RO-7673396

South San Francisco-based IDEAYA Biosciences (Nasdaq: IDYA) and Genentech, a member of the Roche Group, announced a clinical collaboration to evaluate IDE892, IDEAYA's MTA-cooperative PRMT5 inhibitor, in combination with GDC-7035 (RG6620), Genentech's KRAS G12D inhibitor, in patients with pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) harboring both an MTAP deletion and a KRAS G12D mutation — a co-occurring genotype estimated to affect up to approximately 15% of PDAC patients, as per the firms' press release. Genentech will sponsor and fund the combination trial; IDEAYA will supply IDE892. Each company retains full commercial rights to its respective compound. IDE892 is a Phase I small-molecule MTA-cooperative PRMT5 inhibitor that selectively binds PRMT5 in the presence of methylthioadenosine, exploiting the synthetic lethal vulnerability created when MTAP is deleted in tumor cells. IDEAYA reports approximately 1,400-fold selectivity for MTA-bound PRMT5 over the SAM-bound form, along with a CYP3A4 IC50 greater than 45 micromolar and no time-dependent inhibition across seven major cytochrome P450 enzymes — properties the company said support its use as a combination partner. IDE892 recently initiated Phase I/II monotherapy expansion in MTAP-deleted PDAC and non-small cell lung cancer after clearing multiple dose escalation cohorts. GDC-7035 is a Phase I KRAS G12D-selective inhibitor, targeting the specific mutation that co-occurs with MTAP deletion in the defined PDAC subpopulation enrolled in this study. Financial terms were not disclosed, consistent with a clinical drug supply arrangement rather than a licensing transaction. Joint governance will oversee the study. The collaboration is the second IDEAYA has struck with the Roche Group for IDE892 in 2026. In June, IDEAYA and Roche entered a separate clinical collaboration pairing IDE892 with RG6505, Roche's Phase I pan-RAS inhibitor, in MTAP-deleted, RAS-mutant PDAC — a trial IDEAYA sponsors and for which a Phase I combination cohort initiation is targeted in the second half of 2026. The current Genentech deal adds a KRAS G12D-selective arm to that strategy. The competitive backdrop has sharpened considerably: Boston-based Tango Therapeutics (Nasdaq: TNGX) reported a 92% objective response rate (11/12 response-evaluable patients) for its PRMT5 inhibitor vopimetostat combined with Revolution Medicines' (Nasdaq: RVMD) daraxonrasib in heavily pretreated MTAP-deleted PDAC patients, with Tango now advancing toward a Phase III design in first-line disease. IDEAYA's IDE892 has not yet reported combination efficacy data. Access the AllSci platform to explore the science behind the news. Spot something wrong? Report an issue with this article

本篇报告核心讨论：Daraxonrasib用OS HR 0.40 改写2L mPDAC的治疗标准，二线归属已定；同时也暴露了泛RAS抑制的治疗窗上限，一线、联合、跨瘤种三块最大的价值区间格局未定，数百亿美元赛道如何沿治疗窗重新分配？ 摘要 ♦︎从“可成药”到“可改变生存”：RAS 赛道迎来真正的临床拐点。RAS 曾因表面缺乏传统小分子结合口袋而被视为“不可成药”靶点。2021年首个 KRAS G12C抑制剂获批，完成了RAS直接抑制从0到1的突破；而2026年，RevMed的 daraxonrasib 在 RAS G12 突变二线mPDAC 临床III期RASolute 302中实现mOS 13.2个月、较化疗组6.6个月近乎翻倍（HR=0.40），并同步取得PFS及ORR显著改善。这一结果标志着RAS领域的价值判断已从“能否抑制某一突变”升级为“能否在RAS高依赖肿瘤中带来显著生存获益”，广谱RAS(ON)抑制由机制创新走向临床确证。 ♦︎PDAC是最先兑现的核心市场，竞争将按突变、瘤种、线数与联用形成多层生态。PDAC中超过90%的患者携带KRAS突变，且G12D、G12V、G12R等非G12C亚型占据绝大多数，构成广谱RAS抑制和G12D精准抑制的患者基础。daraxonrasib已在二线PDAC完成生存获益确证，后续竞争将加速向一线、围手术期及联合方案前移；G12D则成为一线胰腺癌最具吸引力的细分赛道。值得关注的是，MTAP缺失为RAS抑制剂提供了首个具备临床高缓解验证的精准联合方向：vopimetostat通过利用MTAP缺失肿瘤对PRMT5的合成致死依赖，与RAS(ON)抑制剂形成双生物标志物协同；其与daraxonrasib联用在经治MTAP缺失、RAS突变PDAC中取得92% ORR、90%六个月PFS率，显示PDAC治疗有望由“广覆盖RAS靶向”进一步升级为“分子分层下的深度缓解”。 ♦︎中国已成为全球RAS创新的第二极，临床进度与机制创新同步加速。中国企业已完成G12C商业化的第一阶段积累，并在下一代资产中展现出更强的全球竞争力：劲方GFH375率先进入口服G12D抑制剂临床III期，并通过GFH276布局pan-RAS(ON)分子胶；加科思JAB-23E73以泛KRAS ON/OFF双态机制推进全球开发，并获得阿斯利康授权验证；恒瑞以HRS-4642在一线G12D突变PDAC推进III期研究，并形成G12D、G12C、pan-RAS及pan-KRAS的全路径矩阵。贝达、百济等pharma亦通过pan-RAS分子胶、KRAS降解和透脑RAS(ON)抑制剂持续丰富供给。2026年下半年至2028年，G12D、pan-RAS及一线PDAC关键数据将密集读出，中国资产有望持续贡献全球RAS赛道的临床催化与估值重估。 ♦︎投资主线：投资主线：聚焦“已验证的全球标杆、进入注册临界点的中国资产，以及biomarker驱动的联合增量”。全球维度，RevMed凭借daraxonrasib在二线mPDAC的临床Ⅲ期生存获益，确立pan-RAS(ON)领域的临床标杆，并正加速向一线PDAC、围手术期及NSCLC拓展；中国维度，HRS-4642与GFH375的注册研究推进构成近期价值锚，GFH276、JAB-23E73及其他pan-RAS/pan-KRAS新机制资产提供中长期估值弹性，建议重点关注：xxxx等。我们认为，未来三年RAS领域的核心价值跃迁，首先来自二线PDAC单药确证向一线及早期疾病扩张、G12D资产的注册兑现，以及广谱抑制剂治疗窗的持续优化；MTAP缺失—PRMT5合成致死联合则为RAS抑制剂向精准联合骨干升级提供额外上行空间。 ♦︎风险提示：新药研发不及预期风险、政策风险等。 目录 一、从“可成药”到“可改变生存”： RAS赛道迎来真正的临床拐点 RAS（KRAS/NRAS/HRAS）是人类癌症中突变频率最高的原癌基因家族，约 30% 的实体瘤由其驱动；KRAS 占其中绝大多数，并集中于三大瘤种——胰腺癌（PDAC，~90% KRAS 突变）、结直肠癌（CRC，~50%）、非小细胞肺癌（NSCLC，~30%）。 胰腺导管腺癌（PDAC）：“癌症之王”迎来靶向治疗时代 PDAC是预后最差、未满足临床需求最高的常见实体瘤之一，也是死亡-发病比最接近1的大癌种之一。按美国NCI最新SEER数据，胰腺癌总体5年相对生存率仅为13.7%；约51%的患者确诊时已经发生远处转移，患者5年生存率仅3.4%。2026年预计新增67,530例、死亡52,740例，死亡人数与新发人数非常接近。 PDAC 是RAS领域的纯合模型。超过 90%的PDAC病例携带 KRAS 突变，且 KRAS 突变几乎总是最早发生的驱动事件，此后叠加 TP53（约 74%）、CDKN2A（约 35%）、SMAD4（约 25%）的失活。这意味着，PDAC是KRAS驱动最集中、对RAS通路依赖性最强的实体瘤之一，也是检验RAS抑制剂临床价值的核心战场。 临床上，PDAC 的残酷在于三点叠加。第一，发现即晚期：美国每年约 5.3-6.8 万新发，其中约 60% 初诊即为转移性，仅 15–25% 处于可切除或交界可切除阶段；即便完成Whipple手术并接受辅助化疗，术后 2 年内复发率约 75%，最终约 80% 会进展至转移。第二，症状负担极重：腹痛与背部放射痛、恶病质与快速体重下降、梗阻性黄疸、外分泌功能不全导致的脂肪泻、以及高发的血栓事件导致部分患者放弃治疗。第三，体能储备耗尽得极快：超过一半的转移性患者在一线化疗后无法进入二线（NAPOLI-3 试验内），真实世界流失率则更高。 非小细胞肺癌（NSCLC）：欧美人群RAS突变更为常见 约 30% 的非鳞NSCLC 携带 KRAS 突变，其中 G12C 在欧美占 KRAS 突变的 40–50%（即全 NSCLC 的 10–15%），而在东亚仅占 KRAS 突变的 30–35%（全 NSCLC 的 3–4%）。G12C 之外的 KRAS 突变 NSCLC（G12D 约 15%、G12V 约 19%、G13/Q61 等）在 2026 年之前完全没有获批的靶向选择，是实体瘤中最大的、没有有效靶向治疗的驱动基因亚组。 与PDAC不同，NSCLC 的患者体能状态更好、治疗线数更长、且有免疫治疗这个强对照。二线多西他赛的历史基准是 ORR 9–15%、mPFS 3–4.5m、mOS 9–12m。一线的难点在于：KEYNOTE-189的帕博利珠单抗+化疗 mPFS 9.0m、mOS 22.0m（PD-L1≥50%亚组 mPFS 11.1m、mOS 27.7m），要在此基础上做出增量，靶向药需能与免疫治疗全剂量联用——这回到治疗窗讨论的范畴。 结直肠癌（CRC）：市场规模最大、最难以挑战的市场 约40–50%的CRC携带RAS突变（G12D约 30%、G12V约21%、G12C约7%），美国每年新发CRC超过15万例，RAS突变人群规模是三个瘤种里最大的（约7.4万例/年）。但 CRC 有三个不同于与 PDAC的结构特征： ·RAS依赖度低。与PDAC不同，KRAS突变并不意味着CRC以RAS为唯一或主导的生存依赖；RAS只是其驱动网络中的一环，单药抑制往往不足以实现深度、持久的肿瘤控制。这解释了为什么daraxonrasib 单药在 RAS 突变 CRC的ORR只有9%。 ·EGFR反馈主导。抑制 KRAS 后上游 EGFR 迅速反馈激活，经野生型 RAS 重新驱动 MAPK 通路——这是既往G12C 抑制剂在 CRC 单药失败、必须联合抗 EGFR 抗体的机制原因。 ·对照臂天花板高。KRYSTAL-10 的化疗对照臂达mOS 21.7 个月、mPFS 8.1 个月。 RAS抑制剂研发的演化 第一代G12C抑制剂存在疗效天花板，Revolution Medicines（RevMed，NASDAQ：RVMD）的daraxonrasib（RMC-6236）为首个pan-RAS(on)分子胶，带来PDAC治疗的范式革命。自2021年安进首个KRAS G12C抑制剂sotorasib（Lumakras）获FDA加速批准以来，直接靶向RAS正式从不可成药走向临床现实；但除KRAS G12C突变NSCLC外，既有药物尚未在更广泛的RAS驱动肿瘤中实现深度、持久且可泛化的疗效突破。其局限性在于仅锁住GDP结合的OFF态，存在状态错配且覆盖面窄，容易获得性耐药。RevMed把RAS药物开发从突变位点特异性捕获迈向RAS主干通路压制。尤其在以G12D、G12V、G12R为主、且高度KRAS依赖的PDAC中，多选择性RAS(ON)抑制有望一次覆盖绝大多数患者，突破G12C仅覆盖少数亚群的市场与临床边界。 以ARS-853和sotorasib为代表的第一代G12C共价抑制剂，首次利用G12C特有半胱氨酸打开Switch-II口袋的成药性；后续围绕核心骨架的片段延伸、环化及warhead优化，逐步衍生出G12D、G12V、G12R等突变选择性分子，以及pan-KRAS抑制剂。行业研发主线已由“攻克单一G12C突变”转向“扩大突变谱覆盖、提升通路抑制深度并改善耐药”。 与传统小分子直接占据RAS口袋不同，RevMed通过招募细胞内Cyclophilin A（CypA），形成“CypA–药物–RAS(ON)”三元复合体；CypA提供额外结合界面并通过空间位阻阻断RAS与RAF等下游效应蛋白结合。基于共用的CypA结合核心，RevMed可通过优化与RAS界面相互作用的结构模块，分别获得多选择性RAS(ON)抑制剂daraxonrasib（RMC-6236），以及G12C、G12D、G12V、Q61H、G13C等突变选择性分子。平台价值在于同时实现活性RAS状态靶向与突变谱可扩展性。 Daraxonrasib在三期临床RASolute 302中，于RAS G12突变二线mPDAC患者实现mOS 13.2个月（vs 6.6个月，HR=0.40；p=5.9×10⁻¹⁰），死亡风险下降60%，12个月生存率达53.3%（vs 18.7%）。同时，mPFS由3.5个月延长至7.3个月（HR=0.45），ORR由11.8%提升至33.2%，疗效深度、无进展生存和总生存获益形成一致验证。该结果首次在临床三期层面充分验证多选择性RAS(ON)抑制可显著改写二线mPDAC的自然病程；daraxonrasib有望重构PDAC二线治疗标准，并推动胰腺癌进入广覆盖RAS靶向治疗时代。 同时，多选择性RAS(ON)抑制在扩大突变谱覆盖的同时，亦会波及正常组织中的WT RAS信号，带来以皮疹、口腔炎和腹泻为代表的RAS/MAPK通路相关毒性。RASolute 302中，daraxonrasib的皮疹发生率达85%、Grade ≥3皮疹达14%，口腔炎和腹泻发生率分别为53%和58%，36%患者因此需要减量。尽管1.2%的永久停药率证明该毒性总体可管理，但也意味着下一代突变选择性RAS(ON)抑制剂仍有通过减少WT RAS抑制、拓宽治疗窗的明确改进空间。 二、技术路线与全球竞争格局 ON态 vs OFF态 ON/OFF状态决定RAS抑制剂的靶点池、组合需求与治疗窗。KRAS并非静态“常开”蛋白，而是在GDP结合的OFF态与GTP结合的ON态间持续循环。OFF态抑制剂依赖可被捕获的GDP-RAS比例，因此更易受RTK–SHP2–SOS1反馈影响、常需联用上游抑制；ON态分子胶则直接捕获活性RAS-GTP，并可同步压制反馈激活的WT RAS。双态抑制剂试图兼顾两类靶点池，但其临床治疗窗与持续通路抑制能力仍待验证。 ■OFF态抑制剂（sotorasib、adagrasib、divarasib、olomorasib、calderasib 及四款国产G12C）需要 KRAS处于GDP结合构象才能结合SII-P口袋。有效性上限由“有多少比例的 KRAS分子在任一时刻处于 OFF 态”决定——G12C 约25%（稳态75%GTP结合），G12D/G12V/G12R 因内在水解更慢而更低。 ■ON 态抑制剂（分子胶类）结合 GTP 结合构象，直接靶向GTP-RAS，理论上可避免OFF态靶点池不足带来的占有率约束。 ■双态（ON/OFF）抑制剂（GFH375/VS-7375、HRS-4642、INCB161734、JAB-23E73、BBO-8520、Ranok RNK08954）尝试两类都占：既结合 GDP 态又结合 GTP 态。这是 2024 年之后新分子的重要探索方向之一。 RAS已从单靶点变成赛道群。截至2026 年6月，pan-RAS 约14个、pan-KRAS约18个、G12D 约12个、G12C约11个在研资产，其中约 40% 来自中国。但这不是一个赢家通吃的市场，而是一个会按突变、瘤种、线数、联合策略切分成多个生态位的市场。二线胰腺癌已定；G12C 肺癌进入"第二代覆盖第一代"的换代期；一线胰腺癌是最拥挤的战场（至少7项III期）；G12D是唯一同时具备大人群、好治疗窗与多家竞争的细分；G12V与 CRC是两块尚未被解决的硬骨头。 pan-(K)RAS：从广谱覆盖到临床分层，竞争聚焦疗效深度与治疗窗 RevMed率先以Ⅲ期生存获益验证 pan-RAS(ON) 分子胶的临床价值；后续竞争已由广谱覆盖转向以更优分子性质实现更深、更持久且更安全的RAS抑制。 daraxonrasib 已通过 RASolute 302 的Ⅲ期结果将成为 pan-RAS 分子胶赛道当前最明确的疗效、安全性与开发速度标杆。其价值并不只是覆盖 G12D/G12V/G12R 等多个热点突变，更在于通过 CypA 介导的分子胶机制直接阻断活性态 RAS 与 RAF 等效应蛋白的相互作用，从而绕开传统 OFF 态抑制剂受 GDP/GTP 循环比例、上游 RTK 反馈及单一突变位点覆盖限制的问题。 在此基础上，后续竞争已从是否具备 pan-RAS(ON) 活性进入分子性质与治疗窗的精细优化阶段。ERAS-0015 和 AN9025 的核心思路是提高 CypA 亲和力、增强复合物稳定性，并改善口服暴露和体内半衰期，力图以显著更低的有效剂量获得与 daraxonrasib 相当或更强的通路抑制；GFH276 则在临床前模型中显示出更高暴露、更低清除及对 SII-P 抑制剂耐药模型的活性，初步人体数据亦提示皮疹可控。BPI-572270进一步将覆盖范围延伸至 KRAS/NRAS/HRAS多亚型及 G12X/G13X/Q61X等突变谱；罗氏 RO7673396 则通过非降解型分子胶、并联 PRMT5 抑制的方式探索机制差异化。 RevMed的领先优势显著，后续追赶者在于能否于PDAC等RAS高依赖瘤种实现充分、持续的RAS通路压制并改善皮疹、口腔炎、腹泻等WT RAS 相关毒性，进而将治疗线数前移至一线、参与1L治疗格局重塑。 pan-KRAS抑制剂从广覆盖逻辑走向治疗窗验证。pan-KRAS仍处于从机制创新走向临床概念验证的早期阶段，核心价值在于覆盖G12C/G12D/G12V等多个高频KRAS突变，从单一等位基因竞争升级为更大患者池的广谱覆盖；但同时，广谱抑制对正常KRAS/HRAS/NRAS信号的波及决定了其治疗窗将是成败关键。 当前尚无成熟人体疗效数据，JAB-23E73凭借早期PDAC缓解信号、低高级别皮肤及口腔毒性，率先给出广覆盖而不过度牺牲安全性的初步验证；BBO-11818亦出现个例深度缓解，但均仍处极早期。 KRAS G12D：竞争由早期单药验证转向一线PDAC联合与全球注册兑现 KRAS G12D赛道已由早期单药验证快速转向一线PDAC联合治疗竞争，核心分水岭不再只是能否获得缓解，而是能否在前线治疗中实现深度缓解、耐久获益与可管理安全性的平衡。RevMed的zoldonrasib率先进入多项全球Ⅲ期，并在PDAC及NSCLC中展现出较高缓解深度和较低高级别TRAEs，暂居全球临床进度与综合治疗窗的领先位置；中国企业GFH375、HRS-4642已显示具有竞争力的早期活性，但其血液学毒性及长期生存获益仍是后续差异化的关键。Astellas的setidegrasib则以KRAS G12D蛋白降解提供了不同于直接抑制的验证路径，具备机制创新性，但临床疗效仍待进一步夯实。 KRAS G12C：肺癌进入“第二代覆盖第一代”的迭代期，CRC联合方案决定增量空间 NSCLC中KRAS G12C抑制剂单药疗效天花板清晰：一代产品二线单药ORR约30%、mPFS约5–6个月，竞争重心正转向一线前移与治疗窗优化。后续产品的价值不在于简单复制二线单药，而在于通过更深、更持久的通路抑制，以及更好的肝毒性、皮疹和胃肠道毒性管理，支持与化疗或免疫治疗联合、进入一线；divarasib、olomorasib等已进入关键验证阶段，而ON/ON-OFF及分子胶路径仍处于早期机制迭代。 CRC是KRAS G12C扩适应症的核心战场，但其疗效上限由EGFR反馈决定：单药缓解有限，联合EGFR抗体后ORR普遍提升至约30–60%，联合方案能力是CRC商业化的决定因素。相较之下，G12C仅占PDAC约1–2%，目前少量早期缓解数据更多体现跨瘤种概念验证，仅为补充性机会。 MTAP缺失开启RAS精准联合：PRMT5合成致死放大治疗深度 MTAP缺失开启RAS精准联合：从广谱覆盖走向合成致死加法。MTAP缺失为RAS抑制剂提供了首个具备明确生物学闭环的精准联合方向。MTAP常与CDKN2A发生共缺失，使肿瘤细胞内甲硫腺苷（MTA）累积，并对残余PRMT5活性形成选择性依赖；vopimetostat作为MTA协同型PRMT5抑制剂，能够利用这一合成致死脆弱性实现对MTAP缺失肿瘤细胞的选择性打击。RAS(ON)抑制剂则直接压制MAPK等核心生长信号，二者基于双生物标志物筛选的机制协同，分别命中“致癌驱动”与“共缺失带来的代谢/表观遗传依赖”。 首批临床结果显示，PRMT5抑制有望显著放大RAS(ON)骨干药物在PDAC中的抗肿瘤深度。截至2026年5月28日，vopimetostat联合daraxonrasib在MTAP缺失、RAS突变的经治PDAC中，12例可评估患者取得92% ORR（11/12，其中9例已确认）、100% DCR及90%的6个月PFS率；同时，3例可评估NSCLC患者均取得确认缓解。合并两个瘤种计算，15例患者中14例缓解，ORR达93%。该结果显著高于daraxonrasib单药二线PDAC的33.2% ORR，提示MTAP缺失不只是可分层的伴随事件，更可能成为定义RAS联合治疗高获益人群的关键标志物。 该结果的更大意义在于将daraxonrasib由“广谱RAS单药突破”升级为可承载精准联合的平台型骨干。RASolute 302已证明daraxonrasib可显著改善二线RAS G12突变mPDAC生存；vopimetostat组合则进一步展示，在MTAP缺失这一精准定义的人群中，RAS(ON)抑制有潜力实现高缓解深度。公司计划在2026年下半年完成一线MTAP缺失PDAC临床Ⅲ期方案设计，意味着开发逻辑正由“二线单药确证”加速转向“前线、标志物驱动、去化疗或减化疗联合”的下一阶段。 此外，在MTAP缺失、KRAS G12D突变PDAC中，vopimetostat联合zoldonrasib取得52% ORR、96% DCR及74%的6个月PFS率，证明PRMT5合成致死策略不仅适用于多选择性RAS(ON)骨干，也可与突变选择性G12D RAS(ON)药物协同。由此，MTAP缺失有望成为连接pan-RAS与G12D两条主线的重要生物标志物，并为RevMed后续G12D、一线PDAC及跨瘤种联合开发增加新的上行空间。 RAS赛道未来三年催化密集，竞争由早期数据转向一线与临床Ⅲ期验证。2026年下半年将首先迎来G12D、G12C联合免疫及pan-KRAS的早期人体数据，重点验证新机制能否同时解决抑制深度与治疗窗问题；2027年起，竞争将逐步转向临床Ⅲ期读出，决定靶向RAS能否从后线精准治疗真正前移至一线标准治疗。其中，RevMed仍是未来三年最核心的全球主线：daraxonrasib的FDA审评、跨瘤种RASolve 301及一线/围手术期RASolute 303/304，共同构成从二线PDAC确证疗效向泛RAS、前线及早期疾病扩张的连续催化链。国内方面，GFH375与HRS-4642在WCLC、ESMO及后续中国Ⅲ期读出中，将验证中国G12D资产能否以联合治疗活性和可管理安全性。 三、赛道核心资产与布局公司 中国已成为全球RAS创新的第二密集来源，并正由G12C商业化跟进加速转向G12D注册推进与pan-RAS/pan-KRAS机制创新。按中国原创资产口径，中国项目约占2026年ASCO直接RAS药物临床摘要的三至四成。国内已有四款KRAS G12C抑制剂获批上市，临床疗效处于国际同类可比区间：劲方GFH375率先进入口服KRAS G12D抑制剂注册性Ⅲ期，恒瑞HRS-4642同步推进一线PDACⅢ期，加科思、劲方、贝达、百济等公司则在pan-KRAS、pan-RAS分子胶与KRAS降解等新机制上持续扩展。中国RAS资产已具备“分子创新——临床推进——商业化承接”的完整梯队，下一阶段将由全球注册研究、长期生存获益及跨区域开发能力进一步放大其平台价值。 Revolution Medicines RevMed是全球 RAS 靶向赛道中临床领先最明确、平台延展性最强的公司。核心资产 daraxonrasib 以 CypA 介导的多选择性 RAS(ON) 分子胶机制,在临床III期 RASolute 302 中首次让二线 mPDAC 中位OS较标准化疗近乎翻倍(13.2 vs 6.7 个月,HR 0.40,p<0.0001)，直接证明广谱覆盖活性 RAS不止具机制吸引力，而可实质改写高RAS依赖肿瘤的自然病程。围绕G12D、G12C、G12V及泛RAS，公司已搭起由后线向一线、再向围手术期延展的完整管线。pan-RAS 分子胶的临床胜利已被证明，但当前估值(市值约 $410亿)已相当程度计入PDAC获批，未来12–24个月的赔率关注长期耐受性、1L排序落地与 NSCLC/联合方案的兑现节奏。 Erasca Erasca是全球少数同时布局pan-RAS 分子胶(ERAS-0015)与 pan-KRAS 双态小分子(ERAS-4001)的公司,也是现阶段最直接挑战 RevMed 广谱 RAS 领先地位的追赶者。ERAS-0015 在 AURORAS-1早期爬坡中,于低至 8mg QD 即出现跨瘤种、跨突变的 PR,推荐剂量(32mg QD)下 2L+ KRAS G12X 胰腺癌未确认ORR达57%,信号强度可观；但样本小、以未确认缓解为主，未对 daraxonrasib 构成实质挑战。其向下一代 pan-RAS 骨干演进的看点在于与自研 EGFR 抗体 ERAS-12的联用设计(联合爬坡计划 2027启动,人体数据未读出)。赔率的两个时点相对清晰：ERAS-4001首批单药人体数据预计2H26，ERAS-0015扩展与联合数据预计1H27。 Astellas Astellas是KRAS G12D蛋白降解路线的全球领跑者，也是首个将KRAS突变靶向降解剂推进至Ⅲ期的公司。其核心资产setidegrasib（ASP3082）并非单纯抑制KRAS G12D，而是通过招募E3连接酶直接清除致癌蛋白；公司已率先在一线G12D mPDAC启动逾600例的全球Ⅲ期联合化疗研究，并以ASP4396构建第二个G12D降解项目，形成同一靶点、不同分子设计的梯队布局。 Incyte Incyte是全球KRAS G12D直接抑制剂中激进的后期推进者之一：其核心资产INCB161734为口服、非共价、ON/OFF双态G12D抑制剂，既覆盖活性GTP态，也覆盖GDP态，试图在抑制深度上与单一OFF态路线拉开差距。 一期数据显示，1,200 mg单药在经治mPDAC中ORR达37%（n=41）、DCR 78%，并出现快速ctDNA分子缓解；公司随即启动一线mPDAC全球Ⅲ期DAWN-303，将INCB161734联合mFOLFIRINOX或GnP对比化疗，直接瞄准G12D PDAC最大、价值最高的前线市场。对以 Jakafi 为收入基本盘、拥有十余项III期管线的多元化 Incyte 而言，RAS 资产并非估值主线，但 INCB161734 是其肿瘤管线中弹性较高的一环。 劲方医药 劲方医药是国内少数覆盖 KRAS G12C、G12D 及泛RAS全机制谱系，并兼具商业化落地与海外授权验证的平台型RAS标的。公司资产梯次清晰：fulzerasib（达伯特，GFH925/IBI351）为国内首个、全球第三个上市的 KRAS G12C 抑制剂，由信达商业化并纳入医保，提供现金流与执行力背书；GFH375（海外称 VS-7375）是全球首个进入III期的口服ON/OFF双态选择性KRAS G12D 抑制剂，已获国内PDAC、NSCLC两项突破性疗法认定及FDA两项快速通道资格，海外权益授权 Verastem；GFH276 以非降解性分子胶的CypA三复合物机制切入泛 RAS（ON），覆盖KRAS G12C/G12D/G12V 及 NRAS、HRAS，处国内同类第一梯队，将于2026 ESMO 首次公布临床数据。 我们认为，GFH276 的加入使劲方从选择性抑制升级为具备daraxonrasib 同源机制的泛RAS平台挑战者，其组合是中国创新药"自研平台 + 出海授权"逻辑的完整样本。竞争上，GFH375与Incyte的INCB161734 在双态选择性 G12D 上贴身竞速；GFH276则直面RevMed 已获临床III期验证的 pan-RAS 领先地位，差异化仍待首批人体数据检验。2026 下半年的 WCLC（GFH375/NSCLC）、ESMO（GFH375联合方案与GFH276 首次临床数据）及 GFH375 注册研究进展，是价值兑现节奏的关键窗口。 加科思 加科思是国内 RAS 靶向领域出海授权验证、研发模态多元的代表性标的——其自研泛 KRAS 抑制剂 JAB-23E73 授权阿斯利康、总额约 20 亿美元。公司依托变构抑制剂平台形成多机制布局：戈来雷塞（glecirasib，JAB-21822）为自研 KRAS G12C 抑制剂，NDA 已在国内获批，并以与 SHP2 抑制剂 JAB-3312 联用（NSCLC 三期）、联合西妥昔单抗（CRC）及单药治疗胰腺癌（美国孤儿药、中国突破性疗法认定）拓展适应症；JAB-23E73 为口服泛 KRAS 抑制剂，可同时抑制 RAS 的活性与非活性状态、对 HRAS/NRAS 具选择性，在亚纳摩尔水平覆盖 G12C/G12D/G12V/G12R 及 G13D、Q61H 等广谱突变，是全球首个完成剂量爬坡并公布 I 期数据的泛 KRAS 抑制剂，2026 年 2 月国内获批开展联合化疗、一线治疗 KRAS 突变PDAC的I/III期研究；G12D 方向以 JAB-22000 为载荷、经 EGFR 抗体递送的tADC（JAB-BX600）差异化切入，已确定临床候选分子、预计2026 年下半年提交IND。 从研发节奏看，公司当前重心在小分子泛KRAS与联合疗法，G12D则通过 tADC这一新型模态布局、尚处IND申报前阶段。JAB-23E73的I期数据成熟与一线PDAC推进、glecirasib联合 JAB-3312的三期读出、JAB-BX600的IND 提交，是后续价值兑现的关键催化剂。 恒瑞医药 恒瑞医药：全路径RAS矩阵成型，HRS-4642率先卡位一线G12D PDAC注册机会。恒瑞是RAS赛道中以全谱系+多代际+大平台三重维度构建RAS组合的标的。从组合逻辑看,公司同时覆盖 G12D、G12C、pan-RAS、pan-KRAS 及 KRAS 疫苗,并在核心的 G12D 上形成“静脉一代——口服次世代——RAS(ON) 三代”的迭代纵深。 从时间维度看，价值兑现呈清晰的三段结构：近端由 HRS-4642一线胰腺癌数据驱动(同类G12D中较优)，构成确定性较高的价值锚；中端为口服次世代 G12D(HRS-6093)与G12C(HRS-7058)三期；远端则由pan-RAS/pan-KRAS与疫苗承载广谱、抗耐药的向上期权。 贝达药业 贝达药业：从G12C单点探索升级至泛RAS平台，打开下一代靶向治疗增长空间。贝达药业正将RAS布局从早期G12C单点项目，升级为“泛RAS(ON)分子胶+多KRAS降解”双路径平台。核心资产BPI-572270为口服、非降解性泛RAS(ON)分子胶，已进入Ⅰ/Ⅱ期临床。与此同时，公司布局多KRAS突变靶向降解剂BPI-585771，形成“抑制活性RAS信号＋直接清除KRAS蛋白”的机制互补。 百济神州 百济神州：以透脑pan-RAS(ON)切入实体瘤，打开“直接抑制＋KRAS降解”双平台空间。百济的RAS布局并非简单跟随广谱抑制剂热潮，而是围绕“更深RAS覆盖、更优中枢暴露、可组合开发”搭建差异化路径。核心资产BG-85738为可穿透血脑屏障的pan-RAS(ON)抑制剂，已完成全球首次人体Ⅰ期研究登记，计划于2026年9月启动、预计入组约100例RAS突变晚期实体瘤患者，并同步探索与西妥昔单抗及替雷利珠单抗的联合。其临床前数据显示，BG-85738在低剂量下即可产生稳健抑瘤活性，且小鼠脑组织游离药物暴露比值Kp,uu达39%，为RAS突变NSCLC脑转移等高未满足需求场景提供了重要的机制差异化。 四、投资主线：聚焦“已验证的全球标杆、进入注册临界点的中国资产，以及biomarker驱动的联合增量” 全球维度，RevMed凭借daraxonrasib在二线mPDAC的临床Ⅲ期生存获益，确立pan-RAS（ON）领域的临床标杆，并正加速向一线PDAC、围手术期及NSCLC拓展。 中国维度，HRS-4642与GFH375的注册研究推进构成近期价值锚，GFH276、JAB-23E73及其他pan-RAS/pan-KRAS新机制资产提供中长期估值弹性。建议重点关注：xxxx等。 我们认为，未来三年RAS领域的核心价值跃迁，首先来自二线PDAC单药确证向一线及早期疾病扩张、G12D资产的注册兑现，以及广谱抑制剂治疗窗的持续优化；MTAP缺失——PRMT5合成致死联合则为RAS抑制剂向精准联合骨干升级提供额外上行空间。 风险提示 1、新药研发不及预期风险 在创新药研发过程中,因设计、计划、组织、协调、控制等环节失误而造成研发周期延长、成本上升或研发失败的风险。新药物在研发过程中，存在临床入组进度不确定、疗效结果及安全性结果数据不确定等风险。 2、政策风险 医药行业高度受政策影响，存在国谈、集采、医保政策、创新药上市审评政策出现重大变化带来的研究设计要求变化、价格变化等政策调整因素导致公司业绩不及预期风险。  招商证券｜医药团队 招商医药团队秉持产业深度研究，通过有效的创新思路与方法提供投资支持，包括但不限于长期（趋势/空间）、中期（路径/份额）、短期（催化/边际）。 免责声明 特别提示 本公众号不是招商证券股份有限公司（下称“招商证券”）研究报告的发布平台。本公众号只是转发招商证券已发布研究报告的部分观点，订阅者若使用本公众号所载资料，有可能会因缺乏对完整报告的了解或缺乏相关的解读而对资料中的关键假设、评级、目标价等内容产生理解上的歧义。 本公众号所载信息、意见不构成所述证券或金融工具买卖的出价或征价，评级、目标价、估值、盈利预测等分析判断亦不构成对具体证券或金融工具在具体价位、具体时点、具体市场表现的投资建议。该等信息、意见在任何时候均不构成对任何人的具有针对性、指导具体投资的操作意见，订阅者应当对本公众号中的信息和意见进行评估，根据自身情况自主做出投资决策并自行承担投资风险。 招商证券对本公众号所载资料的准确性、可靠性、时效性及完整性不作任何明示或暗示的保证。对依据或者使用本公众号所载资料所造成的任何后果，招商证券均不承担任何形式的责任。 本公众号所载内容仅供招商证券客户中的专业投资者参考，其他的任何读者在订阅本公众号前，请自行评估接收相关内容的适当性，招商证券不会因订阅本公众号的行为或者收到、阅读本公众号所载资料而视相关人员为专业投资者客户。 一般声明 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