AZD-8205

▎药明康德内容团队编辑 阿斯利康（AstraZeneca）在2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上公布其重磅免疫疗法Imfinzi（durvalumab）组合疗法的亮眼数据。在HIMALAYA临床3期试验中，与标准治疗方案相比，Imfinzi与Imjudo（tremelimumab）联合疗法在晚期肝细胞癌（HCC）患者中显示出5年总生存率的改善。根据新闻稿，该联合疗法在此类患者群体中展现“史无前例”的总生存期（OS）优势，近20%的患者超过5年，而过往试验结果显示只有约7%的患者能存活这么久。阿斯利康同时也公布了NIAGARA临床3期试验的积极结果。Imfinzi联合化疗在肌层浸润性膀胱癌（MIBC）患者中，与新辅助化疗相比，在主要终点无事件生存期（EFS）和关键次要终点OS上均表现出统计学显著且具临床意义的改善。根据新闻稿，这是在该患者群体中，首个术前和术后使用的免疫治疗方案在统计学和临床上显著改善患者的总生存期。该试验结果同时发表在《新英格兰医学杂志》上。 肝癌是癌症死亡的第三大原因，全球每年有近90万人确诊患有肝癌，尤其在亚洲部分地区肝癌的发生率很高。据估计，80-90%肝细胞癌患者有肝硬化的情形。超过一半的肝癌患者在确诊时已是疾病晚期，晚期肝癌的预后不良，五年生存率仅为7%。 Imfinzi是一款抗PD-L1单克隆抗体，通过阻断PD-L1与PD-1和CD80蛋白的结合，解除肿瘤细胞对免疫反应的抑制。Imjudo则为抗CTLA-4单抗，可阻断CTLA-4的活性，从而促进T细胞激活，激发免疫系统对癌症的免疫反应。Imfinzi与Imjudo联合疗法在美国、欧盟、日本和其他几个国家获批用于治疗晚期或不可切除的肝细胞癌成人患者。 HIMALAYA是一项随机、开放标签、多中心、全球性的临床3期试验，旨在评估与多激酶抑制剂sorafenib相比，Imfinzi单药以及STRIDE治疗方案的疗效与安全性。STRIDE方案（Single Tremelimumab Regular Interval Durvalumab）是采用创新剂量和用药方案的Imfinzi和Imjudo的联合疗法，包括首次给药仅使用一剂Imjudo（300 mg）联合抗Imfinzi（1500 mg），并在随后每四周一次给予Imfinzi。此试验总共有1324位患有不可切除的晚期肝细胞癌患者入组，这些患者之前没有使用过系统性疗法，且不符合资格接受局部疗法。 经过五年的随访，HIMALAYA最新的探索性分析显示，与活性对照药物相比，STRIDE方案可将患者的死亡风险降低24%（HR=0.76，95% CI：0.65-0.89）。据估计，接受STRIDE方案治疗患者的五年存活率为19.6%，而接受活性对照药物治疗患者的五年存活率为9.4%。根据新闻稿，该试验是此类免疫疗法中所报告最长生存期随访的3期试验之一。 在对试验中达到疾病控制（即达成完全缓解、部分缓解或疾病稳定）的患者亚组进行分析时显示， STRIDE方案治疗组中有28.7%的患者在五年内存活，而接受活性对照药物治疗的患者中这一比例仅为12.7%。此外，对缓解深度（DpR）的探索性分析显示，与活性对照药物相比，接受STRIDE方案治疗的患者中更多人经历深度缓解，从而延长了生存期。 阿斯利康肿瘤研发高级副总裁Susan Galbraith博士表示：“接受STRIDE方案治疗的晚期肝癌患者中，近20%的患者在五年内存活，而历史上只有约7%的患者能存活这么久。这是向前迈出的重要一步，建立了新的生存期标准。” STRIDE方案的安全性与其组成药物的已知安全性一致，在更长时间的随访中未观察到新的安全性信号。接受STRIDE方案治疗的患者中，17.5%经历了严重的治疗相关不良事件，而接受活性对照药物治疗的患者中，这一比例为9.9%。 ▲HIMALAYA试验结果摘要（图片来源：参考资料[1]） 阿斯利康同时也公布了NIAGARA临床3期试验的积极结果。NIAGARA是一项随机、开放标签、多中心的全球3期临床试验，评估Imfinzi在根治性膀胱切除术前后治疗MIBC患者的治疗效果。在该试验中，1063名患者被随机分配在膀胱切除手术前接受Imfinzi联合化疗或单独化疗，术后则接受Imfinzi或不再进行进一步治疗。 预定的中期分析显示，Imfinzi联合疗法显著改善患者的EFS和OS。与对照组相比，接受Imfinzi围手术期方案治疗患者发生疾病进展、复发、无法接受手术或死亡的风险降低了32%（HR=0.68，95% CI：0.56-0.82；p<0.0001）。Imfinzi组的估计中位EFS尚未达到，而对照组为46.1个月。接受Imfinzi方案治疗的患者中，估计有67.8%在两年内无事件发生，而此数值在对照组为59.8%。 ▲NIAGARA试验结果摘要（图片来源：参考资料[2]） Susan Galbraith博士表示：“NIAGARA数据显示，患者的无事件生存率和总生存率均有显著改善。接受Imfinzi围手术期方案治疗的患者中，超过80%的患者在两年内存活。这是显著延长肌层浸润性膀胱癌总生存期的首个免疫治疗方案。” 在ESMO大会中，阿斯利康也公布其B7-H4靶向抗体偶联药物（ADC）AZD8205在临床1/2a期试验中治疗实体瘤患者的初步结果。AZD8205是阿斯利康内部所开发的一款ADC，由该公司所开发的连接子与1型拓扑异构酶抑制剂有效载荷所组成。该疗法所靶向的B7-H4是一种表达于子宫内膜癌、卵巢癌、乳腺癌以及胆管癌中的受体。 分析显示，在46名曾接受过大量治疗的实体瘤患者中，9例患者出现部分缓解，包含子宫内膜癌、卵巢癌和乳腺癌。胆管癌患者未出现任何缓解。部分患者的缓解持久，截至数据截止，缓解和病情稳定可持续长达76周。阿斯利康正在研究AZD8205作为单药在子宫内膜癌、卵巢癌、乳腺癌和胆道癌患者中的应用。 ▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放 参考资料： [1] Imfinzi plus Imjudo demonstrated unprecedented overall survival in advanced liver cancer with one in five patients surviving five years in HIMALAYA Phase III trial. Retrieved September 16, 2024 from https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2024/imfinzi-plus-imjudo-demonstrated-unprecedented-overall-survival-alc-with-one-in-five-patients-surviving-five-years-himalaya-phase-iii-trial.html [2] Imfinzi perioperative regimen reduced the risk of recurrence by 32% and the risk of death by 25% vs. neoadjuvant chemotherapy alone in muscle-invasive bladder cancer in the NIAGARA Phase III trial. Retrieved September 16, 2024 from https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2024/imfinzi-perioperative-regimen-reduced-risk-recurrence-by-32-risk-death-by-25-vs-neoadjuvant-chemotherapy-alone-in-mibc-niagara-phase-iii-trial.html [3] 606O - Initial results from a first-in-human study of the B7-H4-directed antibody-drug conjugate (ADC) AZD8205 (puxitatug samrotecan) in patients with advanced/metastatic solid tumors. Retrieved September 16, 2024 from https://cslide.ctimeetingtech.com/esmo2024/attendee/confcal/session/calendar?q=AZD8205 [4] ESMO: AstraZeneca steps out from Daiichi's shadow, posting data on ADC rivals to AbbVie, Pfizer. Retrieved September 16, 2024 from https://www.fiercebiotech.com/biotech/astrazeneca-steps-out-daiichis-shadow-posting-data-house-rivals-abbvie-and-pfizer-adcs 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。 分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新

在2024年ESMO大会上，阿斯利康公布了其在研B7-H4 ADC药物AZD8205在晚期/转移性实体瘤患者中的首次人体研究的初步数据。该项研究被选为大会口头报告。 关于B7-H4 B7-H4负向调节T细胞功能，且其高表达往往与疾病进展相关——B7-H4可通过参与多种细胞信号转导通路，增强肿瘤细胞的增殖、侵袭、转移和抗凋亡能力，从而促进肿瘤进展。 此外，B7-H4在多种实体瘤（尤其是卵巢癌、胆管上皮癌、乳腺癌、子宫内膜癌）中高表达，而在正常组织中有限表达。这种特性，使得B7-H4被看作为一种有前景的ADC靶点。 目前靶向B7-H4的疗法包括单抗、双抗和ADC等多种新型药物。根据药渡数据，目前进展最快的ADC有豪森/GCK的HS-20089、阿斯利康的AZD8205，分别处于临床II期和I/II期。 去年10月，GSK以8500万美元首付款，总计15.35亿美元交易总金额从豪森中引入HS-20089。除此之外，百济神州、和铂医药、映恩生物等也均有B7-H4 ADC交易。 尽管交易众多，但目前尚未有一款相关B7-H4 靶点药物上市。 关于AZD8205 AZD8205是一种新型B7-H4定向拓扑异构酶I抑制剂（Top1i）ADC，具有良好的临床前抗肿瘤效果。在患者来源的异种移植模型中具有良好的临床前抗肿瘤活性，且毒性概况可接受。 在ESMO大会上，阿斯利康将介绍其I/IIa期剂量爬坡的初步结果。该项研究入组了晚期//转移性卵巢癌、乳腺癌、子宫内膜癌或胆管癌患者，且这些患者既往接受了标准治疗后发生了进展。主要终点是安全性，次要终点是临床疗效。 截至2024年2月23日，共有46名患者接受了AZD8205治疗，其中21人在剂量递增期间接受治疗，25人在回填队列中接受治疗。结果显示： 97.8%的患者发生了任何级别的治疗引起的不良事件（TEAE），最常见的是恶心（58.7%）、中性粒细胞减减少（56.5%）和贫血（50.0%）。 82.6%的患者发生了≥3级TEAE，最常见的是中性粒细胞减少症（37.0%）和贫血（30.4%）。2名患者（4.3%）因TEAE停止治疗。 在43名接受≥1.6mg/kg剂量治疗的患者中，9名患有卵巢癌、乳腺癌或子宫内膜癌的患者确认出现部分缓解（20.9%）。 研究者得出结论，AZD8205具有可管理的安全性特征，在经过预处理的既往标准治疗后进展的患者中展现出初步的疗效。根据阿斯利康，目前卵巢癌、乳腺癌、子宫内膜癌和胆道癌的II期扩展队列正在进行中。 参考资料 ESMO摘要