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更新于：2025-01-06
Ferrostatin-1
更新于：2025-01-06
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100 项与 Ferrostatin-1 相关的临床结果
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100 项与 Ferrostatin-1 相关的转化医学
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100 项与 Ferrostatin-1 相关的专利（医药）
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项与 Ferrostatin-1 相关的文献（医药）2025-04-01·WATER RESEARCH
Ferrostatin supplementation improves microalgal activities and nutrient removal in wastewater under high temperature shock: From ferroptosis-like inhibition to enhanced oxidation resistance
Article
作者: Qiu, Shuang ; Ge, Shijian ; Wu, Zhengshuai ; Liu, Yanlin ; Huang, Hongtao
High temperature (HT) shock is one of environmental stressors suppressing microalgal activities in microalgal wastewater bioremediation system. However, its inhibition mechanism and how to alleviate such suppression remain inadequately understood. This study confirmed a transient ferroptosis as a novel form of programmed cell death in a wastewater-indigenous Chlorella sp., responding to a 30-minute HT (50 °C) exposure, through the systematically physiological, metabolomic and transcriptomic analysis. Specifically, the HT-induced ferroptosis could be supported by both the growth and physiological indicators. These include the suppressed growth (76.05 %), suppressed nutrient removals (NH4+-N by 76.22 %, PO43--P by 64.15 %), accumulated intracellular Fe3+ concentrations (7.75-fold), enhanced oxidative stress (e.g., increased levels of reactive oxygen species (159.97 %)), activated antioxidant defense system (e.g., increased activities of superoxide dismutase (24.83 %) and catalase (5.03-fold)), and obvious membrane damage (e.g., increased levels of malondialdehyde (1.67-fold)). Further metabolomic analysis indicated that such HT-induced ferroptosis was also largely related to the significant alternations of lipid remodeling in three aspects: varied abundance of certain lipids specific to chloroplast membrane or mitochondria, accumulation of certain lipids with lower unsaturation, and formation of lipid peroxides disrupting membrane integrity. Moreover, the key genes involved in ferroptosis correspondingly responded, especially those associated with lipid metabolism (e.g., ACSL), antioxidant defense system (e.g., GSS, GPX and GSR), mitochondrial normal functioning (e.g., SEL1L), autophagy regulation (e.g., ATG9, ATG11, ATG13) and protein folding (e.g., HSPA5, HSPA1s, HSP90B). In addition, the supplementation of the typical ferroptosis inhibitor Ferrostatin-1 effectively mitigated lipid peroxide accumulation and suppressed the onset of ferroptosis, accelerating subsequent recovery of NH4+-N removal by 60.66 %. These findings update current understandings of microalgal ferroptosis-like inhibition, offering Ferrostatin-1 supplementation as a potential strategy for system resistance to heat stress in microalgae-based bioremediation system.
2025-03-01·EXPERIMENTAL NEUROLOGY
Acteoside alleviates salsolinol-induced Parkinson's disease by inhibiting ferroptosis via activating Nrf2/SLC7A11/GPX4 pathway
Article
作者: Sun, Huiyan ; Li, Wenjing ; Jiang, Xiaodong ; Wang, Yumin ; Wang, Hongquan ; Wu, Shuang ; Li, Qiang
Salsolinol (SAL), i.e.1-methyl-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroiso-quinoline, is a dopamine metabolite and endogenous neurotoxin that is toxic to dopaminergic neurons, and is involved in the genesis of Parkinson's disease (PD). However, the machinery underlying SAL induces neurotoxicity in PD are still being elucidated. In the present study, we first used RNA sequencing (RNAseq) and Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG) analysis to detect differentially expressed genes in SAL-treated SH-SY5Y cells. We found that ferroptosis-related pathway was enriched by SAL, which was validated by in vitro and in vivo SAL models. SAL inducing ferroptosis through downregulating SLC7A11/GPX4 in SH-SY5Y cells, which neurotoxic effect was reversed by ferroptosis inhibitors deferoxamine (DFO) and ferrostatin-1 (Fer-1). Acteoside, a phenylethanoid glycoside of plant origin with neuroprotective effect, attenuates SAL-induced neurotoxicity by inhibiting ferroptosis in in vitro and in vivo PD models through upregulating SLC7A11/GPX4. Mechanistically, acteoside activates Nrf2. Nrf2 inhibitor ML385 abolished acteoside-mediated increased SLC7A11/GPX4 and neuroprotection against SAL in SH-SY5Y cells. Meanwhile, the PI3K inhibitor LY294002 suppressed the acteoside-induced Nrf2 expression and ensued decreased expression of SLC7A11/GPX4 in SAL-treated SH-SY5Y cells. Taken together, these results demonstrate that salsolinol-induced PD through inducing ferroptosis via downregulating SLC7A11/GPX4. Acteoside attenuates SAL-induced PD through inhibiting ferroptosis via activating PI3K/Akt-dependant Nrf2. The present study revealed a novel molecular mechanisms underlining SAL-induced neurotoxicity via induction of ferroptosis in PD, and uncovered a new pharmacological effect against PD through inhibiting ferroptosis. This study highlights SAL-induced ferroptosis -dependent neurotoxicity as a potential therapeutic target in PD.
2025-02-01·TOXICOLOGY AND INDUSTRIAL HEALTH
Perfluorooctane sulfonate causes HK-2 cell injury through ferroptosis and endoplasmic reticulum stress pathways
Article
作者: Liu, Yanping ; Mou, Yan ; Ding, Na ; Liu, Dongge ; Yan, Shuqi ; Ren, Shuping ; Chen, Qianqian ; Ma, Haoyan ; Wang, Pingwei ; Ren, Yuwan
Perfluorooctane sulfonate (PFOS) is a synthetic persistent organic compound that is widely used in industrial products. Studies have shown that PFOS can accumulate in environment and pose a threat to human health. As the kidney is the main excretory organ for PFOS, it is important to study PFOS damage to the kidney to investigate its toxicity. Human proximal tubular epithelial cells (HK-2) were treated with 200 μM PFOS or 1 μM Fer-1. Cell viability, the levels of MDA, GSH, intracellular iron ion, and GPX-4 were determined. The expression of KIM-1 and endoplasmic reticulum stress (ERS) related proteins were determined. The expression levels of KIM-1, a marker of renal tubular injury, and ERS-related proteins, GRP78, ATF6, IRE1, and PERK, were significantly increased in HK-2 cells exposed to PFOS. The levels of MDA and intracellular total iron ion also were significantly increased in HK-2 cells exposed to PFOS and the levels of GSH and GPX-4 were significantly decreased. PFOS can damage HK-2 cells through ferroptosis and endoplasmic reticulum stress, which provides a theoretical foundation for exploring the toxicity of PFOS to the kidney.
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项与 Ferrostatin-1 相关的新闻（医药）2024-12-08
·恒瑞医药
2024年第66届美国血液学会(ASH)年会已于当地时间12月7日在美国圣迭戈盛大召开。ASH年会作为全球血液学领域最大最全面的国际盛会之一，每年都会汇集各国知名血液病学专家，分享全球最前沿的血液学研究进展和突破性临床数据。
本次大会，恒瑞医药自主研发的1类创新药TPO受体激动剂海曲泊帕(恒曲®)、PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗(艾瑞卡®)、第二代长效G-CSF产品硫培非格司亭注射液(艾多®)、合作引进1类创新药PI3Kδ抑制剂林普利塞(因他瑞®)以及未上市的补体因子B抑制剂HRS-5965等9项研究入围1，其中1项研究入选口头(Oral)报告，8项研究接收为壁报。
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恒心筑梦，奋楫笃行
新一代TPO-RA药物海曲泊帕5项研究入选
摘要号：304(Oral)
文章题目：海曲泊帕联合免疫抑制疗法(IST)一线治疗重型再生障碍性贫血：一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究
Hetrombopag Added to Immunosuppres:A Randomized,Double-Blind,Placebo-Controlled Phase 3 Trial
第一作者/通讯作者：张凤奎 (中国医学科学院血液学研究所)
关键信息：
研究对纳入的15~75岁、未进行治疗且不适合造血干细胞移植(HSCT)的240例重型再生障碍性贫血(SAA)患者进行随机分组，其中接受海曲泊帕联合IST(抗胸腺细胞球蛋白[ATG]和环孢素[CsA])组160例，安慰剂联合IST组80例。安慰剂或海曲泊帕15mg/d空腹口服给药，持续6个月。在3个月、6个月时，海曲泊帕组和安慰剂组比较，完全反应(CR)率分别为8.8% vs 5.0%、28.1% vs 13.8%(p=0.0129)，总反应(OR)率分别为50.6% vs 25.0%、63.8% vs 42.5%，不依赖红细胞输注的患者比例分别为56.8% vs 27.6%、69.0% vs 48.7%，不依赖血小板输注的患者比例分别为54.4% vs 31.2%、69.0% vs 50.6%。两组至首次血液学缓解的中位时间分别为87.0天 vs 141.0天。未观察到海曲泊帕的非预期不良事件。
研究结果表明，在IST的基础上加用海曲泊帕作为SAA患者的一线治疗，血液学缓解率显著升高。这些结果有望支持海曲泊帕作为不适合HSCT的SAA患者的治疗方法。有必要进行进一步研究以评估这种治疗方法的长期疗效和安全性。
摘要号：2160
文章题目：海曲泊帕治疗异基因造血干细胞移植后血小板减少的真实世界疗效
AEvaluation of the Real-World Efficacy of Hetrombopag for the Treatment of Thrombocytopenia Post Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation
第一作者：马 瑞 (北京大学人民医院)
通讯作者：孙于谦 (北京大学人民医院)
关键信息：
本研究对发生异基因造血干细胞移植后持续性血小板减少症的患者使用海曲泊帕的疗效和安全性进行了回顾性分析。给药方案：海曲泊帕5mg/d空腹口服，治疗1周无效者加量至7.5mg/d。此次分析纳入33例患者，海曲泊帕治疗前感染情况：9例患者(27.3%，9/33)治疗前伴有急性移植物抗宿主病(GVHD)感染，3例患者(9%，3/33)伴有急性GVHD感染及巨细胞病毒(CMV)血清阳性，1例患者(3%，1/33)伴有急性GVHD感染及EB病毒(EBV)血清阳性，1例患者(3%，1/33)伴有急性GVHD感染、CMV血清阳性及EBV血清阳性。所有患者CD34+细胞计数中位值为3.05×106/kg(范围：0.93-10.85)；血小板计数中位值为14×109/L(范围：7-19×109/L)；巨核细胞计数中位值15.5(1-91)。中位开始治疗时间为移植后56天(27-238天)，海曲泊帕中位剂量为5mg(5-7.5mg)，中位治疗持续时间为82天(范围：26-214天)。结果显示27例(81.8%，27/33)患者经海曲泊帕治疗后有临床意义的改善。患者血小板计数中位值提升至80(范围：28-212)，巨核细胞计数中位值升至58(范围：5-118)。7例(100%，7/7)原发性血小板减少患者经海曲泊帕治疗后全部改善(100%，7/7)，20例继发性血小板减少患者(76.9%，20/26)治疗后改善。8例(88.9%，8/9)伴有急性GVHD感染的患者治疗后改善，3例(100%，3/3)伴有急性GVHD感染及CMV血清阳性患者海曲泊帕治疗后全部改善，1例(100%，1/1)伴有急性GVHD感染、CMV血清阳性及EBV血清阳性的患者治疗后改善。
研究表明，在真实世界中，海曲泊帕在提高异基因造血干细胞移植后血小板减少症的血小板水平方面具有临床意义的改善。
摘要号：1188
文章题目：海曲泊帕联合重组人血小板生成素对照单药促进自体造血干细胞移植后血小板植入的疗效
Efficacy of Combined Hetrombopag and Recombinant Human Thrombopoietin Therapy Compared to Monotherapy on Platelet Engraftment After Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation
第一作者：吴静 (重庆大学附属肿瘤医院)
通讯作者：刘耀 (重庆大学附属肿瘤医院)
关键信息：
研究纳入18岁以上拟接受自体造血干细胞移植的98例恶性血液病患者，随机分为海曲泊帕+重组人血小板生成素组(H+rhTPO)45例，rhTPO组26例，海曲泊帕组(H)27例，H+rhTPO和H组海曲泊帕的中位给药剂量均为5mg/d(2.5-7.5mg/d)。结果显示，自体造血干细胞移植(ASCT)后3个月，单药组患者均实现了血小板和白细胞植入，联合组有1例患者未实现血小板植入。H+rhTPO组、H组、rhTPO组血小板植入的中位时间分别为12天、13天和14天，白细胞植入的中位时间分别为10天、11天和11天。H+rhTPO组、H组、rhTPO组移植后1个月血小板计数PLT≥50×109/L的患者比例分别为93.0%(40/43例)，92.3%(24/26例)和95.2%(20/21例)。三组患者移植后1个月的中位PLT分别为151(4-398)×109/L、150(16-284)×109/L和148(33-277)×109/L，移植后3个月的中位PLT分别为125(15-346)×109/L、135(28-247)×109/L和144(34-229)×109/L。
研究表明，对于ASCT患者，海曲泊帕单药可有效发挥促血小板植入作用，联合rhTPO未能在单药基础上显著提升疗效，各组间植入率、植入时间、移植后血小板计数均无统计学差异。
摘要号：1193
文章题目：海曲泊帕预防淋巴瘤化疗所致血小板减少症：一项单中心、随机对照、Ⅱ期研究
Hetrombopag for Preventing Chemotherapy-Induced Thrombocytopenia in lymphoma:A Single center,Randomized controlled,phase II study
第一作者：肖春燕 (重庆大学附属肿瘤医院)
通讯作者：刘 耀 (重庆大学附属肿瘤医院)
关键信息：
这是一项单中心、前瞻、随机、空白对照研究，研究对象为最近一次化疗后发生了化疗所致血小板减少症的淋巴瘤患者，旨在评估海曲泊帕在淋巴瘤化疗所致血小板减少症(CTIT)中的二级预防作用。主要研究终点为CTIT的严重程度和持续时间，次要研究终点包括血小板输注量和安全性。在2022年7月至2024年6月期间，本研究共纳入58例受试者，按1:1随机，试验组和对照组各29例。试验组患者在化疗给药结束24小时后开始口服海曲泊帕(起始剂量2.5或5mg/d)进行CTIT预防，对照组患者不作任何针对CTIT的预防性干预。试验组和对照组患者的基线中位血小板计数分别为167(范围：98-378)×109/L和165(范围：91-460)×109/L。两组患者的年龄、淋巴瘤分期、治疗线数、骨髓浸润、前次CTIT的严重程度和持续时间等基线特征均无统计学差异。结果显示：经海曲泊帕预防后，本周期化疗后试验组≥2级CTIT的发生率仅有6.9%(2/29)，相较于对照组的51.7%(15/29)，显示出明显的改善作用(p＜0.001)。两组患者本周期化疗后CTIT的持续时间分别为2.82±3.74天和12.21±6.75天(p＜0.001)，血小板最低值分别为(104.31±47.2)×109/L和(66.62±63.52)×109/L(p＝0.013)。试验组和对照组患者下一周期化疗延迟的发生率分别为13.8%(4/29)和78.6%(22/29)，p＜0.001，化疗剂量降低的发生率分别为3.4%(1/29)和17.2%(5/29)，p＝0.105。中位血小板输注量无显著差异[试验组vs对照组，1.5个单位(范围：1-2) vs 3个单位(范围：1-3)，p＝0.179]。两组患者所有级别的治疗期间出现的不良事件(TEAEs)均为轻度、可控。
研究表明，海曲泊帕用于淋巴瘤CTIT二级预防呈现良好的疗效，且安全性可控。
摘要号：3848
文章题目：新型铁螯合剂海曲泊帕可减轻铁过载
Hetrombopag,an Emerging Iron-Chelating Agent,Alleviates Systemic Iron Overload
第一作者：赵雨霏 (中国医学科学院血液学研究所)
通讯作者：张凤奎 (中国医学科学院血液学研究所)
关键信息：
通过腹腔注射右旋糖酐铁诱导小鼠铁过载，分别给予海曲泊帕(HPAG)、地拉罗司(DFX，铁螯合剂)或Ferrostatin-1(Fer-1，铁死亡抑制剂)进行治疗。发现经HPAG或DFX治疗的铁过载小鼠，其体重减轻、肝肿大、组织病理学铁沉积、还原型谷胱甘肽/氧化型谷胱甘肽(GSH/GSSG)平衡和超氧化物歧化酶(SOD)活性、铁过载引起的非转铁蛋白结合铁(NTBI)和丙二醛(MDA)高水平均有所恢复。重要的是，与未治疗的小鼠相比，接受HPAG、DFX或Fer-1治疗的铁过载小鼠组织纤维化恢复，长期造血干细胞(LT-HSCs)、短期造血干细胞(ST-HSCs)和Treg细胞数量增加，CD4/CD8比值增高。来自肝脏和骨髓c-kit+细胞的脂质组学和转录组学数据显示，海曲泊帕诱导了与细胞内铁减少和脂质过氧化抑制一致的分子变化，HAMP、FTH1、BMP6和HMOX1基因表达下调。此外，与经DFX治疗的小鼠相比，经海曲泊帕治疗的小鼠中免疫应答相关信号通路，尤其是与I型干扰素应答抑制相关的信号通路显著富集。
研究表明，海曲泊帕是一种新型的铁螯合剂和潜在的铁死亡抑制剂，可减轻铁超过载导致的组织损伤、造血干细胞损伤和免疫异常，并具有免疫调节功能。
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砥智研思 行稳致远硫培非格司亭、卡瑞利珠单抗、林普利塞和HRS-5965获血液学界认可
摘要号：4855
文章题目：硫培非格司亭单次给药与分次给药联合依托泊苷用于自体造血干细胞动员的疗效与安全性：一项前瞻性随机临床研究
Efficacy and Safety of Single-Dose Versus Split-Dose Mecapegfilgrastim with Etoposide for Autologous Peripheral Blood Stem Cell Mobilization:A Prospective,Randomized Clinical Trial
第一作者：张奥 (华中科技大学同济医学院附属协和医院)
通讯作者：方峻 (华中科技大学同济医学院附属协和医院)
关键信息：
该项前瞻性、随机、对照、单中心临床研究旨在探索硫培非格司亭单次给药与分次给药联合依托泊苷用于淋巴瘤和多发性骨髓瘤患者自体造血干细胞动员的疗效及安全性。2021年7月至2024年3月，该中心共招募了57例患者(其中25例淋巴瘤，32例多发性骨髓瘤)接收自体造血干细胞移植动员，患者随机被分为两组：分次给药组(n=30)，即分别在动员的D3和D7给与6mg硫培非格司亭，单次给药组(n=27)在动员D3给与硫培非格司亭12mg。所有患者均在D1接受依托泊苷(1.6g/m2，持续10小时)，根据外周血CD34+细胞计数≥10个/μL开始进行采集，主要研究终点为成功动员率(采集到CD34+≥2×106/kg)。结果显示，两组第一次采集的中位时间均为D8(范围：8-10)，与单次给药组相比，分次给药组在第一次采集时显示了更高的首次优质动员(CD34+≥5×106/kg)成功率(56.7% vs 25.9%，P=0.019)，但两组的首次动员成功率无差异(70.0% vs 66.7%，P=0.787)。二次采集后，分次给药组和单次给药组的优质动员成功率分别为70.0%和59.3%(P=0.396)，动员成功率分别为76.7%和77.8%(P=0.920)。总体而言，分次给药组表现出更高效动员的趋势，但两组无显著性差异。分次给药组成功采集次数为1次(范围：1-4)，单次给药组成功采集次数为1次(范围：1-3)，而优质动员分次给药组成功采集次数为1次(范围：1-3)，单次给药组为2次(范围：1-3)。两组治疗中出现的不良事件(TEAEs)发生率相当，均未报告治疗相关的严重不良事件。
研究表明，硫培非格司亭单次给药和分次给药联合依托泊苷对淋巴瘤和多发性骨髓瘤患者的自体造血干细胞移植前动员都具有良好的疗效及安全性。分次给药在首次采集时显示出更佳的优质动员成功率，表明分次给药可能是一种更高效的动员方案，值得进一步探索。
摘要号：3465
文章题目：靶向CD30的嵌合抗原受体T细胞治疗(CAR-T)联合卡瑞利珠单抗在复发/难治性CD30+淋巴瘤患者中的安全性和有效性
Safety and Efficacy of CD30-Directed Chimeric Antigen Receptor T Cell Therapy Plus Camrelizumab in Patients with Relapsed/Refractory CD30+ Lymphoma
第一作者：喻敏 (南昌大学第一附属医院)
通讯作者：李菲/齐凌 (南昌大学第一附属医院)
关键信息：
该前瞻性研究旨在评估靶向CD30的CAR-T治疗联合卡瑞利珠单抗在复发/难治性CD30+淋巴瘤患者中的疗效及安全性。所有患者接受环磷酰胺和氟达拉滨的淋巴细胞清除，随后接受CD30 CAR-T细胞输注(1×107/kg)。从患者接受细胞输注后第15天开始，每两周给予卡瑞利珠单抗，直至不可耐受毒性或疾病进展。2021年1月1日至2023年12月30日，共有17例本中心患者参与筛选，共有11例(64.7%)患者完成了CD30 CAR-T细胞输注并被纳入分析，包括7例经典霍奇金淋巴瘤(cHL)和4例T细胞淋巴瘤[外周T细胞淋巴瘤-非特指型(PTCL-NOS)和间变大细胞淋巴瘤(ALCL)各2例]，其中5例cHL患者在入组本研究前对抗PD-1抗体报告有耐药性。结果显示，在复发/难治经典型霍奇金淋巴瘤(R/R-cHL)患者中，6例患者纳入疗效评估，中位随访时间为23.4个月(16-32)，卡瑞利珠单抗中位持续治疗时间为19.2个月(9-31)，ORR达到100%(6/6)，其中2例患者达到CR(33.3%)，4例PR(66.7%)。在之前对PD-1阻断有耐药性的5例患者中，仍有4例达到PR，另一例显示CR。在最初有反应的6例患者中，有4例患者(2例CR和2例PR)在随访结束时仍持续反应，中位持续反应时间为19.2个月。中位PFS和中位OS都未达到，预估2年PFS和2年OS分别为60.0%和100%。在T细胞淋巴瘤中，4例患者均未达到客观缓解，由于疗效不佳，这一队列已提前终止，中位OS为7.3个月(95% CI：4.4-10.2)。该研究未观察到药物治疗相关死亡、剂量限制性毒性和因治疗毒性导致终止治疗的情况。
研究表明，CD30 CAR-T细胞和卡瑞利珠单抗的联合使用在R/R cHL中显示了良好的安全性及疗效，即使在抗PD-1耐药患者中也是如此。对于R/R T细胞淋巴瘤患者，这种方案安全性可控，但由于缺乏持久的疗效，可能需要考虑其他治疗策略。
摘要号：4449
文章题目：林普利塞在复发难治性T细胞淋巴瘤中的安全性和有效性：一项II期临床研究
A Phase II Clinical Study Exploring the Safety and Efficacy of the Oral PI3Kδ Inhibitor,Linperlisib,in Relapsed Refractory T Cell Lymphoma
第一作者：Swaminathan P Iyer
通讯作者：Pier Luigi Zinzani
关键信息：
这项单臂、开放标签2期研究旨在美国和意大利患者中评估林普利塞治疗外周T细胞淋巴瘤(PTCL)和皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)的有效性和安全性。2022年8月至2023年11月期间6家中心共入组了35例R/R PTCL和10例R/R CTCL患者，接受林普利塞80mg QD治疗，持续4个28天周期后减量到40mg QD持续维持，或在4个疗程之前达到完全缓解(CR)即进入维持。主要终点是研究者评估的客观缓解率(ORR)，每2个治疗周期进行一次肿瘤评估，达到CR的患者经研究者评估可以行巩固性移植。结果显示在33例可评估的PTCL患者中，ORR为48.5%(16/33)，其中11例CR(33.3%)，5例部分缓解(PR)，4例疾病稳定(SD)，疾病控制率为60.6%，缓解最常在首次评估时出现；中位无进展生存期(mPFS)为3.6个月(95% CI：1.9-5.3)，中位持续反应时间(mDoR)为5.8个月(1.9-NE)，中位总生存期(mOS)未达到。5例CR的PTCL患者随后接受了移植，并从无进展生存期(PFS)分析中被剔除。对于CR患者，mPFS和mDoR未达到。CTCL患者中有4例实现PR，4例SD。安全性方面，未报告新的不良事件。
研究结果表明，PI3Kδ抑制剂林普利塞展现出的良好耐受性，在R/R PTCL患者中获得了较高的缓解率，且CR患者能获得持久的缓解和无病生存，因此林普利塞在非亚洲患者中的临床效益值得进一步研究，目前针对R/R PTCL患者的全球Ⅲ期研究正在计划中。
摘要号：2688
文章题目：HRS-5965单药治疗未接受补体抑制剂治疗的阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)患者的疗效和安全性：一项概念验证、多中心、随机、开放标签研究
Efficacy and Safety of HRS-5965 Monotherapy in Patients with Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria Who Have Not Received Complement Inhibitors: A Proof-of-Concept, Multicenter, Randomized, Open-Label Study
第一作者/通讯作者：张凤奎 (中国医学科学院血液学研究所)
关键信息：
这项多中心、随机、开放标签的2期研究(NCT0601357)在中国两家临床中心进行。在2023年10月至2024年1月期间，26例符合条件的患者被随机分组并接受了至少一次指定的研究治疗(50/100mg组，n=13；75mg组，n=13)。基线时，所有患者都出现了血管内溶血的迹象(乳酸脱氢酶LDH平均值为2080.0 U/L)，并出现了显著贫血(血红蛋白Hb平均值为74.0g/L)，其中相当一部分患者具有输血依赖(有15例[57.7%]患者在研究入组前12个月内接受红细胞输血)。50/100mg BID组的患者在第15天均不需要调整剂量。在疗效分析中，排除了1例50mg组中被诊断出患有再生障碍性贫血的患者和1例75mg组中被诊断出患有骨髓增生异常综合征的患者，这2例均通过骨髓活检得到确认。所有26例患者都参与了安全性分析。在第12周时，观察到50mg BID组(最小二乘法[LS]平均值：37.6g/L，95% CI：31.5-43.6)和75mg BID组(LS平均值：37.7g/L，95% CI：31.6-43.7)的Hb水平较基线时明显升高。50 mg BID组和 75 mg BID组LDH水平较基线的平均变化百分比分别为87%(95%CI：85%-89%)和85%(95%CI：83%-87%)。50 mg BID组和75 mg BID组的12周平均LDH水平分别为255.80 U/L和300.86 U/L。所有患者从治疗开始后的第2周至第12周均未接受输血。在第12周，无需输血的情况下，50mg BID组的12例患者(100%)和75mg BID组的10例患者(83.3%)的Hb水平较基线增加≥20g/L。两种剂量均耐受良好。
研究结论：在未接受补体抑制剂治疗的PNH患者中，HRS-5965单药治疗(50mg或75mg)可降低LDH水平并且能改善血红蛋白水平，期间无需输血。两种剂量均耐受良好。表明HRS-5965有望为该类患者群体提供一种新的治疗选择。
参考文献：
1.https://ash.confex.com/ash/2024/webprogram/start.html
声明：
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撰稿：肿瘤中央医学事务部
排版：程梦真
责编：李玉莹
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恒瑞医药新突破！中国首个自研阿片类镇痛创新药富马酸泰吉利定获批上市
| 国际化 |
海外BD再传捷报！恒瑞医药GLP-1类创新药组合实现海外许可
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喜报！恒瑞医药荣获2023年度国家科技进步奖
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“健康中国行·重走长征路”项目启动仪式圆满举行！恒瑞提供公益支持，助力健康中国
恒瑞医药集团向中国扶贫基金会捐赠3000万设立“健康帮扶基金”
临床3期临床结果申请上市
2024-11-11
·恒瑞医药
第66届美国血液学会(ASH)年会将于2024年12月7日至10日在美国圣迭戈举行。这是全球血液学领域最大最全面的国际盛会之一，内容涵盖恶性与非恶性血液疾病，每年都会吸引来自全球100多个国家的30000余名血液学家和其他相关医疗专业人士参会，分享最前沿的血液学进展和突破性临床数据。
本次大会，恒瑞医药自主研发的1类创新药TPO受体激动剂海曲泊帕（恒曲®）、PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗（艾瑞卡®）、第二代长效G-CSF产品硫培非格司亭注射液（艾多®），及合作引进1类创新药PI3Kδ抑制剂林普利塞（因他瑞®）等8项研究入围1，其中1项研究入选口头（Oral）报告，7项研究接收为壁报。本文特做梳理，带大家先睹为快！
01
摘要号：304(Oral)
文章题目：海曲泊帕联合免疫抑制疗法(IST)一线治疗重型再生障碍性贫血：一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究
Hetrombopag Added to Immunosuppres:A Randomized,Double-Blind,Placebo-Controlled Phase 3 Trial
第一作者/通讯作者：张凤奎 (中国医学科学院血液学研究所)
关键信息：
研究对纳入的15~75岁、未进行治疗且不适合造血干细胞移植(HSCT)的240例重型再生障碍性贫血（SAA）患者进行随机分组，其中接受海曲泊帕联合IST(抗胸腺细胞球蛋白[ATG]和环孢素[CsA])组160例，安慰剂联合IST组80例。安慰剂或海曲泊帕15mg/d空腹口服给药，持续6个月。在3个月、6个月时，海曲泊帕组和安慰剂组比较，完全反应(CR)率分别为8.8% vs 5.0%、28.1% vs 13.8%(p=0.0129)，总反应(OR)率分别为50.6% vs 25.0%、63.8% vs 42.5%，不依赖红细胞输注的患者比例分别为56.8% vs 27.6%、69.0% vs 48.7%，不依赖血小板输注的患者比例分别为54.4% vs 31.2%、69.0% vs 50.6%。两组至首次血液学缓解的中位时间分别为87.0天 vs 141.0天。未观察到海曲泊帕的非预期不良事件。
研究结果表明，在IST的基础上加用海曲泊帕作为SAA患者的一线治疗，血液学缓解率显著升高。这些结果有望支持海曲泊帕作为不适合HSCT的SAA患者的治疗方法。有必要进行进一步研究以评估这种治疗方法的长期疗效和安全性。
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02
摘要号：2160
文章题目：海曲泊帕治疗异基因造血干细胞移植后血小板减少的真实世界疗效
AEvaluation of the Real-World Efficacy of Hetrombopag for the Treatment of Thrombocytopenia Post Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation
第一作者：马 瑞 (北京大学人民医院)
通讯作者：孙于谦 (北京大学人民医院)
关键信息：
本研究对发生异基因造血干细胞移植后持续性血小板减少症的患者使用海曲泊帕的疗效和安全性进行了回顾性分析。给药方案：海曲泊帕5mg/d空腹口服，治疗1周无效者加量至7.5mg/d。此次分析纳入33例患者，海曲泊帕治疗前感染情况：9例患者(27.3%，9/33)治疗前伴有急性移植物抗宿主病(GVHD)感染，3例患者(9%，3/33)伴有急性GVHD感染及巨细胞病毒(CMV)血清阳性，1例患者(3%，1/33)伴有急性GVHD感染及EB病毒(EBV)血清阳性，1例患者(3%，1/33)伴有急性GVHD感染、CMV血清阳性及EBV血清阳性。所有患者CD34+细胞计数中位值为3.05×106/kg(范围：0.93-10.85)；血小板计数中位值为14×109/L(范围：7-19×109/L)；巨核细胞计数中位值15.5(1-91)。中位开始治疗时间为移植后56天(27-238天)，海曲泊帕中位剂量为5mg(5-7.5mg)，中位治疗持续时间为82天(范围：26-214天)。结果显示27例(81.8%，27/33)患者经海曲泊帕治疗后有临床意义的改善。患者血小板计数中位值提升至80(范围：28-212)，巨核细胞计数中位值升至58(范围：5-118)。7例(100%，7/7)原发性血小板减少患者经海曲泊帕治疗后全部改善(100%，7/7)，20例继发性血小板减少患者(76.9%，20/26)治疗后改善。8例(88.9%，8/9)伴有急性GVHD感染的患者治疗后改善，3例(100%，3/3)伴有急性GVHD感染及CMV血清阳性患者海曲泊帕治疗后全部改善，1例(100%，1/1)伴有急性GVHD感染、CMV血清阳性及EBV血清阳性的患者治疗后改善。
研究表明，在真实世界中，海曲泊帕在提高异基因造血干细胞移植后血小板减少症的血小板水平方面具有临床意义的改善。
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03
摘要号：1188
文章题目：海曲泊帕联合重组人血小板生成素对照单药促进自体造血干细胞移植后血小板植入的疗效
Efficacy of Combined Hetrombopag and Recombinant Human Thrombopoietin Therapy Compared to Monotherapy on Platelet Engraftment After Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation
第一作者：吴静 (重庆大学附属肿瘤医院)
通讯作者：刘耀 (重庆大学附属肿瘤医院)
关键信息：
研究纳入18岁以上拟接受自体造血干细胞移植的98例恶性血液病患者，随机分为海曲泊帕+重组人血小板生成素组(H+rhTPO)45例，rhTPO组26例，海曲泊帕组(H)27例，H+rhTPO和H组海曲泊帕的中位给药剂量均为5mg/d(2.5-7.5mg/d)。结果显示，自体造血干细胞移植(ASCT)后3个月，单药组患者均实现了血小板和白细胞植入，联合组有1例患者未实现血小板植入。H+rhTPO组、H组、rhTPO组血小板植入的中位时间分别为12天、13天和14天，白细胞植入的中位时间分别为10天、11天和11天。H+rhTPO组、H组、rhTPO组移植后1个月血小板计数PLT≥50×109/L的患者比例分别为93.0%(40/43例)，92.3%(24/26例)和95.2%(20/21例)。三组患者移植后1个月的中位PLT分别为151(4-398)×109/L、150(16-284)×109/L和148(33-277)×109/L，移植后3个月的中位PLT分别为125(15-346)×109/L、135(28-247)×109/L和144(34-229)×109/L。
研究表明，对于ASCT患者，海曲泊帕单药可有效发挥促血小板植入作用，联合rhTPO未能在单药基础上显著提升疗效，各组间植入率、植入时间、移植后血小板计数均无统计学差异。
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04
摘要号：1193
文章题目：海曲泊帕预防淋巴瘤化疗所致血小板减少症：一项单中心、随机对照、Ⅱ期研究
Hetrombopag for Preventing Chemotherapy-Induced Thrombocytopenia in lymphoma:A Single center,Randomized controlled,phase II study
第一作者：肖春燕 (重庆大学附属肿瘤医院)
通讯作者：刘耀 (重庆大学附属肿瘤医院)
关键信息：
这是一项单中心、前瞻、随机、空白对照研究，研究对象为最近一次化疗后发生了化疗所致血小板减少症的淋巴瘤患者，旨在评估海曲泊帕在淋巴瘤化疗所致血小板减少症（CTIT）中的二级预防作用。主要研究终点为CTIT的严重程度和持续时间，次要研究终点包括血小板输注量和安全性。在2022年7月至2024年6月期间，本研究共纳入58例受试者，按1:1随机，试验组和对照组各29例。试验组患者在化疗给药结束24小时后开始口服海曲泊帕(起始剂量2.5或5mg/d)进行CTIT预防，对照组患者不作任何针对CTIT的预防性干预。试验组和对照组患者的基线中位血小板计数分别为167(范围：98-378)×109/L和165(范围：91-460)×109/L。两组患者的年龄、淋巴瘤分期、治疗线数、骨髓浸润、前次CTIT的严重程度和持续时间等基线特征均无统计学差异。结果显示：经海曲泊帕预防后，本周期化疗后试验组≥2级CTIT的发生率仅有6.9%(2/29)，相较于对照组的51.7%(15/29)，显示出明显的改善作用(p＜0.001)。两组患者本周期化疗后CTIT的持续时间分别为2.82±3.74天和12.21±6.75天(p＜0.001)，血小板最低值分别为(104.31±47.2)×109/L和(66.62±63.52)×109/L(p＝0.013)。试验组和对照组患者下一周期化疗延迟的发生率分别为13.8%(4/29)和78.6%(22/29)，p＜0.001，化疗剂量降低的发生率分别为3.4%(1/29)和17.2%(5/29)，p＝0.105。中位血小板输注量无显著差异[试验组vs对照组，1.5个单位(范围：1-2) vs 3个单位(范围：1-3)，p＝0.179]。两组患者所有级别的治疗期间出现的不良事件(TEAEs)均为轻度、可控。
研究表明，海曲泊帕用于淋巴瘤CTIT二级预防呈现良好的疗效，且安全性可控。
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05
摘要号：3848
文章题目：新型铁螯合剂海曲泊帕可减轻铁过载
Hetrombopag,an Emerging Iron-Chelating Agent,Alleviates Systemic Iron Overload
第一作者：赵雨霏 (中国医学科学院血液学研究所)
通讯作者：张凤奎 (中国医学科学院血液学研究所)
关键信息：
通过腹腔注射右旋糖酐铁诱导小鼠铁过载，分别给予海曲泊帕(HPAG)、地拉罗司(DFX，铁螯合剂)或Ferrostatin-1(Fer-1，铁死亡抑制剂)进行治疗。发现经HPAG或DFX治疗的铁过载小鼠，其体重减轻、肝肿大、组织病理学铁沉积、还原型谷胱甘肽/氧化型谷胱甘肽(GSH/GSSG)平衡和超氧化物歧化酶(SOD)活性、铁过载引起的非转铁蛋白结合铁(NTBI)和丙二醛(MDA)高水平均有所恢复。重要的是，与未治疗的小鼠相比，接受HPAG、DFX或Fer-1治疗的铁过载小鼠组织纤维化恢复，长期造血干细胞(LT-HSCs)、短期造血干细胞(ST-HSCs)和Treg细胞数量增加，CD4/CD8比值增高。来自肝脏和骨髓c-kit+细胞的脂质组学和转录组学数据显示，海曲泊帕诱导了与细胞内铁减少和脂质过氧化抑制一致的分子变化，HAMP、FTH1、BMP6和HMOX1基因表达下调。此外，与经DFX治疗的小鼠相比，经海曲泊帕治疗的小鼠中免疫应答相关信号通路，尤其是与I型干扰素应答抑制相关的信号通路显著富集。
研究表明，海曲泊帕是一种新型的铁螯合剂和潜在的铁死亡抑制剂，可减轻铁超过载导致的组织损伤、造血干细胞损伤和免疫异常，并具有免疫调节功能。
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06
摘要号：4855
文章题目：硫培非格司亭单次给药与分次给药联合依托泊苷用于自体造血干细胞动员的疗效与安全性：一项前瞻性随机临床研究
Efficacy and Safety of Single-Dose Versus Split-Dose Mecapegfilgrastim with Etoposide for Autologous Peripheral Blood Stem Cell Mobilization:A Prospective,Randomized Clinical Trial
第一作者：张奥 (华中科技大学同济医学院附属协和医院)
通讯作者：方峻 (华中科技大学同济医学院附属协和医院)
关键信息：
该项前瞻性、随机、对照、单中心临床研究旨在探索硫培非格司亭单次给药与分次给药联合依托泊苷用于淋巴瘤和多发性骨髓瘤患者自体造血干细胞动员的疗效及安全性。2021年7月至2024年3月，该中心共招募了57例患者(其中25例淋巴瘤，32例多发性骨髓瘤)接收自体造血干细胞移植动员，患者随机被分为两组：分次给药组(n=30)，即分别在动员的D3和D7给与6mg硫培非格司亭，单次给药组(n=27)在动员D3给与硫培非格司亭12mg。所有患者均在D1接受依托泊苷(1.6g/m2，持续10小时)，根据外周血CD34+细胞计数≥10个/μL开始进行采集，主要研究终点为成功动员率(采集到CD34+≥2×106/kg)。结果显示，两组第一次采集的中位时间均为D8(范围：8-10)，与单次给药组相比，分次给药组在第一次采集时显示了更高的首次优质动员(CD34+≥5×106/kg)成功率(56.7% vs 25.9%，P=0.019)，但两组的首次动员成功率无差异(70.0% vs 66.7%，P=0.787)。二次采集后，分次给药组和单次给药组的优质动员成功率分别为70.0%和59.3%(P=0.396)，动员成功率分别为76.7%和77.8%(P=0.920)。总体而言，分次给药组表现出更高效动员的趋势，但两组无显著性差异。分次给药组成功采集次数为1次(范围：1-4)，单次给药组成功采集次数为1次(范围：1-3)，而优质动员分次给药组成功采集次数为1次(范围：1-3)，单次给药组为2次(范围：1-3)。两组治疗中出现的不良事件(TEAEs)发生率相当，均未报告治疗相关的严重不良事件。
研究表明，硫培非格司亭单次给药和分次给药联合依托泊苷对淋巴瘤和多发性骨髓瘤患者的自体造血干细胞移植前动员都具有良好的疗效及安全性。分次给药在首次采集时显示出更佳的优质动员成功率，表明分次给药可能是一种更高效的动员方案，值得进一步探索。
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07
摘要号：3465
文章题目：靶向CD30的嵌合抗原受体T细胞治疗(CAR-T)联合卡瑞利珠单抗在复发/难治性CD30+淋巴瘤患者中的安全性和有效性
Safety and Efficacy of CD30-Directed Chimeric Antigen Receptor T Cell Therapy Plus Camrelizumab in Patients with Relapsed/Refractory CD30+ Lymphoma
第一作者：喻敏 (南昌大学第一附属医院)
通讯作者：李菲/齐凌 (南昌大学第一附属医院)
关键信息：
该前瞻性研究旨在评估靶向CD30的CAR-T治疗联合卡瑞利珠单抗在复发/难治性CD30+淋巴瘤患者中的疗效及安全性。所有患者接受环磷酰胺和氟达拉滨的淋巴细胞清除，随后接受CD30 CAR-T细胞输注(1×107/kg)。从患者接受细胞输注后第15天开始，每两周给予卡瑞利珠单抗，直至不可耐受毒性或疾病进展。2021年1月1日至2023年12月30日，共有17例本中心患者参与筛选，共有11例(64.7%)患者完成了CD30 CAR-T细胞输注并被纳入分析，包括7例经典霍奇金淋巴瘤(cHL)和4例T细胞淋巴瘤[外周T细胞淋巴瘤-非特指型(PTCL-NOS)和间变大细胞淋巴瘤(ALCL)各2例]，其中5例cHL患者在入组本研究前对抗PD-1抗体报告有耐药性。结果显示，在复发/难治经典型霍奇金淋巴瘤（R/R-cHL）患者中，6例患者纳入疗效评估，中位随访时间为23.4个月(16-32)，卡瑞利珠单抗中位持续治疗时间为19.2个月(9-31)，ORR达到100%(6/6)，其中2例患者达到CR(33.3%)，4例PR(66.7%)。在之前对PD-1阻断有耐药性的5例患者中，仍有4例达到PR，另一例显示CR。在最初有反应的6例患者中，有4例患者(2例CR和2例PR)在随访结束时仍持续反应，中位持续反应时间为19.2个月。中位PFS和中位OS都未达到，预估2年PFS和2年OS分别为60.0%和100%。在T细胞淋巴瘤中，4例患者均未达到客观缓解，由于疗效不佳，这一队列已提前终止，中位OS为7.3个月(95% CI：4.4-10.2)。该研究未观察到药物治疗相关死亡、剂量限制性毒性和因治疗毒性导致终止治疗的情况。
研究表明，CD30 CAR-T细胞和卡瑞利珠单抗的联合使用在R/R cHL中显示了良好的安全性及疗效，即使在抗PD-1耐药患者中也是如此。对于R/R T细胞淋巴瘤患者，这种方案安全性可控，但由于缺乏持久的疗效，可能需要考虑其他治疗策略。
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08
摘要号：4449
文章题目：林普利塞在复发难治性T细胞淋巴瘤中的安全性和有效性：一项II期临床研究
A Phase II Clinical Study Exploring the Safety and Efficacy of the Oral PI3Kδ Inhibitor,Linperlisib,in Relapsed Refractory T Cell Lymphoma
第一作者：Swaminathan P Iyer
通讯作者：Pier Luigi Zinzani
关键信息：
这项单臂、开放标签2期研究旨在美国和意大利患者中评估林普利塞治疗外周T细胞淋巴瘤(PTCL)和皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)的有效性和安全性。2022年8月至2023年11月期间6家中心共入组了35例R/R PTCL和10例R/R CTCL患者，接受林普利塞80mg QD治疗，持续4个28天周期后减量到40mg QD持续维持，或在4个疗程之前达到完全缓解(CR)即进入维持。主要终点是研究者评估的客观缓解率(ORR)，每2个治疗周期进行一次肿瘤评估，达到CR的患者经研究者评估可以行巩固性移植。结果显示在33例可评估的PTCL患者中，ORR为48.5%(16/33)，其中11例CR(33.3%)，5例部分缓解(PR)，4例疾病稳定(SD)，疾病控制率为60.6%，缓解最常在首次评估时出现；中位无进展生存期(mPFS)为3.6个月(95% CI：1.9-5.3)，中位持续反应时间(mDoR)为5.8个月(1.9-NE)，中位总生存期(mOS)未达到。5例CR的PTCL患者随后接受了移植，并从无进展生存期(PFS)分析中被剔除。对于CR患者，mPFS和mDoR未达到。CTCL患者中有4例实现PR，4例SD。安全性方面，未报告新的不良事件。
研究结果表明，PI3Kδ抑制剂林普利塞展现出的良好耐受性，在R/R PTCL患者中获得了较高的缓解率，且CR患者能获得持久的缓解和无病生存，因此林普利塞在非亚洲患者中的临床效益值得进一步研究，目前针对R/R PTCL患者的全球Ⅲ期研究正在计划中。
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本次ASH大会，恒瑞医药8项创新药重磅研究将在国际学术舞台精彩亮相，是中国血液学领域研发创新力量的重要展现。作为一家创新型国际化制药企业，恒瑞医药多年来深入践行“科技为本、为人类创造健康生活”的使命，致力于推动医药创新成果惠及更多患者。目前，公司已有17款1类创新药、4款自研2类新药在国内获批上市，另有90多个自主创新产品正在临床研发，300余项临床试验在国内外开展。
未来，恒瑞医药将继续坚持“以患者为中心”的理念，重创新，强研发，力争研制出更多更好的新药，服务健康中国，惠及全球患者。
参考资料：
1.https://ash.confex.com/ash/2024/webprogram/start.html
声明：
1.本新闻旨在分享学术前沿动态，仅供医疗卫生专业人士基于学术目的参阅，非广告用途。
2.恒瑞医药不对任何药品和/或适应症作推荐。
3.本新闻中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。医疗卫生专业人士作出的任何与治疗有关的决定应根据患者的具体情况并遵照药品说明书。
撰稿：中央医学事务部
排版：程梦真
责编：李玉莹
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2024-08-07
·精准药物
本文为转化医学网原创，转载请注明出处
作者：Jerry
导读：虽然传统上认为ABCC2是一种多药耐药相关蛋白，与较差的预后相关，但之前和其它几项研究表明，胃癌(GC)的情况与此相反。研究人员的目标是探索这一发现的潜在机制。
8月2日，北京大学研究团队在期刊《Clinical And Translational Medicine》上发表了研究论文，题为“ABCC2 induces metabolic vulnerability and cellular ferroptosis via enhanced glutathione efflux in gastric cancer”，本研究中，研究人员发现ABCC2高表达与较好的预后相关，rs717620可通过干扰ETS1和SOX9的结合影响ABCC2的表达。GC细胞系的功能获得和功能丧失实验表明，氨基酸剥夺降低了ABCC2-high GC细胞的增殖，迁移和耐药性。ABCC2导致细胞内氨基酸库减少和细胞能量代谢中断。这种现象是由ABCC2介导的谷胱甘肽（GSH）外排引起的，从而导致氧化还原状态的变化，进而增加细胞对铁死亡的易感性。此外，研究人员还使用了患者来源的器官样组织和肿瘤样细胞群来观察ABCC2对治疗效果的影响。在ABCC2表达较高的异种移植模型中，研究人员观察到限制氨基酸摄入并抑制GPX4活性可导致明显的肿瘤消退。综上，研究结果表明，ABCC2通过介导GC中的GSH外排在氨基酸代谢和铁死亡中发挥重要作用。这一发现强调了联合多个铁死亡靶点作为ABCC2高表达胃癌有前景的治疗策略的潜力。
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ctm2.1754
背景知识
01
胃癌是全球第五大恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第三大原因，2020年全球胃癌新发病例为1 089 103例，死亡人数约为768 793例。胃癌的常用治疗方法包括5-氟尿嘧啶(5-Fu)和铂类药物，这些药物引起的患者反应不同。由于其复杂的动态分子背景，胃癌是一种高度异质性的恶性肿瘤。因此，阐明驱动胃癌进展的分子机制对于开发新的有效治疗策略至关重要。
在之前的一项研究中，研究团队在一组接受新辅助化疗的胃癌患者中检测了几个基因的遗传变异，包括MTHFR、DPYD、UMPS、ABCB1、ABCC2、GSTP1、ERCC1和XRCC1。研究人员发现ABCC2-24C > T (rs717620)基因型与化疗效果和患者结局相关。其与胃癌的相关性及机制有待进一步明确。
ABCC2是ATP结合盒亚家族C的成员，发挥外排转运蛋白的作用，转运葡萄糖醛酸盐、硫酸盐和谷胱甘肽等阴离子型药物偶联物。它还促进了抗癌药物的运输，包括顺铂、长春花碱和喜树碱衍生物。多项研究证实，ABCC2的过表达使肿瘤细胞获得多药耐药。然而，最近的研究表明，ABCC2与接受FOLFOX-4治疗的结肠癌患者的无病生存率增加相关。ABCC2在结直肠癌细胞中的表达增加已被证明可增强对奥沙利铂治疗的反应。这一发现提示ABCC2可能在肿瘤进展中通过替代途径发挥抗癌药物的作用，而不仅仅是在胃癌的多药耐药中发挥作用。
谷胱甘肽(GSH)作为ABCC2的底物，是哺乳动物细胞中主要的抗氧化剂，也是GPX4的首选底物。GSH耗竭直接影响GPX4活性和稳定性，使细胞更容易发生铁死亡，铁死亡是一种独特的调节性细胞死亡形式，其特征是代谢功能障碍导致的广泛脂质过氧化。许多氨基酸代谢途径最近被发现与铁死亡相关。例如，促进三羧酸(TCA)循环的谷氨酰胺分解与氨基酸饥饿引发的坏死性细胞死亡有关，最终导致铁死亡。虽然ABCC2在GSH从肝细胞外排至胆管中起重要作用，但其在胃癌谷胱甘肽代谢和铁死亡中的作用尚不清楚。
饥饿导致的谷胱甘肽水平降低可诱发铁死亡
02
通过对TCGA数据进行相关性分析，研究人员发现铁死亡基因特征与ABCC2存在相关性。此外，来自ABCC2敲除细胞系和ABCC2低表达组织样本的RNA测序结果显著富集了铁死亡通路。研究人员使用liperfluo检测不同细胞系的过氧化脂质(LPO)。在ABCC2高表达细胞株中观察到LPO的积累，而在低表达细胞株中未观察到LPO的积累。透射电镜证实了铁死亡细胞的发生。研究还证实ABCC2促进营养剥夺诱导的铁死亡。蛋白质免疫印迹检测不同营养条件下胃癌细胞株中ABCC2表达与SLC7A11和GPX4的相关性。在正常营养条件下，ABCC2的表达对SLC7A11和GPX4的水平无显著影响。然而，在氨基酸剥夺条件下，ABCC2的高表达导致GPX4的水平显著降低，但不影响SLC7A11的表达。将不同水平ABCC2表达的细胞系暴露于铁死亡诱剂RSL3和抑制剂(ferrostatin-1)，以评估其对铁死亡的易感性。与ABCC2高表达细胞株相比，RSL低表达细胞株的细胞内脂质过氧化物水平降低(p < 0.05)。Ferrostatin-1显著提高了ABCC2过表达细胞株的生存，表明铁死亡在其死亡中起作用。结果表明，ABCC2表达水平影响胃癌细胞对铁死亡的易感性。
Liperfluo检测在营养剥夺条件下模拟肿瘤微环境条件下细胞内脂质过氧化变化
ABCC2与RSL3协同诱导体内铁死亡
03
为了进一步验证ABCC2在人胃癌中的作用，研究人员使用胃癌肿瘤组织建立了患者来源的类器官(PDO)模型，并用RSL3处理这些类器官并评估其生长情况。PDOs的生长速度表明，与ABCC2高表达的类器官相比，RSL3更有效地抑制了ABCC2低表达的类器官的活力。此外，Fer-1可有效提高ABCC2高表达类器官的活力。同时，研究人员使用患者来源的肿瘤样细胞簇(ptc)来模拟ABCC2 24C > t的临床相关性。手术切除后立即收集的PTC可以更好地模拟肿瘤微环境并保留原始肿瘤的基因型和表型，为化疗结果提供准确的预测。研究人员观察到具有ABCC2 24C > T的PTC对奥沙利铂和伊立替康的耐药性显著降低, 在其他化疗药物中观察到类似的趋势。
基于上述体外研究结果，研究人员通过皮下注射7901 vector细胞和7901 ABCC-KO细胞建立了NOD-SCID小鼠异种胃移植模型。在正常条件下，7901 ABCC-KO组的肿瘤重量和大小与对照组无显著差异。此外，研究结果表明，在饥饿条件下，SGC-7901 ABCC-KO组与对照组相比，肿瘤重量和大小显著增加。与ABCC2敲除组相比，经RSL3处理的ABCC2高表达组的肿瘤大小和质量显著降低。另外，ABCC2高表达的对照组中GSH水平显著降低，而MDA水平相应显著升高，支持ABCC2在胃癌细胞铁死亡中的关键作用。这些发现进一步证实了ABCC2在胃癌中的肿瘤抑制活性，并提示其作为胃癌预测生物标志物的潜力。
研究小结
04
在本研究中，研究人员进行了基于多队列的综合分析，以阐明ABCC2可以通过谷胱甘肽外排导致AA代谢紊乱，介导脂质过氧化的诱导，最终导致铁死亡的GC细胞。本研究强调了多个铁死亡靶点的联合治疗ABCC2水平升高的胃癌的潜力，这有可能揭示胃癌的发病机制，并有助于开发新的治疗策略。
参考资料：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ctm2.1754
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