OTOV-101

近日，复旦大学附属眼耳鼻喉科医院耳鼻喉科、耳鼻喉科研究院舒易来、李华伟，佛医学院耳鼻咽喉头颈外科陈正一和加州大学欧文分校听力研究中心曾凡钢合作（共同一作为复旦大学附属眼耳鼻喉科医院耳鼻喉科、耳鼻喉科研究院的韩双、陈紫婷和王大奇）在Trends In Molecular Medicine上发表了综述文章Clinical gene therapy restores hearing: a paradigm shift。 亮点 以腺相关病毒为载体的基因治疗策略，在动物模型中已被证实对20多种基因突变引起的遗传性耳聋有效。 2022年，复旦大学附属眼耳鼻喉科医院率先完成临床试验注册，并在中国上海为全球首例遗传性耳聋成功实施了基因治疗，成为先天性耳聋领域首次基因治疗临床实践。2023-2025年期间，全球另有7项针对OTOF基因突变所致遗传性耳聋的基因治疗临床试验在8个国家注册。截止目前，5项临床试验已报道通过双AAV递送策略成功恢复受试者听力，为遗传性耳聋的治疗开创了具有变革意义的临床框架。 临床试验是将创新治疗转化为临床实践的关键环节。该过程需要严谨的方案设计、开展安全性和有效性评估，并根据新出现的数据进行动态调整。 为推动遗传性耳聋基因治疗的持续优化，目前研究正针对手术给药方式、患者筛选标准以及标准化诊疗流程等挑战展开探索。 摘要 近期，针对OTOF基因突变所致常染色体隐性耳聋9型（autosomal recessive deafness 9，DFNB9）的基因治疗取得突破性成果，为遗传性听力损失（hereditary hearing loss，HHL）的治疗带来革命性的范式转变。迄今，DFNB9基因治疗的8项临床试验已在8个国家的51个中心注册，推动听觉医学基因治疗的快速发展。这些开创性的研究构建了HHL基因治疗临床转化的框架。本文综述以OTOF基因治疗临床试验的最新进展为基点，重点讨论内耳给药途径、临床试验设计、药物安全评估与听觉恢复结局等关键转化要素。提出未来治疗策略优化的主要挑战，包括内耳的精细操作、受试者纳入标准的细化及结局指标的标准化。 开启遗传性耳聋基因治疗新时代 先天性耳聋患者约2600万，其中高达60%与遗传因素相关【1,2】。超过200个基因与遗传性听力损失相关i，但目前尚无临床获批治疗药物。基因治疗，作为一种基于病因学的治疗方式，旨在修复受损的听觉通路，使患者获得自然生理性听觉。近年来，HHL的基础研究以及腺相关病毒（adeno-associated virus，AAV）介导的基因治疗取得重大进展【3-11】。特别值得关注的是，OTOF基因编码的耳畸蛋白（otoferlin）作为带状突触囊泡膜融合所必需的钙离子感应蛋白，参与突触小泡的胞吐与补充【12-14】。其致病突变引发DFNB9，是婴幼儿听神经病主要病因之一（41%），占HHL的2–8%。DFNB9的典型临床表现为双侧重度至极重度甚至完全听力损失【15,16】。当前DFNB9是唯一进入临床试验阶段的HHL类型（图1）【7,8,12,15,17-23】ii-xi。  图1 OTOF基因相关的里程碑事件 1999年，确定OTOF基因突变导致常染色体隐性聋9型（DFNB9）。2006年，构建Otof-/-小鼠模型。2018–2019年，双AAV核酸水平重组挽救Otof-/-小鼠听力。2022年，双AAV蛋白水平重组恢复Otof-/-小鼠听力。全球首例DFNB9基因治疗病例完成（药物RRG-003单侧给药），启动HHL 临床试验。2023年，全球首例双侧内耳注射（RRG-003双侧给药）。2023–2024年，药物OTOV101N+OTOV101C、DB-OTO、AK-OTOF、SENS-501进入临床试验；药物HG205、EA0010、EH002相继注册。2023–2024年，RNA碱基编辑与DNA碱基编辑先后用于治疗OTOF点突变致聋小鼠。 目前，已有8项DFNB9的AAV基因治疗临床试验注册：ChiCTR2200063181、NCT05901480、NCT05788536、NCT05821959、CTIS2023-504466-28-00（NCT06370351）、NCT06025032、ChiCTR2400091517、NCT06722170（表1）xii。值得注意的是，由复旦大学附属眼耳鼻喉科医院开展的RRG-003基因治疗药物（临床试验注册号：ChiCTR2200063181）于2022年率先启动临床试验。2022年12月，世界首位HHL患者在上海接受RRG-003基因治疗。该患者在治疗后，听力得到恢复，相关成果于2023年10月在第三十届欧洲基因与细胞治疗学会年会上正式报告【15】ii, xiii,xiv。随后OTOV101N+OTOV101C、DB-OTO、AK-OTOF、SENS-501等药物也相继证实可改善听力【22】x,xi,xv,xvi。这些突破性研究标志着耳聋治疗进入新时代，并为其他HHL提供范式参考【24,25】。从基础研究到临床转化，临床试验对于验证治疗干预的安全性和有效性至关重要【26】。 HHL基因治疗临床试验面临两大主要挑战：（1）内耳解剖结构相对封闭且精细，因此需谨慎选择注射路径，以确保手术可行性、实现精准给药并最小化内耳损伤；（2）首次人体试验需全面规划策略与执行方案，包括制定严格纳排标准、完善安全性与有效性评估体系，建立长期随访策略。本综述将围绕OTOF相关基因治疗临床试验，重点探讨如何将临床前研究转化为安全有效的临床应用。  HHL基因治疗前沿：聚焦OTOF 腺相关病毒（AAV）因其高效耳蜗转导、基因表达长期稳定且免疫原性低，已成为内耳基因递送的首选载体。成熟耳蜗的AAV转导研究尤为关键：成年小鼠中，多种病毒衣壳（AAV1/2/8/9、Anc80L65、AAV-ie、PHP.eB、PHP.S）均可高效转导内毛细胞（inner hair cells，IHCs），而外毛细胞（outer hair cells，OHCs）转导效率不一致【27,28】。非人灵长类动物（non-human primate，NHPs）研究则呈现更理想的转导谱：3×10¹¹–7×10¹¹载体基因组（vg）剂量的AAV-PHP.B几乎实现全部毛细胞（HC）感染；4.7×10¹¹–5.8×10¹¹ vg的AAV-S可在毛细胞、支持细胞及侧壁细胞等多种耳蜗细胞类型中高效表达外源基因【29,30】。人内耳组织体外实验显示，AAV9-PHP.B对胎儿HC的转导率37%【31】。三种模型中，NHPs在体转导数据因免疫/代谢同源性高、耳蜗解剖比例与人相近，更具临床参考价值【32】。 AAV载体并非仅局限于耳蜗亚群转导，非靶组织的异位表达可能诱发毒性。为提高治疗的安全性和精准性，需优化递送策略。有效手段之一是利用细胞类型特异性启动子，实现基因表达的精准。已鉴定的耳蜗特异性启动子包括：毛细胞特异性启动子（Myo7a、Myo15）、外毛细胞特异性启动子（Slc26a5）及支持细胞特异启动子，均可驱动外源基因在耳蜗特定亚型细胞中表达【33-36】。其中，Myo15启动子可高效、特异性地驱动GFP在毛细胞表达，并在Otof突变小鼠中证实治疗效果，已用于三项DFNB9临床试验【15,22,37-40】xvii。由AAV1与AAV-ie混合载体递送的支持细胞特异性启动子驱动外源GJB2表达，可在Gjb2条件敲除小鼠（Gjb2-cKO）中有效恢复听力，展现出良好的临床转化前景【36】。 目前基因治疗策略涵盖基因替代与基因编辑两大方向。针对DFNB9，既可递送外源OTOF基因实现替代治疗，也可通过基因编辑直接修正突变位点（图2）。 OTOF cDNA（NM_0012879.2，5994 bp）超出单个AAV约4.7 kb的包装上限，可在核酸或蛋白水平采用重组策略，以双AAV载体形式将大基因递送至靶细胞（图2A）。核酸水平重组包括重叠法、反式剪接法及杂交策略法（hybrid-AK与hybrid-AP）【41-47】。研究者将OTOF拆分为两个片段，分别包装至两个AAV载体后，共同注射Otof−/−或OtofQ939*/Q939*小鼠，成功恢复全长otoferlin蛋白表达并重建听觉功能【7,8,37,39,40】（图2B）。内含肽介导的蛋白质剪接是mRNA反式剪接的替代方案，通过融合分裂内含肽催化形成功能性蛋白【48】。采用内含肽剪接的双AAV-OTOF系统使Otof−/−小鼠恢复至接近野生型小鼠的听力【18,38】（图2B）。该方法简便、无需外源诱导剂或能量供给，但筛选高效剪接的最佳断裂位点仍面临挑战且耗时费力【49】。目前已启动的DFNB9基因治疗临床试验多采用hybrid-AK或hybrid-AP策略（图2E）。 鉴于基因替代存在蛋白长期稳定表达不足且缺乏调控手段，研究者进一步探索了针对OTOF点突变耳聋小鼠的基因编辑方案。碱基编辑可分为靶向RNA和靶向DNA两大类别：薛等人采用微型化RNA编辑器emxABE治疗人源化OtofQ829X/Q829X小鼠，使听觉功能恢复至野生型水平，并维持至少7个月（图2C）【19】；崔等人开发ABE治疗系统，纠正致病突变后，OtofQ828X/Q828X小鼠听觉功稳定恢复至接近野生型水平，观察超过1.5年仍维持疗效（图2D）【20】。基因编辑技术通过精准编辑特定位点为个体化治疗提供巨大潜力，但仍面临脱靶效应及编辑效率不一致等挑战。 图2 DFNB9基因治疗策略 （A）DFNB9基因治疗示意图：两种携带5’与3’基因片段的AAV递送至内毛细胞，片段经核酸重组或蛋白重组拼接成完整功能基因或蛋白。核酸重组利用同源序列与剪接位点精确连接；蛋白重组依赖内含肽介导的翻译后剪接，无缝连接两个蛋白片段，从而形成完整的功能蛋白。（B）在OTOF突变小鼠模型中应用基因替代技术：涉及cDNA转录本、AAV血清型、启动子、分割位点及治疗策略。（C）RNA碱基编辑：失活dCas13X.1与ADAR2dd融合，经crRNA靶向结合，将A→I或C→U，实现精确RNA编辑。（D）DNA碱基编辑：SpCas9-NG（切口酶）与ABE7.10max融合，将A→G以校正基因突变。（E）五种DFNB9临床基因治疗方案涵盖所用AAV血清型、启动子与治疗策略。 内耳递送：人体转化 内耳由骨迷路和膜迷路组成。两者之间充满富含钠离子的外淋巴液，膜迷路内则含富含钾离子的内淋巴液，这两种液体分别类似于细胞外液和细胞内液【50】。这两种淋巴液互不相通，对维持听觉和前庭功能所需的离子梯度至关重要。在新生小鼠、成年小鼠和非人灵长类模型上，验证了多种AAV内耳注射路径：圆窗膜（round window membrane，RWM）、镫骨底板/卵圆窗（stapedotomy/oval window，OW）、半规管（semicircular canal，SCC）、中阶注射、RWM+SCC或RWM+OW联合、椭圆囊及经枕大池脑脊液（图3A）【29,30,32,40,51-59】。 临床患者内耳给药面临挑战之一在于确定治疗剂量。由于内耳大小不随年龄增长发生显著变化【60,61】，可采用固定剂量（vg/例）确定给药方案【62】。人颞骨标本研究显示：在人类颞骨中，两种独立方法测得的内耳迷路液总体积结果高度一致：水平连续切片法为204.5 μL（内淋巴38.1 μL；外淋巴166.4 μL），模具法为192.5 μL（内淋巴34.0 μL；外淋巴158.5 μL）【63,64】；三维MRI测得耳蜗液体容量为51.4 μL（鼓阶29.22 μL；前庭阶+内淋巴22.18 μL）【65】。首个耳聋基因治疗药物CGF166（NCT02132130）设计剂量20 μL或60 μL。当前DFNB9临床试验采用不同治疗体系，单耳给药体积分别为30 μL（9×1011 vg）、30–40 μL（8.4×1011–1.12×1012 vg）、50 μL（1.5×1012 vg）及240 μL（7.2×1012 vg）【15,66】xv。这些注射体积的差异，可能源于内耳亚结构（如耳蜗、鼓阶、外淋巴容积）的不同考量。 图3 内耳递送途径 （A）内耳注射位点示意：外淋巴（浅蓝）与内淋巴（深蓝）分隔。外淋巴经蜗水管（CA）与脑脊液相通，内淋巴相对封闭。常见动物注射途径：RWM注射、SCC注射、椭圆囊注射、蜗管中阶注射、OW注射；亦可行RWM注射+OW开窗或RWM注射+SCC开窗。（B），（D）经外耳道入路【89】。（B）整体图：翻起外耳道皮瓣，在耳内镜直视下注射。（D）局部图：外耳道后上壁切除以显露后鼓室与镫骨底板；磨除圆窗龛以暴露圆窗膜实施注射，并对镫骨底板/卵圆窗开窗。（C），（E）经乳突面隐窝入路[89]。（C）整体图：乳突轮廓化，打开面隐窝暴露圆窗，镫骨底板未显露。（E）局部图：磨除圆窗龛暴露圆窗膜注射，并选择性LSCC开窗。缩写：ASCC，前半规管；PSCC，后半规管；LSCC，外侧半规管；ES，内淋巴囊；VA，前庭导水管。 临床递送的另一关键是注射路径的选择。Staecker等人开创的镫骨底板/卵圆窗注射最早应用于人体，治疗重度至极重度听力损失的患者【67】xviii。在基因治疗HHL患者的RWM注射（联合或不联合其他内耳操作）中，采用两种手术入路：①外耳道入路（外耳道皮瓣）（图3B，D）。②乳突面隐窝入路（类似人工耳蜗，图3C，E）。经耳道路径外耳道皮瓣翻瓣后，行外耳道后上壁切除，见镫骨足板与圆窗龛；镫骨足板（OW）开窗的操作可在RWM注射时促进淋巴液流动、降低鼓阶及前庭阶内的压力，降低压力损伤风险，并可能减少药物经耳蜗导水管进入中枢的传播（尽管有报道人耳蜗导水管可能闭塞）。经乳突面隐窝入路，类似于人工耳蜗植入术，是耳鼻喉科医生熟悉的方法。此方法可暴露外半规管以便进行选择性半规管开窗。理论上，经外耳道入路组织损伤最小，避免了乳突损伤，并缩短了手术时间，目前此入路在临床试验中已在耳内镜辅助下进行，在某些病例中外耳道入路也可使用显微镜完成。外科医生的经验以及圆窗龛的定位（例如通过高分辨率CT），有助于选择合适的手术可视化设备，例如耳内镜、显微镜、双镜联合、或4K-3D外视镜等设备。在有限操作空间下，建议使用特殊设计的角度微注射装置以实现精准穿刺圆窗膜【68】xix。 临床实践中仍存在若干挑战：在耳内镜手术中，针对儿童耳道狭窄的特点，需开发小直径、大视角的内镜设备（包括变焦内镜），以改善手术视野；对注射针的长度、刚性与角度进行优化，并结合局部固定技术，可提升手术操作的精确性和稳定性；简化注射泵的设计将使操作更直观，便于外科医生更好地控制药物注射过程；术后注射位点的封闭策略旨在维持治疗药物在内耳的有效浓度，同时不影响双窗的活动，这是一个重要但尚未深入研究的领域；鉴于内耳手术的复杂性，建立标准化的手术培训项目有助于提高手术成功率，降低内耳并发症风险，并确保最佳治疗效果。 DFNB9基因治疗临床试验 DFNB9基因治疗临床试验已有8项注册，其中7项（除NCT06025032）已对患者进行药物治疗。有5项临床试验通过发表论文或学术会议报告治疗效果。候选药物按照首次人体（first-in-human）用药日期的先后顺序列出如下：RRG-003、OTOV101N+OTOV101C、DB-OTO、AK-OTOF、SENS-501【15,22】x, xvi, xx。RRG-003于2022年12月完成全球首例先天性听力损失患者的单侧治疗，2023年7月首例双侧治疗【15,21】，详细信息见表1。 表1 DFNB9基因治疗的临床试验 备注：数据来源于临床试验注册平台（https://trialsearch.who.int）、已发表论文、国际学术会议报告及官方媒体。临床试验排序按首例治疗日期。 治疗前入组 5项干预性试验主要采用非随机分配，研究设计多为单臂或序贯分配，入组标准为携带OTOF双等位基因致病性/可能致病性突变的重度至全聋患者。各研究设计的纳入标准差异如下：（1）中和抗体（Neutralizing antibodies，NAbs）：RRG-003与OTOV101N+OTOV101C初期限定AAV NAbs滴度，RRG-003已取消此限制；（2）年龄：RRG-003纳入年龄初始为1–18岁，调整为≥6月龄；OTOV101N+OTOV101C纳入年龄初始为≥3岁，调整至≥1岁；AK-OTOF纳入年龄初始为2–17岁，放宽至各年龄。DB-OTO聚焦<18岁患者；SENS-501设定6–31月龄患者；（3）治疗体系：血清型AAV1（RRG-003，DB-OTO）、Anc80L65（OTOV101N+OTOV101C，AK-OTOF）、AAV8（SENS-501）；特异性启动子Myo15（RRG-003，OTOV101N+OTOV101C，DB-OTO）或泛启动子（AK-OTOF）；重组方式：AK（RRG-003，OTOV101N+OTOV101C，AK-OTOF）、AP（DB-OTO，SENS-501）；（4）给药路径：RRG-003、AK-OTOF采用内镜下经耳道RWM注射+OW开窗；OTOV101N+OTOV101C采用显微下经乳突面隐窝RWM注射；DB-OTO采用经乳突面隐窝RWM注射+外半规管开窗。 在不同治疗领域，为规避预存NAbs的影响而排除患者的比例差异显著。研究表明，人体中对AAV1、AAV2、AAV7、AAV8等血清型的中和抗体阳性率较高（AAV2可达30–70%）【69-71】。在血液系统疾病的AAV基因治疗临床试验中，约90%会排除中和抗体阳性受试者；相比之下，眼科试验排除比例不足10%，中枢神经系统试验约为21%【72】。这一差异可能与血–视网膜屏障和血–脑屏障提供的免疫豁免有关。鉴于耳蜗同样存在血–迷路屏障，也被视为免疫豁免器官，未来研究或许可以证实无需基于NAbs滴度排除患者。 排除标准通常包括：耳部解剖异常、其他耳疾病（中耳炎、梅尼埃病等）、双侧人工耳蜗植入、严重系统性疾病（如心血管疾病、恶性肿瘤、感染、免疫缺陷等）、无法耐受麻醉/手术、近期使用耳毒性药物、参加其他临床试验或既往基因治疗史；育龄期女性需有效避孕且非妊娠/哺乳。 治疗后评估 AAV基因治疗临床试验治疗后评估包括早期疗效、安全评估、长期随访，目前尚缺乏国际统一的疗效评估标准。首次人体试验首要目标为安全性，需严密监测治疗相关的不良事件（treatment-emergent adverse events，TEAEs）的发生率与严重程度。完善的试验设计应包含全面安全性评估、详细疗效评价和结构化随访方案，以全面评估治疗风险与获益情况。 安全性评估 在HHL的临床前研究中，首先对听觉功能、行为/记忆与耳蜗组织病理学评估以确保基因治疗药物的安全性，继而检测病毒体内分布及脱落以评估非靶器官的病毒转导【39,40】xxi-xxiii。内耳AAV递送：耳蜗内载体基因组浓度高，靶外组织低；中枢神经系统及脑、肝、脾、淋巴结仍可出现靶外转导。非人灵长类研究中，载体在血清、尿液、泪液、粪便、唾液和鼻分泌物中4周内快速清除，耳部分泌物4个月后无阳性样本，这些结果为推进临床试验提供了支持。 在五项临床试验中，均未观察到剂量限制性毒性或药物相关严重不良事件 (serious adverse events，SAEs)。RRG-003：11例共84个不良事件（adverse events，AEs），82个为1–2级（多见淋巴细胞升高、乳酸脱氢酶升高等），2个3级为短暂中性粒细胞减少【15,21】。OTOV101N+OTOV101C：10例162个AEs，均为1–2级（中性粒比例下降、血小板升高、轻度贫血）【66】。DB-OTO：10例53个AEs；12名受试者中5名出现短暂前庭症状（眼震、恶心、眩晕、呕吐），后缓解；2个严重不良事件：一例10月龄双侧乳突炎（抗生素后恢复），另一例步态不稳24 h内恢复。AK-OTOF与SENS-501暂未见SAEsx, xvi。整体显示内耳局部AAV递送治疗体系的安全性良好。 在临床应用中，显著的AEs包括免疫介导的肝毒性和血栓性微血管病、AAV转导引起的背根神经节毒性，以及系统性与局部炎症【73】。在高剂量（≥5 × 10^13 vg/kg）全身给药的AAV基因治疗试验中，可能出现载体相关不良事件（AEs）。为减轻免疫反应，患者通常接受糖皮质激素或其他免疫抑制剂治疗【74–75】。在HHL基因治疗中，因局部注射使所需剂量显著降低，加之内耳的免疫豁免特性，其免疫原性可能较低。目前，AEs报告随访观察期多在12个月内，随着随访期延长，正在进行的临床试验有望产生更多长期安全性数据。此外，针对B型血友病采用scAAV2/8-LP1-hFIXco（2 × 10^11–2 × 10^12 vg/kg，随访中位数13.0年）的最新长期安全性报告显示未发现安全性问题[76]。推测DFNB9基因治疗在长期监测中亦可能具有良好安全性。在整个安全性监测过程中，尤其是首次人体（first-in-human）试验阶段，实施围手术期糖皮质激素用药，对生命体征、体格检查及主要器官功能进行全面评估，以确保治疗安全。 疗效评估 耳聋基因治疗的疗效核心指标为听觉功能的改善，因此围手术期听力学评估至关重要【77】xxiv。客观听力检测包括用于评估中耳压力的声导抗、评估外毛细胞功能的畸变产物耳声发射（distortion product otoacoustic emission，DPOAE）、用于确定不同频率客观听阈的听性脑干反应（auditory brainstem response，ABR）与听觉稳态反应（auditory steady-state response，ASSR）。主观评估按年龄阶段实施。0–6月龄采用行为观察测听（behavioral observation audiometry，BOA，仅作定性参考）。6–36月龄采用视觉强化测听（visual reinforcement audiometry，VRA）或条件游戏测听（conditioned play audiometry，CPA）并结合言语测听。对于3–5岁的儿童，VRA和CPA仍然适用，同时还可辅以系统的言语测听识别。对于已具备交流能力或语言基础的大龄儿童与成人，标准的纯音测听为主要的评估工具。 临床试验结果显示听力均获改善，但随访时间和听力提升程度各异。RRG-003：共11例（单侧6例，年龄1.0–6.2岁；双侧5例，年龄1.2–11岁）。第一例患者于 2022年12月接受治疗。单侧受试者中5/6在26周时0.5–4 kHz平均ABR阈达到38–55 dB HL【15】；双侧5例于13周时ABR阈改善至58–88 dB HL，26周时其中3例进一步改善至50–85 dB HL【21】。OTOV101N + OTOV101C：10例（单侧7例，双侧3例，年龄1.5–23.9岁），第一例患者于2023年8月接受治疗。全部听力改善；其中23.9岁受试者治疗后9个月平均tone-burst ABR 63 dB HL，提示成人同样可获益【22,66,78】。DB-OTO：12例（单侧9例，双侧3例，年龄10月龄–16岁），推测第一例患者于2023年9月或在此之前接受治疗。其中10例判定为有效【23】xv, xi。最小年龄（10月龄）受试者24周时1–4 kHz ABR改善至65–85 dB HL，48周继续改善；随访超过24周的5例中，3例阈值≤40 dB HL，2例≤25 dB HL。AK-OTOF：首例11岁患儿在2023年10月接受治疗，由极重度提升至65–20 dB HL；另一8岁患儿行为听阈也有改善【25】x, xxv。SENS-501：3名患儿，首例治疗后1个月即出现行为及发声反应。总体而言，多数患者在1个月内出现听觉改善，部分更早。 听觉为言语发展所必需，它为语言习得与交流能力提供必要的声音输入与自我反馈。言语功能的改善通常通过问卷与测试加以评估，幼龄儿童多依赖家长或监护人提供信息。常用评估工具包括：婴幼儿有意义听觉整合量表（Infant-Toddler Meaningful Auditory Integration Scale，IT-MAIS）、有意义听觉整合量表（Meaningful Auditory Integration Scale，MAIS）、有意义言语使用量表（Meaningful Use of Speech Scale，MUSS）、听觉表现分级（Categories of Auditory Performance，CAP）、言语可懂度分级（Speech Intelligibility Rating，SIR）以及言语空间听觉质量量表-父母版（Speech, Spatial, and Qualities of Hearing Scale for Parents，SSQ-P）。对于较大儿童与成人，则在安静与噪声环境下开展言语测听，包括言语听阈测试、词表识别测试及噪声中言语识别测试等xxvii。此外，还可采用如SSQ等自评工具衡量患者主观听觉感知【79】。在5例单侧与5例双侧患者中，通过IT-MAIS或MAIS、CAP及MUSS评估，均观察到听觉与言语感知的显著改善；并且5例双侧患者的SSQ-P评分明显提升，同时其声源定位能力得到恢复【15,21】。 全面的疗效评估还应考虑心理状态、认知、学习与社会适应，然而，这些评估在很大程度上依赖于患者或监护人的主观反馈，可能会存在一定偏倚。并且此类评估工具通常基于特定语言与文化背景，这可能会限制其在不同人群中的适用性与准确性。功能性近红外光谱成像（functional near-infrared spectroscopy，fNIRS）、脑电图（electroencephalography，EEG）及功能性磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）等先进技术，能够客观揭示脑功能以及听力恢复的神经动态过程。尽管这些方法可提供有价值的数据，其高成本与技术复杂性限制了其在常规临床中的普遍应用。 随访 首例接受RRG-003基因治疗的DFNB9患者在治疗后24个月内听力稳定（具体数据尚未公开），然而内耳基因治疗目前仍缺乏统一的随访规范。我们可借鉴眼科基因治疗的经验。例如，在Leber先天性黑朦基因治疗的评估中，报道的观察时间点包括注射后6个月、9个月、1年、1.5年、2年、3年及5年【80-84】。这些随访时间点是经过策略性设定的，旨在支持对治疗疗效的持续评估以及对AEs的长期监测。随访方案应明确评估的时间间隔、总观察期及其检测内容，包括听力学评估、生物标志物分析与患者报告结局（PROs）。建立一套严格的随访框架将确保对AAV基因治疗的长期获益与潜在风险进行全面评估。 结语 在AAV介导的HHL基因治疗领域，已有超过60项研究在小鼠模型中针对约20个致聋基因开展探索。DFNB9患者基因治疗的成功基于三个关键因素：首先，对OTOF基因的生物学机制已有充分认识，其突变通常不引起细胞的死亡或解剖结构的破坏【12-14】；其次，应用于内耳的AAV载体能够高效转导内毛细胞，与otoferlin蛋白在内毛细胞的定位高度一致【12】；更重要的是，充分的临床前研究的治疗效果与安全性证据为顺利的临床转化铺平了道路。尽管如此，仍有若干挑战亟待探索。 为治疗更多DFNB9患者，需明确合适的受试人群并确定最佳干预时机，特别要综合考虑年龄与听力损失程度。关于年龄，目前已在青年期人群中证实疗效，但药物在中老年候选者中的有效性仍不确定。随年龄增长，20%–80%的个体出现OAE下降或消失，提示部分或全频段的声放大功能减弱【85,86】。动物研究也显示，DPOAE异常可能限制基因治疗疗效，这一现象或可延伸至患者xxviii。DPOAE尤其在成人中可能会作为疗效评估的预测指标之一。关于听力损失程度，当前治疗多聚焦于重度至极重度、完全听力损失人群，部分患者在治疗后纯音阈接近正常【15】xi。治疗获益最终取决于药物本身的效力与注射过程对残余听力潜在损害的权衡。人类内耳注射对残余听力的具体影响仍不明确，因其涉及淋巴液容量与离子稳态调控，以及微环境扰动引发的病理生理反应。深入研究内耳注射后的病理生理机制对保护功能性残余听力至关重要，但现有研究仍显不足。与残余听力相关的基因（如TMPRSS3、KCNQ4、STRC）构成值得优先关注的潜在干预靶点【87】。除此之外，对于尚未明确致病突变的患者，可通过制定相应的治疗策略并结合动物模型的功能验证来鉴别潜在致病位点。 HHL基因治疗的临床转化过程中引发了新的科学问题与挑战。在儿童人群中，优化治疗后的言语康复策略与阐明听觉及语言发育机制是提升临床结局的关键。对初始治疗效果有限的患者，需要探索再次治疗策略（包括时间与治疗方案）。此外，将基因治疗与传统人工耳蜗的治疗结果进行比较，有助于为不同患者群体筛选最适宜的治疗方法。对于如Usher综合征等伴发听觉、视觉乃至前庭功能障碍的综合征型听力损失，目前包括基因替代、细胞治疗等多种策略正在临床前与临床研究中推进[88]。针对MYO7A与USH2A的动物模型试验已在改善前庭或视觉功能方面已出现疗效，但听力恢复仍有挑战，需在递送方式、时机与靶向特异性方面继续优化。 DFNB9临床试验设计正基于前期结果的科学验证不断迭代。借鉴多项试验经验，可进一步完善受试者入选标准、安全监测指标、疗效评估体系与随访方案。为提高数据的可靠性，试验设计可拓展为多中心、国际化研究，覆盖更广泛人群。同时，临床试验也应致力于研究方法与操作流程的规范化，推动治疗标准与评价框架的共识建立。 DFNB9基因治疗实现成功的临床转化，为其他类型HHL的基因治疗药物开发提供了关键经验与可复制的路线蓝图。在创新技术持续演进、领域关注度不断提升及其对听力障碍患者获益的共同推动下，听觉基因治疗预计将进入加速发展阶段，使患者得以逐步从寂静世界迈向有声世界。这一变革性进展不仅实现听力功能的恢复，还促进患者社会交互与生活质量的提升，并为听觉医疗治疗体系的转型提供契机。 原文出处 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40908193/ https://authors.elsevier.com/a/1litI_XTJKNYD Resource ihttps://hereditaryhearingloss.org iihttps://www.chictr.org.cn/showproj.html?proj=194989 iiihttps://clinicaltrials.gov/study/NCT05901480 ivhttps://clinicaltrials.gov/study/NCT05788536 vhttps://clinicaltrials.gov/study/NCT05821959 vihttps://clinicaltrials.gov/study/NCT06370351 viihttps://clinicaltrials.gov/study/NCT06025032 viiihttps://www.chictr.org.cn/showproj.html?proj=247690 ixhttps://clinicaltrials.gov/study/NCT06722170 xhttps://pmg.joynadmin.org/documents/1050/65c28571071d8c45f6583cd2.pdf xihttps://pmg.joynadmin.org/documents/1050/67be84f67cd0475b3916b6f2.pdf xiihttps://www.who.int/clinical-trials-registry-platform 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美国奥兰多，2025年2月22日 ，全球耳鼻喉领域最具影响力的学术盛会之一，第48届ARO（Association for Research in Otolaryngology）年会隆重开幕！来自世界各地的顶尖专家学者齐聚一堂，共同探讨耳鼻喉领域的最新研究成果和未来发展趋势。 值得一提的是，本次大会上，中国创新力量格外引人注目。东南大学附属中大医院耳鼻咽喉头颈外科主任陆玲教授，山东省第二人民医院(山东省耳鼻喉医院)党委委员、副院长、听觉植入科首席专家徐磊教授作为星奥拓维OTOV-101中国IIT临床试验的两位重要参与者共同出席了本次会议。同时瑞典皇家卡罗林斯卡(Krolinska Universitet)大学段茂利教授作为东南大学生命健康高等研究院国际学术合作的一员，一同参加了本次会议。 左一：徐磊教授；左二：陆玲教授；右一：段茂利教授 陆玲教授在大会上发表了题为“OTOV101 Gene Therapy for Autosomal Recessive Deafness 9: A Multicenter, Open-Label, Single-Arm, Investigator Initiated Intervention Study”的主题演讲，详细介绍了先天性DNFB9耳聋患者在接受OTOV101治疗后的听力恢复情况，患者的恢复速度与恢复效果令与会者纷纷赞叹。 陆玲教授在大会现场作报告 三位教授与专家学者交流 演讲结束后，多位国际知名专家与陆玲教授展开热烈交流，对其展示的研究成果给予了高度评价。专注于生物医药行业的权威媒体Endpoints News会后联系到星奥拓维，对该基因治疗项目做了进一步的了解，并在第一时间进行了报道。 报道链接： https://endpts.com/regeneron-two-chinese-biotechs-tout-promise-of-their-hearing-loss-gene-therapies/ 近几年，耳聋基因治疗蓬勃发展，越来越多的企业和科研机构取得了令人兴奋的成绩和进展。每年一度的ARO（Association for Research in Otolaryngology）年会是全球耳科领域最具影响力的学术盛会之一，为耳科领域专家们提供了分享最新研究成果、探讨前沿技术趋势、建立国际合作关系的绝佳机会。相信在ARO大会的推动下，全球耳科领域的专家学者将继续携手共进，共同攻克耳科疾病难题，为全球患者带来更多福音！ 此次年会上的成功展示，加深了科研界及业界对星奥拓维科研实力的认识，也为其未来的发展奠定了坚实的基础。星奥拓维已与国内多家头部医院建立合作，后续的临床试验将开展多中心研究，更好、更快的推进包含OTOF耳聋基因治疗在内的所有管线。 我们期待苏州星奥拓维生物技术有限公司未来能够带来更多令人振奋的研究成果，还失聪者一个有声且逼真的世界！ 关于星奥拓维 2022年复星医药与东南大学柴人杰教授合作，通过旗下的复健资本新药创新基金，合作创立苏州星奥拓维生物技术有限公司。自创立之初，星奥拓维便聚焦于耳科、听神经以及神经退行性领域，以耳聋（听力损失）基因治疗作为战略突破口，逐步向再生医疗和药械联用拓展，矢志成为该新兴领域的全球领航舰。技术沉淀和创新上，星奥拓维深度耕耘内耳毛细胞和听神经元的再生、保护和调控机制研究，长期坚定不移地推动临床转化实践，并在基础科研和真实世界层面同步积累了丰富的真知灼见。基于双AAV平台，星奥拓维布局内耳和听神经领域的全要素专利，包括但不限于AAV新颖血清型、内耳特异调控元件、双载体系统性递送等关键组合专利，构建坚实的技术和商业壁垒。 关于OTOV101 2023年6月，星奥拓维正式启动OTOV101的多中心IIT临床试验，截至目前，已成功完成超过10例患者的治疗，最长随访时间超过1.5年，其临床前和临床数据分别于2023年11月和2024年1月在国际权威期刊《Advanced Science》上连续发表两篇论文。这一突破性成果，不仅获得了CCTV发现之旅和人民日报海外版的引用和报道，而且在耳鼻喉科学研究协会（ARO）2024年会和摩根大通（JPM）医疗健康2024年会上赢得了广泛关注，标志着星奥拓维已跻身于耳科基因治疗领域的全球第一梯队，正引领行业迈向全新的发展方向。