Macitentan

来源：药渡撰文：书本滑     编辑：哦呼2023年末以来，国内biotech交易合作市场出现了一个新的现象，就是国外医药企业并购本土biotech，而且至今已经发生了3起相关并购交易。其中两起为MNC并购国内biotech。01阿斯利康并购亘喜生物2023年12月26日，阿斯利康宣布对亘喜生物科技集团（纳斯达克股票代码：GRCL；简称“亘喜生物”）的收购提案签署最终协议，从而完成对中国本土biotech亘喜生物的收购。亘喜生物是一家处于临床阶段的生物制药公司，致力于开发治疗肿瘤及自身免疫性疾病的创新性细胞疗法，核心品种为GC012F CAR-T细胞疗法。基于FasTCAR技术平台打造的GC012F是一款处于临床阶段的创新型BCMA/CD19双靶点自体嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T)，有望成为针对多发性骨髓瘤、其他多类恶性血液肿瘤以及自身免疫性疾病（包括系统性红斑狼疮——SLE）的新一代治疗方案。根据最终协议条款，阿斯利康将合并收购亘喜生物的所有稀释后股份（包括所有ADS代表的股份）。阿斯利康将在交易交割时，以普通股每股现金价格2.00美元（相当于每股ADS10.00美元）完成收购。此外，条款中还附加了一项不可交易的或有价值权益，阿斯利康将在达到特定监管相关里程碑时，支付普通股每股现金价格0.3美元（相当每股ADS 1.5美元)。交易对价中的现金首付部分的交易价值约为10亿美元，较之亘喜生物在2023年12月22日的收盘价溢价62%，另外如果这笔首付款以及潜在的或有价值付款达成的话，合计交易价值约为12亿美元。该项交易最终于2024年2月完成交割。亘喜生物拥有3个有关CAR-T的技术平台：FasTCAR平台TruUCAR平台SMART CART亘喜生物于2017年推出FasTCAR技术平台，顾名思义可加速细胞生产周期的时间，传统的CAR-T细胞生产周期需2-4周时间，很多患者在这段时间死亡，FasTCAR据称可次日完成，大幅缩短患者等待期，更快的惠及病人，降低疾病进展风险。FasTCAR将传统的“激活-转到-扩增”三个步骤缩减为“同步激活-转到”一步完成，另外省去体外扩增，直接体内扩增，节省大量时间。TruUCAR平台为同种异体CAR-T技术平台，区别于自体CAR-T，可以产生通用型产品。SMART CAR-T致力于治疗实体瘤。图1.公司Pipeline（来源：公司官网）02诺华收购信瑞诺２０２４年１月５日，诺华宣布就收购信瑞诺医药达成协议。信瑞诺医药是一家专注于肾脏疾病治疗领域的临床阶段的中国生物技术公司，成立于２０２１年，由Chinook Therapeutics与创始投资机构Pivotal bioVenture Partners China（鼎丰生科资本），Frazier Life Sciences，Samsara BioCapital和Versant Venture共同发起设立，是典型的由资本和技术共同发起设立的Bｉｏｔｅｃｈ。诺华于２０２３年８月，完成对Chinook的收购，从而间接持有信瑞诺部分股权，此次收购诺华将收购信瑞诺其余股份，交易完成后，信瑞诺将整体整合入诺华中国。信瑞诺目前拥有２款核心资产，开发适应症均为ＩｇＡ肾病：AtrasentanBION-1301Atrasentan为内皮素受体拮抗剂，内皮素受体拮抗剂并非新的机制靶点，已有多款药物上市，用于治疗肺动脉高血压，可以说是肺动脉高血压最常用一类药物，比如波生坦、安立生坦、马昔腾坦等。另外２０２４年３月１４日，FDA批准了内皮素受体拮抗剂Tryvio（Aprocitentan）用于治疗难治性高血压。内皮素用于IｇA肾病目前未有品种批准，Atrasentan为研发进度最快的品种，处于III期临床阶段，有望２０２４年通过加速批准路径获得FDA批准。国内企业信立泰有一款内皮素受体拮抗剂SAL0120，用于IｇA肾病，处于I期临床阶段。BION-1301是一种皮下给药的抗APRIL单克隆抗体。03Nuvation Bio收购葆元医药２０２４年３月２５日，Nuvation Bio Inc.（纽约证券交易所股票代码：NUVB）和葆元生物医药宣布，Nuvation Bio以全股票交易方式收购葆元。收购交割后，葆元的前股东将持有Nuvation Bio 33%的股份，而Nuvation Bio的现有股东将持有Nuvation Bio约67%的股份。交易预计于２０２４年第二季度交割完成。葆元医药成立于２０１８年，是一家开发新型肿瘤疗法的临床阶段生物制药公司，主要通过＂Ｌｉｃｅｎｓｅ－ｉｎ＂的业务模式，与日韩等境外主体达成合作而将药物商业化。葆元医药目前有３款核心资产：TaletrectinibSafusidenibAB－３２９Taletrectinib（泰莱替尼）是新一代ROS１高选择性、强效酪氨酸激酶抑制剂。最初由第一三共开发，葆元医药于２０１８年１２月获得全球独家权益，于２０２０年将韩国开发和商业化权益授予韩国公司NｅｗG Lab，于２０２１年与信达生物达成合作，信达生物获得与葆元医药在大中华区共同开发和商业化权益。泰莱替尼用于经ROS1-TKI治疗失败的ROS1阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者的治疗，上市申请已获NMPA受理。图2.（来源：公司官网）Safusidenib为IDH１选择性抑制剂，最初由第一三共开发，葆元医药获得除日本以外全球市场的开发权利，胶质瘤适应症开发处于临床II期。目前全球已经批准了3款IDH抑制剂上市，均针对AML。Enasidenib，于２０１７年获得FDA批准，为IDH２抑制剂，由Agios开发。Ivosidenib（艾伏尼布），２０１７年７月获得FDA批准，由Agios开发，为首款上市的IDH１抑制剂，2022年2月获的NMPA批准。Olutasidenib，于２０２２年１２月由FDA批准，由Rige开发，为IDH１抑制剂。AB－３２９为AXL抑制剂，拟开发适应症为与PD－１联用用于NSCLC，目前处于早期开发阶段。SUMMARY总结医药企业的核心是品种和技术平台，MNC对国内biotech的品种认可早已确定无疑，看重一个品种，多是以权益转让的方式，对于MNC与国内biotech的BD合作也已司空见惯。但是股权并购相对权益是更深度紧密的合作方式，当MNC更认可biotech的portfolio或者技术平台的时候，更倾向于采用并购的方式。但是，另外从biotech角度讲，当MNC特别看重一个品种的时候，如果biotech想被收购，为了得到该单个品种，可能也会收购。比如亘喜生物的CAR－T技术平台的布局（通用CAR－T、实体瘤CAR-T），可以说全覆盖了CAR－Ｔ领域，这对近年重金布局CAR－T疗法的阿斯利康来说极具吸引力。另外诺华并购信瑞诺是因为后者在IgA领域的研发领先优势，诺华也是看重肾病领域，不断加强布局。从行业生态维度，本土biotech与MNC的BD合作已经非常活跃，并购交易的不断增多有助于完善行业生态，并购是医药行业非常重要的一环，对于biotech的早期投资机构增加了退出渠道，biotech的出路除成长ｂｉｏpharma、权益转让之外，又多了一条并购路径。END*声明：本文仅是介绍医药疾病领域研究进展或简述研究概况或分享医药相关讯息，并非也不会进行治疗或诊断方案推荐，也不对相关投资构成任何建议。内容如有疏漏，欢迎沟通指出！【药企裁员风波不断】三月汇总Wegovy日本热卖，诺和诺德为何将亚洲首站设在此地？FDA九个月内批准的三种DMD治疗方法点击蓝字 | 关注我们

大会由扬州市人民政府主办，同写意专业策划，以“打造生物医药新质生产力”为主题，邀请众多行业领袖和先锋人物一起取势明道，就如何打造中国医药新质生产力，面向未来创新药如何立项，资本寒冬下的创新药BD与出海，GLP-1&小核酸药物以及抗体药的质量与生产四大主题展开深度研讨，为行业发展提供方向性指引。2017年初，随着强生以300亿美元的天价完成对Actelion公司的收购，作为一家成立于1997年专注于罕见病领域开发，尤其在肺动脉高压（PAH）领域的明星Biotech企业，在那一刻也完成了华丽退场，伴随着被收购，强生也顺理成章的将Actelion旗下一众管线产品收入囊中，其中也包括了后期成为PAH领域重磅炸弹的Opsumit（马昔腾坦）以及Uptravi（司来帕格）。彼时，Actelion的故事结束了，而Idorsia的故事却就此拉开了序幕。在Actelion被收购的同时，Actelion的CEO及联合创始人Jean-Paul Clozel 宣布亲自挂帅将Idorsia分拆出来，并成立一家独立运营的新公司，不仅将Actelion约六七百人的早研团队全盘带出，还手握了Daridorexant、Aprocitentan等多款FIC品种，并趁热打铁将Idorsia推向资本市场，于是在当年7月Idorsia正式登录瑞士证券交易所，几小时内股价便大涨30%。成立元年，随着Idorsia将Aprocitentan全球商业化权益以2.3亿美元（一次性付款）以及后期潜在的特权使用费的价格交给强生以及旗下Daridorexant、Aprocitentan、Clazosentan等多款品种将进入III期临床，这家只成立了一年的年轻公司看似拥有了极其光明的未来。接连在对外BD以及核心产品取得重大进展，Idorsia的股价也随之水涨船高，并在2020年达到了顶峰，达到了33.88 CHF（瑞士法郎/每股）。图1：Idorsia股价变化（参考自Idorsia官网）继承了Actelion很大一部分人才以及产品的Idorsia其实并不能算一家典型的Biotech公司，和众多初创Biotech相比，Idorsia无疑是幸运的，若按照正常的故事发展逻辑，在接下来几年中Idorsia将会在管线中持续迎来收获期并继续迎来跃迁。但令人大跌眼镜的是，在达到股价巅峰的之后短短几年时间，Idorsia在资本市场上迅速陨落，在今年一月股价仅仅剩下1.29CHF（瑞士法郎/每股），股价缩水96%，账面现金也岌岌可危。仅仅过去了四年时间，Idorsia便从顶峰跌落谷底。而翻过这四年的历史，除了时运不济，作为一家非典型Biotech公司，Idorsia却遇到了几乎每个Biotech都会面临的问题，如何推进管线，如何分配资源，如何做好产品商业化，Idorsia交出的答卷都很糟糕，几乎所有的坑都被它踩了一遍。1临床策略激进时来天地皆用力，在2021年前，Idorsia绝对可以算得上是春风得意，除了管线进展顺利，在资本市场也是一路高歌，也让其现金流状况十分充裕，但令人遗憾的是，Idorsia在临床试验上实在是气运不佳，接连遭遇厄运。2021年，Idorsia针对罕见病法布里病的在研药物Lucerastat在临床III期MODIFY试验中遭遇失败，未能达到试验的主要临床终点。Lucerastat是一种小分子葡萄糖神经酰胺合酶抑制剂，在临床III期试验中证明了Lucerastat观察到血浆Gb3持续大幅降低，具有良好的耐受性，并证实了Lucerastat的药理活性。然而患者经过六个月的治疗后，并未观察到其减轻了患者的神经性疼痛。但Idorsia骨子里透露着倔强，其对Lucerastat迅速开展了另外一项开放标签III期临床试验（Open-Label Trial），该试验将经历过107名经历过MODIFY试验的受试者继续纳入开放标签研究，并进一步评估其对成年法布里病患者肾功能和心脏功能的临床影响，这也使得临床试验额外延长了48个月，至少要等到2025年底才能结束该试验。同年11月，Idorsia另一款S1P1受体调节剂Cenerimod用于治疗系统性红斑狼疮（SLE）的临床IIb期CARE试验也未能达到主要终点。在CARE试验试验中，除了最高剂量为4mg，六个月时，受试组显示主要终点mSLEDAI-2K评分与安慰剂相比有数值改善，其他剂量均折戟沉沙。但Idorsia仍然对Cenerimod充满信心，于是便毅然决然选择继续推进这一管线的临床III期试验，OPUS临床试验于2022年底正式启动，计划纳入840名患者。临床的开发本就充满风险和不确定性，如果说Cenerimod以及Lucerastat的临床失败代表着Idorsia对未成药产品的不甘发起命运的抗争，那么Clazosentan的失败则又给了Idorsia重重一击。和Opsumit（马昔腾坦）一样，Clazosentan也是一款ETA（内皮素A受体）拮抗剂，Clazosentan的临床开发之路同样充满艰辛，其于1998年便开始开启颅内血管痉挛I期临床开发，Actelion在2010年9月公布II期临床CONSCIOUS-2未达预期后，结束已开展的III期临床CONSCIOUS-3，再加上化合物、晶型等核心专利已经到期，在综合考虑之下强生便没有拿下这一品种，反而是Idorsia一直在继续坚持。终于在2022年4月，Clzosentan（商品名为Pivlaz）在日本获批上市，用于预防动脉瘤性蛛网膜下腔出血（aSAH）固定后的脑血管痉挛、血管痉挛相关的脑梗塞和脑缺血症状。然而，令人大跌眼镜的是，今年2月5日，Idorsia宣布在美国、加拿大和欧洲进行的REACT III期临床研究失败，Clzosentan无法预防动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者的临床恶化，故其在欧美获批时间将遥遥无期。也就是说，在短短三年时间内，Idorsia接连在临床上遭受“花式死法”，但尽管如此，Idorsia似乎陷入了牛角尖中，仍旧选择向前推进，如此激进的临床开发策略，也将直接给Idorsia的目前已不乐观的财务状况带来更大压力。2商业化困境难解Idorsia能够在上述几款品种前期临床失败的情况下仍如此激进向前，在很大程度上也是对自己已上市品种的信心，但和几乎所有的Biotech都会面临的问题一样，Idorsia似乎对商业化难题也是束手无策。除了上文中已经提到在日本获批的Clazosentan外，目前Idorsia的另外一款品种Daridorexant已经走过了近两年的商业化时间——2022年1月，Daridorexant在美国获批上市，用于治疗成人失眠症，随后在德国、意大利、西班牙、英国等国家相继获批上市。作为全球范围内第三款获批上市的双重食欲素受体（orexin receptor）拮抗剂，同默沙东的Suvorexant和卫材的Lemborexnat相比，临床研究显示Daridorexant的成瘾性更低，在临床上具备一定安全性优势。数据显示，目前美国约有2500万失眠患者，2022年美国失眠药物市场规模（不含中药）已经达到8.6亿美元，失眠症治疗药物也已进入以食欲素抑制剂为代表的第四代失眠药物，预计到2025年市场规模可达到10.2亿美元，2030年将达到13.4亿美元，和苯二氮䓬受体激动剂等药物相比，Daridorexant目前并没有发现依赖性、反跳性失眠以及戒断症状，可即便如此，Daridorexant也并没有将临床优势转化为市场优势。根据该Idorsia 2022年全年财报显示，Daridorexant自2022年5月在美国销售以来，当年总净销售额仅仅为650万瑞士法郎，进入到2023年以来Daridorexant的增长仍旧处于疲软状态，在目前Idorsia已经公布的前三季度数据来看，Daridorexant也仅为2020万瑞士法郎，远远低于市场预期，显然这一份答卷是不及格的。与此同时，Clazosentan的商业化在受到临床失败带来的负面影响后直接跌落谷底，在2023的第三季度销售额仅仅只有130万瑞士法郎，基本宣布了Clazosentan的商业化死刑，在目前Idorsia公布的管线中，也已经不见了Clazosentan的身影。图2：2023年前三季度Idorsia产品净销售额（单位：百万瑞士法郎）随着近期Aprocitentan获得FDA批准上市用于治疗难治性高血压，Idorsia在产品商业化上的解题思路，必须马上给出答案，尽管Aprocitentan是高血压领域30多年来首个获批的创新机制产品，但还是在获批前惨遭强生退货，只能由Idorsia重新获得其商业化权益，而这显然不是Idorsia所擅长做的，强生退货的原因很难得知，但在获批前这个时间段退货显得有些耐人寻味，Aprocitentan的商业化之路，更难以乐观。要知道仅仅是Aprocitentan的III期临床就纳入了整整730例患者，而众所周知心血管药物临床试验的费用一般是其他药物的六倍，花了如此大的代价，若是再做不好商业化，对投资者而言，更是不好交代。3沉舟侧畔千帆过全球医药资本严冬之际，连Big pharma都无法独善其身，更何况在临床以及商业化上问题不断的Idorsia，自然更难受到资本市场青睐，缺少资本输血也成为Idorsia的财务状况举步维艰的重要原因之一，2020年底其账面上还有12亿瑞士法郎，短短两年半时间内账面就只剩下3300万了。图3：Idorsia公司现金流变化趋势（2019-2023H1，参考企业年报数据）比起早年间的大手大脚，如今现金流稀缺，也让Idorsia不得不重新思考，作为一家Biotech公司，该如何合理利用资源，平衡资本市场、研发以及产品商业化之间的连接关系。“断臂求生”在近几年已经成为了圈内的高频词汇，尤其是对于Biotech而言，而现如今Idorsia也不得不选择这条路，减少研发投资，最大限度延长公司产品取得商业化成功的时间，也正是出于这一考虑，该公司提出成本削减计划，第一步便是削减近500个研发和支持职能部门职位，就目前来看，Idorsia已经完成员工精简，在最新的公司介绍中显示员工已经削减到了800人左右，裁员比例将近 40%。与此同时，Idorsia也在精简业务，并成功的将亚太地区（中国除外）的运营业务出售给日本生物制药公司Sosei Heptares，交易总价约为4亿瑞士法郎。在对外BD上其实国内对Idorsia也并不陌生，早在2022年，先声药业便以3000万美元首付款拿下了Daridorexant在大中华地区的开发及商业化的独家权利。而在今年，Idorsia宣布与Viatris（晖致）达成合作，双方就Selatogrel与Cenerimod达成授权合作，Viatris将获得两款产品的全球化权益（仅Cenerimod不包括日本、韩国和亚太地区的某些国家），Idorsia获得潜在3.5亿美元的交易总额，但同时Idorsia要在未来3年内提供高达2亿美元的资金，并将两个项目的相关人员打包给到晖致，此外双方需要共同承担研发成本。图4：Idorsia管线对外BD情况（参考自官网）自此，Idorsia管线中除了正在做III期临床的Lucerastat以及刚被退货的Aprocitentan，其他进展较快的品种以不同方式均完成了BD合作，也在一定程度上稍微缓解了Idorsia资金压力，让其可以集中资源去攻克Aprocitentan和Daridorexant的商业化难题。和绝大部分Biotech的初始艰难创业相比，Idorsia无疑是幸运的，人才、资金以及创新产品对于Idorsia全都不费吹灰之力，可胜利并不像山坡上的蒲公英一样唾手可得，就是这样一家非典型的Biotech，在迈向研发生产以及商业化的三座大山之时，也倒在了向上的最后一公里，。沉舟侧畔千帆过，无论是对于交了足够多学费正准备触底反弹的Idorsia，还是对于正处于攀爬探索阶段的Biotech们来说，情况都不会比现在更坏了。但，留给它们的时间，还多吗？参考文献：（上下滑动查看更多）1.US FDA approves Idorsia’s once-daily TRYVIO (aprocitentan) – the first and only endothelin receptor antagonist for the treatment of high blood pressure not adequately controlled in combination with other antihypertensives2.Ufer M., Kelsh D., Schoedel K.A., Dingemanse J. Abuse potential assessment of the new dual orexin receptor antagonist daridorexant in recreational sedative drug users as compared to suvorexant and zolpidem. Sleep. 2022;45:zsab224. doi: 10.1093/sleep/zsab224.3.Idorsia initiates OPUS a Phase 3 program to investigate cenerimod for the treatment of patients with systemic lupus erythematosus4.Idorsia to advance cenerimod into Phase 3 development for treatment of patients with systemic lupus erythematosus5.Improving Cardiovascular Drug and Device Development and Evidence Through Patient-Centered Research and Clinical Trials，Circulation: Cardiovascular Quality and Outcomes. 2020;13:e0066066.药时代：从强生出走的Biotech做不好商业化，Biotech夹缝求生实录。更多优质内容，欢迎关注↓↓↓