AZD-8205

B7-H4：正常组织几乎不表达，四种癌里大量存在 子宫内膜癌、卵巢癌、乳腺癌、胆管癌。高表达往往与更具侵袭性、更难治疗相关。 药物：AZD-8205 抗B7-H4抗体 + 拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，DAR=8。有旁观者效应；连接子稳定，血液中不易提前断开。 ✅ 首次人体数据（Nature Communications，2026年10月30日） 入组多线治疗失败患者，中位既往5线治疗。要求B7-H4阳性≥25%，实际中位阳性比例75%。 疗效（44例可评估） 总体 ORR 20.5%（9/44），全部为确认缓解 子宫内膜癌 42.9%（3/7） 乳腺癌 25.0%（3/12） 卵巢癌 18.8%（3/16） 胆管癌 0%（0/10） 12周疾病控制率 75%；24周 29.8% 中位起效时间 2.8个月 ✅ 安全性 治疗相关不良事件 91.5% ≥3级 55.3%，主要为血液学毒性 因不良事件停药 4.3%（2例） 1例5级肺炎，为唯一治疗相关死亡 ✅ 一个关键发现：交叉耐药 既往用过拓扑异构酶Ⅰ抑制剂（同类ADC弹头）的患者，无一人产生客观缓解。胆管癌10例全部无效，可能与一半患者既往用过该弹头有关。 临床启示 目前子宫内膜癌已启动III期，卵巢癌、乳腺癌、胆管癌暂被放弃。 多线治疗后、尤其用过拓扑异构酶Ⅰ抑制剂的患者，入组同类ADC前需评估交叉耐药。 罕见肿瘤患者应关注I期临床试验：I期常不限制瘤种，一旦进入III期，罕见瘤种可能失去机会。 关注癌度微信公众号，联系癌度王博，申请临床试验，免费用抗癌药！

ADC的靶点表达越高，是否意味着药物递送越有效？ 近日，阿斯利康联合多家临床机构在Nature Communications 发表B7-H4靶向ADC AZD8205的首次人体研究。除了47例患者的初步临床结果，研究还通过治疗前后肿瘤活检、载荷免疫组化和DNA损伤标志物分析，尝试回答一个重要问题：ADC进入人体后，能否在靶点阳性肿瘤细胞中产生预期的药理作用？ ADC靶点表达高，不代表载荷一定有效递送 随着ADC技术不断发展，靶点选择已经不再是决定药物疗效的唯一因素。从抗体识别肿瘤抗原，到受体介导的内吞、细胞内转运、连接臂裂解及载荷释放，每个环节都可能影响最终的抗肿瘤效果。 B7-H4（VTCN1）是近年来受到关注的ADC靶点之一。作为B7免疫调节蛋白家族成员，B7-H4在部分卵巢癌、子宫内膜癌、乳腺癌等实体瘤中表达较高，而正常组织表达相对有限，为抗体介导的药物递送提供了潜在的治疗窗口。 阿斯利康开发的AZD8205（puxitatug samrotecan）是一款靶向B7-H4的ADC，DAR约为8，通过稳定、可裂解的连接臂将抗体与具有膜通透性的拓扑异构酶Ⅰ（TOP1）抑制剂载荷连接，设计上具有产生旁观者杀伤效应的潜力。 但即使抗体能够准确识别B7-H4，仍需要回答两个问题：连接臂能否在血液循环中保持稳定？载荷进入肿瘤后，是否真正引发预期的DNA损伤？这也是此次BLUESTAR研究除临床疗效之外的重要观察内容。 图1：治疗前后B7-H4与TOP1载荷的免疫组化对照（AZD8205治疗后，TOP1抑制剂载荷信号出现在B7-H4阳性肿瘤细胞区域） 47例首次人体研究：ORR为20.5%，但血液学毒性值得关注 BLUESTAR是一项多中心、开放标签Ⅰ/Ⅱa期研究，此次论文报告的是单药剂量递增阶段数据。 截至2024年7月3日，共有47例B7-H4阳性的晚期或转移性实体瘤患者接受AZD8205治疗，剂量范围为0.8—3.2 mg/kg，每3周给药一次。 入组患者包括17例卵巢癌、12例乳腺癌、10例胆管癌及8例子宫内膜癌。患者既往接受治疗的中位线数为5线，说明研究人群总体具有较重的既往治疗负担。在接受至少1.6 mg/kg剂量、纳入疗效分析的44例患者中，共有9例获得经确认的部分缓解，ORR为20.5%。其中，子宫内膜癌、卵巢癌和乳腺癌患者分别有3例获得缓解，而接受至少1.6 mg/kg治疗的8例胆管癌患者未观察到确认的客观缓解。 需要注意，这是一项早期剂量递增研究，不同癌种患者数量有限，不能直接比较不同适应证之间的治疗优势。 安全性方面，47例患者中有26例发生≥3级治疗相关不良事件，比例为55.3%，主要涉及中性粒细胞减少、贫血等血液学毒性。 在最高3.2 mg/kg剂量组中，5例患者有2例出现剂量限制性毒性，因此该剂量被认为无法耐受。研究还报告了1例致死性肺炎事件，提示后续开发必须持续关注肺部毒性风险。 血液中保持稳定，肿瘤组织中出现载荷信号 这篇论文较有价值的一点，是不仅评价患者是否发生肿瘤缩小，还尝试通过临床药代动力学和组织活检验证ADC的作用过程。 首先，血浆药代动力学显示，AZD8205与总抗体的浓度变化基本接近，表明循环过程中没有出现大量载荷提前脱落。与此同时，按分子量校正后，血浆中未偶联载荷的浓度约比ADC低100倍，为连接臂在循环中的稳定性提供了间接支持。 图2 血浆药代动力学（不同剂量AZD8205给药后，ADC、总抗体和未偶联载荷的血浆浓度变化） 随后，研究人员在1.6和2.4 mg/kg剂量水平设置药效学扩展队列，收集治疗前及首次给药后约第8天的配对肿瘤活检。利用针对TOP1抑制剂载荷的免疫组化检测，研究在治疗后样本中观察到载荷信号分布于B7-H4阳性肿瘤细胞所在区域。 这一结果支持AZD8205实现了与靶点相关的肿瘤组织递送，但免疫组化检测并不能直接量化细胞内游离活性载荷的浓度，也不能据此完整重建ADC内吞和连接臂裂解的全过程。 图3 临床疗效瀑布图（不同癌种和给药剂量下，患者靶病灶相对基线的最大变化） 从载荷定位到DNA损伤，临床药效学证据进一步完善 为了判断载荷是否产生预期作用，研究进一步分析了pRAD50和γH2AX两类DNA损伤相关标志物。 在1.6 mg/kg剂量组的6例配对活检患者中，2例出现pRAD50明显升高；在2.4 mg/kg剂量组的7例患者中，5例出现升高，幅度约为基线的2—34倍。γH2AX分析同样显示，部分患者在治疗后出现DNA损伤信号增强。 此外，研究发现，治疗后肿瘤细胞膜上的B7-H4表达与细胞核内γH2AX信号升高存在关联，为靶点依赖的药物作用提供了进一步支持。 循环肿瘤DNA（ctDNA）分析也观察到早期分子反应：在接受至少1.6 mg/kg治疗、具有相应检测数据的患者中，约71%在第二周期第一天出现平均变异等位基因频率（mVAF）下降超过50%。 不过，研究并未发现治疗后一周的DNA损伤程度与最终客观缓解之间存在明确对应关系。因此，现阶段不能将pRAD50、γH2AX或单次ctDNA变化直接视为经过验证的疗效预测标志物。 这组结果的价值在于，研究将药代动力学、载荷组织定位、DNA损伤和早期分子反应联系起来，建立了比单纯报告ORR更丰富的临床药理学证据。 图4 DNA损伤与ctDNA（治疗前后pRAD50、γH2AX和ctDNA变化） ADC研发正在从靶点筛选走向人体药效学验证 随着越来越多的ADC采用TOP1抑制剂载荷，同类药物之间的竞争已经不能只依靠靶点表达率或体外细胞毒性加以区分。 AZD8205研究提示，即使具有明确的抗原表达和载荷作用机制，仍需要在患者组织中验证实际递送和药理效应，并结合血液学毒性、药代动力学及临床缓解寻找合适的治疗窗口。 值得注意的是，研究中部分B7-H4表达比例仅为25%—50%的患者也出现了肿瘤缩小，为潜在旁观者效应提供了临床线索，但目前尚不足以直接证明旁观者杀伤的实际范围和贡献。 根据论文披露，AZD8205已经启动针对B7-H4阳性晚期或转移性子宫内膜癌的Ⅲ期BLUESTAR-Endometrial01研究，进一步与化疗进行随机比较。 这意味着，后续研究不仅要证明药物能够进入肿瘤并产生DNA损伤，还需要回答这些药理学变化最终能否转化为具有临床意义的生存获益。  Ref： B7-H4-directed antibody-drug conjugate AZD8205 (puxitatug samrotecan) in patients with advanced/metastatic solid tumors: the Phase 1/2a (BLUESTAR), first-in-human study.Nature Communications, 2026. 编辑：幕斜知风骤 推文用于传递知识，如因版权等有疑问，请于本文刊发30日内联系医药速览。 原创内容未经授权，禁止转载至其他平台。 ©2021 医药速览 保留所有权利 往期链接 “小小疫苗”养成记 | 医药公司管线盘点  人人学懂免疫学| 人人学懂免疫学（语音版） 综述文章解读 | 文献略读 | 医学科普|医药前沿笔记 PROTAC技术| 抗体药物| 抗体药物偶联-ADC 核酸疫苗 | CAR技术| 化学生物学