Macitentan/Tadalafil

引言 本栏目旨在定期分享药品专利领域的最新资讯，涵盖创新药与仿制药的动态，以及药品临期专利信息等，将系统梳理全球重点品种的核心专利信息，帮助企业精准把握专利窗口期，在合规前提下提前启动仿制药研发与注册准备，助力广东省医药企业抢占市场先机，缩短专利到期与仿制药上市之间的时间差，加速高质量仿制药上市，惠及广大民众。 01 品种概况 呼吸系统用药的核心涵盖以下几类：平喘药（如支气管舒张剂和吸入性糖皮质激素），用于治疗哮喘、慢阻肺等慢性疾病；镇咳药与祛痰药，用于对症处理；抗感染药，旨在消除病原体。此外，还包括呼吸兴奋剂等急救药物，以及针对肺动脉高压等罕见病的治疗药物。 当前，呼吸系统用药的创新研发与专利分布集中于三大方向：（1）大分子生物制剂—如奥马珠单抗（抗IgE）、本瑞利珠单抗（抗IL-5R）、特泽利尤单抗（抗TSLP）等，通过精准阻断重度哮喘的关键炎症通路发挥作用；（2）罕见病靶向药物—包括纠正囊性纤维化（CF）根本缺陷的CFTR调节剂（依来卡托三联疗法）、肺动脉高压（PAH）Activin信号抑制剂索特西普，以及特发性肺纤维化（IPF）PDE4B抑制剂那米司特；（3）耐药菌肺部感染新药和抗新病毒药物—如铁载体头孢菌素头孢地尔和截短侧耳素类抗生素来法莫林。 相比之下，呼吸系统用药体系中的其他核心类别则已基本完成仿制化。传统的平喘药，如短效/长效支气管舒张剂（沙丁胺醇、沙美特罗、异丙托溴铵、噻托溴铵单方）和吸入型糖皮质激素（布地奈德、氟替卡松、丙酸倍氯米松），其核心化合物专利早已过期。同样，镇咳药（右美沙芬、可待因、左羟丙哌嗪、氯苯哌酮、普诺地嗪等）、祛痰药（氨溴索、乙酰半胱氨酸与溴己新）以及呼吸兴奋剂（尼可刹米、洛贝林、多沙普仑）等专利已经过期，多年来未有突破性新药出现，市场主要由价格低廉的仿制药占据。昔日重磅的肺动脉高压靶向药（司来帕格、利奥西呱、马西替坦），其核心专利也已届满，正面临仿制药的冲击。 面对传统药物专利悬崖的挑战，制药企业正通过剂型与给药装置的创新，以及开发更高效的复方制剂来构建新的产品生命周期与竞争壁垒。这是传统呼吸系统用药领域少有的、但至关重要的创新点。典型案例包括：将吸入性皮质类固醇、长效支气管舒张剂（如布地奈德/格隆溴铵/福莫特罗）组合成“三联”疗法，为重症慢阻肺患者提供更强效的维持治疗；同时，通过研发如软雾吸入装置等先进递送系统，显著提高了药物在肺部的沉积率，惠及吸气流速不足的老年患者。这些创新虽未改变药物的核心分子结构，但通过提升治疗的便捷性、靶向性和管理效率，显著改善了患者的用药体验与疗效，成为原研药企业在仿制药围剿中稳固市场的重要策略。 以下进一步梳理处于专利临期状态的重点呼吸系统用药。 02 全球专利临期重点呼吸系统用药品种介绍 表一 重点临期呼吸系统用药 ¹ 销售额来源：数据销售额为2024年，数据参考企业公开、行业推测 ² 仿制药/生物类似药申报企业数据来源：国家药品监督管理局药品审评中心（CDE） 表一列出了专利即将到期的13个代表呼吸系统用药，下文将对这些重点品种逐一介绍： （1）平喘药 平喘药主要包括以吸入性糖皮质激素（ICS）为核心的抗炎药物，以及以β₂受体激动剂（LABA）和抗胆碱药（LAMA）为代表的支气管舒张剂。当前，ICS+LABA双联和ICS+LAMA+LABA三联等复合吸入制剂已成为临床维持治疗的主流方案，通过协同作用显著提升慢阻肺和哮喘的治疗效果；而单抗等生物靶向制剂则通过精准阻断特定炎症通路，为重度哮喘患者提供了突破性治疗选择，其中奥马珠单抗、美泊利珠单抗生物序列专利已经期限届满，度普利尤单抗、本瑞利珠单抗、特泽利尤单抗将陆续在2030年前陆续到期，为仿制药开发带来机遇。 度普利尤单抗为全球首个靶向IL-4受体α的全人源单克隆抗体，通过抑制IL-4/IL-13通路在特应性皮炎、哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉等2型炎症疾病中确立革命性治疗方案，并持续拓展至慢性阻塞性肺疾病（COPD）、慢性自发性荨麻疹等新适应症领域。凭借卓越疗效与广泛适应症布局，该药2024年以超141亿美元销售额成为“自免药王”，但正面临石药集团、百奥泰等企业的生物类似药临床试验申请及康诺亚国产IL-4Rα单抗上市带来的竞争压力。当前，赛诺菲正通过拓展儿科特应性皮炎等新人群与深化长期疗效研究，积极寻求市场增长空间。 本瑞利珠单抗为一款精准靶向IL-5受体的单克隆抗体，通过快速清除嗜酸性粒细胞，为重度嗜酸粒细胞性哮喘患者提供精准治疗方案。该药在中国已获批用于成人和6-12岁儿童患者的维持治疗，临床研究显示其能显著降低急性发作率达74%，且凭借每年仅需皮下注射6次的给药方案显著提升治疗依从性。2024年该药全球销售额达16.89亿美元，2025年上半年同比增长18%至9.2亿美元，展现出强劲的市场增长潜力。 特泽利尤单抗是目前全球唯一获批的TSLP单抗，通过特异性结合TSLP，从炎症通路顶端广泛抑制炎症反应，显著降低重度哮喘急性发作。除已获批的重度哮喘外，其适应症正拓展至慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）、慢性阻塞性肺疾病（COPD）和嗜酸性食管炎（EoE）等领域，其中COPD适应症已获FDA突破性疗法认定。2024年销售额达12.19亿美元。竞争方面，赛诺菲IL-13/TSLP双抗Lunsekimig已进入临床，国内康诺亚TSLP单抗CM326（石药集团负责呼吸领域商业化）和恒瑞SHR-1905亦在加速研发。 格隆溴铵/福莫特罗、布地奈德/福莫特罗、布地奈德/格隆溴铵/福莫特罗是阿斯利康治疗慢性阻塞性肺疾病的三个复方。其单方分子专利均已过期，仍凭Aerosphere共悬浮装置与组合物专利把守市场。前两款LAMA+LABA双支扩24小时持续改善肺功能，三联制剂叠加ICS形成抗炎+双支扩(ICS+LABA+LAMA)，专为频繁加重或血液中嗜酸粒细胞升高的重度COPD患者维持治疗。2024年布地奈德/福莫特罗仍是全球吸入剂“销冠”（28.8亿美元），另两款合计不足其十分之一；晖致已于2025年4月率先拿下布地奈德/福莫特罗首仿，五家国内企业在审，而格隆溴铵/福莫特罗与三联复方仍无BE备案。 倍氯米松/福莫特罗格/隆溴铵为凯西制药研发的ICS/LABA/LAMA三联复方制剂，通过每日两次吸入即可同步递送吸入型糖皮质激素、长效β₂受体激动剂和长效抗胆碱能药物，为慢性阻塞性肺病患者提供24小时持续的支气管扩张与抗炎治疗，能显著改善肺功能、缓解呼吸困难并降低急性加重风险。目前全球份额尚小，国内仿制仍处空白。 （2）抗感染药物 呼吸系统抗感染用药包括抗细菌、抗病毒以及抗真菌药物。呼吸系统抗感染专利药物的分布和研发，主要集中在应对细菌耐药性和病毒感染这两大挑战上。以下列举的专利临期抗感染药物主要是抗细菌药物。 来法莫林为近20年首个获批用于成人社区获得性肺炎的全新截短侧耳素类抗生素，通过抑制细菌蛋白质合成，对包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌MRSA在内的多种耐药病原体展现出独特优势。该药由住友制药主导，其制剂生产为知和（山东）大药厂。凭借口服与静脉双剂型提供的治疗灵活性，该药2024年在欧美市场实现约6.5亿美元销售额，显示出强劲的市场接受度，在中国已获批待上市，未来增长潜力有望得到进一步释放。 头孢地尔为全球首个铁载体头孢菌素。它通过独特的“特洛伊木马”机制，与铁离子结合后借助细菌自身的铁转运系统进入细胞内，抑制细菌细胞壁合成，从而发挥杀菌作用。其对碳青霉烯类耐药的鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌和肠杆菌科等超级耐药菌展现出突破性疗效。该药已在美国、欧盟及日本等市场获批用于治疗复杂性尿路感染和医院获得性肺炎，中国尚处于临床试验阶段。其为临床医生应对多重耐药革兰阴性菌感染提供了重要新武器，市场潜力备受期待。 亚胺培南-西司他丁-雷利巴坦是“碳青霉烯+肾保护+酶抑制”三合一复方，其中亚胺培南负责杀菌，西司他丁阻断肾脱氢肽酶降解，雷利巴坦抑制A/C类β-内酰胺酶。2019年FDA率先批准其用于复杂性尿路感染/腹腔感染，2020年再扩增至医院获得性肺炎和呼吸机相关肺炎，为临床治疗由需氧革兰氏阴性菌引起的严重感染，尤其是多重耐药菌感染提供了重要选择。其在中国已获批待上市。 （3）罕见病用药 呼吸系统罕见病种类繁多，专利药物布局主要集中在肺动脉高压（PH）、囊性纤维化（CF）和特发性肺纤维化（IPF）三大领域。肺动脉高压的多数单方药物（如司来帕格、利奥西呱、马西替坦）核心专利已届满，仅剩复方或新药仍受保护。囊性纤维化的单方药物专利也已到期，福泰两款核心复方（依来卡托/艾伐卡托/特扎卡托、鲁玛卡托/艾伐卡托）专利将在2030年前后到期，但囊性纤维化欧美地区发病率相对较高、中国报道病例较少（约200例)，市场份额有限。在特发性肺纤维化领域，已上市的尼达尼布和吡非尼酮核心专利均已到期，唯有近期获批的那米司特仍处于专利保护期内，成为该疾病领域现阶段唯一具有市场独占性的药物。以下将重点介绍呼吸系统罕见病的临期药物。 索特西普是全球首个“激活素信号抑制剂”类生物制剂ActRIIA-Fc 融合蛋白，通过阻断激活素信号逆转肺动脉重构，2024 年 3 月获FDA批准用于成人肺动脉高压（PAH），每 3 周皮下注射一次，首年全球销售额约 4.2 亿美元，我国上市申请已于 2024年10 月获 CDE 受理，处于审评阶段。除了已获批的肺动脉高压，索特西普在特发性肺纤维化（IPF）等其他纤维化疾病、多发性骨髓瘤的溶骨性病变、骨质流失、贫血类疾病领域也显示出治疗潜力。 马西腾坦/他达拉非复方是全球首款ERA+PDE5i固定剂量组合，马西腾坦持久阻断血管收缩与增生信号，他达拉非则有效增强血管舒张功能，每日一次即可显著降低肺血管阻力，可用于长期治疗世界卫生组织(WHO)功能分级(FC)为II-III级的肺动脉高压(PAH)成人患者。。该药已于2024年获得美国FDA和欧盟批准上市，国内处于审评审批阶段。 那米司特是由勃林格殷格翰研发的全球首个口服PDE4B选择性抑制剂，于2025年10月在中美同步获批用于治疗特发性肺纤维化（IPF）。该药物通过靶向抑制PDE4B发挥抗纤维化和抗炎的双重作用机制，在Ⅲ期临床试验中成功显著延缓了患者肺功能下降，成为十余年来首个突破IPF治疗困境的新药。凭借其每日一次的给药方案和创新的作用靶点，那米司特为IPF患者提供了全新的治疗选择。 03 全球专利临期重点呼吸系统用药专利布局 表二 临期重点呼吸系统用药专利布局 ³ 专利数据来源：美国食品药品监督管理局（FDA)、壹专利 ⁴ 专利数据来源：中国上市药品专利登记平台、壹专利 注：以上标★专利为被提无效专利或者发生诉讼专利；蓝色专利为审中的专利。 根据药物类别划分，核心品种的专利到期时间呈现梯度分布。平喘药领域，特泽利尤单抗和本瑞利珠单抗的核心专利将于2028年率先到期，而复方制剂组合物专利主要集中在2030年届满，部分外围专利保护期可延续至2034年。 抗感染药物的专利到期时间集中分布于2028至2029年。其中，来法莫林的化合物专利将于2028年到期，紧接着是头孢地尔于2029年到期。值得重点关注的是三联复方制剂亚胺培南-西司他丁-雷利巴坦：其核心专利壁垒集中于雷利巴坦成分，该化合物专利将持续至2029年，而亚胺培南与西司他丁的化合物专利均已过期。根据FDA橙皮书登记信息，该复方目前仅明确列有雷利巴坦的化合物专利。因此，企业在规划仿制开发时，除该核心专利外，还需系统排查其可能存在的组合物、制剂工艺等外围专利，以全面规避知识产权风险。 罕见病用药方面，索特西普的核心生物序列专利将于2026年最早到期，马西腾坦-他达拉非复方制剂专利将于2026-2027年陆续到期，那米司特的化合物专利则分阶段于2028年及2032年到期。 整体而言，上述品种的专利悬崖将分阶段来临，目前除度普利尤单抗和布地奈德福莫特罗吸入气雾剂已有企业布局仿制外，其余品种尚属市场蓝海，建议有意向的企业提前开展专利排查与研发规划，把握市场先机。 04 仿制药开发建议 呼吸系统仿制药开发应聚焦高技术壁垒与庞大患者需求相结合的领域。 传统小分子药物仿制竞争已趋白热化，而复杂制剂和生物药则展现出广阔的蓝海市场。企业应优先布局临床价值高、患者基数大且仿制竞争较小的品种，从而实现差异化竞争。 慢阻肺治疗领域的三联吸入制剂是首要战略突破口。 布地奈德/格隆溴铵/福莫特罗与倍氯米松/福莫特罗/格隆溴铵等三联疗法是临床一线方案，国内市场由原研药主导且价格高昂。鉴于我国有近亿慢阻肺患者，而目前国内尚无企业成功申报仿制，率先攻克其吸入装置与制剂工艺等高技术壁垒的企业，将在专利到期后赢得巨大市场先机。 在生物制剂领域，度普利尤单抗是毋庸置疑的重磅目标。 该药年销售额超百亿美元，且在国内拥有庞大的哮喘及特应性皮炎患者群体，适应症范围广。尽管生物类似药研发门槛高，且有部分仿制药企业布局，但市场空间足够大，尚未形成红海。建议有实力的药企立即启动。同时，本瑞利珠单抗、特泽利尤单抗等针对重度哮喘的生物药也因其明确的临床需求和暂无仿制竞争而值得关注。 抗感染与罕见病领域为选择性布局提供机会。呼吸系统抗感染药与肺动脉高压等罕见病治疗领域均具备较大的临床需求和可观的市场潜力。 在抗感染药，来法莫林、头孢地尔等应对耐药菌的创新抗生素临床需求迫切；在罕见病领域，索特西普作为肺动脉高压的全新机制药物，马昔腾坦他达拉非片作为全球首款PAH复方制剂，那米司特作为特发性肺纤维化领域的新机制药物，均处于竞争格局良好的蓝海市场，且国内暂无仿制药申报。这些品种技术壁垒显著、临床定位清晰，适合具备相关技术积淀的企业精准切入、针对性开发。 “前瞻布局”与“技术攻坚”。 2028-2030年将是呼吸系统多个核心品种专利到期的高峰期。企业应立即行动，对目标品种开展全面的专利排查与技术攻关，将资源优先投向复杂吸入制剂和生物药等高价值领域，方能在未来市场竞争中占据主导地位。 免责申明 本文涉及的信息主要来源于官方平台，但需注意官方平台登记的专利可能存在不全的情况，部分外围专利（如晶型专利、制备工艺专利、用途专利等）可能未被完整收录，专利法律状态可能因诉讼、无效宣告等程序发生变化。实际研发立项等需进一步检索国家知识产权局专利数据库等权威渠道，开展全面的专利排查和FTO分析。本文内容仅供参考，不构成法律或商业建议，使用者应自行承担基于本文决策的全部风险。 致谢 感谢广东省食品药品审评认证技术协会专家罗志波、黄晓泉、曹大鹏、张孟迪对本期简报的专业指导与完善。 感谢广州奥凯信息咨询有限公司对本专栏内容的支持。 END 编辑：梁沅晴 一审：陈洁玲 二审：张元纯 三审：杨田 协会介绍 广东省食品药品审评认证技术协会成立于2013年，是由广东省药品监督管理局审评认证中心联合广东省多家优秀企业发起成立的省级专业技术协会，现业务工作受广东省药品监督管理局指导，专注于打造一流的医药大健康领域专业的技术服务平台，是广东省 AAAA 级协会，于2022年通过了质量管理体系ISO9001认证。 协会自成立以来，一直致力于广泛团结相关领域各方力量积极参与到政府决策中；致力于行业关键人员能力提升；致力于审评检查专业技术服务，助推产业高质量发展。协会成立逾十年，已形成较为成熟的五大服务体系：政务服务体系、品牌会议（含高端交流）服务体系、职业化专业化能力培训体系、质量提升（含审评咨询）专业技术服务体系、团标指南制定推广服务体系。协会追求高质量会员服务，提出“初心、用心、贴心，为行业、为会员”的服务口号，协会最朴素的初心就是：干点实事——为行业、为会员做一点有价值的事情。 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Based on a new analysis of human pregnancy data compiled from the use of endothelin receptor antagonist (ERA) medicines for two decades, FDA has determined that risk evaluation and mitigation strategy (REMS) requirements related to embryofetal toxicity (EFT) risk are no longer necessary to ensure the benefits of ERA medicines outweigh those risks. The Agency’s current assessment is that labeling alone is adequate to communicate the risk, and labeling will continue to inform health care professionals and patients of the risk. In April 2025, FDA eliminated the REMS for the following ERA medicines: Eliminated REMS ERA Medicine Ambrisentan Shared System REMS Letairis and generics (ambrisentan) Macitentan-Containing Products Shared System REMS Opsumit and generics (macitentan) Opsynvi (macitentan and tadalafil) Tryvio REMS Tryvio (aprocitentan) Elimination of these REMS means: Health care professionals can prescribe and dispense ambrisentan, macitentan-containing products, and Tryvio (aprocitentan) without enrolling or participating in a REMS. Patients can receive ambrisentan and macitentan-containing products without enrolling in a REMS; the Tryvio REMS did not require patient enrollment. Pharmacies and health care facilities can dispense ambrisentan, macitentan-containing products, and Tryvio (aprocitentan) without enrolling or participating in a REMS. Additionally, FDA notified manufacturers of the following ERA medicines that they must modify the REMS to remove requirements related to EFT risk. FDA will notify prescribers, pharmacies, and patients when these REMS have been modified in fall 2025. REMS requirements related to hepatotoxicity (liver damage) risk for these ERA medicines will remain in effect. Modified REMS ERA Medicine Bosentan Shared System REMS Tracleer and generics (bosentan) Filspari REMS Filspari (sparsentan) ERA prescribing information and EFT risk Information about EFT and mitigation of this risk will remain in the prescribing information for ERA medicines. Use of ERA medicines is contraindicated in pregnancy. Based on data from animal EFT studies, pregnant patients should not use ERA medicines as they may cause fetal harm. Patients who can get pregnant should ensure they are not pregnant prior to starting treatment with an ERA medicine and use effective contraception while taking an ERA medicine. Prescribers should exclude pregnancy prior to treatment initiation and advise patients who can get pregnant of the potential risk to a fetus and of the need to use effective contraception while they are treated with an ERA medicine. Basis for removing ERA REMS requirements for EFT risk FDA regularly assesses the benefits and risks of REMS programs and may eliminate a REMS or remove certain components of a REMS if, after review of REMS assessments or other information, we determine that the extra measures in a REMS are no longer necessary to ensure a medication’s benefits outweigh its risks. FDA’s ERA REMS requirements for EFT risk were based on findings from animal studies. Over time, the Agency monitored clinical outcomes reported in patients exposed to ERA medicines during pregnancy and observed that these data did not show a pattern of congenital malformations consistent with what was observed in animal EFT studies. Given the Agency's new analysis and understanding of clinical risk, FDA determined that labeling for all ERA medicines is sufficient to provide information about EFT risk and its mitigation. Whom do I contact? Prescribers, pharmacies, and patients may contact the FDA at (855) 543-3784 or (301) 796-3400, or by email at druginfo@fda.hhs.gov with questions. Adverse events, medication errors, or quality problems experienced with ERA medicines should be reported to FDA's MedWatch Adverse Event Reporting program . FDA’s top priority is patient safety, and we will continue to monitor the safety of these drugs. Legal Disclaimer: EIN Presswire provides this news content "as is" without warranty of any kind. We do not accept any responsibility or liability for the accuracy, content, images, videos, licenses, completeness, legality, or reliability of the information contained in this article. If you have any complaints or copyright issues related to this article, kindly contact the author above.