PDL1 x CLDN18.2

一年一度的JPM大会终于收官。 当地时间1月16日，第 43 届摩根大通医疗健康年会（JPM大会）在美国旧金山落幕。作为全球生物医药健康领域规模最大的医疗投资、产业交流合作大会之一，这场大会从不缺乏拥趸者——据报道，今年共有超500家生物医药企业参会，其中约30家来自中国。 过去几年里，我们总在谈论“寒冬”，但仍有人在寒冬中稳步前行，并为整个行业点缀春意。 北京时间1月14日，百济神州“预计2025年经营利润将转正”的消息已在国内炸响一道“惊雷”。与此同时，包括再鼎医药、荣昌生物、信达生物、科伦博泰、传奇生物、药明康德在内的多家中国生物医药企业也在JPM大会上披露2025年规划、释出利好消息。 根据公开资料，写意君将部分中国生物医药企业在JPM大会上分享的信息整理如下。文中所有图片均来自各家企业在会分享所展示文件。 1 百济神州：扭亏为盈，拐点已至 百济神州首席执行官欧雷强在JPM大会上提到，根据美国通用会计准则，公司预计将实现2025年全年经营利润为正，即营业收入大于营业成本、销售费用、管理费用及研发费用之总和。 2025 年，百济神州的战略规划集中于三个方向：巩固和深化公司在血液学领域的领导地位、加速推进在研管线的开发进展，以及进一步推动公司的财务业绩表现。 在血液肿瘤领域，百济神州当家产品泽布替尼作为首个国产“十亿美元分子”，近年来势如破竹，市场份额不断攀升，于2023年营收突破 10 亿美元大关；2024年第三季度，其营收达6.9亿美元，同比增长93%。此外，在2024年美国CLL患者新开处方中，泽布替尼排名第一，best-in-class地位被持续巩固。 以泽布替尼为基础，百济神州正在通过固定持续时间（fixed-duration）的泽布替尼 + sonrotoclax（BCL-2抑制剂）、BTK CDAC +/- 泽布替尼/sonrotoclax等联合疗法加强在其CLL领域的实力。 在研管线方面，百济神州披露了截至2025年1月6日的最新布局，涵盖小分子、抗体、ADC等多种类型。就进度来看，有25款处于临床I期，8款处于临床II期，7款处于临床III期，另有3款处于登记阶段。 百济神州特别强调几项尚处于临床I期的资产，它们将在肺癌、乳腺癌、胃肠道癌症等疾病治疗中展现潜力，并有望在2026年及以前读出POC数据。例如，潜在同类最佳CDK4抑制剂BGB-43395（CDK4）有望在乳腺癌治疗中实现更好疗效、更低毒性。 百济神州亦透露，包括BTK抑制剂泽布替尼、BCL-2抑制剂sonrotoclax等在内的7条管线将在2025年和2026年里达成新的里程碑事件；同一时期，11款新分子将获得POC数据。 2 再鼎医药：2025年底前实现盈利 同样将2025年视为“盈利拐点”的，还有再鼎医药。 在JPM大会的展望中，再鼎医药亦预期在2025年底实现盈利，并在2028年实现20亿美元营收。 设立前述目标的信心，源自再鼎医药坚实的管线布局和良好的发展态势——2024年前三季度，再鼎医药总收入达2.89亿美元，同比增长超44%。其中，适用于全身型重症肌无力（gMG）和慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病（CIDP）的艾加莫德为之贡献超6000万美元。 目前，艾加莫徳还有狼疮性肾炎、干燥综合征、甲状腺眼病等超6个新适应证正在后期临床研究阶段，未来有望拿下更多市场份额。 再鼎医药特别指出，近期与Vertex达成的重磅合作中，潜在同类最优BAFF/APRIL抑制剂双重拮抗剂povetacicept的引入，一方面有望填补IgA肾病领域巨大的未被满足的治疗需求；另一方面也能够与艾加莫德形成高度协同，强化公司在免疫领域的布局。 2025年到2026年，再鼎医药还将有望迎来三款“大单品”——三款具备重磅药物潜力的产品（Bemarituzumab、KarXT、TTFields）将进入商业化阶段。 其中，Bemarituzumab（贝玛妥珠单抗）是一款具备同类最优药物潜力的FGFR2b靶向药物，有望成为治疗一线胃癌（GC）的全新标准疗法，预计于2025年提交新药上市许可申请。 作为几十年来首个获得FDA批准用于治疗精神分裂症的全新作用机制药物，KarXT或能为这一领域的治疗带来新希望、重塑其治疗格局。伴随KarXT在2024年积极临床数据的公布，再鼎医药已向NMPA提交新药上市许可申请。 围绕肿瘤电场疗法（TTFields），再鼎医药今年亦计划向NMPA提交针对一线胰腺癌和二线及以上非小细胞肺癌适应证的上市许可申请。该疗法此前已在美国获批用于治疗二线及以上肺癌患者。 再鼎医药称，多款具备全球权利的自研管线将在2025-2026年获得POC数据，其中包括IL-13/IL-31双特异性抗体（bsAb）、ROR1 ADC和LRRC15 ADC。 此外，DLL3 ADC药物ZL-1310已在小细胞肺癌中有积极临床数据，再鼎医药计划于今年启动其关键临床研究，并在2026年提交NDA。最快在2027年，ZL-1310即有望成为该公司首个获得批准并实现商业化的全球权利管线。 DLL3在超过85%以上的小细胞肺癌中异常表达，在健康组织中极少表达，是小细胞肺癌领域的热门靶点之一。 2024年10月，再鼎医药曾公布正在进行的ZL-1310全球1a期临床研究数据：在复发的广泛期小细胞肺癌（SCLC）患者中，ZL-1310在所有测试剂量水平的ORR达74%。 3 信达生物：双轮驱动、6款新药将上市 根据JPM大会上的信息，信达生物的目标是在2027年及以后实现200亿元的产品销售额，以推动全球扩张。而2025年，肿瘤领域和包括自身免疫、心血管及代谢、眼科等在内的综合管线，将被视为发力重点。 信达生物表示，新一代的“IO+ADC”策略下，创新疗法的突破有望带来癌症治疗变革。ADC方面，信达生物结合世界领先的抗体工程和多套差异化的连接子-毒素（linker-payload）技术，打造了具有高度竞争力的创新型TOPO1i ADC技术平台以及双毒素（dual-payload）ADC技术平台。 目前，信达已有8个ADC候选药物进入临床研究，预计将有两个双Payload ADC药物进入在2025年进入临床。另有多个ADC项目处于IND阶段。 IO方面，作为潜在FIC的PD-1/IL-2α双抗药物，IBI363（PD-1/IL-2α-bias）此前已在数百例IO耐药肺癌、黑色素瘤、IO不响应的“冷肿瘤”肠癌等核心瘤种读出了积极的I期临床数据，展示出作为下一代IO基石药物的潜力。 目前，信达生物正在持续跟进前述癌种的临床Ib/II期拓展研究。在美临床II期研究正在进行中，并将进一步拓展在肺癌、肠癌和黑色素瘤的研究队列；而基于POC数据和监管沟通反馈，有望于2025年在中国率先启动IO初治晚期黑色素瘤和IO耐药晚期肺鳞癌的关键注册临床研究。 同时，信达生物将包括自身免疫、心血管及代谢、眼科等在内综合产品线视为公司业务增长的第二生长极。其中包括多个潜在BIC/FIC产品。 2025年，信达生物将迎来6个新药品种的上市。其中，包括适用于减重和2型糖尿病的突破性创新双靶GLP-1药物玛仕度肽（GCG/GLP-1）、有望填补中国甲状腺眼病（TED）治疗领域新药空白的替妥尤单抗，以及用于治疗银屑病的匹康奇拜单抗，该药物系全球唯一16周治疗达到PASI 90（银屑病面积和严重程度指数改善≥90%）的受试者比例超过80%的IL-23p19单抗。 此外，2025年，信达生物还有7款药物计划递交新药上市申请或关键临床进行中，7款创新管线计划启动关键注册临床（基于POC数据）；具有全球潜力的创新分子将陆续读出POC数据，新靶点、新技术产品进入临床。 4 荣昌生物：深耕自免、肿瘤，开拓眼科 2025年，基于稳健的营收能力，荣昌生物将积极“开疆拓土”。 得益于泰它西普（Telitacicept，泰爱®，RC18）和维迪西妥单抗（Disitamab-vedotin，爱地希®，RC48）两款核心产品逐年攀升的销售额，荣昌生物的营收能力逐渐增强。2024年业绩预告显示，2024年公司营收达17.15亿元，同比增长58%，亏损额减少4100万元。 泰它西普和维迪西妥单抗分别聚焦于自免和肿瘤。目前，泰它西普已获批用于系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等适应症；维迪西妥单抗已获批用于靶向HER2的2线(+)尿路上皮癌（UC）和胃癌（GC）患者的治疗。 下一步，荣昌生物将进一步发掘前述两款核心产品的价值，在横向维度大幅拓展其适应症。 对于泰它西普，荣昌生物计划在覆盖SLE全球患者的同时，将其适应症逐步扩大至重症肌无力（MG）、干燥综合征（SS）、IgA肾病（IgAN）和视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）等领域。2024年，泰它西普治疗重症肌无力（MG）国内上市申请已获受理。 在拓展维迪西妥单抗（RC48）适应症方面，荣昌生物已开展多项临床试验。其中，针对尿路上皮癌（UC），RC48-C016治疗晚期1线转移性尿路上皮癌的Ⅲ期临床试验正在进行中，预计2025年上半年读出数据。 肿瘤领域，荣昌生物亦开展多项联合疗法研究、开发下一代技术平台，并针对包括RC88等在内的多个新靶点开展研究。RC88是一款具有first-in-class潜力的新型间皮素（MSLN）靶向ADC药物，于2024年1月获FDA授予的快速通道认定（FTD）。 此外，对眼科“新大陆”的探索也已开启。荣昌生物开发了一款全球首创VEGF/FGF双靶标融合蛋白药物（RC28-E注射液）。 RC28-E注射液用于糖尿病性黄斑水肿（DME）患者的Ⅲ期研究患者入组已于 2024 年第一季度完成入组，预计2025年下半年递交国内上市申请。据统计，中国约有880万DME患者，背后市场的潜力不容小觑。到2030年，中国DME市场规模将达到130亿元。 其用于湿性年龄相关性黄斑变性（wAMD）适应症的Ⅲ期研究，患者入组已于2024年完成，预计2026年上半年在国内递交上市申请；糖尿病视网膜病变（DR）适应症Ⅱ期研究已于2024年完成。 5 传奇生物：西达基奥仑赛供应量将翻倍 2024年前三季度，CARVYKTI（西达基奥仑赛）销售额达6.28亿美元。传奇生物计划在2025年将西达基奥仑赛的商业供应量翻倍。 管线研发方面，传奇生物正在积极探索西达基奥仑赛在新诊多发性骨髓瘤（NDMM）、复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）等多领域的潜力，以期改变治疗范式。目前，7项相关临床试验正在推进中，其中6项系与强生合作开展，3项（CARTITUDE-4，CARTITUDE-5，CARTITUDE-6）已进展至临床III期阶段。 传奇生物亦在推进多条自体细胞疗法、同种异体细胞疗法在研管线，共有11款处于I期或临床前研究阶段的产品，涉及GPRC5D、CLAUDIN 18.2、DLL3等多个创新靶点，涵盖NHL（非霍奇金淋巴瘤）、MM（多发性骨髓瘤）、SCLC（小细胞肺癌）、自身免疫性疾病等多项适应症。 6 药明康德：以CRDMO模式穿越周期 药明康德在JPM大会上透露了2024年全年业绩预测：预计2024年实现收入383-405亿元，与前两年持平，并实现60-70亿元的自由现金流。 药明康德联席首席执行官陈民章就此表示：“我们的战略是‘跟随科学’、‘跟随客户’、‘跟随分子’。这是我们独特的CRDMO模式的精髓，使我们能够立足行业前沿，为我们的客户、为全球病患不断创造价值。” 2024年，FDA总共批准了60款新药。31款小分子新药中，有6款为药明康德生产，占比19%。截至目前，药明康德拥有超6000位活跃客户，在全球9个国家拥有32个运营基地。24个主要运营基地已通过ISO/IEC27001信息安全管理体系的认证。 药明康德的CRDMO平台集成了化学、生物学以及测试能力，所拥有的三大业务板块，分别为WuXi Chemistry、WuXi Biology和WuXi Testing，在专注各自能力专长的同时，也可以进行高效协同，助力合作伙伴缩短研发周期。 该模式不仅确保了在手订单的持续增长、促进项目在平台上从上游向下游转化，亦有助于其与热点领域保持紧密联系。 数据显示，在2023年9月至2024年9月，WuXi Chemistry成功合成并向客户交付了超过45万种新化合物；WuXi Biology和WuXi Testing的早期药物发现和临床前一体化平台对公司新客户的贡献超过60%。且超过30%的IND项目同时使用了早期药物发现和临床前测试服务。 伴随着GLP-1关注度和销售额的双重递增，药明康德亦在该领域有所布局、收获。 2024年，药明康德平台上的GLP-1管线从13个增加到20个，增加了54%，超过行业平均增速，并支持了47个多肽药物全球临床阶段项目中的9个。目前，药明康德可以用于支持GLP-1热点领域的固相多肽产能已达4.1万升，未来仍将持续加大产能投入。 药明康德将继续提升运营效率、加速全球产能建设，预计2025年D&M资本支出将翻倍。 7 药明生物：新增151个项目，海外占比过半 2024年，药明生物新增151个综合项目，超过一半来自美国市场。临床Ⅲ期项目和非新冠商业化项目分别增长至66个和21个。另据统计，2024年在使用CDMO的中国创新药出海项目中，药明生物市场份额达70%。 目前，药明生物R、D、M三大业务板块并驾齐驱。其中，研究（R）技术平台在2024年赋能了7个分子发现服务的全球项目，有权获得总额约为1.4亿美元的近期付款，潜在总交易金额超过23亿美元。 在ADC领域，药明生物已先后与Aadi Bioscience、映恩生物等公司达成合作；而在双抗领域，依托于WuXiBody™平台，药明生物目前有44个项目处于发现阶段，5个项目处于CMC和临床前开发阶段，4个项目处于临床Ⅰ期试验阶段，并在T细胞衔接子（TCE）领域与GSK、同润生物和Medigene等达成合作。 在开发服务（D）领域，2024年，药明生物新签148个项目，CMC客户群日益多元化，欧洲客户相比去年增长120%。 而在商业化生产（M）业务板块，药明生物2024年完成16个PPQ项目，2025年预计将有24个PPQ项目。预计其爱尔兰基地在2025年实现盈利；而美国伍斯特基地（MFG11）将应用全自动化技术，安装6个6000升一次性生物反应器和一条下游产线。该基地建成后将与克兰伯里基地（MFG18）形成联动效应，在美国建立从开发、临床生产到商业化生产的端到端服务能力。 8 科伦博泰：多管齐下，打造ADC王国 2024年上半年，科伦博泰收入1.948亿美元，接近2023年全年收入（2.17亿美元）。截至2024年6月30日，现金及金融资产储备达4.04亿美元。 科伦博泰目前共有30多款在研管线，涵盖肿瘤、免疫等疾病领域。其中超10款产品处于临床研究阶段，针对4款产品的6项适应症已递交NDA，2款产品已成功实现商业化。 在ADC领域，依托于其“创新引擎”一体化ADC研发平台OptiDC™，科伦博泰打造了11款ADC产品。其中，靶向TROP2的芦康沙妥珠单抗（Sac-TMT）已获批上市，A166针对HER2阳性的2线以上及3线以上晚期乳腺癌的两项NDA均已被受理。其他产品正在临床开发当中。 首个国产TROP2 ADC芦康沙妥珠单抗是科伦博泰首个实现商业化的ADC产品。该药物的临床潜力正在被进一步开发中。在中国，有8项相关注册性临床研究正在开展，适应症主要集中于肺癌、乳腺癌领域；在海外，芦康沙妥珠单抗的注册性III期临床研究就多达10项，适应症除肺癌和乳腺癌外，还拓展至胃癌、妇科肿瘤等领域。 此外，科伦博泰还在开发以新型非细胞毒素作为Payload的ADC，以探索期在自免等非肿瘤疾病治疗中的潜力。 科伦博泰亦布局有多项非ADC资产。例如，PD-L1单抗塔戈利单抗（A167）已获批上市，用于治疗既往接受过2线及以上化疗失败的复发或转移性鼻咽癌患者；EGFR单抗A140的NDA已被NMPA受理；RET抑制剂A400和TSLP单抗SKB378均与海外公司建立了合作，前期正在开展注册临床研究。 — 结语— 上述企业之外，恒瑞医药、康方生物、百利天恒、三生制药、中国生物制药等多家公司也亮相2025年的JPM大会。 所有生物医药公司的高管们在寻求合作的同时，也切实感受着来自这场将为2025年生物医药行业奠定基调的盛会的水温。 并购与BD仍是主旋律。例如，强生宣布以146亿美元收购专注于中枢神经系统疾病治疗的Intra-Cellular Therapeutics；礼来以最高25亿美元的现金收购Scorpion Therapeutics的一款试验性癌症疗法；GSK则将以高达11.5亿美元收购生物技术公司IDRx；吉利德以17亿美元的总交易额引进LEO Pharma的一款临床前STAT6抑制剂；艾伯维则为先声再明的GPRC5D/BCMA/CD33三抗SIM0500出手10.55亿美元。 巨头们披露战略规划、大方为好标的出手的同时，关于2025年的生物医药故事，也已埋好伏笔。一件几乎没有什么悬念的事情是：中国创新药企的创新能力仍在逐渐收获国际层面的认可，今年还将达成更多海外合作。 据外媒报道，吉利德首席财务官Andy Dickinson日前表示：“在过去五年中，从中国流出的资产在广度、深度和质量方面都发生了重大而根本的变化，因为一些在美国或其他发达国家接受过培训的管理团队回到了中国。十年前，我们看到的来自中国的药物更多是跟随型药物，差异化较小。今天我们看到的情况完全不同——是first-in-class，best-in-class。” 我们期待未来国际市场上出现更多中国创新药企的声音，也希望今年的“水”，能更暖一些。 参考资料： 各家公司JPM大会展示资料 https://mp.weixin.qq.com/s/IC8yIAJP7ysp3RhFeZOXdg innovent-2025-jpm-healthcare-for-website-final.pdf https://mp.weixin.qq.com/s/oX8uQjmSfIVsiocBAnM24A  https://mp.weixin.qq.com/s/pgnbx1ImSutjHnhOYAX_jw https://mp.weixin.qq.com/s/EElukqUJqTLqvw8oGag9NQ https://mp.weixin.qq.com/s/mfaDnqrJPyTIGo-xwMmo1w https://mp.weixin.qq.com/s/dFjF2MornJlAY0_7Hp5PyA https://mp.weixin.qq.com/s/qkIBP8W6RUEu1N5sB_ucDg  同写意媒体矩阵，欢迎关注↓↓↓

2024年最后一天，安斯泰来旗下重磅药佐妥昔单抗正式在中国获批上市。这是全球首个也是目前唯一一个获批的CLDN18.2靶向药：2024年10月，佐妥昔单抗率先获FDA批准，之后又顺利登陆欧洲、日本等主要市场。 作为继HER2之后全球胃癌药物开发的热门靶点，CLDN18.2全球竞争相当激烈。据Insight数据库显示，除已获批的佐妥昔单抗外，全球还有70多款药物处于活跃状态。在这之中，国产药占据绝对主动，不仅70款药物中国产药占比近90%，另外在目前已经进展到临床Ⅲ期的7款CLDN18.2靶向药中，也全都被国产药占据。 但随着佐妥昔单抗在全球范围内率先获批，原有竞争格局被打破，拥有“集团优势”的国产药开始奋起直追。 以科济药业为例，其自主研发的靶向CLDN18.2自体CAR-T疗法——舒瑞基奥仑赛注射液，近日在治疗胃癌的中国关键II期临床试验中取得重要突破，疾病控制率（DCR）高达91.8%；信达生物最近也有大进展，其CLDN18.2抗体IBI343在日本的临床研究目前已进入Ⅲ期，有望成为全球首款CLDN18.2 ADC新药。另外，明济FG-M108、奥赛康ASKB589、恒瑞SHR-A1904、康诺亚CMG901等CLDN18.2靶向药近期也都有重大突破。 可以说，国产药当前正猛踩油门，并试图抢下在CLDN18.2靶点上首个获批的国产药，以此来打破安斯泰来一家独大的市场局面。 01 “神仙”靶点，大额BD不断 从市场反响来看，CLDN-18.2是目前为止Claudin家族中最受关注的靶点，当然，这主要是因为其在胃癌、胰腺癌、食管癌以及肺癌等多种肿瘤中的高表达。 图1.CLDN18.2在肿瘤组织的表达 据悉，在正常情况下，CLDN-18.2低水平表达于胃粘膜分化上皮细胞，主要作用是完成细胞间的连接，而当CLDN-18.2被激活时，又会使细胞膜功能受损，组织通透性增加，为肿瘤转移打开“方便之门”，提示肿瘤增殖分化和侵袭转移。根据研究发现，CLDN-18.2可以表达于胃癌高达60%-80%，因此被看做是胃癌治疗领域的一匹“黑马”。 这在BD层面也得到了正反馈。比如首个获批药佐妥昔单抗，其就是2016年安斯泰来豪掷14亿美元从Ganymed Pharmaceuticals收购获得。 而在近几年，国产药也开始频繁参与其中。2022年5月，Turning Point以超过10亿美元的总价获得礼新医药LM-302的部分开发及商业化权益；2022年7月，科伦博泰就SKB315与默沙东达成合作及独家许可协议，交易总额超过9亿美元；2023年2月，康诺亚和乐普共同宣布，将CMG901以超过11亿美元的总价授权于阿斯利康；2023年10月，恒瑞医药宣布与默克就其自主研发的SHR-A1904达成独家许可协议，潜在交易总额高达14亿欧元。 据动脉网不完全统计，过去2年在CLDN-18.2靶点上的BD合作已经超过25起，涉及总金额近150亿美元，并且头部MNC均有加码。 寒冬下还能如此“吸金”，这其中当然有原因。首先一点是在于市场，CLDN-18.2主要面向胃癌，而胃癌因为早期症状难以察觉，再加上五年平均生存率极低，因此药物需求巨大。根据弗若斯特沙利文预计，2024年全球胃癌药物市场规模已经增长至221亿美元，2030年将来到364亿美元。巨大的潜力市场，无疑为急需找到新增长点的药企提供了更多选择。 其次是在关键的疗效上，近年来，HER2、PD-L1、MET、FGFR-2等靶点相继发力，为胃癌治疗创造了诸多可能性。CLDN-18.2作为新靶点，也并不甘示弱，反倒有后来居上的势头，多款重磅药在临床上都有突破性表现。 图2.信达IBI343关键临床数据（图源：信达JPM大会演讲PPT） 以信达生物的IBI343为例，近日，其正式被CDE纳入突破性治疗药物品种，这是对其疗效上的绝对肯定。2024年6月，信达口头公布了IBI343在治疗晚期胃或胃食管交界处腺癌（G/GEJ AC）的临床数据，总体客观缓解率为32.3%，疾病控制率为75.8%。另外还有恒瑞的SHR-A1904，根据其最新公布数据，在G/GEJ AC治疗上，其客观缓解率和疾病控制率分别为55.6%和88.9%。 最后一点是在市场竞争上，CLDN-18.2靶点目前有且仅有佐妥昔单抗一款获批药，整个市场格局非常开放，“后来者”还有很多机会。 02 谁能拿下国内首个获批药？ 事实上，随着国产药相继发力，一个疑问当前也愈发响亮，即谁能率先撞线，成为首个在CLDN18.2靶点上获批的国产药？ 图3. 7款CLDN18.2临床三期靶向药（数据来源：公开资料） 从目前来看，已经进展到临床Ⅲ期的7款靶向药显然更有机会，这其中包括3款单抗药（明济FG-M108、奥赛康ASKB589、创胜Osemitamab）和4款ADC药物（礼新TPX-4589、恒瑞 SHR-A1904、康诺亚CMG901、信达IBI343）。 据悉，在CLDN18.2靶点上，单抗、双抗、ADC、CAR-T等形态百花齐放，但从临床表现和布局数量上来看，单抗地位仍然无法撼动，比如最先跑出来的安斯泰来佐妥昔就属于单抗药。国产单抗药也是如此，研发进展普遍较快，3款单抗药都是在2023年9-10月开始启动临床Ⅲ期，这明显早于同样在Ⅲ期的4款ADC药物。 当然，这主要是因为其形态特性，因为单抗是由单一B细胞克隆产生的抗体，再加上其技术路线成熟且研发成本较低，因此临床进展较快。另外在关键的疗效数据上，单抗同样有话语权，在目前已公开的CLDN18.2单抗药在治疗晚期胃或胃食管交界处腺癌中，疾病控制率都在80%以上。正是因为如此，除明济、奥赛康、创胜之外，石药、君实、齐鲁、再鼎等头部药企均有加码，并且都有很大希望能拿下国内首批。 图4.CLDN18.2 ADC代表性药物临床进展（数据来源：Insight） 单抗之外，紧随其后的是ADC。从药物机制上来说，ADC可以认为是单抗联合化疗，只不过是化疗药物存在差异而已，但ADC药物在机制和组成上可能要优于单抗联合化疗的组合方案。比如由康诺亚和乐普共同开发的CLDN18.2 ADC药物CMG901，其就是由CLDN18.2单克隆抗体、可裂解的链接体和细胞毒性小分子单甲基澳瑞他汀 E（MMAE）组成，而根据临床数据来看，其在治疗晚期胃或胃食管交界处腺癌上的客观缓解率为75%，表现优异。 另外在安全性上，因为ADC是通过抗体作为“导航”，将化疗药物精准送入肿瘤细胞，因此能够减少对正常细胞的伤害，从而使治疗过程更加温和有效。这在信达IBI343身上也得到了验证，其在非头对头对比中，胃肠道不良事件、低白蛋白血症的发生率以及因不良事件停药的发生率都较低，因此被看做是全球首个开启商业化征程CLDN18.2 ADC的有力竞争者。 接着再聚焦到CAR-T，这同样值得关注。据Insight数据库显示，目前全球在研的CLDN18.2 ADC多达21款，但主要集中在Ⅰ期和Ⅱ期。在这之中，进展最快的是科济CT041，早在2021年，其就公布了初步临床疗效数据，结果显示在主要是CLDN18.2中高表达的GC/GEJ患者中，ORR达到61.1%，这可以比肩某些ADC药物。 不过，随着研究的不断深入，CAR-T的弊端开始逐步显现。一方面是体现在关键临床数据上的略微下降；另一方面则是在于成本及支付能力上，CAR-T疗法的高昂费用和研发成本，与当前国内支付环境和患者经济承受能力形成了鲜明反差。 最后要提到的是双抗。事实上，在前有单抗，后有ADC，旁边还有CAR-T的市场格局下，双抗目前在CLDN18.2靶点上并没有受到太多关注。究其原因还是因为其临床开发相对滞后，以及从目前已公布的CLDN18.2双抗药物临床数据上来看，也并没有特别瞩目。但这仍然是未来一股不可忽视的力量，这主要是因为其能通过多重机制发挥抗肿瘤作用，同时在安全性上也优势明显。 不难看出，现有CLDN18.2靶向药各有利弊，至于谁能率先跑出，现目前还没有标准答案，但硬性条件已逐渐清晰。 对此，某资深人士向动脉网谈道，“一款理想的CLDN18.2靶向药应该具备两个关键性特征，一个是高安全性，这取决于分子的选择性，一旦选择性不够，就容易错误的与CLDN18.1结合，在影响药物治疗效果的同时，还会对人体带来较大副作用；另一个是高亲和力，在多数情况下，亲和力越高，药物表达能力越强，相应的抗肿瘤疗效也就越明显”。当然，临床进展层面的兑现速度以及选择同样至关重要。 03 珠玉在前，商业化向左还是向右？ 从目前来看，CLDN18.2主要瞄向于胃癌，而胃癌又是一个极大的潜力市场，市场规模早已超过百亿美元，且仍在快速增长。但在该疾病领域，HER2已经率先实现了商业化，代表性药物包括罗氏的曲妥珠单抗、默沙东的派姆单抗、恒瑞的阿帕替尼以及荣昌生物的维迪妥昔单抗。 图5. 中美CLDN18.2 抗体不同适应症市场规模（图源：浙商证券） 在这之中，罗氏旗下的曲妥珠单抗表现最为强势，2024年前三季度销售额为12.44亿瑞士法郎，同比增长58%，在全球市场中占据了主导地位。国内表现突出的是恒瑞自研药阿帕替尼，2023年全球销售额突破百亿大关，来到108亿元。 因此，珠玉在前，CLDN18.2想要后来居上，需要拿出更多硬实力的同时，也要学会另辟蹊径。 首先一点是在获批速度上，要加快上市进度，抢夺市场先发优势。这一点尤为重要，对此，某资深投资人强调，“因为CLDN18.2的疾病领域远不及PD-1广泛，后来者不会有多样性的适应症选择，所以需要在速度上取胜，并以此抓住市场先机。” 其次是要尽可能地拓展更多适应症，摆脱单一市场性依赖。据悉，CLDN18.2除了高表达于胃癌，另外在胰腺癌、食管癌以及肺癌等多种肿瘤中同样可以高表达，而这都是CLDN18.2靶向药的潜在机会。以信达IBI343为例，2024年6月，IBI343正式获FDA授予快速通道资格（FTD），拟用于至少接受过一种系统性治疗的CLDN18.2表达阳性的晚期胰腺导管腺癌。 最后是要把握更多变现机会，包括但不限于出海或者BD、收并购等。在当前市场环境之下，创新药也在谋求更多变现机会，而从近一两年来看，出海、BD等方式备受推崇，已有不少成功案例。CLDN18.2靶向药完全可以效仿，比如在出海上，目前就有IBI343率先跨出了一步，在日本的临床研究目前已进入Ⅲ期，上市在即。另外在BD上，除现有案例之外，还有诸多大额合作正在排队之中，这主要集中在Ⅱ期靶向药，并且都有望在今年上半年兑现。 对此，某资深人士谈道，“随着市场整体收紧，当前创新药的比拼不仅仅体现在技术和临床表现上，变现能力同样至关重要，尤其是对于CLDN18.2这类新兴靶点，当前对于商业化能力的表现特别看重。所以，抓住一切变现手段及时获取现金流，并将其投入到更多适应症的开发，显然是更加理想的选择。” 事实上，随着佐妥昔单抗在全球范围内的广泛获批，经过多年长跑的CLDN18.2就已经从药物Modality和速度的竞争，快速转向临床价值的商业化比拼。而在这场已经打响的大战中，诸多国产创新药正在向佐妥昔单抗发起猛攻，势必撼动安斯泰来当前的霸主地位。 参考资料： 1.《CLDN18.2：国产创新药炼狱》——Insight数据库； 2.《永不宁静的战争，Claudin18.2靶点再起波澜》——瞪羚社； 3.《胃癌市场趋势分析：CLDN18.2靶点药物研发加速，药企竞相布局》——摩熵医药。 *封面图片来源：123rf 如果您认同文章中的观点、信息，或想进一步讨论，请与我们联系；也可加入动脉网行业社群，结交更多志同道合的好友。 近 期 推 荐 声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。 动脉网，未来医疗服务平台

中国医学论坛报特别策划“名家领航，年度盘点丨2024年度肿瘤领域进展权威解读”活动，诚邀肿瘤各领域专家回顾解读2024年度肿瘤领域重磅研究，传播前沿进展，引领学术创新。 胃癌领域特邀北京大学肿瘤医院沈琳教授团队领学，解读2024年度胃癌领域围术期治疗进展、其他靶点精准治疗研究进展。 热点前瞻 KEYNOTE-585和ATTRACTION-5研究探索了胃癌围手术期免疫治疗效果，未能在全人群中将围手术期病理缓解转化为长期生存获益，如何进一步精准筛选获益人群显得至关重要。 针对Claudin 18.2靶点的新型药物相继取得成功，药物联合方案和治疗策略布局成为后续研究的热点。靶向成纤维细胞生长因子受体2b（FGFR2b）单抗联合治疗凸显优势，“精准”是未来胃癌药物研发的必然方向。 围手术期治疗进展 欧洲的MAGIC研究、FLOT4研究，亚洲的PRODIGY研究、RESOLVE研究奠定了新辅助化疗在局部进展期胃癌患者中的地位，但是，仍存在较大的提升空间，围手术期治疗模式有待进一步优化。近年来，新辅助化疗联合其他治疗方式[如免疫治疗、靶向治疗、放射治疗（以下简称放疗）等]展现出初步治疗潜力。 化疗联合免疫治疗探索：pCR率有所提升，长期生存获益有待进一步验证 免疫治疗联合化疗目前已成为晚期胃癌一线标准治疗方式，其向围手术期阵线推进也取得了一定结果，此前多个2期研究均观察到了新辅助化疗联合免疫治疗具有有效的缩瘤降期作用。 KEYNOTE-585研究是评估免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗＋化疗在局部进展期胃癌或胃食管结合部腺癌（GEJC）围手术期治疗疗效的国际多中心3期临床研究。最终分析结果表明，与安慰剂＋化疗相比，在中位随访60个月时，帕博利珠单抗＋化疗围手术期显著病理缓解并未能转化为统计学上的显著无事件生存期（EFS）或总生存期（OS）获益。虽然差异未达到统计学意义，但该研究呈现了OS的最终分析结果，具有其临床价值，问题在于如何筛选治疗优势人群。在2024年度美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布的将病理完全缓解（pCR）、主要病理缓解（mPR）和病理降期（pDS）作为替代终点的事后分析结果显示，新辅助免疫治疗联合化疗相比安慰剂联合化疗可显著提高pCR率和pDS率，且相比未达到mPR患者，达到mPR患者的EFS和OS均有所获益。 ATTRACTION-5研究是首个评估纳武利尤单抗联合化疗用于胃癌根治性切除术后辅助治疗的3期临床试验，结果表明，与单纯化疗相比，免疫治疗联合化疗并未带来无复发生存时间（RFS）的显著提升。亚组分析观察到在PD-L1肿瘤细胞阳性分数≥1%、东部肿瘤协作组表现状态评分为1分和3C期肿瘤组中联合治疗的获益倾向。值得注意的是，3C期胃癌肿瘤负荷较大，即使经过手术切除后，体内仍可能残留较多肿瘤细胞，从而潜在从辅助免疫治疗中获益，然而该亚组样本数较少，仍需进一步探索。 DRAGON-IV研究在围手术期化免联合的基础上首次加入抗血管治疗。研究表明，卡瑞利珠单抗＋阿帕替尼＋SOX[替吉奥（S-1）＋奥沙利铂]联合治疗相比单纯SOX治疗显著提升了pCR和mPR率，且在PD-L1不同表达水平亚组间观察到一致的获益，整体安全性可控，联合治疗未影响手术可行性，且两组患者手术并发症（如腹腔内出血、吻合口瘘等）发生率无统计学差异。研究尚未报告长期生存随访数据，仍需等待。此外，其未设置三联治疗组与化疗联合PD-1单抗组间的疗效比较分析，抗血管生成药物的加入是否优于免疫联合化疗，从目前的初步数据观察，也尚未体现出优势。 虽然KEYNOTE-585和ATTRACTION-5研究未能达到主要研究终点，但亚组分析显示PD-L1高表达、MSI-H等患者生存获益明显，提示对于胃癌这一异质性较强的瘤种，在试验设计之初就必须考虑选择治疗优势人群，制订分层治疗策略。由北京大学肿瘤医院沈琳教授与季加孚教授牵头的评估PD-1抑制剂斯鲁利单抗联合化疗在新辅助治疗阶段疗效与安全性的大型3期临床试验，筛选PD-L1 CPS≥5的患者入组（HLX10-006-GCneo研究），另一项评估根治性胃切除术后特瑞普利单抗联合化疗辅助治疗疗效和安全性的国际多中心3期临床试验（JUPITER-15研究）同样选择特定人群，现均已入组结束，期待最终随访结果，有可能为确立胃癌围手术期免疫治疗方案提供新的证据。 化疗联合免疫和靶向HER2治疗：协同高效，前景广阔 2024年ASCO-胃肠道肿瘤研讨会上报告了一项探究阿替利珠单抗＋曲妥珠单抗＋化疗（联合治疗组）围手术期治疗HER2阳性胃癌/GEJC的2期研究，结果显示，相比对照组（曲妥珠单抗＋化疗），联合治疗组显著提升了pCR率，且安全性可控。亚组分析表明，年龄＜65岁和Lauren分型肠型与更高的pCR率相关，该试验表明，pCR率大幅提升，有望改变患者生存状况，值得进一步开展3期临床试验。 此前，维迪西妥单抗（代号RC48）凭借其在C008研究中优异的疗效和安全性数据获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准用于HER2过表达晚期胃癌的≥三线治疗，转化研究结果表明，维迪西妥单抗与免疫治疗联用具有协同杀伤肿瘤效应。2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上报告了维迪西妥单抗联合卡瑞利珠单抗和S-1用于HER2过表达局部晚期胃癌新辅助治疗的疗效与安全性2期临床研究数据，研究共纳入27例患者，其中HER2免疫组织化学（IHC）2＋13例，IHC 3＋14例，三药方案pCR率达30%（6/20），也值得更大样本的确证性研究。 化疗联合放疗：短期有效缩瘤降期，长期生存获益有限 既往CRITICS等研究评估了在围手术期化疗的基础上加入术后放疗的作用。TOPGEAR研究则纳入1B～3C期可切除的胃癌/GEJC患者，首次探究了围手术期治疗中加入术前放化疗（CRT）能否进一步改善预后。研究结果显示，与仅进行围手术期化疗相比，术前CRT显著提高了pCR率，并实现了肿瘤降期，且未增加治疗毒性。然而，术前CRT的加入未带来额外的无进展生存（PFS）时间或OS获益。试验取得阴性结果，值得思考，即围术期CRT主要作用是降低局部复发率，对远处转移的发生并无明显预防作用，近年来亚洲多个研究围术期放化疗的研究均未能获得成功，而目前联合免疫治疗的研究广泛开展，在此基础上联合放疗是否还有可能进一步改善患者结局，值得探究。 围手术期化疗策略的优化 新辅助治疗之后，辅助治疗方案的选择一直是困扰临床医生的问题。围手术期FLOT方案（氟尿嘧啶＋亚叶酸钙＋奥沙利铂＋多西他赛）是目前局部晚期胃癌/GEJC的标准治疗方法，但因不良反应和并发症等原因，许多患者无法完成完整的治疗方案。SPACE-FLOT是一项基于真实世界数据的国际队列研究，探究了新辅助FLOT的病理肿瘤退行分级能否进一步预测辅助FLOT治疗的益处，以指导辅助化疗。结果显示，对于经新辅助治疗实现部分缓解的患者，FLOT辅助治疗可以进一步延长患者的无病生存期和OS。然而对于实现完全缓解和最小病理缓解的患者，是否还需要FLOT辅助治疗，其临床价值还需探索。 局部进展期胃癌围手术期治疗模式的优化一直是研究热点，目前新辅助联合免疫治疗是具有前景的治疗手段，而挑战在于一方面需大样本人群验证和跟踪长期随访结果，另一方面需精准筛选获益人群。免疫治疗的最佳使用时机同样值得思考，理论上，根治性切除术后，TME可能发生显著变化，残留肿瘤负荷过小和周围淋巴结过度清扫都可能会影响T细胞的调动和活化，这也能部分解释新辅助免疫治疗能显著缩瘤降期，却难以带来长期获益。免疫治疗的加入对传统的D2手术也提出了新的挑战，未来可能会更注重精准清扫淋巴结。总而言之，胃癌围手术期治疗挫折与希望同在，最佳治疗模式持续优化，基于肿瘤和微环境特征构建精准分型，针对不同的人群分别做加法或做减法，将进一步提升预后，并改善患者生活质量。 其他靶点精准治疗研究进展 CLDN18.2阳性胃癌治疗 一线治疗：进一步拓宽获益人群 紧密连接蛋白剪接变异体2（Claudin18.2，CLDN18.2）在胃癌、胰腺癌等恶性肿瘤中特异性高表达，在胃癌中的阳性率达40%～80%，“高特异、广覆盖”的特点使其在胃癌众多潜力靶点中脱颖而出，靶向CLDN18.2的单克隆抗体、双特异性抗体、ADC和嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）成为研发热点。GLOW研究和SPOTLIGHT研究此前已证明靶向CLDN18.2的单抗佐妥昔单抗联合化疗治疗CLDN18.2阳性、HER2阴性晚期胃癌/GEJC可延长PFS时间和OS时间，已成为一线治疗推荐并在中国获批适应证，但生存期延长的幅度并不令人满意，对于CLDN18.2高表达且PD-L1也高表达的患者，如何选择治疗方案值得关注，而中国卡度尼利单抗一线治疗晚期胃癌带来的OS获益，让目前一线治疗的选择更加丰富。 因此，靶向CLDN18.2联合免疫治疗的策略就引发了关注，Osemitamab（代号TST001）是一种新型的靶向CLDN18.2的单抗，具有较强的抗体依赖细胞毒性，临床前研究表明，其可显著上调胃癌细胞表面PD-L1的表达，促进淋巴细胞向肿瘤内浸润，且联合免疫检查点抑制剂具有协同增效的作用。TranStar102研究是一项在中国开展的多中心、多队列（队列A～H共8个队列）1/2a期研究，旨在评估TST001单药或联合方案在晚期实体瘤中的疗效和安全性，其中队列G探究TST001联合纳武利尤单抗和CAPOX治疗晚期胃癌/GEJC的研究结果表明，联合治疗方案疗效与CLDN18.2表达水平显著相关（无论PD-L1表达水平），高/中表达组、低表达组、其余组（更低或阴性）组的中位PFS时间分别为12.6、8.5、6.7个月，联合治疗未增加患者的安全性风险，最常见的治疗相关不良事件为低白蛋白血症和恶心、呕吐。值得注意的是，Transtar102研究对CLDN18.2阳性的定义为IHC检测中≥10%的肿瘤细胞的膜染色强度≥1＋，约占所有胃癌/GEJC患者的55%，相比GLOW研究和SPOTLIGHT研究的筛选标准更广泛，扩大了潜在的获益人群，目前中国新型CLDN18.2单抗联合PD-1抑制剂和化疗对比目前最佳的PD-1抑制剂联合化疗的3期研究正在进行，值得期待。 后线治疗：CAR-T与ADC有望重塑治疗格局 CT041是一种靶向CLDN18.2蛋白的自体CAR-T细胞药物，北京大学肿瘤医院消化内科研究团队发表的CT041在治疗CLDN18.2阳性消化系统肿瘤Ⅰ期临床试验中期分析结果，开创了消化道肿瘤CAR-T治疗新时代，在≥二线的消化系统肿瘤中ORR达48.6%，在胃癌亚组中高达57.1%。2024年ASCO年会上公布了Ⅰ期研究最终结果。探索性分析结果表明，CT041中CD45RA-CCR7＋T淋巴细胞亚群（通常认为是中央记忆性T细胞）含量与输注CAR-T后在血浆中达到的最高浓度呈正相关。CT041在CLDN18.2阳性晚期胃癌领域的成功，将改写传统抗肿瘤治疗格局，目前随机对照确证性研究已经入组完成，结果令人期待。 SHR-A1904是一款新型靶向CLDN18.2的ADC药物。在2024年ESMO年会上报告了一项SHR-A1904治疗胃癌/GEJC的Ⅰ期临床研究结果，显示在6.0 mg/kg和8.0 mg/kg两种剂量下的ORR分别为55.6%和36.7%，总体人群ORR则为27.6%，显示出初步的抗肿瘤活性。安全性方面，最常见的3级或4级治疗相关不良事件为血液学毒性，未来预防治疗不良反应值得注意。 靶向CLDN18.2的新药与新疗法取得显著进展，但仍存在诸多挑战。在化疗联合免疫治疗成为胃癌一线标准治疗的背景下，针对CLDN18.2阳性患者，如何排兵布阵选择最佳治疗策略，不同临床试验采用不同的CLDN18.2阳性入组标准，检测抗体、平台和检测判读标准存在较大差异，如何做到标准化、规范化患者检测，针对CLDN18.2的靶向疗法研发进展迅猛，根据单抗、双特异性抗体、ADC、CAR-T治疗的疗效特点和不良反应，以及如何选择最佳治疗方式，均是未来临床实践面临的重要问题。 FGFR2b阳性胃癌的治疗：势如破竹，未来可期 研究表明，20%～30%的胃癌患者存在FGFR2b过表达，且与患者的预后不良和治疗耐药有关。FIGHT研究评估了Bemarituzumab这一靶向FGFR2b的单克隆抗体联合mFOLFOX6对比单纯化疗一线治疗HER2阴性及FGFR2b过表达晚期胃癌患者的疗效，结果显示联合治疗组中位PFS时间及中位OS时间有延长趋势。FGFR2b高表达组联合治疗获益更显著，中位OS时间达到24.7个月，突破2年。东亚人群亚组分析显示获益更佳，中位PFS时间和中位OS时间分别达12.9个月和24.7个月，东亚人群FGFR2b高表达组中，联合治疗使得中位OS时间达到30.1个月，刷新了胃癌一线治疗的生存纪录。目前全球多中心3期随机对照研究已入组完成，期待后续研究结果公布，有望进一步丰富胃癌精准靶向治疗方案。 胃癌领域研究进展总结与展望 免疫治疗奠定晚期胃癌一线治疗地位后，继续向围手术期推进，多项研究证实了其近期缩瘤降期效能，但精准筛选人群、改善长期生存获益的探索之路任重道远。 在HER2阳性晚期胃癌领域，以KEYNOTE-811为代表的一线“靶-免-化”治疗模式给PD-L1 CPS≥1的患者带来变革之光，实现里程碑式的突破，而在CPS＜1的患者中，免疫治疗的加入需要谨慎。新型靶向HER2 ADC药物从后线稳步向前推进，整体重塑胃癌治疗格局，且其扩大了治疗获益人群，有望改写传统的HER2状态分类定义。 HER2阴性胃癌领域，双免与双特异性抗体疗法崭露头角，拓宽了免疫治疗获益人群，COMPASSION-15和SHR-1701临床试验的成功，让我们看到了精准调控TME，联合靶向TME内其他的免疫抑制信号/细胞亚群，有可能进一步提升疗效，特别是针对PD-L1 CPS低表达的人群。 此外，针对CLDN18.2、FGFR2b等靶点的精准治疗进展进一步丰富了治疗方案选择。 未来，这些药物如何与既有疗法，特别是免疫治疗的联用，如何优化治疗策略，最大程度地提升疗效，将成为研究热点。而这些问题的解答，将依赖于对患者肿瘤生物学和免疫学状态的全面评估和精准解析，以及前瞻性临床研究的设计和验证。胃癌治疗领域繁花初现，相信在不远的未来，精准检测和精准治疗之路更将硕果累累。 撰稿丨北京大学肿瘤医院  彭浩欣，王雅坤，陈杨，谢意，谢通，彭智，张小田，沈琳 整理丨中国医学论坛报  桂晶晶 领航专家 沈琳 教授 北京大学肿瘤医院 主任医师、教授、博士生导师 北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科主任、I期临床试验病区主任 北京学者 北京市突出贡献专家 中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会主任委员 中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会首届主任委员 中国临床肿瘤学会临床研究专家委员会主任委员 中国临床肿瘤学会胃癌专家委员会主任委员 中国女医师协会临床肿瘤专业委员会主任委员 《肿瘤综合治疗电子杂志》主编 相关阅读 优化现有方案PFS延长约3个月，疾病控制率85%！《柳叶刀》子刊：或为晚期胃癌患者带来新选择 无进展生存期翻倍！中肿徐瑞华团队：这种策略改善胃癌多个临床结局 根除幽门螺杆菌，远离胃癌！北肿李文庆团队：高遗传风险人群患癌风险降低55%！ 无进展生存近乎翻倍！治疗晚期胃癌，这一策略带来多个生存获益 | ASCO速递 欢迎投稿：学术成果、前沿进展、临床干货等主题均可，点此了解投稿详情。 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 分享，点赞，在看，传递医学新知