2021年3月30日，天境生物与韩国ABL Bio公司共同宣布，双方合作开发的靶向Claudin18.2和4-1BB的双特异性抗体TJ-CD4B（又称ABL111）获美国FDA批准开展1期临床研究。
TJ-CD4B是一款同时靶向肿瘤抗原密蛋白18剪切体2（Claudin18.2）和T细胞共刺激分子4-1BB的创新双特异性抗体，其中Claudin18.2在多癌种特别是胃癌和胰腺癌中高度特异表达。TJ-CD4B与这两个靶点特异结合后，可增加淋巴细胞肿瘤浸润并增强肿瘤免疫应答。
临床前研究表明，即便在Claudin18.2低表达的情况下，TJ-CD4B仍能与肿瘤细胞结合，并产生优于其它4-1BB单克隆抗体的免疫活性，使其有望适用于更为广泛的患者群体。此外，TJ-CD4B还具有独特的4-1BB结合表位，使其仅在与Claudin18.2结合时才会激活T细胞。这一特性能避免因4-1BB广泛表达而过度激活T细胞所引起的肝毒性和降低全身免疫反应风险。
此次在美国获批的是一项多中心的1期剂量爬坡试验，将评估TJ-CD4B治疗晚期或转移性实体瘤患者的安全性、耐受性、药代动力学和药效学。此外，天境生物还计划于今年内在中国开展TJ-CD4B治疗胃癌、食管胃交界腺癌、食管腺癌和胰管腺癌患者的相关剂量爬坡研究。
Claudins是一个蛋白质家族，其作用是维持控制细胞间分子交换的紧密连接。广泛分布于胃、胰腺和肺组织，可用于诊断和治疗。Claudin18.2亚型是一种胃特异性亚型，自从研究者们发现Claudin18.2是一种高度选择性的分子，并且只在癌细胞中广泛表达，它就成为一种理想的靶点。
Claudin18.2通常埋藏在胃粘膜中，正常组织中的单克隆抗体基本上接触不到，恶性肿瘤的发生会导致紧密连接的破坏，使肿瘤细胞表面的Claudin18.2表位暴露出来，成为特定的靶点。因此，Claudin18.2赋予靶向治疗的特异性。最近发现在胰腺癌、食管癌和肺癌中的表达也显示了诊断和治疗其他肿瘤的潜力。
Claudin18.2靶向治疗的现状
正是Claudin18.2 在多个癌组织中的表达呈高度选择性，以及在特定癌种如胃癌、胰腺癌等患者中呈高阳性率，使得围绕 Claudin18.2 开发的靶向治疗、肿瘤免疫治疗具有较广的潜在获益人群和较低的毒性，因而该靶点引起了诸多国内外药企的关注。目前为止，国际国内近20家药企布局了Claudin18.2靶向药物的开发，大部分在研项目属于单靶点抗体药物，近期Claudin18.2双抗药物也迎来振奋人心的新进展。
此外国内还有南京圣和、瑞阳生物、昆药集团、天广实、健信生物、凡恩世等均有布局。Claudin18.2双特异性抗体药物研发也喜讯不断。2020年7月1日，国家药品监督管理局药品审批中心（CDE）受理安进/百济神州的AMG 910临床试验申请。AMG910是一款CD3/claudin18.2双特异性抗体。目前处于I期临床，主要目的是评价AMG910在claudin18.2阳性的胃癌或胃食管交界处癌成人受试者中的安全性和耐受性。
SPX-301是Sparx公司开发的一款同时靶向claudin18.2和PD-L1的双特异抗体药物，采用Sparx公司具有自主知识产权的SMARTOPTM模式构建，并且利用其LEMMAbTM噬菌体展示技术分段优化。这是目前为止全球首个claudin18.2/PD-L1双特异抗体。目前处在临床前阶段。临床前研究小鼠接种实验表明，SPX-301能有效地抑制稳定表达Claudin18.2的MC38肿瘤生长，且具有统计学显著（p=0.01）。
CLDN18.2是一个很有前途的靶点，不仅选择性高，而且在人群患病率方面也很有潜力，是胃部肿瘤靶向治疗的理想补充。新型抗体zolbtuximab，无论是单药治疗还是联合化疗，都显示出显著的优越疗效和安全性。CLDN18.2CAR-T细胞治疗最近以其优异的表现探索了另一种可能性。该策略将进展到第三阶段临床试验，当与其他疗法相结合时，将可能进一步的提升疗效。随着分子结构和临床试验的不断完善，抗CLDN18.2治疗将在未来带来更多惊喜。
参考资料：
1. Evaluation and reflection on Claudin18.2 targeting therapy in advanced gastric cancer. Chin J Cancer Res. 2020 Apr; 32(2): 263-270.
2. clinicaltrials.gov.
3.Janku, F., Yap, T. A., & Meric-Bernstam, F. (2018). Targeting the PI3K pathway in cancer: are we making headway? Nature Reviews Clinical Oncology. doi:10.1038/nrclinonc.2018.28 .
4.各公司官网。
