Effects of Combination Medical Therapy Followed by Balloon Pulmonary Angioplasty on Right Ventricular-PA Coupling and Hemodynamics in Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension

The main goal of this study is to determine the effects of combination medical therapy (Riociguat and Macitentan) and balloon pulmonary angioplasty (BPA) on hemodynamics and right ventricular (RV) function (including advanced assessments of RV-pulmonary artery (PA) coupling from invasive hemodynamics) in participants with inoperable or post-PTE residual CTEPH.

开始日期2025-01-27

申办/合作机构

Duke University

[+1]

IRCT20200623047902N43

/ RecruitingN/A

Bioequivalence study of Macitentan 10 mg tablet manufactured by Alborzzagros versus originator brand in healthy volunteers in the fasted condition

开始日期2024-11-05

申办/合作机构-

100 项与马昔腾坦相关的临床结果

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项与马昔腾坦相关的文献（医药）

2025-03-01·CLINICAL RHEUMATOLOGY

Secondary cryofibrinogenemia is related to more severe microangiopathic involvement in systemic sclerosis: results from a retrospective observational study

Article

作者: Debbia, Daria ; Amati, Gabriele ; Sandri, Gilda ; Orlandi, Martina ; Secchi, Ottavio ; Natali, Patrizia ; Spinella, Amelia ; Mascia, Maria Teresa ; Bongiovanni, Benedetta ; Giuggioli, Dilia ; de Pinto, Marco

Abstract :

The aims of this study were to investigate the prevalence of cryofibrinogenemia in a cohort of patients with systemic sclerosis (SSc) regardless of clinical manifestations, who were admitted to our hospital and determine the associations among CF positivity, disease features and ongoing therapies. This was a monocentric and retrospective study. The inclusion criteria were a diagnosis of SSc (according to the ACR/EULAR 2013 classification criteria), regular administration of i.v. prostanoids, and CF testing between February 2020 and February 2022. Data on demographic, clinical, and immunological features and ongoing treatments were retrospectively collected. Categorical data were compared with the chi-square test or Fisher’s exact test, while quantitative variables comparisons were carried out with Student’s t test or Mann‒Whitney test. In total, 101 SSc patients were ultimately enrolled. The majority of patients were female (92.1%) and had the limited cutaneous form of SSc (81.2%). CF positivity was observed in 69.3% of the patients, whereas only 9% presented cryoglobulins and CF. CF positivity was negatively associated to RNAP3 antibodies (p = 0.027). No direct associations with specific clinical phenotypes were observed. No associations with immunosuppressive treatments were identified, however a positive association with nifedipine administration (p = 0.040), and a negative association with endothelin receptor antagonists (ERAs) plus phosphodiesterase-5 (PDE5) inhibitors regimen (p = 0.031) were observed. Macitentan administration was also associated to CF cryocrit ≥ 1% (p = 0.045). Among patients who were not treated with ERAs, an estimated pulmonary artery systolic pressure ≥ 30 mmHg was significantly associated with CF positivity (p = 0.025). Moreover, a cryocrit ≥3% was associated with a relative risk of 3.44 (95% CI 1.26–9.39, p = 0.016) for digital amputation and 5.17 (95% CI 1.18–22.6, p = 0.029) for death. Isolated CF is a frequent phenomenon observed in SSc patients and is associated with a higher administration of vasoactive drugs, probably identifying a SSc clinical phenotype with a more severe microvascular involvement. Moreover, a higher cryocrit is associated with an increased risk of death and digital amputations. Screening SSc patients for CF would represent an opportunity to provide better therapeutic approaches by anticipating ERA administration in an earlier phase, thereby preventing the manifestation of severe microvascular involvement. Key Points• Cryofibrinogen is a cryoprotein that can cause microangiopathic damage.• Isolated cryofibrinogenemia is common in patients with systemic sclerosis.• SSc patients should be tested for cryofibrinogen because a high cryocrit (≥ 3%) is associated with death and/or digital amputation due to necrosis.• Cryofibrinogen is associated with indirect markers of pulmonary arterial hypertension in patients not treated with endothelin receptor agonists (ERAs).• ERAs could play a role in preventing cryofibrinogen damage.

2025-03-01·Journal of Cardiology

Milestones in therapeutic and antithrombotic strategies for chronic thromboembolic pulmonary hypertension

Review

作者: Hosokawa, Kazuya ; Abe, Kohtaro

Chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH) is a condition caused by persistent thrombus obstructing the pulmonary arteries, resulting in pulmonary hypertension. Pulmonary endarterectomy remains the gold standard treatment and can provide dramatic improvement in eligible patients. However, approximately 40 % of patients are inoperable. Over the past years, several randomized controlled trials have explored pulmonary vasodilators and balloon pulmonary angioplasty. Based on these trials, a multimodal treatment approach has been established. Balloon pulmonary angioplasty has shown hemodynamic improvement rather than pulmonary vasodilators in randomized controlled trials. Similarly, lifelong anticoagulation therapy is the cornerstone of CTEPH management. While vitamin K antagonists such as warfarin have been the standard recommended by CTEPH guidelines, recent studies, including the CTEPH AC Registry and the KABUKI trial, suggest that direct oral anticoagulants may be safe and effective alternatives. Several ongoing randomized controlled trials aim to refine treatment strategies. The IMPACT-CTEPH trial is investigating whether the initial combination therapy (riociguat + macitentan) is superior to monotherapy before balloon pulmonary angioplasty. The GO-CTEPH trial compares the efficacy of pulmonary endarterectomy and balloon pulmonary angioplasty in eligible patients. The THERAPY-HYBRID-BPA trial is evaluating the need for continued riociguat after balloon pulmonary angioplasty. The FIND-DCR study is evaluating a new imaging modality for the early detection of CTEPH. As research advances, multimodal approaches combining surgical, interventional, and pharmacological treatments are expected to improve patient outcomes and shape the future of CTEPH management.

2025-03-01·Pulmonary Therapy

Long-Term Safety and Efficacy of Macitentan in Inoperable Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension: Results from MERIT and its Open-Label Extension

Article

作者: Rofael, Hany ; Jenkins, David P ; Jing, Zhi-Cheng ; Ghofrani, Hossein-Ardeschir ; Lack, Gabriela ; Chamitava, Liliya ; Kim, Nick H. ; D’Armini, Andrea M. ; Mayer, Eckhard ; Solonets, Maria ; Howard, Luke S. ; Howard, Luke S ; Jenkins, David P. ; Kim, Nick H ; D'Armini, Andrea M

INTRODUCTION:

Evidence for use of pulmonary arterial hypertension targeted-therapies in patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH) is limited. In MERIT-1, the endothelin receptor antagonist macitentan improved hemodynamic and functional parameters versus placebo in patients with inoperable CTEPH over a 24-week double-blind (DB) period. Its open-label (OL) extension study (MERIT-2) provides long-term safety/efficacy data.

METHODS:

MERIT-2 (NCT02060721) was a multicenter, single-arm, OL, phase 2 extension study of MERIT-1. Patients completing MERIT-1 were eligible to receive 10 mg macitentan once-daily in MERIT-2. Safety and efficacy (6-min walk distance [6MWD] and change in World Health Organization functional class [WHO FC]) were assessed in all patients in MERIT-2 regardless of treatment received in DB (All patients MERIT-2 OL macitentan 10 mg group) and the subgroup of patients receiving DB macitentan in MERIT-1 (Long-term [DB/OL] macitentan 10 mg subgroup).

RESULTS:

Of the 80 patients randomized in MERIT-1, 76 entered MERIT-2 (All patients MERIT-2 OL macitentan 10 mg group): 40 who received DB macitentan (DB-macitentan patients) and 36 DB placebo (DB-placebo patients). Median (interquartile range) macitentan exposure in the All patients MERIT-2 OL macitentan 10 mg group was 45.5 (26.0, 66.1) months. During the OL period, treatment-emergent adverse events (AE) were reported in 72 (94.7%) patients; most frequent were worsening of pulmonary hypertension (19.7%), decreased hemoglobin (18.4%) and upper respiratory tract infection (15.8%). Fourteen (18.4%) patients died; none were assessed as macitentan-related. At Month 6 post-OL baseline, mean (standard deviation) change in 6MWD was - 0.4 m (43.62) for DB-macitentan patients and 10.7 m (45.63) for DB-placebo patients; the majority had unchanged (83.3%) or improved (12.5%) WHO FC. Safety/efficacy analyses were consistent in the Long-term (DB/OL) macitentan 10 mg subgroup.

CONCLUSION:

These analyses provide long-term safety/efficacy data in patients with inoperable CTEPH treated with macitentan. No unexpected safety findings occurred; reported AEs were consistent with the known safety profile of macitentan. At 6 months post-OL baseline, DB-placebo patients modestly improved 6MWD; DB-macitentan patients maintained improvements observed in MERIT-1. WHO FC was largely unchanged.

TRIAL REGISTRATION:

ClinicalTrials.gov Identifiers: NCT02021292; NCT02060721.

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项与马昔腾坦相关的新闻（医药）

2025-03-08

·汇聚南药

中国药科大学尤启冬、王磊——2024年首创性小分子药物研究实例浅析

中国药科大学尤启冬教授 2024年首创性小分子药物研究实例浅析来源《药学学报》2025年作者王磊，尤启冬中国药科大学, 江苏省创新药物设计与成药性优化重点实验室；中国药科大学药学院药物化学系摘要 2024年新药研发持续发力, 首创性药物的上市数量再创新高。美国FDA药物评价和研究中心在过去一年里共计批准了50款新药, 其中包括30款小分子药物及20款大分子药物。新药总数相比2023年的55款略有下降, 但首创性药物占比明显增加。本年度获批24款首创性药物(48%), 涵盖13款小分子首创性药物和11款大分子首创药物, 多数集中于肿瘤、内分泌及代谢疾病领域。其中, 多个首创性小分子药物具有突破性的临床价值, 例如首个M1/M4毒蕈碱受体激动剂/外周毒蕈碱受体拮抗剂呫诺美林/曲司氯铵, 首个甲状腺素受体β亚型激动剂瑞司美替罗, 首个用于高血压治疗的内皮素受体A及内皮素受体B受体双重拮抗剂阿普昔腾坦等。首创性药物具有巨大的临床价值、学术价值及商业价值, 受到来自患者、研究人员及企业的广泛关注。本文通过药物化学角度浅析本年度3个代表性首创性小分子药物的研发背景、研发过程和治疗应用, 以期为首创性药物的研发提供更多的研究方向与方法。关键词首创性药物; 新药研发; 小分子药物 _ 正文 _ 新药研发在保障人民健康、推动科技创新、促进经济发展等多个方面具有重要意义。按照新药的创新程度划分, 已上市的新药主要可以分为首创性药物(first-in-class)和跟随性药物(me-too, me-better)。首创性药物是指通过全新的、独特的作用机制来治疗疾病的药物, 可以为药物研发指明方向, 为深入的科研探索提供驱动力, 更重要的是为患者提供更多的治疗选择。目前, 许多复杂疾病存在无药可用、机制未知或频繁耐药等问题, 使患者缺乏有效的治疗方案。这些长期未满足的临床需求激励着药物研发人员不断积累经验, 探索未知的疾病机制, 思考创新的药物设计方法, 整合临床用药经验, 为人民健康和生活质量的提升带来福祉。 2024年, 美国FDA药物评价和研究中心(Center for Drug Evaluation and Research, CDER)共批准上市新药50款, 包括30款小分子药物及20款大分子药物, 相较于去年的55款新药略有下降。首创性药物的获批数量相较去年(20款)有所提高, 今年共批准了24款首创性药物, 占获批药物总数的48%。从获批新药的疾病适应症上看, 肿瘤仍是药物研究的主攻方向, 有17款抗肿瘤药物进入市场, 占总数的34%, 相较于2023年(13款药物, 占比24%)数量和比例均在上升。紧随其后的是内分泌与代谢疾病, 今年在该领域内共有8款药物获批, 占比为16%; 用于血液疾病治疗的新药数量位居第3位, 有7款药物被批准上市, 占比为14%; 而新药上市数量一直位居前列的神经疾病领域在今年仅有3款药物上市, 占比为6%。在疾病靶点方面, 以酶为靶点的药物获批数量持续领跑, 有16款药物上市, 占比为32%, 紧随其后的是GPCR受体, 有7款药物上市, 占比为14%。根据美国FDA的官方文件, 今年获批上市的孤儿药总数仍较高, 有26款药物上市, 占比为52%, 有18款药物被美国FDA授予突破疗法, 有28款药物(56%)被优先审批, 7款药物(14%)被加速审批进入市场, 有34款药物(68%)首次在美国FDA获批上市(www. fda. gov)。在2024年上市的24款首创性药物中, 有13款是首创性小分子药物(表1), 数量和2023年持平, 有多款首创性小分子药物值得关注, 例如1月5日批准的首款用于传染性软疣治疗的局部使用处方药柏达姆钠(berdazimer sodium); 3月14日批准的首款用于由脂肪肝疾病导致的肝脏瘢痕治疗的药物瑞司美替罗(resmetirom); 3月19日批准的首款治疗高血压的内皮素受体亚型(endothelin receptor A/B, ETA/B)双重拮抗剂阿普昔腾坦(aprocitentan); 3月21日批准的首款用于杜氏营养肌不良的组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases, HDACs)抑制剂吉维司他(givinostat); 3月29日批准的达尼可泮(danicopan)则是继2023年首款补体因子B抑制剂上市后的该通路的又一首创性药物, 该药与首款补体因子D抑制剂同样用于阵发性睡眠性血红蛋白尿的治疗; 6月6日批准的首款端粒酶抑制剂伊美司他(imetelstat), 用于治疗低至中危骨髓增生异常综合征; 9月20日批准的罕见病尼曼匹克病(Niemann-Pick disease, NPD)的首款疗法阿莫氯醇(arimoclomol); 9月26日批准的首款M1/M4毒蕈碱受体激动剂/外周毒蕈碱受体拮抗剂呫诺美林/曲司氯铵(xanomeline and trospium chloride), 用于治疗精神分裂症以及阿尔茨海默症引起的精神失调症; 12月13日批准的首款口服选择性促肾上腺皮质激素释放因子1型受体(corticotropin-releasing factor 1, CRF1)拮抗剂可瑞舍封(crinecerfont), 用于罕见病典型先天性肾上腺皮质增生症的治疗。其中有一些药物实现了在重大疾病治疗中的首次突破, 也有许多药物开辟了疾病治疗的新靶点新选择, 本文从中选取了3个有代表性的首创性小分子药物, 全面阐述药物的研发背景、研发过程及临床治疗应用, 希望为未来的药物设计提供更多研究思路。 1 呫诺美林/曲司氯铵(xanomeline and trospium chloride) 呫诺美林/曲司氯铵是全球首款M1/M4毒蕈碱受体激动剂/外周毒蕈碱受体拮抗剂组合药, 用于治疗精神分裂症以及阿尔茨海默症引起的精神失调症。 1.1 研发背景精神分裂症是一种严重的神经疾病, 临床表现主要包含阳性症状和阴性症状, 也有2/3患者会产生不同程度的认知损伤。阳性症状指妄想、幻觉和思维障碍等疾病特征, 阴性症状则主要表现为缺乏意志力、言语输出减少以及情绪体验和表达减少, 精神分裂症患者往往与社交冷漠、不良生活习惯、高失业率以及降低的生活期待相联系, 给社会经济发展及个人生活质量带来沉重的负担。该疾病同时也是全球性疾病, 影响着全球1%的人口, 在男性中更为普遍。相关的疾病症状一般出现在青春期晚期或成年早期, 造成疾病的原因主要涉及遗传因素、环境因素以及某些神经因子的影响例如多巴胺、γ-氨基丁酸和谷氨酰胺。现有的精神分裂症治疗药物主要是多巴胺D2/3受体的阻断剂, 尽管该类药物对许多患者的精神症状是有效的, 但是对阴性症状及认知损伤疗效有限且带有不同程度的不良反应, 已有15%~30%的患者产生了耐药性抵抗, 新机制药物亟待被开发用于疾病治疗。 1.2 研发过程针对多巴胺D2/3受体的阻断剂的缺陷和精神分裂症患者未满足的临床需求, 新机制疗法, 例如痕量胺相关受体1(trace amine associated receptor1, TAAR1)激动剂, 毒蕈碱乙酰胆碱受体(muscarinic acetylcholine receptors, mAChR)激动剂、代谢型谷氨酸受体2/3(metabotropic glutamate receptor2/3, mGLuR2/3)激动剂、甘氨酸I型转运蛋白(glycine transporter1, GlyT1)抑制剂以及Kv3.1和Kv3.2钾离子通道调控剂等不断被开发出来用于疾病治疗。其中, mAChR激动剂是其中进展较快的疗法之一, 有多款候选药物进入临床评价阶段。 mAChR包含5个亚型(M1~M5), 属于GPCR受体, 作为抑制性自身受体发挥作用, 减少对中脑多巴胺神经元的刺激性胆碱能输入, 从而抑制下游多巴胺神经传递, 使用特异性激动剂增加这些受体的传递可能会间接地减少异常多巴胺信号传导。尽管抗精神病药物发挥治疗效果的具体机制还未完全明确, 但是已有大量的实验表明对受体M4亚型的作用能够诱导在腹侧被盖区(ventral tegmental area, VTA)及黑质区域(substantia nigra, SN)的多巴胺神经元去极化阻断或失活，激动在胆碱能中间神经元的M4受体也可以减少乙酰胆碱的释放最终抑制多巴胺末端的激活。M1受体的激动作用在精神分裂症的治疗中也是不可忽视的, M1受体可以调节突到VTA DA神经元自上而下的回路, 对M1的激动会促进抑制性的GABAergic中间神经元的活动, 激动锥体神经元, 降低谷氨酸肽输入到VTA, 导致VTA中多巴胺神经元的抑制(图 1A)。 Figure 1 Discovery and development of xanomeline and trospium chloride. A:Mechanism of xanomeline and trospium chloride; B: Discovery and structure-based optimization of xanomeline 传统的mAChR激动剂受限于其亚型选择性在临床研究中屡屡受挫, 对M2或M3的额外激动作用往往引发一系列不良反应, 因此开发对M1和M4具有高度选择性的mAChR激动剂尤为重要。2024年上市的Cobenfy是呫诺美林/曲司氯铵(xanomeline and trospium chloride)复方用药, 药物组合中的呫诺美林(xanomeline)就是M1和M4的选择性激动剂, 该药物最初是将arecoline作为先导化合物设计出来的。Arecoline(1)是临床研究失败的M1激动剂, 该分子包含一个1位被甲基取代的1, 2, 3, 6-四氢吡啶环及一个共轭的酯基, 研究人员对羧酸酯基用不同的芳香杂环的电子等排体替换得到了3位被R基取代的吡嗪系列(2)、1, 2, 5噁二唑系列(3)和1, 2, 5-噻二唑系列(4)化合物, 将上述的杂环换成噁唑或呋喃, 都会导致活性的减弱, 而R基则是不同长度的饱和直链烷氧基、直链烷巯基或直链烷氨基, 经过对链长和杂原子的替换, 得到了体外活性较好的烷基长度为6的烷氧基取代化合物5, 其IC50值为9.7 nmol·L-1, 继续延长碳链长度则会导致活性下降。研究人员还发现当烷氧基长度固定时, 对M1受体的体外活性顺序为1, 2, 5-噻二唑系列>吡嗪系列>1, 2, 5-噁二唑系列化合物。3位侧链R基长度为4~6的1, 2, 5-噻二唑化合物展现了最佳的M1受体选择性, 其中化合物5在用于表征M1受体激动活性的家兔电刺激抽搐反应模型中测得的对家兔抽搐反应的最大抑制率及IC50分别为94%和0.008nmol·L-1, 而在表征M3受体激动活性的豚鼠模型中最大抑制率仅为20%, IC30>27000 nmol·L-1, 显示了良好的选择性, 后续的实验中进一步确证了该化合物对M1/M4受体的强激动效应(M1 EC50=67.3±13nmol·L-1, M4 EC50=229±155 nmol·L-1)。该化合物即为药物分子呫诺美林, 在2024年9月26日被美国FDA批准进入市场(图 1B)。 1.3 治疗应用呫诺美林/曲司氯铵是首创性的毒蕈碱受体激动剂和毒蕈碱拮抗剂联合用药, 用于治疗精神分裂症以及阿尔茨海默症相关的精神失调。其中M1/M4受体激动剂呫诺美林可以透过血脑屏障, 改善与精神分裂症和阿尔茨海默症相联系的精神疾病症状及认知损伤, 并且区别于传统的多巴胺受体阻断剂, 该激动剂不会直接影响多巴胺受体, 但是由于对外周毒蕈碱受体的激动作用会引发胃肠道不良反应。而曲司氯铵恰好是不能透过血脑屏障只在外周组织发挥非选择性毒蕈碱受体拮抗作用的药物分子, 两者的结合既可以保持呫诺美林的疗效又可以缓解其不良反应, 起到药效互补的治疗效果。文章内容由凡默谷小编查阅文献选取，排版与编辑为原创。如转载，请尊重劳动成果，注明【来源：凡默谷公众号】。 2 阿普昔腾坦(aprocitentan) 阿普昔腾坦是全球首款用于高血压治疗的ETA及ETB受体双重拮抗剂。 2.1 研发背景高血压是全球所有心血管疾病中的最重要的易变风险因素, 现有的治疗药物主要涵盖血管紧张素II受体阻断剂、血管紧张素转换酶抑制剂、钙离子通道阻断剂及利尿剂等, 有大约10%的患者在服用抗高血压药后仍然会经受血压升高的风险和危害, 即患有顽固性高血压。临床上利用现有药物控制血压所面临的困境表明血压升高的相关疾病通路及抗高血压的治疗靶点仍然值得继续探索。内皮素(endothelins, ET)是维持血管张力和整体心血管稳态的心血管功能调节因子, 人体的内皮素肽主要分为3类ET-1、ET-2及ET-3, 通过激活内皮素受体的两个亚型ETA及ETB发挥作用。其中ET-1在心血管系统中起效, 而ET-2及ET-3则相对集中表达在胃肠道和大脑。不同于其他的血管调节因子例如血管紧张素II, ET-1分布更加广泛并且效果持久, 主要负责调节血管功能和血液流动, 其激动ETA时会导致血管的收缩, 另外还会诱发多种细胞系的增殖, 引起炎症和纤维化。在心脏, ET-1充当旁分泌肥大因子, 成纤维细胞产生的ET-1通过ETA受体结合还能诱导心肌细胞肥大。而激动ETB时会促进以一氧化氮为主的血管扩张剂的释放, 并且还能诱导ET-1的移除, 从而反馈调节ETA激动所引起的血管收缩。与激活ETA和ETB相反的是, 抑制ETA和ETB会导致血管舒张。此外, 研究还发现ETA及ETB的双重阻断可以发挥抗炎和抗纤维化作用, 并促进心肌肥大的逆转, 这进一步表明了ETA及ETB受体双重拮抗剂在高血压治疗的明显优势, 值得继续研究并发展不同于以往机制的抗高血压药物(图 2A)。目前, 已有一些内皮素受体拮抗剂正在被探索用于反复发作的高血压及各种肾脏疾病的治疗。 2.2 研发过程阿普昔腾坦(aprocitentan)是已上市的ETA及ETB受体双重拮抗剂马昔腾坦(macitentan)的活性代谢产物。马昔腾坦是由同为ETA及ETB受体双重拮抗剂的药物分子波生坦(bosentan, 6)作为先导化合物进行结构改造而发现的一系列烷氨磺酰氨基取代的嘧啶类化合物(图2B)。化合物6对ETA及ETB受体具有较高的亲和力, 活性达到纳摩尔级。在化合物6中心嘧啶环的4位乙二醇末端引入新的嘧啶环得到化合物7。化合物7中新引入的嘧啶环可以与TYR129及TRP319两个氨基酸残基形成π-π相互作用后提升活性, 对ETA及ETB的活性相较于6分别提升了10和3倍。继续引入溴原子以及对结构中苯磺酰氨基侧链改造得到化合物8, 活性得到保持, 新引入的溴原子会与ASP126形成额外的卤键(图2C)。在化合物8的基础上去除中心嘧啶环2位嘧啶取代基, 得到的化合物9, 化合物9的亲和力并没有产生明显变化, 说明2位取代基对分子亲和力的贡献并不大。为了降低分子质量, 将化合物9的磺酰氨基侧链烷基上的芳环替换成长链的饱和烷基, 并用4-溴代苯环替换结构中的2-甲氧基苯氧基得到了化合物10。化合物10中的4-溴代苯环与TRP319、VAL169、HIS323以及LEU259等氨基酸残基形成疏水相互作用, 该化合物在体内活性测试中表现了较好的降压效果, 该化合物即为马昔腾坦。马昔腾坦在体内发生N-脱烷基代谢得到主要活性代谢产物11, 即为今年新上市的ETA及ETB受体双重拮抗剂阿普昔腾坦。 Figure 2 Discovery and development of aprocitentan. A: Discovery and structure-based optimization of aprocitentan; B: Co-crystal structure of ETA inhibitor; C: Mechanism of aprocitentan. Maximal mean arterial blood pressure reduction as extracted from the moving average over 6 h. Area between curve (ABC) as calculated from the blood pressure recordings 24 h before and after administration of 3 mg·kg-1 of the compound to conscious hypertensive Dahl salt-sensitive rats; max ΔMAP = maximal reduction in mean arterial blood pressure; n = number of animals in the experiment 2.3 治疗应用阿普昔腾坦是具有口服活性的ETA及ETB受体双重拮抗剂, 半衰期为44h, 较少出现药物−药物相互作用。在一项III期临床(NCT03541174)中, 阿普昔腾坦在对患有顽固性高血压患者超过48周的治疗中, 血压得到了明显降低及持续性控制, 其被认为是一种针对顽固性高血压行之有效且具有良好耐受性的新疗法。虽然阿普昔腾坦作为顽固性高血压的新机制疗法得到了美国FDA的批准, 但是相较于其他抗高血压药物, 其心脏保护作用、与其他药物联用的效果及水肿等不良反应仍然值得进一步评估, 而其临床地位也需要在应用于各级高血压之后才能确定。 3 瑞司美替罗(resmetirom) 瑞司美替罗是全球首款用于由脂肪肝疾病导致的肝脏瘢痕治疗的药物。 3.1 研发背景代谢相关脂肪性肝炎(metabolic dysfunction-associated steatohepatitis, MASH), 曾称为非酒精性脂肪性肝炎(non alcoholic steatohepatitis, NASH), 由过量的脂肪细胞堆积在肝脏中所引发, 会导致炎症、瘢痕及肝脏疾病的恶化等不良危害, 甚至更易诱发肝癌。目前该病影响着全球1.5%~6.45%的人口, 其诱发因素复杂多样, 包括不同患者的代谢情况、基因遗传因素、肠道菌群及环境因素等。该病也往往与高血压及2型糖尿病相关联, 对该疾病的治疗策略主要集中在血糖、血脂控制, 以及体重减轻这3个方面, III期临床的评价终点是逆转肝纤维化或者实现肝脏脂肪酸控制, 在此之前, 美国FDA并未批准过有关该病的任何疗法, 肝移植是该疾病的主要治疗方式之一, 通过调整饮食结构和锻炼来改变生活方式也能影响疾病进展, 但长期以来未满足的临床需求仍亟待有效的治疗药物获批(图3A)。 Figure 3 Discovery and development of resmetirom. A: Mechanism of NASH; B: Function of THR-β; C: Discovery and structure-based optimization of resmetirom 3.2 研发过程甲状腺激素调节着肝脏中甘油三酯的合成、脂肪酸的β氧化、肝鞘脂和磷脂代谢, 以及胆固醇代谢等许多过程, 其发挥功能主要依赖于两个受体亚型即甲状腺激素受体α及β(THR-α/β), 其中甲状腺激素受体β主要集中表达在肝脏, 在肝脏脂质代谢中发挥重要作用。已有临床数据表明NASH患者的甲状腺功能减退症状比一般人群要更显著, 其肝脏的甲状腺激素水平更低, 目前该受体亚型已成为NASH的潜在治疗靶点。瑞司美替罗(resmetirom)作为首个上市的THR-β激动剂, 其结构优化是从化合物12开始, 减少富电子的芳环, 因为富电子芳环可能会带来潜在的代谢和安全性问题。化合物12的选择性并不佳, 对甲状腺激素受体α和β亚型的亲和力接近(THR-α IC50=0.01 μmol·L-1, THR-β IC50=0.015μmol·L-1)。通过将苯环用吡嗪酮环进行生物电子等排体替换, 并将结构中的碘取代替换为了氯取代, 为了降低分子的极性将侧链上的氨基移去得到了吡嗪酮类化合物13, 该化合物对两种受体亚型的选择性有所改善, 但是亲和力不佳。后续改造中将两个芳环之间的氧连接替换为C或S连接, 氯取代基改为溴, 发现轻微的改造并不能对亲和力带来明显改善。研究中发现化合物12侧链的氨基对化合物的活性有较大影响, 故对化合物13进行了较大结构变化的优化, 在苯环上乙酸基取代的位置换成了氰基取代的1, 2, 5-三嗪得到了化合物14, 活性和选择性均得到了较大的提升(THRα IC50=3.74 μmol·L-1, THR-β IC50=0.21 μmol·L-1), 该化合物即为被批准上市的药物分子瑞司美替罗。 3.3 治疗应用瑞司美替罗作为美国FDA批准的首个治疗NASH的药物, 其重要性和开创性意义不言而喻。在III期临床试验中, 该药物分子能够减少肝脏脂肪含量并缓解肝脏纤维化, 对NASH有明显的治疗效果, 同时还能改善与该疾病相关联的肝脏瘢痕, 并且该药物没有因为THR-α激动而产生的毒副作用。此外, 该药物能降低动脉粥样硬化脂质/脂蛋白的比例, 即降低了NASH患者诱发心血管疾病的风险, 后续还会继续评估该药物长期用药对肝脏的治疗效果。值得注意的是, 尽管瑞司美替罗在临床上对NASH有效, 但是仅仅只有25%~30%的受试患者产生了积极的治疗效果, 对NASH治疗药物的研究仍任重道远。 4 结语与展望除了上文中浅析的首创性小分子药物, 本年度批准上市的新药还有多款值得深入挖掘和分析, 例如, 显像药物氟[18F]比哒嗪(flurpiridaz F18)是用于心肌缺血和梗死诊断评估的新型正电子发射断层扫描心肌灌注成像示踪剂; IDH1/2双重抑制剂伏昔尼布(vorasidenib)则是几十年来首个用于神经胶质瘤治疗的新分子, 预测该药物的市值顶峰能达到2亿美元。首创性药物或重磅药物的上市不仅可以为原创企业带来丰厚的经济利润, 更能代表生物医药领域的重大突破, 能给患者带来全新的治疗选择和治疗效果。根据国家创新药品名录(https: //www. nmpa. gov. cn/zhuanti/cxylqx/cxypxx/index. html), 2024年度共有43款创新药进入中国市场, 涵盖22款小分子药物、15款大分子药物、3款中药, 以及3款皮肤点刺液。从疾病领域来看, 中国国家药品监督管理局批准的药物中抗肿瘤药物获批数量最多, 有17款药物是抗肿瘤药物, 占比39.5%。在作用靶点方面, 则是以酶为靶点的药物数量最多, 有19款药物以酶为靶点, 占比为44.2%。国产药物也在本年度获得持续突破, 全球首个针对肺癌脑转移的EGFR-TKI(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor), 国产创新药佐利替尼(zorifertinib)于2024年11月20日在国内获批上市; 6月18日上市的国内自主研发的JAK-1(Janus kinase 1)抑制剂, 戈利昔替尼(golidocitinib)则是全球首个且唯一靶向JAK-STAT通路治疗复发性或难治性外周T细胞淋巴瘤的药物。近年来, 国产创新药在首创性药物研发中不断崭露头角, 呈现良好的创新药发展态势, 期待在生物医药领域有更多的中国声音、中国力量为人类公共健康事业做出更大的贡献。喜欢我们文章的朋友点个“在看”和“赞”吧，不然微信推送规则改变，有可能每天都会错过我们哦~ 免责声明 “汇聚南药”公众号所转载文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请在留言栏及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。信息来源：凡默谷公众号往期推荐本平台不对转载文章的观点负责，文章所包含内容的准确性、可靠性或完整性提供任何明示暗示的保证。

上市批准临床研究医药出海一致性评价申请上市

2025-02-28

·精准药物

卤素在药物研发中的“魔力”：2024年FDA批准药物的启示

国际顶级药物化学期刊《European Journal of Medicinal Chemistry》上发表了一篇题为“2024年美国食品药品监督管理局批准的含卤素药物的亮点”的研究论文。对2024年美国食品药品监督管理局（FDA）批准的含卤素药物进行了全面综述和分析。研究揭示了卤素（尤其是氟和氯）在药物发现和开发中的重要作用，并探讨了这些含卤素药物的化学特性、作用机制以及临床应用前景，为未来药物研发提供了重要的参考和启示。图片来源：EJMC 01 BACKGROUND 背景简介卤素在药物发现和开发中具有重要地位，估计约25%的获批药物和40%的先导化合物中含有卤素，凸显了卤素在药物研发中的关键作用。从2010年到2016年，卤素含量药物占全球畅销药物的35%。作者分析了2018年至2024年FDA批准的药物，发现共有352种药物获批，其中108种为含卤素的小分子药物，表明卤素在药物研发中具有不可忽视的作用。2024年，FDA共批准了50种新药，其中16种为含卤素的小分子药物，用于治疗多种人类疾病。这一数据进一步证实了卤素在药物发现和开发中的持续重要性。图片来源：EJMC 02 drug addiction 2024年FDA批准的含卤药物举例 ①氟和氯的化学性质及其对药物分子的影响作者详细讨论了氟和氯这两种卤素在药物分子中的化学性质及其对药物特性的影响。氟和氯在FDA批准的含卤素药物中最为常见，而溴和碘则相对较少出现在药物中。氟因其高电负性、能够调节药物分子的pKa值、增强代谢稳定性、增加脂溶性以及通过多种相互作用锁定分子构象而被广泛应用于药物设计。例如，氟原子可以通过替代分子中的氢原子来提高药物的代谢稳定性，同时还能通过影响药物分子的电子密度和构象来增强其与靶点的结合能力。氯则因其较大的原子尺寸和较强的卤素键接受能力而被用于增强药物与靶点的相互作用，尤其是在芳香环和杂环化合物中。此外，氯还可以作为甲基的生物电子等排体，用于改善药物的代谢稳定性和选择性。尽管溴和碘在药物中的应用相对较少，但溴的某些同位素在正电子发射断层扫描（PET）成像中具有潜力，而碘同位素则在放射性标记和单光子发射计算机断层扫描（SPECT）中被广泛应用。总体而言，氟和氯的这些化学特性使其成为药物设计中不可或缺的元素，能够显著影响药物的效力、选择性、药代动力学和毒性等关键属性。图片来源：EJMC ②Rezdiffra™（Resmetirom） Rezdiffra™（Resmetirom）是一种高选择性的甲状腺激素受体β（THR-β）激动剂，由Madrigal Pharmaceuticals开发，于2024年3月获得FDA批准，用于治疗非肝硬化性非酒精性脂肪性肝炎（NASH）伴中度至重度肝纤维化的成人患者。Resmetirom通过CYP2C8代谢，其主要代谢产物MGL-3623的活性比母药低28倍。该药物的半衰期为4.5小时，清除率为17.5 L/h，给药后67%的放射性物质通过粪便排出，24%通过尿液排出。在结构-活性关系（SAR）研究中，将化合物1A中的两个甲基替换为氯原子后，得到的化合物1B在THR-β的活性和效力上显著提高，尽管对THR-β的选择性略有改善。进一步的结构优化最终得到了Resmetirom，其通过与THR-β受体的Phe272残基形成极性相互作用来发挥作用，类似于T3分子与THR-β的相互作用。图片来源：EJMC ③Tryvio™（Aprocitentan） Tryvio™（Aprocitentan）是一种双重内皮素A（ETA）和内皮素B（ETB）受体拮抗剂，由Idorsia Pharmaceuticals开发，于2024年3月获得FDA批准，用于治疗难治性高血压（Resistant Hypertension）。它是Macitentan的活性代谢产物，通过UGT1A1和UGT2B7催化的N-葡萄糖苷化以及非酶促水解进行生物转化。Aprocitentan的半衰期约为41小时，清除率为0.3 L/h，给药后52%的放射性物质通过尿液排出，其中0.2%为母药，25%通过粪便排出，其中6.8%为未代谢的药物。在结构-活性关系（SAR）研究中，将化合物2A中的吡啶环上的氢原子替换为溴原子后，得到的化合物2B在ETA和ETB受体上的拮抗活性显著提高。进一步优化后，将化合物2C中的苯环氢原子替换为溴原子，得到的化合物2D在ETA和ETB受体上的活性进一步增强。最终，将化合物2D中的苄基替换为正丙基后，得到了Macitentan（化合物2E），其在ETA和ETB受体上的活性最高。Aprocitentan作为Macitentan的主要代谢产物，其血浆暴露水平是Macitentan的4-5倍。图片来源：EJMC ④Vafseo™（Vadadustat） Vafseo™（Vadadustat）是一种低氧诱导因子脯氨酸羟化酶（HIF-PH）抑制剂，由Akebia Therapeutics开发，于2024年3月获得FDA批准，用于治疗慢性肾脏病（CKD）引起的贫血。Vadadustat通过UDP-葡萄糖醛酸转移酶（UGT）酶介导的直接葡萄糖醛酸化代谢，主要代谢产物为Vadadustat-O-葡萄糖醛酸苷，占血浆总放射性暴露的15%，且无药理活性。该药物的半衰期为9.2小时，清除率为0.8 L/h。在单剂量给药后，58.9%的放射性物质通过尿液排出，26.9%通过粪便排出，其中尿液中母药含量低于1%，粪便中为9%。Vadadustat的氯苯基环在与PHD2异构体（PDB ID: 7UMP）的共晶结构中显示出与HIF结合位点附近的残基存在非特异性疏水相互作用，这可能有助于其生物活性。图片来源：EJMC ⑤Voydeya™（Danicopan） Voydeya™（Danicopan）是一种补体因子D抑制剂，由Alexion Pharmaceuticals开发，于2024年3月获得FDA批准，用于治疗阵发性夜间血红蛋白尿症（PNH）患者的血管外溶血。Danicopan是一种口服因子D抑制剂，对人类因子D具有高亲和力，其Kd值为0.54 nM，能够有效抑制溶血，IC50值在4 nM到27 nM之间。PNH是一种罕见且致命的血液疾病，以溶血、血栓形成和骨髓功能障碍为特征。Danicopan作为辅助疗法与C5抑制剂（如Eculizumab或Ravulizumab）联合使用，以管理PNH患者的血管外溶血。Danicopan的代谢主要通过水解、氧化和还原三种途径进行，其中酰胺水解是主要途径。体外研究表明，Danicopan对CYP酶的代谢参与度极低，因此其潜在的药物相互作用风险较低。该药物的平均半衰期为7.9小时，清除率为63 L/h。单剂量给药后，69%的放射性物质通过粪便排出，其中3.57%为母药；25%通过尿液排出，其中0.48%为未代谢的药物。尽管Danicopan与补体因子D的共晶结构尚未公开，但通过与结构相似的补体因子D抑制剂的计算研究推测，Danicopan中的溴原子可能与Trp 141的羰基氧形成卤素键，而氟原子可能与取代的甲基形成疏水相互作用，从而增强其生物活性。 ⑥Ojemda™（Tovorafenib） Ojemda™（Tovorafenib）是一种高选择性和脑渗透性的II型RAF激酶抑制剂，由Day One Biopharmaceuticals开发，于2024年4月获得FDA批准，用于治疗携带BRAF融合或重排以及BRAF V600突变的儿童低级别胶质瘤（pLGG）和实体瘤。Tovorafenib主要通过醛氧化酶和CYP2C8代谢，其他CYP酶（如CYP3A、CYP2C9和CYP2C19）的参与程度较低。该药物的终末半衰期为56小时，表观清除率为0.7 L/h。口服给药后，65%的放射性物质通过粪便排出，其中8.6%为母药；27%通过尿液排出，其中0.2%为未代谢的药物。Tovorafenib与BRAF的共晶结构显示，其二取代嘧啶环与ATP结合位点的C532的酰胺和羰基形成两个氢键，而氯原子虽然未直接与任何残基形成特定相互作用，但可能通过协助嘧啶环形成合适的取向来增强氢键的形成。 ⑦Voranigo™（Vorasidenib） Voranigo™（Vorasidenib）是一种口服、脑渗透性的双重抑制剂，针对突变的异柠檬酸脱氢酶-1（IDH1）和异柠檬酸脱氢酶-2（IDH2），由Agios Pharmaceuticals开发，于2024年8月获得FDA批准，用于治疗携带易感IDH1或IDH2突变的2级星形胶质瘤或少突胶质瘤。Vorasidenib对D-2-羟基戊二酸（2-HG）的抑制活性达到纳摩尔级别，对IDH1-R132H/IDH1-WT、神经球TS603 IDH1-R132H和U87 IDH2-R140Q突变细胞系的IC50值分别为0.6 nM、0.25 nM和7 nM。该药物主要通过CYP1A2代谢，其他CYP酶的参与程度较低，非CYP途径的代谢贡献可达30%。Vorasidenib的稳态终末半衰期为10天，口服清除率为14 L/h。单剂量口服后，85%的放射性物质通过粪便排出，其中50%为母药，4.5%通过尿液排出。Vorasidenib的结构优化过程中，氯原子和三氟甲基（CF3）的存在对其活性至关重要。通过SAR研究发现，将吡啶环上的CF3替换为其他基团会导致活性显著下降，而将CF3替换为氯原子时，活性仍能维持。最终，Vorasidenib的结构中包含一个氯原子和两个CF3基团。其与IDH1-R132H二聚体的共晶结构（PDB: 6VEI）显示，氯原子与D273的羰基形成卤素键，CF3基团则与Q277和V255的羰基氧发生相互作用，这些关键的相互作用有助于增强Vorasidenib的高活性。图片来源：EJMC ⑧Livdelzi™（Seladelpar） Livdelzi™（Seladelpar）是一种口服的过氧化物酶体增殖物激活受体δ（PPARδ）激动剂，由CymaBay Therapeutics开发，于2024年8月获得FDA批准，用于治疗原发性胆汁性胆管炎（PBC）。Seladelpar是一种高选择性和强效的PPARδ激动剂，其对PPARδ的激动活性比PPARα和PPARγ分别高750倍和2500倍。该药物主要通过CYP2C9代谢，同时CYP3A4和CYP2C8也有少量贡献，生成三种主要的代谢产物，包括Seladelpar亚砜（M1）、去乙基Seladelpar（M2）和去乙基Seladelpar亚砜（M3），这些代谢产物均无药理活性。在健康志愿者中，单剂量给药后的平均消除半衰期为6小时，而在PBC患者中半衰期范围为3.8至6.7小时，表观口服清除率为12 L/h。单剂量口服后，73.4%的药物通过尿液排出，其中小于0.01%为母药；19.5%通过粪便排出，其中2.02%为母药。在结构-活性关系（SAR）研究中，Seladelpar的发现始于对Y形烷基硫代苯氧基乙酸类PPARδ激动剂的研究。通过优化，研究人员发现（R）-异构体的活性最高，最终确定了Seladelpar的结构。Seladelpar与PPARδ-LBD的共晶结构（PDB: 8HUO）显示，其羧基与受体的H287、H437和H413形成三个氢键，而CF3基团则占据了与PPARδ选择性全激动剂GW50516相同的结合位点，这表明CF3基团对Seladelpar的高生物活性至关重要。图片来源：EJMC 展望作者指出卤素（尤其是氟和氯）在FDA批准的药物中广泛应用于诊断、缓解和治疗各种人类疾病。从2018年至今，FDA共批准了352种药物，其中108种为含卤素的小分子药物，显示出卤素在药物发现和开发中的重要性。2024年，FDA批准的50种新药中有16种为含卤素的小分子药物，进一步证明了卤素在药物研发中的关键作用。近年来，含卤素药物的高批准率和持续的应用潜力吸引了药物发现研究人员的关注，促使他们探索卤素在新型诊断和治疗药物中的潜在应用。作者通过文献调研发现，目前有大量含卤素的临床试验药物正在不同阶段的人体临床试验中进行研究，这些药物涵盖了多种疾病领域，如肿瘤、心血管疾病、神经系统疾病等。例如，IAG933是一种针对YAP/TAZ与TEAD蛋白-蛋白相互作用的抑制剂，正在开展Ⅰ期临床试验；BBO-8520是一种KRAS G12C抑制剂，用于治疗非小细胞肺癌和结直肠癌；VVD-130037是一种KEAP1激活剂/NRF2降解剂，正在评估其在晚期实体瘤患者中的初步疗效和安全性。此外，还有其他多种含卤素的药物正在进行不同阶段的临床试验，如BMS-986408、Aleniglipron/GSBR-12690、MK-3543/IMG-7289、BI1015550、AZD0780、RLY-2608、AZD4144、HC-7366、HRO761和PF-07220060等。这些药物的临床试验结果将为未来药物研发提供重要参考，预计其中一些药物有望获得FDA批准并进入临床应用，为治疗多种人类疾病提供新的选择。作者强调，卤素在药物发现和开发中的应用前景广阔，尤其是在提高药物的生物活性、代谢稳定性和选择性方面具有巨大潜力。未来的研究将进一步探索卤素在新型药物中的应用，以推动更多创新诊断和治疗药物的发现，为应对人类疾病提供更有力的支持。参考来源： https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2025.117380 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

2025-02-17

·药时代

潜在损失超3000亿美元！近200种药物面临专利悬崖

制药行业将迎来一波专利到期潮。今年年初，Joanna Sadowska博士在领英（linkedin）上发布了一张“Pharma 专利悬崖”图谱。她指出，未来几年将有近200种药物失去专利保护，其中包括至少69种年销售额超10亿美元的重磅炸弹药物，累计损失销售额超3000亿美元。为此，药时代罗列了部分重磅药物的专利信息。截止2037年，超25款产品将会面临专利悬崖，以2024年销售额为准，合计潜在损失金额超2364亿美元。其中，涉及百亿级别药物共计9款，包括辉瑞的阿哌沙班、默沙东的K药、BMS的O药、强生的达雷妥尤单抗、赛诺菲的度普利尤单抗、诺和诺德的司美格鲁肽、艾伯维的利生奇珠单抗、礼来的替尔泊肽以及Vertex的Trikafta。就药企而言，默沙东的潜在损失可能最大，但潜在损失最大并不意味着药企所面临的风险就最高。2024年7月，摩根士丹利（Morgan Stanley）发布的一份报告显示，到2030年，安进（67%）、BMS（63%）与默沙东（56%）面临的收入风险位居前三甲。反之，Vertex（6%）、吉利德（24%）、艾伯维（29%）、礼来（31%）和辉瑞（33%）的风险评估较低。安进在这份专利悬崖风险榜单中，安进的收入风险最高。主要原因为四大核心产品，地舒单抗（Prolia）、地舒单抗（Xgeva）、依那西普（Enbrel）以及阿普米司特（Otezla）集中丧失独家经营权。而这四款产品2024年合计销售额为120.41亿美元，约占安进全年总营收的三分之一。其次，安进旗下GLP-1类药物Marifide勇闯红海，竞争激烈；系统性硬化治疗药物Fipaxalparant二期临床失利，研发不确定性不容忽视；2024年底公司总债务601亿美元，杠杆率4.5倍，债务压力较大。面对上述风险，安进早有预期并提前收购Horizon，以寻求平稳度过专利悬崖带来的艰苦时期。目前，收购Horizon所得的Tepezza（teprotumumab）、Krystexxa（pegloticase）以及Uplizna（伊奈利珠单抗）正在快速放量。其中，Uplizna有望于今年达成两项重要里程碑，包括IgG4相关疾病适应症的获批，以及重症肌无力适应症的在美递交。 BMS BMS作为榜单第二，主要面临的危机是阿哌沙班与O药两大“现金牛”的滑铁卢。据2024年BMS财报显示，两款产品合计销售额达234亿美元，约占公司总营收的一半。其中，阿哌沙班不仅需要面对即将到来的仿制药竞争，还在最终冲刺阶段，面临美国Medicare Part D改革的“考验”，影响2025年的持续放量。据Evaluate Pharma预测，截止2023年前，BMS将因阿哌沙班损失超百亿美元。面对专利悬崖考验，BMS从战略角度出发，采取成功优化模式，通过组织精简与运营效率提升利润率。具体而言，BMS继2024年4月宣布15亿美元成本削减计划之后，又于2025年2月再次提出了20亿美元的新削减目标。为实现这一目标，BMS砍掉了Cendakimab、第二代TYK2抑制剂BMS-986322在内的多条管线，并伴随着相应的裁员。推荐阅读：20亿美元！BMS祭出“省钱大招”，全力跨越专利悬崖！短期镇痛，是为了长期增长蓄力。2023年底，BMS斥140亿美元巨资收购Karuna，获得旗下核心管线Cobenfy。该药物去年刚上市获批，第一个完整季度就卖了1000万美元，虽然不算多，但已经是个不错的开头。 BMS的首席执行官Boerner表示，“我们计划在2025年启动Cobenfy的7项3期临床试验，争取让它在患者中得到更广泛的应用。”由此可见，BMS已将重心偏向于神经科学领域。此外，BMS目前销售额增长最快的产品是心肌肌球蛋白抑制剂Camzyos以及CD19 CAR-T疗法Breyanzi，预计将成为公司未来5年增长核心。默沙东一般情况下，药品专利期保护的长度为20年，但考虑到创新药开发周期较长，需要经分子筛选、药学研究、1-3期临床、上市申请等过程才能获批，实际的保护期限仅剩下10年左右。而这10年就是一个周期，代表着创新药领域一个时代的更替。十年之后，PD-1时代最先领跑的两家公司BMS与默沙东，都将因为专利悬崖问题而面临挑战。正是应了那句话：“事物的发展是螺旋上升的。” 在这十年间，OK大战打响，从最初K药以“非小细胞肺癌一线治疗”实现逆转，到最终以40项适应症的巨大优势登顶药王，默沙东对K药的栽培可谓是不遗余力。最直观的表现就是K药恐怖的临床注册数量，通过ClinialTrial检索，其K药的注册数超过1400项，规模之大，绝无仅有。然而未来五年，K药、西格列汀/二甲双胍、来特莫韦等重磅产品均将面临专利悬崖，如何选择接棒产品对默沙东而言至关重要。根据近两年的BD交易金额浅析，默沙东共计338亿美元牵手科伦博泰与第一三共，重金押入ADC领域。司马昭之心路人皆知。继续为K药续命，联合疗法重重加码，以后K药是K药，PD-1是PD-1。值得一提的是，默沙东另一大核心营收支柱HPV疫苗Gardasil 9营收不及预期，主要是受中国市场影响。今年2月起暂停发货以加速去库存，预计2025年下半年恢复增长。其他药企辉瑞的肿瘤药物lbrance、Xtandi、Inlyta，运甲状腺素蛋白淀粉样心肌病药物Vyndaqel系列以及关节炎药Xeljanz都将于2027年前专利到期；强生的肿瘤药物Darzalex、Erleada，肺动脉高压药物Opsumit、Uptravi，新血管药物Xarelto以及HIV药物Edurant将于2030年前专利到期；礼来的糖尿病药物Trulicity、Jardiance，关节炎药物Taltz以及肿瘤药物Cyramza将于2030年专利到期。譬如朝露，去日苦多。面对专利悬崖，跨国药企们通过加强研发、拓展市场、优化产品组合等方式迎接挑战。小结：医药行业的"专利悬崖"现象生动诠释了市场博弈的辩证法则。当原研药企的市场独占期终结，生物类似药和仿制药如潮水般涌入市场，这场看似药企的"滑铁卢"，实则是普罗大众的福音——安全可靠的平价替代药物使医疗支出大幅降低。然而，这种普惠效应总是姗姗来迟，远落后于造就专利悬崖的暴利时代。面临仿制药冲击，原研药企仍能通过调整产量和价格维持盈利空间。更具行业意义的是，这些医药巨头往往早已未雨绸缪，将研发重心转向突破性新药，在创新高地上重新构筑利润山脉，静待下一个专利周期的轮回。这种周而复始的产业循环，恰似生生不息的生态法则：既有壮士断腕的决绝，又蕴含凤凰涅槃的新生，在商业利益与公共福祉的动态平衡中，持续推动着人类医药事业的进步。封面图来源：正文《哪吒2》票房破118亿！这届神仙怎么人均"脆皮大学生"？ 2025-02-16 曾花7亿美元押注中国ADC，BioTech豪赌落空？ 2025-02-15 hiPSCs从基础研究到医疗革新系列课第1期：hiPSC衍生的细胞药物临床转化案例&应用分享 | 药时代直播间 2025-02-14 版权声明/免责声明本文为原创文章。本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。如有任何问题，请与我们联系。衷心感谢! 药时代官方网站:www.drugtimes.cn 联系方式: 电话:13651980212 微信:27674131 邮箱:contact@drugtimes.cn 点击，查看更多精彩!

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D10135	马昔腾坦	C02KX04	DB08932

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适应症	国家/地区	公司	日期
家族性肺动脉高压	澳大利亚	Janssen-Cilag Pty Ltd.	2014-02-05
特发性肺动脉高压	澳大利亚	Janssen-Cilag Pty Ltd.	2014-02-05
肺动脉高压	美国	Actelion Pharmaceuticals US, Inc.	2013-10-18

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
肺性高血压	临床3期	中国	Actelion Pharmaceuticals Ltd.	2025-02-27
肺性高血压	临床3期	匈牙利	Actelion Pharmaceuticals Ltd.	2025-02-27
肺性高血压	临床3期	波兰	Actelion Pharmaceuticals Ltd.	2025-02-27
肺性高血压	临床3期	俄罗斯	Actelion Pharmaceuticals Ltd.	2025-02-27
肺性高血压	临床3期	韩国	Actelion Pharmaceuticals Ltd.	2025-02-27
肺性高血压	临床3期	泰国	Actelion Pharmaceuticals Ltd.	2025-02-27
肺性高血压	临床3期	越南	Actelion Pharmaceuticals Ltd.	2025-02-27
慢性血栓栓塞性肺动脉高压	临床3期	白俄罗斯	Actelion Pharmaceuticals US, Inc.	2018-04-05
慢性血栓栓塞性肺动脉高压	临床3期	比利时	Actelion Pharmaceuticals US, Inc.	2018-04-05
慢性血栓栓塞性肺动脉高压	临床3期	法国	Actelion Pharmaceuticals US, Inc.	2018-04-05

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03197688 \| NCT02126943 (OPUS/OrPHeUS Studies, Pubmed \| Cardiol Ther)	N/A	与先天性心脏病相关的肺动脉高压	272	Macitentan	鹽遞蓋憲襯窪鬱夢鬱鏇(遞鏇夢夢積積範衊壓鹽) = 12.7% 鑰築襯膚觸艱遞範膚鏇 (範製窪選艱構構遞積願 ) 更多	-	2024-12-01
NCT05373108 (CTgov)	临床4期	血管疾病	19	Macitentan	簾鹽憲願製製鹹積餘顧(鹹醖艱獵鹹餘觸夢膚網) = 網窪鬱觸鏇窪製構鏇糧鬱衊淵齋夢簾淵繭範襯 (獵廠蓋餘鏇鹹壓餘獵鹽, 廠觸網鏇醖積製獵鏇憲 ~ 醖壓範廠選築憲壓鏇構) 更多	-	2024-03-12
NCT03197688 \| NCT02126943 (OPUS/OrPHeUS, Pubmed \| Cardiol Ther)	N/A	与结缔组织病相关的肺动脉高压	-	Macitentan	蓋艱鏇願鬱艱淵觸憲範(網憲獵齋範蓋顧襯鹽遞) = 製齋餘鹹遞膚鹹鬱艱鑰鑰憲獵醖襯範壓蓋遞淵 (艱淵襯蓋窪獵範繭獵鏇 )	-	2024-03-07
NCT03197688 \| NCT02126943 (OPUS/OrPHeUS, Pubmed \| Pulm Ther)	N/A	高血压	206	Macitentan	餘鑰鹽築壓築願艱鹽簾(製艱艱鏇選醖鹽鹹積衊) = 餘遞艱窪繭網鬱糧廠網衊鑰觸獵範觸糧艱鑰窪 (鹽鏇積鏇衊齋膚襯鑰網 ) 更多	积极	2024-01-07
EULAR2023	N/A	指溃疡	10	Macitentan 10mg/daily	鹽襯襯夢壓鑰簾鹹淵淵(窪艱願網願觸積選鹹鬱) = lower limb edema 壓艱遞積膚艱構鏇醖選 (衊選願築廠構糧構觸遞 )	积极	2023-05-31
ATS2023	N/A	肺动脉高压	-	Macitentan users	範壓鏇繭衊範選鹽糧鑰(觸艱築蓋積選構夢鹹壓) = perceived insufficient treatment efficacy and insurance coverage/out-of-pocket costs 壓艱積顧餘艱膚醖鹹積 (築顧襯蓋製獵鑰鏇餘廠 )	-	2023-05-21
ATS2023	N/A	肺动脉高压	-	Selexipag users		-	2023-05-21
NCT02060721 (MERIT-2, CTgov)	临床2期	慢性血栓栓塞性肺动脉高压	76	Macitentan	選衊襯鹹憲膚醖製選構 = 醖襯鑰醖廠餘繭鑰憲願淵淵艱鏇獵鏇築齋獵齋 (繭網簾襯膚觸夢淵餘繭, 構積鏇鹽艱願鏇襯醖壓 ~ 鏇鑰鑰憲願憲糧鏇選鹹) 更多	-	2023-04-11
NCT03775421 (RUBATO OL, CTgov)	临床3期	先天性心脏缺损	112	Macitentan	糧鬱鏇遞願窪築鏇範壓 = 構鹽窪壓糧餘艱簾窪積鑰選鏇簾鏇顧鹽願願窪 (鏇衊鑰遞鬱淵窪製壓選, 憲蓋鹹淵願膚範構醖簾 ~ 膚網鬱壓醖衊選繭網夢) 更多	-	2023-03-07
NCT03714815 (SERENADE OL, CTgov)	临床2期	射血分数保留型心力衰竭 \| 肺血管疾病	91	Macitentan	鏇築遞鑰獵範繭襯膚膚 = 鏇鹹網選選遞蓋鏇鏇顧鬱鏇簾壓簾廠築壓鏇願 (選繭蓋獵艱築選選構鹹, 網淵鑰積積膚憲窪膚齋 ~ 夢範壓鑰範獵夢淵壓觸) 更多	-	2022-11-04
Pubmed 人工标引	N/A	肺动脉高压	474	Macitentan	襯範鬱簾構簾醖鏇顧築(夢醖糧鬱齋衊觸製觸壓) = 艱繭醖鑰醖壓鏇憲網襯夢範範鹹憲積齋觸鹽醖 (膚願糧齋選願衊鏇範網 ) 更多	积极	2022-11-03