Macitentan

点击蓝字关注我们肺动脉高压（PAH）是一种罕见、进展快速且最终危及生命的进展性心血管疾病，其特征是肺血管重构，导致肺动脉管腔进行性闭塞，肺血管阻力不断升高，进而导致心力衰竭甚至死亡。       关于肺动脉高压       根据柳叶刀杂志报道，全球患肺动脉高压的人数占世界人口总量的1％，常见于30至60岁的女性，约五分之一的患者有家族病史。PAH 的诊断常被延误，因为其症状如：呼吸短促、疲劳、脚和腿肿胀、头晕或昏厥、胸痛、心悸等与常见的心脏和肺部疾病的症状相似。从病理学机制上看，肺动脉高压是多个信号通路及环境因素、基因因素共同作用的结果。绿色箭头=通路激活剂，红色箭头=通路抑制剂，蓝色方框=通路，红色方框=通路抑制剂、绿色方框=通路激活物/调节剂。  肺动脉高压现有治疗药物  在缺乏靶向药物的传统治疗时代， PAH患者预后差，存活时间短，5年生存率仅有20%左右。自靶向药物广泛用于临床后，PAH患者生存率显著提高，5年生存率达到近60%。现阶段肺动脉高压的治疗方式仍以靶向药为主，目前PAH的靶向药物治疗主要针对三大致病途径调节血管收缩或舒张，包括内皮素通路、一氧化氮通路、前列环素通路。内皮素通路:内皮素受体拮抗剂(ERA)一氧化氮通路:磷酸二酯酶抑制剂(PDE5i)、可溶性鸟苷酸环化酶(sGC) 激动剂前列环素通路:前列环素及其类似物、前列环素IP受体激动剂目前国内已上市的PAH靶向药有波生坦、安立生坦、马昔腾坦；西地那非、他达拉非、利奥西呱；吸入伊洛前列素、皮下和静脉注射曲前列尼尔、司来帕格等。  临床治疗亟需更有效药物  既然现有的靶向药已经能够改善病症，为什么患者死亡率并没有显著改善？为什么新靶点药物仍受到研究人员高度关注？肺动脉高压的特征是肺血管重构，肺动脉管腔狭窄闭塞。血流通过肺血管时的阻力增大，导致缺氧和右心功能衰竭。现有的PAH靶向药如波生坦、西地那非、利奥西呱等，通过各种途径促进肺血管扩张，让血流通过顺畅一些，缓解患者症状，使患者能维持较好的生活质量，但未从源头上抑制疾病进展，即所谓“治标不治本”。肺动脉高压的治疗亟需打破过去单纯肺血管扩张模式，聚焦逆转肺血管重构的高效的全新一代治疗药物。2024年3月26日，美国食品药品管理局（FDA）批准由Acceleron Pharma和MERCK联合开发的sotatercept（商品名：Winrevair）用于治疗成年人的肺动脉高压，以增加运动能力，改善WHO功能分级并降低临床恶化事件的风险。该药物每瓶定价14000美元，全年的费用约为24.2万美元，约175万人民币。摩根大通股票分析师 Chris Schott预测到2030年，销售额可接近50亿美元。与传统药物不同，Sotatercept是一种激活素信号抑制剂，是First-in-class激活素受体IIA-Fc型（ActRIIA Fc）融合蛋白，可选择性结合TGF-β家族配体，恢复肺动脉壁和右心室重构相关的促增殖和抗增殖信号通路之间的平衡，机制上具有抑制平滑肌细胞增殖、逆转肺动脉壁和右心室重构潜力，但仍需更多直接的临床证据证实。广州喜鹊医药有限公司独家开发的创新1类化学药物MN-08，既能拮抗NMDA受体、改善患者症状，又能在体内释放一氧化氮，扩张血管增加血流。在临床前药效学实验中显示出良好的药效，在肺和脑组织中具有很高的药物浓度分布，可以扩张肺动脉和脑血管。在肺动脉高压的病理状态下，NMDA受体过度激活导致谷氨酸超载、肺血管收缩、增生和纤维化。MN-08可借助特殊的分子结构参与到这一过程中，从而抑制谷氨酸超载。同时，MN-08分子中的一氧化氮供体基团可释放一氧化氮，有助于舒张肺血管、降低肺动脉压，改善肺血流循环、抑制肺血管重构和纤维化。MN-08治疗肺动脉高压中国临床 1 期及 2 期第一阶段单次给药开放试验结果已显示明确的肺动脉压力下降及增加心输出量的效果，目前正在开展中国临床2期第二阶段研究。本文部分内容来源于：梅斯心血管新前沿。内容仅供参考，不构成任何投资及应用建议，亦不代表任何治疗指导及用药建议。如稿件涉及版权等问题，请与我司联系，我们将在第一时间协调给予处理或删除。

1整体表现JNJ的医药部分业绩出现显著下滑，主要就是Ustekinumab专利到期后的生物类似药冲击终于到来，市值也在$350-400b区间持续徘徊。虽然收入同比还有4.2%的增长，但利润增长已经基本停滞，这也是造成股价持续不振的核心因素。随着ITCI收购的完成，公司略微调高了2025年的指引，收入端在补充了$700m的ITCI增量贡献预期后，仍然只有中位3.8%的惨淡增长。2已上市产品在Ustekinumab专利到期后的首个季度，这一曾经的超重磅一下就带来了8%以上的销售额同比损失，不过凭借Daratumumab等的坚挺表现，公司整体仍守住了增长趋势，这在电话会上CEO Duato对此的骄傲也溢于言表。肿瘤板块仍然在高歌猛进：Daratumumab上市已十年，却仍维持着单调增长，特别是在四联治疗1L TE-NDMM获批之后，爬坡再次加速，单季$3.2b、LTM累计已达到$12.2b；Cilta-cel在产能瓶颈基本缓解后，似乎环比增速又有点放缓，单季$369m、LTM累计$1.2b，当然公司仍然在不吝溢美之词“we have very firm conviction in CARVYKTI as a $5 billion-plus asset”；Apalutamide在高位爬坡逐渐停止，LTM累计维持在$3.1b；Teclistamab双抗连续几个季度环比处于停滞、Talquetamab双抗单季也只有$86m；新的增长点则来自1L NSCLC数据新鲜出炉的Amivantamab双抗，单季已达到$141m，公司的期待值更是不可胜载斗量（见后文）。自免板块的达摩克利斯之剑终于落下：Ustekinumab的生物类似药进入美国和欧洲市场（25年1月），于是销售额如预期地大幅下滑；而作为补缺口的主力Guselkumab则暂时并未表现出显著的增长，单季在$1b以下徘徊不前，尽管公司反复拍胸脯说这必然是与Ustekinumab相当的$10b大单品，特别是对IBD适应症和皮下剂型的推广信心十足，不过故事总需要数字来验证，留给Guselkumab自证的时间也就是未来几个季度了；Infliximab和Golimumab两个则确实彻底失去增长动力。心血管板块里，Rivaroxaban在衰退通道中还在回光返照，但Macitentan和Selexipag两个PAH产品则在美国医保谈判（Part D redesign）的压制下停步不前，单季度始终在$1b大关徘徊多个季度，似乎想要配得上当初$30b收购Actelion的价格仍有很大距离，甚至公司近期的季报里都已经着墨很少了。精神板块虽然Paliperidone在Part D redesign的挤压下，销售额显著滑落到单季$900m；反而鼻喷抑郁症药物Esketamine仍在持续爬坡，不声不响单季超$300m、LTM累计已接近$1.2b。当然，未来这一板块的大腿Lumateperone，也即将开始贡献增量。这个季报在业绩上最精彩的都还不是这些已发生的事实，而是公司对未来三年几个核心产品的销售额预期进行“纠偏”，看起来是实在无法忍受市场对手头几个超重磅品种的低估：Amivantamab+Lazertinib组合既然已经在1L NSCLC胜出，销售额怎么可能只有$2b，起码要翻倍！Esketamine既然是首个获批的难治性抑郁症药物，至少也是$3b起步！Guselkumab都反复说了百亿百亿，怎么还有人不信呢？还有膀胱灌注TARIS系统和口服IL23R多肽，怎么只给那么点，少说得多2-3倍！（跟这群花街的虫豸在一起，怎么搞得好医药……）3在研管线本季度管线最重要的补强，就是$14.6b收购ITCI完成，于是迎来了峰值销售额预期超过$5b的未来之光Lumateperone，特别是已提交sNDA、预计年内获批的重度抑郁症的预防治疗，更是寄托着为公司撑起未来四大支柱之一的期待。EGFR/cMET双抗Amivantamab则继续着炸裂表现，公布了头对头Osimertinib治疗1L NSCLC的MARIPOSA三期临床的OS改善数据，在平均随访37.8个月时，Ami+Lazer组的中位OS尚未达到、Osi组则为36.7个月，HR=0.75、p<0.005，预计两组中位OS差距将超过1年。在Osimertinib“霸榜”1L NSCLC SOC多年以来，终于又出现了潜在的新挑战者，尽管HR并没到多么惊艳的程度、安全性顾虑也一直存在，但已经是非常值得尊敬的成果。如前所述，作为“填坑”核心主力的Guselkumab，凭借GALAXI和GTAVITI试验的优异表现，皮下和静脉注射均获批CD适应症，从而有了接棒Ustekinumab的可能性，当然销售额能否兑现则还要静待上市后几个季度的表现。自免管线中另一个重磅进展，当属口服IL23R拮抗剂Icotrokinra公布了银屑病三期临床ICONIC-LEAD试验的详细数据和溃疡性结肠炎二期临床ANTHEM-UC试验的初步结果，从当晚合作方Protagonist股价暴涨46%能看出市场对这个进展的态度，当然这个重要里程碑进展中多多少少也有瑕疵（参见【药海听涛】软柿子还是硬茬子：口服多肽JNJ-2113的阶段性胜利）。除此以外，值得关注的进展还包括：FcRn单抗Nipocalimab将在4月29日迎来PDUFA、且Sjogren症获得BTD，Daratumumab四联治疗1L TE-MM获得欧洲批准；坏消息是，重度抑郁症药物Aticaprant宣布三期临床失败，这个曾经被寄予一定重磅期望值的管线，看来是为Lumateperone让位了。JNJ凭借肿瘤和自免两大板块多年来的强势表现，一直是MNC中业绩成长较为稳健的一家。然而，Ustekinumab的LOE这一刀已经落下，就只有先依靠神奇的Daratumumab抵挡住这波冲击，拖到预期中的Guselkumab、Amivantamab、Cilta-cel、Lumateperone等新一批潜在重磅的崛起，以及再远一些的TARIS franchise、JNJ-2113、Nipocalimab等。一言以蔽之还是那句话：坚定守住，就有办法！那么问题来了，守军能不能撑住、援兵能不能赶来？番外关税作为在“万税爷”发威之后首个公布一季报的MNC，JNJ这次电话会上少说有1/3话题跟关税有关，而公司在面对这个话题的态度就颇值得玩味。最开始面对关税会有多大影响，公司心态还比较稳定，对今年指引中$400m的关税影响匡算做了解释，主要是器械产品相关，包括从中国进口原材料以及向中国出口遇到报复关税等。然后被问到关税的实际影响，CEO和CFO就逐渐暴躁起来，“对医药征关税无助于制造回流美国”“关税会扰乱供应链”“我们已经决定在美国投资$55b”“我们会乖乖配合政府的举措”，主打一个顺从但无奈，让人莫名联想起收到空投手令时的杜聿明“完了完了”。再深入到关税会不会影响定价和成本结构，公司更是一脸无奈，表示基本上医药企业没多少传递价格压力的空间，毕竟Part D已经把药价干得半死了。最后谈到未来怎么看，就有点破防了，CEO甩出了这句“these tariffs are very fluid”，我就理解为“你问我我问谁”……强生JNJ往期季报分析：【医苑观畴】主流技术方向谁说了算：2022年上半年全球大药企核心产品管线进展总览【医苑观畴】主流技术方向谁说了算：2022年下半年全球大药企核心产品管线进展总览【医苑观畴】2023年上半年全球大药企核心进展总览【医苑观畴】2024年一季度海外药企进展更新：强生JNJ【医苑观畴】2024年二季度海外药企进展更新：强生JNJ【医苑观畴】2024年三季度海外药企进展更新：强生JNJ【医苑观畴】2024年全年及四季度海外药企进展更新：强生JNJ