A Multicenter, Open Label, Non-randomized First-in-human Phase 1 Dose Escalation and Expansion Study to Evaluate the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics, and Anti-tumor Activity of BAY 3547926 Alone, and in Combination, in Participants With Advanced Hepatocellular Carcinoma (HCC)
In this study, researchers want to learn about the safety of a new drug, BAY 3547926, and how well the drug works in people with a type of liver cancer called advanced hepatocellular carcinoma (HCC), which has a special protein called Glypican 3 (GPC3). Researchers want to find the best dose of BAY 3547926 for people with advanced HCC and look at the way the body absorbs and distributes the drug.
The study drug, BAY 3547926, delivers a radioactive agent to cancer cells. The radioactive agent emits radiations which can damage the cancer cells and cause them to die. These radiations travel a small distance, so are expected to cause little damage to surrounding healthy tissues. This is the first study of BAY 3547926 in humans.
Participants will take part in one of the 3 different parts of the study. In Part 1, participants will receive different doses of BAY 3547926 alone to find the dose that is deemed safe and works best for the participants. When this dose has been found, a larger number of participants will receive BAY 3547926 alone in Part 2 or with other treatments in Part 3 of the study.
During the study, the doctors and their study team will do health check-ups, take pictures (scans) of the body, collect blood and urine samples, and ask participants questions about how they are feeling and what health problems they are having.
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最近半年，GPC3靶向领域出现多条值得关注的“重磅信号”：跨国药企启动基于α放射核素的GPC3放射性偶联（BAY-3547926），且多款GPC3细胞/分子疗法在早期试验中显露疗效（例如 Ori-C-101 在小样本队列中报告的部分缓解率令人注目）。这些事件表明，GPC3 正从“学术靶点”向“临床可及”的治疗策略快速推进，成为肝细胞癌（HCC）与若干实体瘤研发的新焦点。本文就GPC3靶点的CAR-T、ADC、双抗、单抗、双抗及放射性偶联药物等最新进展进行梳理。
本期内容
01
GPC3，理想的肿瘤治疗靶点
02
GPC3靶向治疗进展汇总
03
C-CAR031临床研究数据
04
总结与展望
【01 GPC3，理想的肿瘤治疗靶点】
GPC3靶点
Glypican-3（GPC3）是一种位于细胞膜表面的糖蛋白，胚胎期表达较高，而成人多数正常组织表达很低。但在肝细胞癌（HCC）中高表达，并参与 Wnt/β-catenin 等促瘤信号通路，因此具有“肿瘤特异性 + 功能性”的双重价值。
基于这些生物学特征，GPC3 被认为是理想的免疫/靶向治疗靶点：能实现肿瘤选择性识别，同时通过阻断关键信号影响肿瘤生长。
肝癌等实体瘤领域的应用潜力
从临床价值角度看，GPC3的高表达在HCC患者中比例较高，因此在肝癌领域的应用潜力最大：首先可作为伴随诊断筛选适合靶向治疗的患者；其次可以作为治疗靶点直接开展多种药物形式的开发。另一方面，GPC3在其他实体瘤（如某些胃癌、卵巢癌、肺鳞癌）中也被报道有表达，给其适应症扩展留下空间。
由此，GPC3成为继PD-1/PD-L1之后，临床和产业界重点押注的新靶点。
02 GPC3靶向治疗进展汇总
当下围绕GPC3的治疗模式呈现多种药物形式并进的格局。
图1. GPC3靶向治疗临床进展汇总
放射性核素偶联（RDC / 靶向放射治疗）
放射偶联通过将放射性核素（α或β发射体）与抗GPC3抗体或配体结合，把高能放射直接带到肿瘤微环境中。与传统放疗不同，RDC的优势在于“系统递送、靶向照射”—即便是多灶或远处转移，也能以分子靶向方式给予精准杀伤。是RDC领域的最新突破：核药火了丨科伦、百利、东诚、远大纷纷布局，RDC全球研发概述
近年出现两大趋势：一是α粒子偶联（如^225Ac）受到重视，因其高线性能在细胞级别产生致死双链DNA断裂，适合清除难治的肿瘤灶；二是旁观者效应可能补偿抗原表达异质性：即便邻近细胞GPC3表达低，放射能量仍可波及并杀伤。正因如此，多家企业与研究团队把RDC视为攻克实体瘤异质性与抗原稀疏的有力手段。
图2.Bayer官网
例如：
拜耳于2025年4月启动靶向α疗法药物BAY-3547926的I期临床试验（NCT06764316），用于治疗HCC。
细胞疗法（CAR-T / TCR-T）CAR-T在血液瘤的成功鼓励了对实体瘤的尝试。针对此前CAR-T在实体瘤中遇到的“低侵润、易耗竭、免疫抑制”三大困难，研发者提出了“装甲化”CAR（armored CAR）：例如整合免疫调节分子（阻断TGF-β信号、分泌IL-12或工程化代谢通路），以增强局部生存与杀伤能力。此外，TCR-T（依赖MHC呈递）对胞内抗原的识别能力也为GPC3相关策略提供了补充。关键临床问题在于：如何在保证安全的前提下，提升细胞在肿瘤床内的持续性与功能。上述所示，科济药业多款产品进入到临床I/II期阶段。
ADC / 双特异 / 纳米抗体抗体偶联药物（ADC）把细胞毒载荷直接运到GPC3阳性细胞，减少系统毒性；双特异性抗体（如GPC3×CD3）能“拉拽”内源性T细胞发动杀伤，而纳米抗体（单域抗体）凭借体积小、穿透好和工程灵活等特性，适合构建多价或多功能分子。设计上的核心仍围绕选择合适的连接子、载荷以及剂量调控以降低副反应。
组合与序贯策略越来越多的研究倾向于把上述手段组合：例如RDC与免疫检查点抑制剂串联，或先用RDC局部降负荷再接上细胞疗法以改善微环境；或用ADC降低肿瘤负荷，随后维持以免疫策略延长缓解期。组合设计将是未来试验的主旋律，但同时也带来复杂的安全性叠加问题与成本考量。
03 C-CAR031临床研究数据
本团队比较关注GPC3 CAR-T的研究进展，以阿斯利康的C-CAR031为例，在2024 ASCO大会上，口头报告了肝癌的具体数据。
04 总结与展望
GPC3的临床开发已跨越“概念验证”阶段，进入“多平台并行验证”阶段。放射性核素偶联药物的崛起，给实体瘤治疗提供了一个全新的打击模式，尤其在处理抗原表达异质和多灶性病变时具有独特优势；与此同时，装甲化CAR-T、TCR-T、ADC与纳米抗体等路径互为补充，形成从局部到系统、从细胞到分子的全谱策略。
但两点必须谨慎强调：一是安全性与可控性—放射偶联虽强效，但剂量学、器官耐受与长期辐射风险需要系统随访；细胞疗法在实体瘤中的炎症与肝毒性需密切监测；二是伴随诊断与患者选择—GPC3表达的检测标准化和分层策略将直接决定疗效可见度与试验成功率。
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包括两款针对晚期前列腺癌的疗法，分别为PROTAC类分子和双抗ADC，以及两款针对特定患者亚群的疗法，分别为靶向MSI-H肿瘤细胞的WRN抑制剂和靶向GPC3阳性肝癌细胞的放射性核素偶联药物。针对晚期前列腺癌和特定患者亚群的疗法byTiPLab 木桃GDC-2992（Genentech，PROTAC）GDC-2992（RO7656594，RG6537）是一种口服雄激素受体降解剂（PROTAC类），具有靶向雄激素受体（AR）的部分（下图左侧）和结合E3 泛素连接酶 cereblon（CRBN）蛋白的部分（下图右侧），通过结合AR和 CRBN 蛋白导致 AR 泛素化并随后降解。针对野生型AR和与耐药性相关的突变型AR，GDC-2992可以同时抑制其信号传导。该分子是Genentech于2022年从济民可信许可而来，后者利用其PROTAC平台设计得到。临床前数据显示，该药物可实现肿瘤消退和抑制前列腺特异抗原（PSA）的表达，目前该药物正在针对晚期或转移性前列腺癌患者进行 I 期临床试验 。可能相关专利家族PCT/CN2021/099654涉及用于AR降解的PROTAC分子的通式结构（酞嗪酮类化合物），已授权的US或CN成员保护具体结构式（涵盖GDC-2992）或通式结构。ABBV-969（AbbVie，STEAP1/PSMA双抗ADC）ABBV-969是用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的首创双靶点抗体-药物偶联物。其中，双抗部分采用双可变结构域免疫球蛋白 (DVD-Ig) 形式，可实现两个靶点的二价结合。之后 DVD-Ig 与专有拓扑异构酶 1 (Top1) 抑制剂缀合形成ADC。ABBV-969 对 STEAP1 和 PSMA 具有高亲和力结合，并且对表达其中一种或两种抗原的细胞具有细胞毒性。在灵长类动物中取得了积极结果后，目前正在对转移性去势抵抗性前列腺癌患者进行 I 期临床试验 。可能相关专利家族PCT/US2024/057237涉及DVD-Ig药物缀合物，其中DVD-Ig 结合人 STEAP1 和人 PSMA，部分权利要求限定了抗体的序列和结构设计。GSK4418959 （GSK，小分子）GSK4418959（IDE275），这是一种Werner解旋酶（WRN）抑制剂，能够特异性结合 WRN 解旋酶结构域中的变构位点，可选择性靶向微卫星不稳定性高的肿瘤细胞。WRN主要通过参与 DNA 修复过程，例如非同源末端连接和同源重组在基因组稳定性中发挥重要作用。在错配修复（MMR）缺陷或微卫星不稳定性高（MSI-H）的肿瘤细胞中，WRN 的上调促进了 DNA 损伤修复，从而提高了细胞存活率。在这些细胞中，抑制 WRN 会诱导双链 DNA 断裂，导致细胞死亡。该药物在对其他 WRN 抑制剂耐药的异种移植模型中表现出抗肿瘤活性，且在微卫星稳定的细胞中毒性较小，目前正在进行I期临床试验。可能相关专利家族PCT/IB2024/055353涉及通式化合物。BAY 3547926（Bayer，放射性核素偶联药物）BAY 3547926（225Ac-GPC3）是一种基于抗体的放射性核素疗法，可将发射α射线的锕-225 递送至 GPC3 阳性的肝癌细胞，导致 DNA 双链断裂。BAY 3547926将一种靶向 GPC3 的高亲和力抗体与放射性核素的螯合剂缀合而成。BAY 3547926 目前正在进行 I 期临床试验， 试验对象为晚期肝细胞癌患者。可能相关的专利家族PCT/EP2024/078685涉及靶向GPC3的抗体和靶向锕的缀合物。* 以上文字仅为促进讨论与交流，不构成法律意见或咨询建议。© 作为一家专业服务公司，TiPLab坚持原创的系统的研究，注重系统性知识积累与专业影响力。欢迎读者个人分享转发，各专业平台媒体如需转载请联系TiPLab获得授权。 TiPLab提供基于研究的核心知识产权服务FTO：技术商业化实施的侵权风险防范TiPLab通过对细分技术领域内核心技术和重要专利的长期研究，结合自身在数据检索和分析方面的专长，致力于帮助客户深入了解、积极应对潜在的专利侵权风险。Due Diligence：商业活动中的知识产权尽职调查在企业许可交易、融资、并购、上市等过程中，TiPLab帮助企业和投资方了解目标技术/产品的专利保护强度及产品商业化过程中潜在的专利侵权风险，从而为商业谈判和决策提供支持依据。Patenting：全球范围内高价值专利资产的创设TiPLab熟知全球主要国家和地区的法律实践和细分领域内的前沿技术进展情况，通过前瞻性的专利布局策略，帮助客户通过创设有价值的专利资产而获取、保持和巩固独特的竞争优势。
抗体药物偶联物临床1期蛋白降解靶向嵌合体AACR会议临床结果
编者按：在2025年美国癌症研究协会（AACR）年会上，由AACR癌症研究化学（CICR）工作组协办的“新药展望”（New Drugs on the Horizon）专题会议，披露了12款创新肿瘤治疗药物，涵盖正处于临床前沿的小分子和大分子疗法。这12款亮相的新药中，有2款小分子疗法由药明康德化学业务平台提供了赋能支持。本文将基于猎药人网站报道及公开信息，为读者介绍这些创新药物的首次公开结构及相关初步数据。点击文末的“阅读原文/Read more”，即可浏览报道原文。图片来源：123RF候选药物：AMG 410 研发机构：安进（Amgen）适应症：KRAS突变肿瘤▲AMG 410结构式（图片来源：参考资料[1]）AMG 410是一款非共价、双功能KRAS抑制剂，能够同时结合KRAS的非活性（GDP结合）与活性（GTP结合）构象，旨在突破当前已获批G12C靶向疗法的局限性。该分子靶向与KRASG12C抑制剂相同的变构位点，但对包括G12D、G12V、G12C、G13D在内的多种KRAS突变体均展现出高度抑制活性。AMG 410对KRAS具有良好选择性，相较于HRAS和NRAS靶点显示出更高特异性，且在非KRAS驱动的细胞中未观察到明显毒性。在KRAS突变型的结直肠癌、胰腺癌和肺癌临床前模型中，该药物引发了显著的肿瘤缩小。目前，AMG 410正计划开展首次人体临床试验。候选药物：GDC-2992/RO7656594研发机构：基因泰克（Genentech）适应症：前列腺癌▲GDC-2992结构式（图片来源：参考资料[1]）GDC-2992是一款异双功能降解剂，靶向雄激素受体（AR），通过Cereblon介导的泛素化机制实现其降解。该分子不仅对野生型AR有效，同时也能克服对传统抗雄激素药物产生耐药性的突变型AR。值得注意的是，GDC-2992还具备竞争性拮抗剂活性，即使在降解通路受阻时，仍能保持药效。在动物模型中，该药物显著降低前列腺特异性抗原（PSA）水平，并有效抑制肿瘤生长。目前，GDC-2992正在开展1期临床试验。候选药物：ABBV-969研发机构：艾伯维（AbbVie）适应症：转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）▲ABBV-969结构示意图（图片来源：参考资料[1]）ABBV-969是一款双靶向抗体偶联药物（ADC），用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌，靶点包括前列腺特异性膜抗原（PSMA）和前列腺六跨膜上皮抗原-1（STEAP1）。该药物采用双可变区免疫球蛋白（DVD-Ig）构型，其抗体部分连接有拓扑异构酶I抑制剂作为细胞毒载荷，与艾伯维其他ADC项目中所用载荷一致。ABBV-969在表达PSMA或STEAP1任一靶点的细胞中均展现出显著细胞毒性，并在患者来源的异种移植肿瘤模型中显示出较强的抗肿瘤活性。此外，在非人灵长类动物中，该药物具有良好的安全性。该药物目前正处于1期临床试验阶段。候选药物：ABP-102/CT-P72研发机构：Abpro/Celltrion适应症：HER2表达肿瘤▲ABP-102结构示意图（图片来源：参考资料[1]）ABP-102是一款靶向HER2与CD3的双特异性T细胞接合器，采用四价IgG1-[L]-单链可变片段（scFv）构型设计。该分子旨在选择性清除HER2高表达肿瘤细胞，并通过调低HER2结合臂的亲和力，有效降低对HER2低表达正常组织的非特异性毒性。在异种移植肿瘤模型中，ABP-102展现出显著的抗肿瘤活性；在食蟹猴中亦显示出良好的耐受性和安全性。候选药物：BMS-986449研发机构：百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb）适应症：实体瘤▲BMS-986449结构式（图片来源：参考资料[1]）BMS-986449是一款Cereblon E3连接酶调节药物（CELMoD）类分子胶降解剂，能够选择性降解调节性T细胞（Tregs）中的关键转录因子Helios（IKZF2）和Eos（IKZF4）。该分子通过重塑Tregs为效应型细胞，增强机体的抗肿瘤免疫应答。在同源性肿瘤模型中，BMS-986449展现出良好的抗肿瘤活性，并在食蟹猴中实现超过80%的Helios降解率。目前，该药物已进入1/2期临床试验阶段。候选药物：RMC-5127研发机构：Revolution Medicines适应症：KRAS G12V突变肿瘤▲RMC-5127结构式（图片来源：参考资料[1]）RMC-5127是一款非共价三元复合体抑制剂，具有高度选择性，专门靶向处于活性构象的KRAS G12V突变蛋白。该分子通过与KRAS G12V及环孢素A（cyclophilin A）形成稳定的三元复合体，有效阻断其下游信号转导。RMC-5127具有良好的口服生物利用度，能够穿透血脑屏障，并在皮下和颅内的KRAS G12V肿瘤模型中均展现出明显的肿瘤缩小效果。候选药物：FXX489研发机构：诺华（Novartis）/PeptiDream适应症：实体瘤▲FXX489结构式（图片来源：参考资料[1]）FXX489是一款靶向癌相关成纤维细胞中成纤维细胞活化蛋白（FAP）的放射性配体治疗分子。FXX489展现出皮摩尔级亲和力、跨物种活性，并与早期的FAP配体药物相较具备更强的肿瘤留存能力。该分子目前正处于1期临床试验阶段，适应症包括胰腺导管腺癌（PDAC）、非小细胞肺癌（NSCLC）、乳腺癌与结直肠癌（CRC）。候选药物：RO7567132研发机构：罗氏（Roche）适应症：实体瘤▲RO7567132结构示意图（图片来源：参考资料[1]）RO7567132是一款双特异性抗体，靶向FAP并激活肿瘤微环境中的淋巴毒素β受体（LTBR），从而诱导高内皮小静脉（HEV）和三级淋巴结构的形成，增强免疫细胞向肿瘤区域的浸润。在临床前研究中，RO7567132与阿替利珠单抗（atezolizumab）联合使用表现出良好的协同抗肿瘤效应。目前，该药物正在开展1期临床试验。候选药物：BAY 3547926研发机构：拜耳（Bayer）适应症：肝细胞癌▲BAY 3547926结构示意图（图片来源：参考资料[1]）BAY 3547926是一款靶向GPC3的放射性核素α粒子靶向治疗药物（TAT），GPC3是一种在肝细胞癌中高度表达的细胞表面蛋白。该药物基于锕-225（actinium-225）构建的放射性偶联物，在GPC3依赖的肿瘤模型中展现出显著的抗肿瘤活性。同时，采用锆-89（zirconium-89）作为示踪剂的成像研究进一步验证了其靶向能力。该疗法目前正在BANTAM-01临床试验中接受评估。候选药物：GSK4418959/IDE275研发机构：GSK/IDEAYA Biosciences适应症：微卫星不稳定高（MSI-H）型肿瘤▲GSK4418959结构式（图片来源：参考资料[1]）GSK4418959是一款可逆的变构性Werner综合征蛋白（WRN）解旋酶抑制剂，专为治疗微卫星不稳定高型肿瘤而开发。该药物可在MSI-H模型中选择性诱导DNA损伤，并在对其他WRN抑制剂产生耐药的模型中同样展现出显著的肿瘤缩小效果。目前，GSK4418959正处于1期临床试验阶段。候选药物：AZD0022研发机构：阿斯利康（AstraZeneca）适应症：实体瘤▲AZD0022结构式（图片来源：参考资料[1]）AZD0022是一款口服生物利用度良好的KRAS G12D选择性抑制剂，能够同时靶向KRAS蛋白的活性和非活性构象。在结直肠癌、胰腺导管腺癌和非小细胞肺癌等异种移植模型中，AZD0022展现出广泛的抗肿瘤活性，并在与西妥昔单抗联合治疗时表现出协同疗效。目前，该药物正在进行首次人体临床试验。候选药物：M0324研发机构：德国默克（Merck KGaA）适应症：MUC-1表达肿瘤▲M0324结构示意图（图片来源：参考资料[1]）M0324是一款条件性CD40激动剂，其设计理念是在仅有黏蛋白-1（MUC-1）表达的肿瘤细胞存在时，选择性激活树突状细胞，从而有效避免全身性免疫激活，提升治疗指数。在动物模型研究中，M0324在MUC-1阳性肿瘤中实现了肿瘤细胞的完全清除，且在安全性和疗效方面均优于传统CD40激动剂，显示出良好的临床开发前景。推荐阅读81%的患者肿瘤近乎完全消失！中肿刘慧团队探索食管癌治疗新策略早期肺癌检出率近80%！《柳叶刀》子刊：低剂量CT筛查益处再添证据41%患者肿瘤客观缓解！中肿张力、赵洪云团队领衔研究登《自然-医学》：新药对肺癌、鼻咽癌等多种肿瘤疗效显著不仅降血脂！新研究发现，他汀将肝癌风险降低33%，还能改善肝纤维化参考资料：[1] AACR Chicago 2025: New Drugs on the Horizon. Retrieved May 11, 2025 from https://drughunter.com/articles/aacr-chicago-2025-new-drugs-on-the-horizon?utm_source=Drug+Hunter&utm_campaign=2f106a5408-EMAIL_CAMPAIGN_2023_03_14_02_52_MOTMJAN24_COPY_01&utm_medium=email&utm_term=0_-e31d28fdc0-443947248免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，传递医学新知
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