Macitentan

1整体表现JNJ的医药部分业绩出现显著下滑，主要就是Ustekinumab专利到期后的生物类似药冲击终于到来，市值也在$350-400b区间持续徘徊。虽然收入同比还有4.2%的增长，但利润增长已经基本停滞，这也是造成股价持续不振的核心因素。随着ITCI收购的完成，公司略微调高了2025年的指引，收入端在补充了$700m的ITCI增量贡献预期后，仍然只有中位3.8%的惨淡增长。2已上市产品在Ustekinumab专利到期后的首个季度，这一曾经的超重磅一下就带来了8%以上的销售额同比损失，不过凭借Daratumumab等的坚挺表现，公司整体仍守住了增长趋势，这在电话会上CEO Duato对此的骄傲也溢于言表。肿瘤板块仍然在高歌猛进：Daratumumab上市已十年，却仍维持着单调增长，特别是在四联治疗1L TE-NDMM获批之后，爬坡再次加速，单季$3.2b、LTM累计已达到$12.2b；Cilta-cel在产能瓶颈基本缓解后，似乎环比增速又有点放缓，单季$369m、LTM累计$1.2b，当然公司仍然在不吝溢美之词“we have very firm conviction in CARVYKTI as a $5 billion-plus asset”；Apalutamide在高位爬坡逐渐停止，LTM累计维持在$3.1b；Teclistamab双抗连续几个季度环比处于停滞、Talquetamab双抗单季也只有$86m；新的增长点则来自1L NSCLC数据新鲜出炉的Amivantamab双抗，单季已达到$141m，公司的期待值更是不可胜载斗量（见后文）。自免板块的达摩克利斯之剑终于落下：Ustekinumab的生物类似药进入美国和欧洲市场（25年1月），于是销售额如预期地大幅下滑；而作为补缺口的主力Guselkumab则暂时并未表现出显著的增长，单季在$1b以下徘徊不前，尽管公司反复拍胸脯说这必然是与Ustekinumab相当的$10b大单品，特别是对IBD适应症和皮下剂型的推广信心十足，不过故事总需要数字来验证，留给Guselkumab自证的时间也就是未来几个季度了；Infliximab和Golimumab两个则确实彻底失去增长动力。心血管板块里，Rivaroxaban在衰退通道中还在回光返照，但Macitentan和Selexipag两个PAH产品则在美国医保谈判（Part D redesign）的压制下停步不前，单季度始终在$1b大关徘徊多个季度，似乎想要配得上当初$30b收购Actelion的价格仍有很大距离，甚至公司近期的季报里都已经着墨很少了。精神板块虽然Paliperidone在Part D redesign的挤压下，销售额显著滑落到单季$900m；反而鼻喷抑郁症药物Esketamine仍在持续爬坡，不声不响单季超$300m、LTM累计已接近$1.2b。当然，未来这一板块的大腿Lumateperone，也即将开始贡献增量。这个季报在业绩上最精彩的都还不是这些已发生的事实，而是公司对未来三年几个核心产品的销售额预期进行“纠偏”，看起来是实在无法忍受市场对手头几个超重磅品种的低估：Amivantamab+Lazertinib组合既然已经在1L NSCLC胜出，销售额怎么可能只有$2b，起码要翻倍！Esketamine既然是首个获批的难治性抑郁症药物，至少也是$3b起步！Guselkumab都反复说了百亿百亿，怎么还有人不信呢？还有膀胱灌注TARIS系统和口服IL23R多肽，怎么只给那么点，少说得多2-3倍！（跟这群花街的虫豸在一起，怎么搞得好医药……）3在研管线本季度管线最重要的补强，就是$14.6b收购ITCI完成，于是迎来了峰值销售额预期超过$5b的未来之光Lumateperone，特别是已提交sNDA、预计年内获批的重度抑郁症的预防治疗，更是寄托着为公司撑起未来四大支柱之一的期待。EGFR/cMET双抗Amivantamab则继续着炸裂表现，公布了头对头Osimertinib治疗1L NSCLC的MARIPOSA三期临床的OS改善数据，在平均随访37.8个月时，Ami+Lazer组的中位OS尚未达到、Osi组则为36.7个月，HR=0.75、p<0.005，预计两组中位OS差距将超过1年。在Osimertinib“霸榜”1L NSCLC SOC多年以来，终于又出现了潜在的新挑战者，尽管HR并没到多么惊艳的程度、安全性顾虑也一直存在，但已经是非常值得尊敬的成果。如前所述，作为“填坑”核心主力的Guselkumab，凭借GALAXI和GTAVITI试验的优异表现，皮下和静脉注射均获批CD适应症，从而有了接棒Ustekinumab的可能性，当然销售额能否兑现则还要静待上市后几个季度的表现。自免管线中另一个重磅进展，当属口服IL23R拮抗剂Icotrokinra公布了银屑病三期临床ICONIC-LEAD试验的详细数据和溃疡性结肠炎二期临床ANTHEM-UC试验的初步结果，从当晚合作方Protagonist股价暴涨46%能看出市场对这个进展的态度，当然这个重要里程碑进展中多多少少也有瑕疵（参见【药海听涛】软柿子还是硬茬子：口服多肽JNJ-2113的阶段性胜利）。除此以外，值得关注的进展还包括：FcRn单抗Nipocalimab将在4月29日迎来PDUFA、且Sjogren症获得BTD，Daratumumab四联治疗1L TE-MM获得欧洲批准；坏消息是，重度抑郁症药物Aticaprant宣布三期临床失败，这个曾经被寄予一定重磅期望值的管线，看来是为Lumateperone让位了。JNJ凭借肿瘤和自免两大板块多年来的强势表现，一直是MNC中业绩成长较为稳健的一家。然而，Ustekinumab的LOE这一刀已经落下，就只有先依靠神奇的Daratumumab抵挡住这波冲击，拖到预期中的Guselkumab、Amivantamab、Cilta-cel、Lumateperone等新一批潜在重磅的崛起，以及再远一些的TARIS franchise、JNJ-2113、Nipocalimab等。一言以蔽之还是那句话：坚定守住，就有办法！那么问题来了，守军能不能撑住、援兵能不能赶来？番外关税作为在“万税爷”发威之后首个公布一季报的MNC，JNJ这次电话会上少说有1/3话题跟关税有关，而公司在面对这个话题的态度就颇值得玩味。最开始面对关税会有多大影响，公司心态还比较稳定，对今年指引中$400m的关税影响匡算做了解释，主要是器械产品相关，包括从中国进口原材料以及向中国出口遇到报复关税等。然后被问到关税的实际影响，CEO和CFO就逐渐暴躁起来，“对医药征关税无助于制造回流美国”“关税会扰乱供应链”“我们已经决定在美国投资$55b”“我们会乖乖配合政府的举措”，主打一个顺从但无奈，让人莫名联想起收到空投手令时的杜聿明“完了完了”。再深入到关税会不会影响定价和成本结构，公司更是一脸无奈，表示基本上医药企业没多少传递价格压力的空间，毕竟Part D已经把药价干得半死了。最后谈到未来怎么看，就有点破防了，CEO甩出了这句“these tariffs are very fluid”，我就理解为“你问我我问谁”……强生JNJ往期季报分析：【医苑观畴】主流技术方向谁说了算：2022年上半年全球大药企核心产品管线进展总览【医苑观畴】主流技术方向谁说了算：2022年下半年全球大药企核心产品管线进展总览【医苑观畴】2023年上半年全球大药企核心进展总览【医苑观畴】2024年一季度海外药企进展更新：强生JNJ【医苑观畴】2024年二季度海外药企进展更新：强生JNJ【医苑观畴】2024年三季度海外药企进展更新：强生JNJ【医苑观畴】2024年全年及四季度海外药企进展更新：强生JNJ

·Vanrafia可以无缝添加到IgAN的支持性治疗中，并用作基础疗法，无需REMS（风险评估缓解策略）计划；·Ⅲ期数据显示，与安慰剂相比，Vanrafia使蛋白尿减少了36.1%（p<0.0001），第6周即出现改善并持续至第36周，且安全性良好；·IgAN是一种进行性罕见肾脏疾病；高达50%的持续性蛋白尿患者在诊断后的10至20年内会发展为肾衰竭。Jiuzhou News         近日诺华宣布，美国FDA已加速批准Vanrafia®（atrasentan），一种强效选择性内皮素A（ETA）受体拮抗剂，用于减少有快速疾病进展风险的原发性免疫球蛋白A肾病（IgAN）成人患者的蛋白尿。这通常定义为尿蛋白与肌酐比率（UPCR）≥1.5g/g。Vanrafia是一种每日一次的非甾体口服治疗药物，可添加到支持治疗中，包括肾素-血管紧张素系统（RAS）抑制剂，可联合或不联合钠-葡萄糖协同转运蛋白-2（SGLT2）抑制剂。斯坦福大学医学中心肾病学教授、肾小球疾病中心主任、医学博士、美国内科医师学会院士Richard Lafayette表示：“今天的批准对患有IgA肾病的患者来说是一个重要的里程碑，它提供了一种可以无缝整合到他们现有治疗计划中的新选择，无需REMS。Vanrafia是一种选择性ETA受体拮抗剂，可有效降低蛋白尿，这是IgAN的主要风险因素。尽早采取果断行动对于帮助改善这些经常进展为肾衰竭的患者的预后至关重要。”关于IgANIgAN是一种进行性、罕见的肾脏疾病，免疫系统会攻击肾脏，常导致肾小球炎症和蛋白尿。美国每年每百万人中就有近13人被诊断出患有该病，它是最常见的自身免疫性肾脏疾病之一，并且每个人的病症都是独一无二的。在确诊后10至20年内，高达50%的持续性蛋白尿IgAN患者会发展为肾衰竭，通常需要维持性透析和/或肾移植，并且对治疗的反应也可能有所不同。具有不同作用机制的有效靶向疗法可以帮助医生为患者选择最合适的治疗方法。关于ALIGN研究ALIGN研究（NCT04573478）是一项全球性、随机、多中心、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，比较了Vanrafia与安慰剂对有肾功能进行性丧失风险的IgAN患者的疗效和安全性。总共有340名经活检证实的IgAN患者，尽管接受了优化的RAS抑制剂治疗，基线总蛋白尿仍≥1g/天，随机分配接受每日一次口服Vanrafia（0.75 mg）或安慰剂治疗约132周。患者继续接受最大耐受和稳定剂量的RAS抑制剂作为支持治疗（除非他们无法耐受RAS抑制剂治疗）。另外还招募了64名接受SGLT2抑制剂治疗至少12周的患者。中期分析的主要疗效终点是蛋白尿（肾脏损伤标志物）的变化，以24小时UPCR测量从基线到36周的变化。次要和探索性目标包括评估从基线到136周的肾功能变化（以eGFR测量），以及安全性和耐受性。支持批准的ALIGN研究数据在正在进行的Ⅲ期ALIGN研究中，与安慰剂相比，接受Vanrafia联合RAS抑制剂治疗的患者的蛋白尿减少了36.1%（p<0.0001），具有临床意义和统计学意义，并且效果早在第6周就已显现，并持续到第36周。在主要研究队列1中，Vanrafia对UPCR的影响在包括年龄、性别、种族和基线疾病特征（如eGFR和蛋白尿水平）在内的亚组中是一致的。在另一组同时接受RAS抑制剂和SGLT2抑制剂治疗的患者中也观察到了类似的Vanrafia治疗效果（与安慰剂相比，UPCR减少了37.4%）。ALIGN研究表明，Vanrafia具有与之前报告的数据一致的良好安全性。接受Vanrafia治疗的患者中≥2%报告的不良事件（发生率高于安慰剂组）包括外周水肿、贫血和肝转氨酶升高。由于一些内皮素受体拮抗剂会导致氨基转移酶升高、肝毒性和肝功能衰竭，因此临床医生应在开始使用Vanrafia之前以及在治疗期间出现临床指征时进行肝酶检测。Vanrafia可能导致严重的出生缺陷。Vanrafia不需要REMS计划。小结自1988年内皮素-1（ET-1）被鉴定为强效血管活性肽以来，已描述了三种内皮素同工型：ET-1、ET-2和ET-3。这三种同工型ET作用于两种G蛋白偶联受体：ETA和ETB。ETA受体优先于ET-1和ET-2结合，而ETB受体以相同的亲和力与所有3种肽结合。ETA受体拮抗剂最早获批用于治疗肺动脉高压，如ETA/ETB受体拮抗剂bosentan在2001年获批，ETA受体拮抗剂ambrisentan在2007年获批和ETA/ETB受体拮抗剂macitentan在2013年获批。中间也探索过许多适应症，如特发性纤维化、系统性硬化症、急性高山症、先天性心脏病、慢性血栓栓塞性肺动脉高压和前列腺癌等，但几乎都以疗效不足而导致试验失败。直到2023年，美国FDA批准了ETA/血管紧张素II受体拮抗剂sparsentan用于治疗IgA肾病，ETA受体类药物才从传统的心血管疾病领域拓展到肾病领域。但是这4款药物由于安全性问题，都受到了REMS的严厉监管。如bosentan里的黑框警告包括严重肝损伤和生育致畸风险，ambrisentan和macitentan有生育致畸风险，sparsentan则有严重肝损伤和胎儿致畸风险。但是这次最新获批的ETA受体拮抗剂atrasentan无需REMS。另一方面sparsentan和atrasentan的3期临床数据显示，它们的第36周UPCR相对于基线水平下降的程度相似，都在40%左右，如sparsentan相对于安慰剂组为-41%，atrasentan相对于安慰剂组为-36%。不难看出，后来者居上的atrasentan凭借优异的安全性，相信会快速占领原本属于sparsentan的市场份额。▲临床在研ETA、ETA/ETA受体拮抗剂▲ETA、ETA/ETA受体拮抗剂的结构式参考资料1.https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-receives-fda-accelerated-approval-vanrafia-atrasentan-first-and-only-selective-endothelin-receptor-antagonist-proteinuria-reduction-primary-iga-nephropathy-igan2.https://www.mdpi.com/2077-0383/9/3/8243.https://www.kireports.org/article/S2468-0249(23)01402-X/fulltext4.https://journals.lww.com/jhypertension/abstract/1988/12040/a_novel_peptide_vasoconstrictor,_endothelin,_is.56.aspx5.https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(23)00569-X/abstract6.https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2409415免责声明本公众号注明原创的内容权利均属九洲药业所有，未经授权，不得擅自使用或许可他人使用。如需获得授权，请和九洲药业提前联系。已获得授权的，应在授权范围内使用，并注明来源且不得再全部或部分转授权他人。本公众号对转载、分享的内容、陈述、观点判断保持中立，不对所包含内容的合法性、准确性、可靠性或完善性提供任何明示或暗示的保证，该等内容版权归原作者所有，仅供学习参考之用，若对转载、分享的内容有任何权利疑问，烦请联系九洲药业。