Serelaxin

最近把AI融合到投资策略中，顺便迭代了一次自己的研究体系，现在总算能系统覆盖Nasdaq biotech的主流机会了。 下面这些，是调研中一眼就觉得对味的标的——重点关注竞争格局、市场空间和成长性。我尤其偏爱那种潜在市场大、卡住“第一且唯一”先发位置、技术和产品过硬、市值还小的公司，现金流有点瑕疵也能接受。 记录下来，算是体系迭代的一个脚印，希望几年后能回头复盘。 1. ACRV (Acrivon) Acrivon是继Zentalis之后，我在合成致死赛道找到的又一个黑马。 HER2阳性（占25%-40%）USC的一线曲妥珠单抗联用和二线DS8201（ORR 57.5%-84.6%）已很稳，但ACR-368仍有空间切入HER2阳性一线；HER2阴性/TP53突变/高复制压力（占60%以上）是核心蓝海，目前主要用“K药+仑伐替尼”可乐组合，G3+ AE率高达88.9%，毒性太高，停药率33%，减量率>60%。 ACR-368安全性有绝对优势，疗效相当或略优，后面没有同级对手，在二线USC尤其HER2阴性USC具备第一且唯一的垄断性，已拿FTD，有一定概率拿下BTD。DDR机制和安全性让它成为高突变负荷肿瘤理想的combo分子，并购好标的。 2. AURA (Aura) VDC技术一开始我没太看好，在看到数据后大为震撼。传统斑块放疗导致高达87%的脉络膜转移癌患者失去视力（视力<20/200），Bel-sar让90%的患者保住基线视力，肿瘤控制率80%（n=8/10），应答患者肿瘤生长完全停止。在早期脉络膜转移癌里，Bel-sar是唯一能在早期干预并保留视力、控制肿瘤的候选药。 在10名中危（低级别）NMIBC患者中，低剂量Bel-sar仅7天就让80%达到pCR，5名高危患者中有3名膀胱镜下看到肿瘤肉眼缩小。如果更大样本能重复，有挑战CG0070的潜力。 VDC具备平台性特征，利用HPV的高payload优势、HSPG肿瘤选择性以及医疗红外激光的局部激活双保险，特别适合局部转移灶和激光可触达的瘤种，并购吸引力强。 NMIBC竞争虽激烈，但Bel-sar在安全性、耐受性上目前最优，疗效在第一梯队，具备机制和安全耐受性第一且唯一的特征，疗效也有第一潜力。 3. EDSA (Edesa) ARDS缺特效药，现有疗法主要针对后期炎症风暴，死亡率仍有30%-40%，未满足需求巨大。Paridiprubart (EB05) 靶向TLR4，III期已成功（关键申报中）。2026年2月公布的完整III期数据显示，显著降低28天死亡率（达主要终点），60天死亡率降幅达68%（有创通气亚组），显著缩短ICU住院天数，整体耐受性好，无因感染导致的免疫过度抑制，安全性出色。 EB05在ICU属于极其稀缺的挽救生命类生物制品，具备第一且唯一的垄断性，大概率会成为ARDS和ICU防感染的基线药物。显著缩短机械通气和ICU天数、降低死亡率，加上极高的安全性与获益，医保支付意愿和溢价能力会很强。按5000-1万美金/次定价，保守假设免疫过载型占ICU峰值渗透率15%，PS可达6-8亿美金。 4. VTVT (vTv Ther) 糖尿病1.5亿人，T1D占5%-10%，美国超180万人，市场400亿美金。超70%的T1D患者HbA1c无法达标（>7.0%），痛点在于目前只靠胰岛素，对低血糖无能为力——夜间低血糖可致昏迷休克，因此睡前常维持较高血糖，导致HbA1c不达标；夜间激素波动大，现有算法难预测；进食时的血糖波动，泵也难应付。患者始终活在“高血糖致并发症”和“低血糖致休克”的双重恐惧里。目前没有FDA批准的口服T1D辅助疗法，唯一获批的Pramlintide是日注射剂，依从性是个问题。 Cadisegliatin是潜在首款口服肝脏选择性GK激活剂，用于T1D胰岛素辅助治疗，仅在高血糖时有高激活活性。Cadisegliatin已获BTD，II期显示显著降低低血糖事件约40%，改善HbA1c，无DKA风险，安全性良好。独特肝脏选择性机制有望带来更平稳的血糖控制，是赛道里安全性、疗效、耐受性和依从性最高的T1D辅助疗法，整个赛道具备第一且唯一的垄断性。机制创新性极强，被礼来/赛诺菲并购的概率不小。 5. TENX (Tenax) PH-HFpEF是全球最常见的肺动脉高压疾病，目前无获批疗法，缺口极大。TNX-103是FIC口服钾-ATP通道激活剂和钙增敏剂，通过恢复健康静脉张力、减少容量负荷和降低肺压来起效，其双重机制有别于其他失败的肺血管扩张剂。作为潜在FIC口服疗法，有望成为该领域的颠覆性疗法。 机制上cpcPH或许会输给sotatercept，但PCWP和6MWD均优于sotatercept，提示外周血管舒张减轻了心负荷；对lpcPH机制上可能弱于TX-45。总体上TX-45针对心脏舒张问题，大概率会是PH-HFpEF最有效的长效药物。TNX-103长期耐受性存在不确定性，但机制独特、进度领先、疗效功能指标优秀，整体在cpcPH-HFpEF赛道具备第一且唯一的特征。 6. MNPR (Monopar) Monopar吸引我的，是把MNC放弃的资产成功救活的能力，以及它在RDC赛道改写格局的潜力。 ALXN1840的开发故事很典型：威尔逊氏病40年来首个新机制药物，排铜能力提高3倍，副作用显著下降，累计6年安全性数据，其开发历程却一波三折。创始人Robinson发现TTM排铜机制，Wilson优化其稳定性，Alexion以8.55亿美金收购Wilson，AZ以390亿美金收购Alexion后加速III期成功，接着AZ发现药物吸收与排泄不匹配，带着争议上市受阻后又补充II期试验，最后直接终止开发，Robinson再买回权益，重新挖掘数据，发现胆汁排泄新机制和AZ的临床漏洞，直接推动2026年中NDA。整个过程离不开资本，更离不开创始人对药物机制的深刻理解。 最有爆发潜力的还是其核药管线uPAR-Ac225。Ac225只需几个α粒子即可杀伤细胞，不依赖受体内吞，可大幅拓展靶标选择范围和特异性，同时避开非特异性杀伤，对Lu177 RDC应该有绝对的优势。加上uPAR在泛肿瘤中的高特异性（高度富集于TP53突变/缺失+RAS通路激活的瘤种，如PDAC、CRC、GEC、GBM、OC、NSCLC、TNBC、CRPC），这两点很好弥补了现有ADC受体内吞不足、肿瘤特异性不足和靶点丰度低的问题。 Monopar与NorthStar共享PCTA链接子专利（Ac-225标记效率接近100%，实际98%），具平台技术特征；NorthStar可生产高纯度Ac225，而AZ/礼来采用的质子加速器路线会产生极难分离且半衰期长的Ac227，这构成了核素的隐形壁垒。虽然还在临床I期/pre-IND，目前看uPAR-Ac225的肿瘤特异性最佳，潜力远高于Aktis的B7-H3/Nectin4和AZ的PSMA，uPAR-Ac225的后期进展值得重点跟踪。 7. NAUT (Nautilus) Nautilus相当于重新发明了蛋白测序，有可能把蛋白组学测序真正大规模落地。在蛋白/多肽水平重新从分子层面定量生物系统，横跨系统表征和新靶点挖掘，这在过去的“蛋白表达-筛抗体-验证功能”单通道表征时代是难以想象的。 它也有有缺陷——比如无法完整测出蛋白序列、氨基酸精度缺失——但它是系统水平的蛋白表征，结合物种基因组，可以轻松量化任意蛋白组的表达谱。它开发的迭代映射技术是绝对定量（数字信号，直接数单分子个数），动态范围宽，100亿个位置各占其一互不干扰。分析的是完整蛋白，能看清单分子上的修饰组合。重现性和标准化不受前处理、色谱柱状态、离子化效率影响，靠标准化微芯片和纯数字化算法消除人为和耗材误差。 对比现有技术：Olink（PEA）覆盖约5400种蛋白，特异性高但受限于抗体库；Somalogic（SomaScan）覆盖约7000种蛋白，存在交叉反应风险；质谱虽为金标准，通量低且对低丰度蛋白检测能力不足。Nautilus 2025年平均准确率85%-90%，通过单分子解码将灵敏度再提升1000倍以上，是蛋白测序领域的实力派和超级黑马。 8. TECX (Tectonic) PH-HFpEF目前没有获批药物。标杆SGLT2i（如Jardiance）在EMPEROR-Preserved中降低CV死亡/住院风险21%，但对肺高压改善有限；PDE5i（Sildenafil）在RELAX研究中也未能改善运动耐量。 TX45作为FIC，通过激活RXFP1直接扩张肺血管并改善心肌顺应性。我非常看好TX45，主要在安全性——它用的是人体天然机制：孕妇靠Relaxin系统扩张血管，满足胎儿额外40%的血氧需求。 把类似机制用于PH-HFpEF，既能舒张心肌又能扩张外周血管，天然人体兼容，长期疗效确定性高，也没有出现sotatercept那种剂量-疗效非线性关系，说明疗效天花板高。这种机制和安全性在需要长期用药的HFpEF领域具备真正优势，符合第一且唯一的原则。 9. ARTV (Artiva Bio) Artiva的故事是“最懂风湿自免药物研发的人”拿到“全球最成熟的NK细胞现货扩增制造平台”，并用“最具华尔街套利思维”的方式快速推进，对比传统自体CAR-T形成明显效率优势。团队、市场定位、技术匹配度和价值爆发力都属顶级。 2026年上半年，Artiva陆续公布了AlloNK联合利妥昔单抗治疗难治性RA等自免疾病的临床数据：难治性RA患者中ACR50缓解率达71%-83%（现有药物多在40%-50%），随访半年无复发。深度清除方面，高灵敏度检测显示，外周血致病性CD19+ B细胞在给药第13天达到“无法检出”水平，效果可比自体CAR-T。社区诊所门诊给药安全性极好，0 CRS，0 ICANS。凭借这些数据，5月获FTD，与监管就III期方案达成一致，下半年正式启动约150人的单项随机对照III期试验（AlloNK+利妥昔单抗 vs 利妥昔单抗单药，针对经2种及以上生物制剂不耐受的重症RA，计划2029 BLA）。 Artiva的平台把成本和安全性优势拉到极致，可大幅加速上市和商业化，完美适配自免领域的风险获益平衡，具备第一且唯一的特征。后面的不确定性在于TCE领域的进展，如果TCE疗效没优势，那Artiva将是自免领域的最优解。 10. SION (Sionna) 全球现存活确诊CF患者超10万人，白人发病率1/3000，CF是全球客单价最高、吸金能力最强的罕见病市场之一，规模110-130亿美金（年治疗费30万美金），全球约6万人使用Trikafta，市场几乎被Vertex一家垄断。Trikafta销量超百亿美金，但它只是“功能修饰剂”，CFTR功能仅恢复约50%，多数患者汗液氯离子水平仍无法降到正常范围（<30 mmol/L），多器官并发症持续进展，无法阻止或逆转肺纤维化；停药率5%-10%，相当比例因严重且不可逆的副作用（如神经精神症状、脏器毒性）被迫停药或减量，患者仍离不开每日数小时的胸部物理排痰和大量消化酶、维生素补充。 Sionna最大的突破来自Greg Hurlbut和Mark Munson两位科学家，他们曾在赛诺菲旗下Genzyme实验室深研NBD1靶点十余年，开发出了靶向NBD1的第三代CFTR折叠稳定剂SION-451和SION-719，联用纠正剂SION-2222或SION-109可一举恢复至野生型水平。 在可预见的未来，CF领域的治疗格局要变，千亿市值的Vertex垄断地位大概率会被Sionna打破。 11. SPTX (Seaport) MDD赛道竞争虽激烈、获批药物不少，但不影响我对Seaport的看好。其递送技术在MDD领域具备第一且唯一性。并且这家公司已经证明过自己——Karuna就是原班人马的作品。 Karuna是把药物组合创新做到极致的先行者：PureTech Health创始人Andrew Miller曾让礼来的一款失败药物重获新生，成就了35年来首款打破多巴胺受体垄断、以全新胆碱能机制获批的精神分裂症跨代新药KarXT，最终Karuna在2023年被BMS以130亿美金收购。 现在Seaport又在用相似思路攻克重度抑郁症，不同的是，这次不是外周抑制剂，而是给别孕烷醇酮加上脂质，使其从小肠吸收进入淋巴循环，大幅压低Cmax，降低对外周的刺激，一举解决Zurzuvae的重度嗜睡和镇静风险，安全性几乎是碾压级别。 II期临床数据显示安全性接近满分，房颤、阳痿、嗜睡发生率削到接近0，无药物蓄积，不引起肥胖或代谢异常。不同于其他药物需医院用药且需密切监护，SPT-300适合中至重度抑郁患者的居家日常用药，依从性会有碾压性优势。 预计SPT-300的PS在25-35亿美金，公司目前在手现金3.25亿。 这次，Seaport团队大概率又能做出第二个Karuna。 12. EWTX (Edgewise) Edgewise 2017年成立，又是“产业大牛+顶级资本+效率思维”的Biotech组合。联合创始人兼CSO Alan Russell被誉为“肌肉生理学的活字典”，创立Edgewise前是GSK肌肉代谢发现部门全球副总裁兼主管，研究肌纤维收缩机制数十年。基于对肌肉机制的深刻洞察，Edgewise开发了靶向（fast）Myosin的药物Sevasemten和EDG-7500。 Sevasemten用于DMD和BMD，机制相似，在BMD是FIC、第一且唯一，DMD数据堪称完美，最大特色是可能成为通用、突变耐受、首个可完全阻挡疾病进程（NSAA 3.5年不下降）的药物，未来有望成为这两个病的基药，第一且唯一，可能通吃DMD和BMD市场。 在HCM领域，EDG-7500的思路相似，不走Camzyos、Aficamten等肌球蛋白抑制剂降的老路，而是调节心脏肌节舒张期的解离平衡，使心室壁恢复弹性，完全避免了对LVEF的影响，安全性优势巨大。通过精细的骨架力学调节实现疗效与副作用解离，EDG-7500克服了其他药物降低LVEF的副作用，有望赢家通吃。 疗效和安全性第一且唯一正在验证中，创新机制极具稀缺性，是顶级并购标的。 13. RLAY (Relay) Relay是少数在AI/生物计算领域做出真正优势并落地的公司。在HR+/HER2-乳腺癌领域，传统pan-PI3Kα抑制剂因对野生型PI3Kα脱靶，导致高血糖等副作用。如诺华Piqray（Alpelisib），3级及以上暴发性高血糖率36.6%，3级及以上重度皮疹率9.9%，因无法耐受毒性永久停药率25.0%。 Relay借助生物计算工具率先解决了这个问题——他们把超高分辨率冷冻电镜三维结构捕捉与超长时间尺度分子动力学模拟结合，让PI3Kα蛋白分子在计算机中“动”起来，精准看到突变体暴露隐形口袋的瞬间，然后通过DNA编码化合物库筛选，量身定制出Zovegalisib，成为全球首个进入临床的全突变选择性PI3Kα变构抑制剂。 2026年3月ESMO TAT大会公布的Phase 1/2数据：重度CDK4/6经治BC，平均2线治疗，双联PFS 10.3个月，ORR 39%；PR3D剂量下PFS 10.3-11.1个月，ORR 47%-52%；3级及以上高血糖发生率<2.0%，3级及以上皮疹率0.0%，因毒副作用整体试验中断率<3.0%。 在下一代选择性PI3Kα突变抑制剂领域，Zovegalisib的疗效/安全性潜在第一但非唯一，进度、疗效确定性与毒性控制均处于全球绝对领跑地位，领先礼来18-24个月，手头6.4亿现金外加5月20号2.75亿增发，AI计算平台的变现能力已获临床验证；lead资产有约2年赛道先发优势，账面现金极充裕。在HR+/HER2-BC试验中采用了辉瑞CDK4i的联用策略，推测被辉瑞并购的概率很高。 14. DSGN (Design) Design让我看到了早期PROTAC企业的影子，敢想敢干。PROTAC是通过小分子把E3酶连接到靶标实现靶蛋白降解，而Design是通过小分子把基因表达调控分子偶联到需要调控的DNA/RNA高度重复碱基序列上，实现对目的基因的表达调控。 目前Design设计的双功能分子还处于早期，PK/PD还有很大优化空间，但不影响我对他们用创新方案解决传统遗传病新思路的认可。其技术具备稀缺性，尤其是面对基因序列过度重复导致基因毒性的疾病（如FA弗里德赖希共济失调），在基因递送无法缓解基因毒性、基因编辑又难以保证重复序列的编辑特异性和100%递送效率的情况下，基于小分子的基因调控技术几乎是目前唯一可落地的解决方案。 15. PDSB (PDS) PDS最大亮点是PDS01ADC。为降低外周毒性，PDS调低了IL-12的亲和力，通过皮下注射进一步压低外周血Cmax峰值，再加上一个靶向DNA的抗体靶头，使PDS01ADC靶向化疗后暴露出的肿瘤DNA，对DNA模式结合触发高强度局部IL-12信号，从而激活T细胞。 DNA结合抗体加低亲和力IL-12，赋予了HAIP化疗后肿瘤靶向性，一举解决了IL-12的体内毒性问题，并且在mCRC中跑出了ORR 77.8%（对照组35%），24个月生存率约85%（对照组40%），中位肝外PFS未达到（对照组8.1个月）的出色数据——要知道同级别对手ORR仅个位数。这里的对照组ORR偏高，说明HAIP也发挥了关键作用。 先用化疗造成肿瘤的DNA释放、再通过PDS01ADC实现IL-12对肿瘤的靶向，这套组合拳逻辑上几乎无懈可击，也成功突破了当年默克等巨头在同类IL12项目上因全身血药浓度过高而被迫放弃的毒性天花板。PDS01ADC的机制意味着它具备pipeline-in-a-drug的潜力，未来天花板取决于PDS的资金和野心，又是并购的一大潜在标的。 16. ACXP (Acurx) Acurx是我此前调研过的一家小而美公司，CDI领域的最大潜力股，大概率后面能拿到BARDA全额资助，也很可能成为rCDI和CDI治疗与预防复发的双料冠军。最大风险在于小市值、老股东股权稀释。值得持续跟踪。 下面列出这些公司，作为这次体系迭代的一个标记，后面持续复盘（排名不分先后）：

背景介绍（摘自专利WO2026041118A1） 松弛素(Relaxin)是一种约6KDa的肽激素，包括7个成员:Relaxin-1，-2，-3以及胰岛素样肽(INSL)3，4，5和6。其中Relaxin-2作为一种神经肽存在于大脑中，在心脏、肾脏、肺、肝、胰腺和生殖组织等外周组织中表达。在妊娠期孕妇血浆中，Relaxin-2浓度升高，可诱导增加妊娠期心输出量，降低体循环血管阻力降低,增加整体动脉顺应性,增加肾血流量等。松弛素已被证明在高血压、心房颤动、心力衰竭和心肌梗死等病理事件中发挥多种有益的心血管作用。Relaxin-2在慢性心衰的功能包括:1)刺激cAMP产生，激活NO-SGC通路舒张血管;2)抗纤维化抗炎;3)增强心房收缩力;4)增加心房钠尿肽释放;5)增加肾脏血流，抑制水钠潴留等。 Serelaxin 重组肽结构与人Relaxin-2相同。持续灌注 Serelaxin 已在临床上证明能降低心衰病人的心血管和全因死亡率，改善呼吸困难，改善心损伤，增加肾血流量等。然而，由于Serelaxin半衰期较短，人体内清除快，在持续灌注停止后药物浓度迅速下降，药效受限，并且有约1/3的病人因血压降低(降低>40mmHg)副作用而降低给药量甚至停药。 RXFP1是人Relaxin-2的同源受体，RXFP1被Relaxin-2激活后产生CAMP,增加NO，进而发挥舒张血管，抗纤维化及抗炎等作用。激活 RXFP1 能发挥 Relaxin-2多肽类似的效果。 综上，可用于临床的RXFP1小分子激动剂亟待开发，目前该靶点仅有阿斯利康的AZD5462处于临床研发之中。 恒瑞公开一篇专利WO2026041118A1对AZD5462进行了专利突破，突破策略是在其桥环上引入取代基，公开了以下四个化合物。 恒瑞在专利WO2025077841A1中采用了环外双键，代表性化合物如下。 不知道针对甲氧基进行专利突破的可操作性如何，比如以下结构 2025年中国自主研发上市的小分子药物是如何突破专利的 中国科学院人才交流开发中心举办人工智能赋能药物研发全过程应用实践高级研修班