本号一直追逐GPC3靶点的最新进展（GPC3丨肝细胞癌中的高特异性治疗靶点GPC3核药进中国：拜耳押注肝癌α疗法，中山医院成关键临床中心），而近期，又有重大进展披露。
2026年7月15日，《Nature》在线发表GPC3工程化CAR-T治疗晚期肝细胞癌的首次人体研究。该研究由浙江大学医学院附属第一医院梁廷波、章琦团队主导，上海西比曼和阿斯利康提供产品及研发支持，共报告36例晚期、难治性肝细胞癌患者的安全性、疗效及耐药机制。论文题为《GPC3-specific dnTGFβRII-armoured CAR T cells for hepatocellular carcinoma》。
来源：nature官网
研究显示，C-CAR031的客观缓解率为44.4%，疾病控制率为91.7%，中位总生存期为14.2个月。对于经多线治疗的晚期HCC患者，这是一组值得进一步验证的结果。
这项研究的另一层价值在于，它由中国PI发起、主要在中国完成，并将临床试验、产品工程、纵向样本和耐药研究整合在同一项目中，为中国IIT参与前沿细胞治疗开发提供了较完整的案例。恰好国内也基于前沿领域的基因和细胞疗法，正在积极推动国内大型三甲医院承担相应研究（818号令后，天肿、青大附院火速布局细胞治疗中心，一场关于“生物样本主权”的防守战）。01 36例中国IIT报告了哪些结果
这项Ⅰ期IIT注册号为NCT05155189。36例患者接受四个剂量水平的C-CAR031治疗，剂量范围为0.75×10^6至4.0×10^6 cells/kg。
入组患者均为晚期、难治性HCC，多数接受过多线系统治疗，部分患者存在广泛肝外转移。疗效结果显示：32例出现靶病灶缩小；靶病灶中位最佳缩小幅度为41.6%；16例获得确认的部分缓解，ORR为44.4%；17例达到疾病稳定；按16例PR和17例SD计算，DCR为91.7%；中位缓解持续时间为4.4个月；中位无进展生存期为4.2个月；中位总生存期为14.2个月。
安全性方面，34例患者发生细胞因子释放综合征，占94.4%，其中2例为3级。另有9例患者发生3级及以上非血液学不良事件。
这组结果说明，C-CAR031可以在部分晚期HCC患者中产生明显的肿瘤退缩，但疾病控制的持续时间仍然有限。CRS大多为低级别，不过发生率较高，治疗仍需要在具备细胞治疗和重症支持能力的中心开展。02 为什么这项前沿研究首先在中国开展
对于这种有关于最新细胞疗法，尤其是牵扯到MNC企业，放在中国进行研究，Biotch前瞻团队推测的研发路径是：阿斯利康提供核心CAR结构和dnTGFβRII设计，上海西比曼完成产品工程和生产，由浙江大学团队通过中国IIT率先开展人体概念验证。具体可能涉及的原因汇总如下。
中国拥有较大的肝癌患者群体
根据IARC的GLOBOCAN 2022数据，中国一年约有36.8万例新发肝癌和31.7万例肝癌死亡，分别约占全球肝癌新发和死亡病例的四成。肝癌在中国恶性肿瘤死亡原因中排名第二。
HCC约占原发性肝癌的75%—85%，中国患者又以HBV相关HCC为主。对于一项需要筛选特定GPC3表达水平的早期细胞治疗研究，大规模且相对集中的患者群体具有直接的研发价值。
《Nature》论文显示，为获得最终接受治疗的36例患者，共有74例患者筛选失败，主要原因是GPC3表达不符合研究标准。这意味着研究需要筛查超过百例晚期HCC患者，高病例量肝癌中心在患者筛选和组织检测方面具有明显优势。
中国团队已经积累GPC3 CAR-T研究经验
这不是浙江大学团队首次开展GPC3 CAR-T临床研究。同一团队此前开展过RUNX3共表达GPC3 CAR-T的Ⅰ期研究，在2019年至2020年入组6例晚期HCC患者，并于2023年发表于《EClinicalMedicine》。该研究已经涉及患者筛选、清淋、细胞回输、CRS管理、细胞动力学和肿瘤疗效评价。
更早之前，中国研究者已经完成GPC3 CAR-T治疗晚期HCC的早期临床研究，并于2020年发表首批结果。
这些研究为C-CAR031提供了临床实施、患者管理和转化样本采集基础。
产品生产体系位于中国
自体CAR-T涉及单采、运输、病毒转导、细胞扩增、质量放行和回输，临床中心需要与生产体系紧密配合。《Nature》论文明确说明，阿斯利康设计了抗GPC3 CAR的scFv和dnTGFβRII结构，上海西比曼负责C-CAR031的产品工程和生产。双方还共同参与检测方法开发、转化研究、统计分析和数据解释。
因此，这项研究既不是完全由中国自主完成的分子设计，也不是跨国药企在中国进行的单纯患者招募。其实际模式是跨国分工：中国医院负责临床研究和患者管理，上海西比曼负责产品工程和生产，阿斯利康提供核心结构设计，多方共同完成转化研究。
中国IIT承担了早期机制验证功能
NCT05155189于2021年底登记，2022年开始入组。西比曼与阿斯利康则在2023年12月公开宣布联合开发协议。换言之，中国IIT启动和初步数据披露均早于双方正式对外公布联合开发。
研究者发起的临床研究适合开展剂量探索、密集生物标志物采集和早期机制验证。C-CAR031项目也显示，中国IIT不仅可以产生初步疗效数据，还可能为后续IND、跨国合作和产品权益交易提供依据。
2026年1月，阿斯利康进一步收购西比曼持有的50%中国开发与商业化权益，取得全球独家开发、生产和商业化权利。西比曼有权获得最高6.3亿美元，包括首付款及开发、监管和销售里程碑。
需要注意，2026年实施或发布的CGT监管政策不能用于解释该研究为何在中国启动，因为这项IIT早在2022年已经开始。新的监管规则属于后续制度完善，而不是项目最初落地中国的原因。03 dnTGFβRII改造解决了什么问题
GPC3是一种通过GPI锚定于细胞膜表面的硫酸乙酰肝素蛋白聚糖，在多数成人正常组织中表达较低，而在约70%—75%的HCC中表达。
GPC3具有较好的肿瘤选择性和细胞表面可及性，适合作为CAR-T、双抗、ADC和放射性药物的递送靶点。但早期GPC3 CAR-T在实体瘤中的活性有限，原因包括肿瘤浸润不足、细胞持续性不足、抗原异质性和免疫抑制微环境。
TGFβ是HCC微环境中的重要免疫抑制因子，可降低T细胞增殖、细胞毒性和持续性。C-CAR031在GPC3 CAR之外共表达显性负性TGFβⅡ型受体dnTGFβRII，使CAR-T细胞对TGFβ抑制信号的敏感性下降。
此次研究通过高通量分析发现，部分进展患者出现GPC3表达下降，另一些患者的TGFβ水平进一步升高。功能实验支持GPC3抗原减少和TGFβ增加参与C-CAR031耐药。
这意味着dnTGFβRII可以改善CAR-T在HCC微环境中的功能，但不能完全消除TGFβ抑制，也不能解决单靶点治疗产生的抗原逃逸。下一代产品仍需研究双靶点CAR、其他微环境调节机制、重复给药及联合治疗。04 GPC3靶向治疗进入多种技术路线并行阶段
截至2026年7月16日，从公开注册和企业管线判断，尚无GPC3靶向疗法获批。当前主要开发形式包括CAR-T、双特异性抗体、T细胞连接器、ADC和靶向放射性药物。
CAR-T目前显示出较强的早期肿瘤退缩信号
除C-CAR031外，Ori-C101在ASCO 2026公布的18例可评估患者中报告50%的ORR，推荐Ⅱ期剂量队列ORR为66.7%，并已获准进入随机对照Ⅱ期研究。另一项发表于《Nature》的研究显示，未表达IL-15的常规GPC3 CAR-T没有产生客观缓解，而IL-15共表达CAR-T的ORR达到33%、DCR达到66%，并显示更强的体内扩增和肿瘤内持续性。不过，IL-15也增加了CRS风险。
这些结果共同支持对GPC3 CAR-T进行额外工程改造，但不同产品之间尚不能进行直接优效比较。后续应重点关注DOR、PFS、GPC3表达与疗效关系，以及多中心研究中的可重复性。
双抗和TCE强调现货供应及重复给药
BGB-B2033是一款GPC3×4-1BB条件性共刺激双抗。ASCO 2026数据显示，59例可评估HCC患者的确认ORR为20.3%，≥3级治疗相关不良事件发生率为8.2%。
AZD9793采用双价GPC3结合、CD8结合和低亲和力TCR结合，目的是优先激活CD8细胞毒性T细胞并降低细胞因子释放。目前其Ⅰ/Ⅱ期研究仍在进行，尚未公布人体疗效数据。
双抗和TCE的早期ORR暂时低于部分小样本CAR-T数据，但具有现货供应、重复给药和更易覆盖临床中心等优势。
ADC开始显示GPC3表达与疗效的关系
MRG006A是较早公布临床疗效的GPC3 ADC。ASCO 2026报告显示，约25例可评估患者的ORR约24%、DCR为68%，GPC3高表达亚组ORR为33.3%。高剂量组出现较突出的血小板减少，提示载荷相关系统性毒性仍需关注。
ZW251同样采用拓扑异构酶Ⅰ抑制剂载荷，目前处于首次人体研究阶段，尚无临床疗效结果。
ADC能否形成竞争力，将取决于GPC3表达阈值、内吞效率、旁观者效应和载荷治疗窗。
放射性药物仍处于临床早期
拜耳的BAY 3547926由GPC3抗体与^225Ac偶联，目前处于Ⅰ期研究。
RayzeBio/BMS采用诊疗一体化设计，先使用^68Ga标记的RYZ811进行PET显像，再使用^225Ac标记的RYZ801治疗。
这类药物不依赖患者T细胞状态，但其临床价值仍取决于肿瘤剂量学、肝肾摄取、骨髓毒性和^225Ac供应。目前相关项目尚未公布人体疗效数据。
裸抗失败明确了GPC3的靶点属性
早期GPC3裸抗codrituzumab主要通过ADCC发挥作用。在185例晚期HCC患者的随机Ⅱ期研究中，该药未改善PFS或OS。
这项失败说明，GPC3更适合作为细胞、免疫激活分子、细胞毒载荷或放射性核素的递送靶点。单纯依靠裸抗结合和ADCC，可能不足以克服HCC的免疫抑制和抗原异质性。05 中国IIT带来的研发启示
C-CAR031研究的意义并不只是36例患者的数据发表于《Nature》，更重要的是它呈现了较完整的早期转化研究路径。
第一，IIT需要从明确的临床问题出发。该研究针对TGFβ抑制CAR-T功能这一机制进行工程化设计，临床场景与产品结构之间具有直接联系。
第二，转化研究需要在方案阶段预设。治疗前后组织、外周血、细胞扩增、细胞因子和空间分子检测，使研究能够解释疗效和耐药，而不是只报告ORR。
第三，CMC需要尽早介入。对于CAR-T，载体、培养体系、细胞组成、冻存方法和放行标准都会影响最终产品。IIT阶段的工艺若与后续IND产品差异过大，早期数据可能难以继承。
第四，IIT应采用接近注册研究的质量标准，包括前瞻注册、预设终点、统计分析计划、统一影像评价、安全分级和原始数据追溯。
第五，中国数据仍需要全球验证。中国HCC患者以HBV相关疾病为主，而欧美HCC病因中HCV、酒精和代谢相关肝病占比较高。不同病因可能影响肿瘤微环境、肝功能和治疗耐受性，因此后续仍需要多地区研究。
监管方面，818号令和新修订的《药品管理法实施条例》进一步完善了生物医学新技术和药品监管框架。2026年7月3日，CDE正式发布细胞治疗和基因治疗药品范围及归类指导原则。但同日发布的CGT临床试验30日审评通道仍是征求意见稿，不能写成已经全面实施。中国IIT可以承担机制验证、患者筛选和早期临床概念验证，但不能替代IND、注册临床、CMC可比性和上市审评。总结
这项发表于《Nature》的中国IIT证明，经过dnTGFβRII工程化改造的GPC3 CAR-T可以在经多线治疗的晚期HCC患者中产生较高比例的肿瘤退缩。44.4%的ORR支持其继续开发，4.4个月的DOR和4.2个月的PFS则说明缓解持续性、抗原逃逸和微环境抑制仍是主要问题。
该研究之所以首先在中国开展，并非单一政策因素所致，而是由肝癌患者规模、高病例量临床中心、既往GPC3 CAR-T研究经验、本地细胞生产体系和IIT机制共同推动。
对GPC3领域而言，CAR-T目前提供了较强的早期临床活性信号，双抗、TCE、ADC和放射性药物则在便利性、安全性和患者覆盖方面形成不同路径。最终哪一种技术能够成为标准治疗，仍需更大样本、随机对照研究和长期随访决定。
对中国PI而言，这项研究更具参考价值的部分，是如何将临床问题、产品工程、规范试验、纵向样本、耐药研究和产业开发整合为一条可延续的转化路径。
参考文献
Zhang, Q., Fu, Q., Shen, Y. et al. GPC3-specific dnTGFβRII-armoured CAR T cells for hepatocellular carcinoma. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-10786-z
