BI 764198（20/40/80 mg）或安慰剂治疗，疗程 12 周。患者基线时接受稳定的保守治疗和免疫抑制治疗，筛查时尿蛋白 / 肌酐比值（UPCR）≥1.0 g/g，eGFR ≥ 30 mL/min/1.73 m²。主要终点为第 12 周时蛋白尿应答（UPCR 较基线降低 ≥25%）的患者比例。 在这项 Ⅱ 期研究中，共有 60 例患者（其中 7 例携带 TRPC6 突变）完成治疗并纳入评估。试验数据显示，BI 764198 可降低 FSGS 患者的蛋白尿水平，且耐受性良好。具体而言： 第 12 周时，BI 764198 20 mg、40 mg、80 mg 组的蛋白尿应答率分别为 44.4%（8/18）、14.3%（2/14）和 42.9%（6/14），而安慰剂组为 7.1%（1/14）。 在携带 TRPC6 突变的患者中，接受 BI 764198 治疗的患者 100%（4/4）达到蛋白尿应答，安慰剂组则为 0%（0/3）。校正安慰剂效应后，BI 764198 20 mg 组第 12 周 UPCR 的平均变化幅度最大，为 - 39.82%（95% 置信区间：-56.17 至 - 17.36；p=0.002）。 BI 764198 安全性和耐受性良好，各治疗组的不良事件发生率无显著差异。    国内临床结果 1、信达生物「玛仕度肽」又一项 III 期成功 11 月 20 日，信达生物宣布，玛仕度肽注射液（GCG/GLP-1 双受体激动剂，研发代号：IBI362）在中国中重度肥胖人群中开展的 III 期临床研究（GLORY-2）达成主要终点和所有关键次要终点，信达生物将于近期向监管机构递交玛仕度肽 9mg 用于成人体重控制的上市申请。 截图来源：企业官微 GLORY-2（NCT06164873）是一项在中国 BMI≥30 kg/m2 的肥胖受试者中评估玛仕度肽 9 mg 联合生活方式干预与安慰剂对比的有效性和安全性的 III 期临床研究。 研究入组 462 例受试者（包含 16% 的 2 型糖尿病受试者），按 2:1 的比例随机分配至玛仕度肽 9 mg 组或安慰剂组，双盲治疗 60 周（所有入组受试者的基线平均体重为 94.0 kg，平均 BMI 为 34.3 kg/m2）。 在治疗期内，玛仕度肽组受试者平均体重持续下降，第 60 周时仍未达平台。第 60 周时，玛仕度肽 9 mg 组受试者平均体重降幅为 18.55%，安慰剂组为 3.02%；玛仕度肽 9 mg 组受试者中 44.0% 实现 20% 及以上的体重降幅，安慰剂组这一比例为 2.6%（P 值均小于 0.0001）。 研究的关键次要终点结果表明，在不合并 2 型糖尿病的受试者中，第 60 周时，玛仕度肽 9 mg 组受试者平均体重降幅为 20.08%，安慰剂组为 2.81%；玛仕度肽 9 mg 组受试者中 48.7% 实现 20% 及以上的体重降幅，安慰剂组这一比例为 3.1%（P 值均小于 0.0001）。  此外，玛仕度肽 9 mg 在腰围、收缩压、甘油三酯、非高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和血尿酸等关键次要终点的改善均显著优于安慰剂。 该研究在部分受试者中进行了基于 MRI-PDFF 的肝脏脂肪含量评估。在基线肝脏脂肪含量≥10% 的非糖尿病受试者中，第 60 周时玛仕度肽 9 mg 组肝脏脂肪含量较基线的平均百分比降幅为 71.9%，安慰剂组升高 5.1%。 玛仕度肽 9 mg 的耐受性和安全性良好，未发现新增安全性信号。胃肠道不良反应大多为轻度或中度，且呈一过性。玛仕度肽 9 mg 组和安慰剂组因不良事件提前终止治疗的受试者比例分别为 2.9% 和 0。  2、百利天恒全球首创双抗 ADC III 期临床成功 11 月 18 日，百利天恒发布公告，称其自主研发的全球首创 EGFR×HER3 双抗 ADC（iza-bren）在食管鳞癌的 III 期临床试验（研究方案编号：BL-B01D1-305）中，经独立数据监查委员会（iDMC）判断，在预设的期中分析中达到无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）双主要终点，适应症为：既往经 PD-1/PD-L1 单抗联合含铂化疗治疗失败的复发性或转移性食管鳞癌。 这是全球首个 ADC 药物在食管癌治疗中取得 PFS/OS 双阳性结果的 III 期临床研究。 来源：百利天恒公告 Iza-bren 是全球首创（First-in-class）、新概念（New concept）且唯一进入 III 期临床阶段的 EGFR×HER3 双抗 ADC，正在中国和美国进行 40 余项针对多种肿瘤类型的临床试验。 其中鼻咽癌适应症已经在国内申报上市，并获优先审评。 此前 iza-bren 在鼻咽癌的 III 期临床试验（研究方案编号:BL-B01D1-303）期中分析达到主要终点。研究数据显示，iza-bren 在治疗既往经 PD-1/PD-L1 单抗治疗且经至少两线化疗（至少一线含铂）治疗失败的复发性或转移性鼻咽癌中，显示了令人振奋的疗效。 截至目前，iza-bren 已有 7 项适应症被国家药品监督管理局药品审评中心纳入突破性治疗品种名单，1 项适应症被美国食品药品监督管理局纳入突破性治疗品种名单。 Iza-bren 通过双重作用机制阻断 EGFR 和 HER3 向肿瘤细胞传递的信号，从而抑制其增殖与存活信号。此外，通过抗体介导的内吞作用，Iza-bren 释放的治疗性有效载荷可引发基因毒性应激，最终导致肿瘤细胞死亡。 2023 年 12 月，百利天恒与 BMS 达成合作，Iza-bren 在中国由百利天恒独家开发，在中国以外的地区由西雅图免疫与百时美施贵宝共同开发，总金额高达 84 亿美元，其中首付款 8 亿美元。 3、华海药业 1 类新药 III 期临床成功，治疗银屑病 11 月 19 日，华海药业发布公告，称其子公司华奥泰生物与华博生物自主研发的 1 类新药 HB0017 注射液治疗银屑病的 III 期临床试验达到所有主要疗效终点和关键次要疗效终点。 截图来源：企业公告 这是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的 III 期临床研究，旨在评价 HB0017 注射液治疗中重度斑块状银屑病的疗效和安全性，总计共纳入 408 例中国中重度斑块状银屑病患者。 研究结果显示，研究达到预设的所有主要疗效终点（第12 周时达到 PASI 75（PASI 评分较基线改善≥75%）的受试者比例、第12 周时达到 sPGA 0/1（sPGA 评分为 0 分或 1 分）的受试者比例）和关键次要疗效终点（第12 周达到 PASI 90（PASI 较基线改善≥90%）的受试者比例）。 维持治疗期给药方案有望实现同类产品给药间隔最长，且各种疗效指标在维持治疗期持续升高并保持稳定。相较于同靶点已上市产品，HB0017 的核心治疗期（前12 周）和维持治疗期（12-52 周）疗效数据均展现有力的竞争优势。 安全性方面，HB0017 整体安全性和耐受性良好，与前期临床研究数据及同靶点药物相比，常见的不良事件类型和严重程度均在预期范围，未发现新的安全性风险信号。 HB0017 注射液是华奥泰自主研发的以白介素-17A（IL-17A）为靶点的单克隆抗体，拟用于治疗中重度斑块状银屑病、强直性脊柱炎及其他自身免疫疾病。HB0017 产品除中重度斑块状银屑病适应症已完成临床 III 期外，还在同步开展强直性脊柱炎 III 期临床，HB0017 注射液在已完成的强直性脊柱炎II 期临床研究中显示出积极的疗效和良好的安全性。基于这些令人鼓舞的数据，华奥泰将会快速推进强直性脊柱炎 III 期临床试验。    启动临床 1、信达生物「玛仕度肽」启动第 8 项 Ⅲ 期临床，针对青少年肥胖 11 月 19 日，药物临床试验登记与信息公示平台官网显示，信达生物登记了一项 III 期临床研究（CTR20254559），旨在中国青少年肥胖或超重参与者中评估 IBI362（玛仕度肽）的有效性和安全性。 截图来源：临床试验登记与信息公示平台 这是一项随机、双盲、安慰剂对照的 III 期临床研究（GLORY-YOUNG），试验将在 25 家医疗机构开展，拟入组 180 例 12 岁-18 岁的青少年肥胖或超重患者。玛仕度肽组的给药频率为每周一次，每次一支（规格:0.5 ml:2 mg），用药时程为 4 周。 2、阿斯利康 ADC 新药国内启动 III 期临床 11 月 17 日，药物临床试验登记与信息公示平台官网显示，阿斯利康登记了一项 B7-H4 ADC 新药 Puxitatug Samrotecan（AZD8205）用于 B7-H4 选择性表达子宫内膜癌的全球 III 期研究。 截图来源：临床试验登记与信息公示平台 这是一项随机、开放性、多中心、全球 III 期研究（BLUESTAR-Endometrial01），旨在比较 AZD8205 单药治疗与医生所选化疗治疗在含铂化疗和抗 PD-1/抗 PD-L1治疗期间或之后出现进展的 B7-H4 选择性表达晚期/转移性子宫内膜癌受试者的疗效和安全性。该试验拟在国内入组 105 人，国际入组 700 人，研究的主要终点是 PFS 和 OS。 3、恒瑞口服新药启动新 III 期临床 11 月 17 日，药物临床试验登记与信息公示平台官网显示，恒瑞登记了一项 1 类新药瑞维鲁胺在转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）患者中的 III 期临床研究。 截图来源：临床试验登记与信息公示平台 这是一项多中心、随机、开放、阳性对照 III 期临床研究，旨在评价瑞维鲁胺联合雄激素剥夺疗法（ADT）治疗低瘤负荷转移性激素敏感性前列腺癌受试者的有效性是否非劣效性于恩扎卢胺联合 ADT。研究的主要终点是基于中心实验室检测的 PSA 未检出率。 给药方案如下： 截图来源：临床试验登记与信息公示平台 瑞维鲁胺是第二代 AR 抑制剂，相较于第一代 AR 抑制剂，具有更强的 AR 抑制作用，且无激动作用。该产品已于 2022 年获批上市，用于治疗高瘤负荷的 mHSPC 患者。 内容来源：药企官方发布新闻/资料、Insight 数据库 封面来源：站酷海洛 Plus 免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。 PR 稿对接：微信 insightxb 投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn 点击卡片进入 Insight 小程序 国内审评进度、全球新药开发… 随时随地查！ 多样化功能、可溯源数据…… Insight 数据库网页版等你体验 点击阅读原文，立刻解锁！