Cotadutide

胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）的出现代表了肥胖药物治疗的重大突破。然而，其单靶点机制存在局限性。近年来，靶向多种通路和多个靶点的联合策略已成为减重药物研发的前沿。本综述系统探讨了基于GLP-1RA的联合减重策略，重点关注两个主要方向的科学原理和研究进展：单药多靶点激动剂和多种药物联合治疗。在单药多靶点策略中，胰高血糖素样肽-1受体/葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体（GLP-1R/GIPR）双重激动剂、胰高血糖素样肽-1受体/胰高血糖素受体（GLP-1R/GCGR）双重激动剂、胰高血糖素样肽-1受体/胰淀素受体（GLP-1R/AMYR）双重激动剂以及三重激动剂，通过协同调节食欲、能量代谢和脂肪分解，实现了超越传统单药的减重效果。在多种药物联合治疗中，自由联合提供了灵活性，而固定剂量组合提高了便利性和依从性。这些策略改善了减重和代谢结局，包括肝脏脂肪和心脏代谢参数。在安全性方面，胃肠道事件最为常见。然而，随着靶点数量的增加和剂量的递增，潜在的风险如心率增加和低血糖值得关注，长期使用时尤其需要考虑甲状腺和肌肉安全性。未来的研究应侧重于优化个体化治疗策略、开展不同机制药物的头对头比较、开发口服制剂以及探索长期维持方案，以推进全面的肥胖管理。1.Introduction 全球肥胖流行已成为21世纪最严重的公共卫生挑战之一，影响约6.5亿人口。基于体重指数（BMI）标准，全球约14%的成年人患有肥胖症，另有24%被归类为超重，且这些比率持续呈上升趋势。近期预测表明，到2050年全球超过一半的成年人口可能受到超重或肥胖的影响。肥胖本身是一种慢性疾病，也是2型糖尿病（T2DM）、心血管疾病、代谢功能障碍相关脂肪肝病（MAFLD）和多种癌症的主要危险因素，给社会和个人带来沉重负担。因此，开发有效且安全的减重药物已成为亟待解决的关键临床优先事项。当前肥胖的主要干预措施包括生活方式干预、减重手术和药物治疗。生活方式干预往往难以维持长期疗效，而减重手术因其侵入性和潜在并发症风险受到限制。因此，药物治疗成为肥胖的重要干预手段。主要的减重药物类别包括：脂肪吸收抑制剂（如奥利司他）；基于肠促胰岛素的药物，主要是单靶点GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）和多靶点激动剂；作用于中枢神经系统的食欲抑制剂；以及用于其他适应症但具有减重作用的药物。最近，胰淀素已成为下一代抗肥胖药物治疗的有前景的靶点。目前，全球减重药物的研发进展迅速，主要药物靶点包括GLP-1R、葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体（GIPR）和胰高血糖素受体（GCGR）。在这些众多治疗靶点中，GLP-1靶点的价值已得到广泛认可。GLP-1RA靶向这一关键肠促胰岛素激素并激活GLP-1受体，不仅调节血糖水平，还通过中枢神经系统抑制食欲和延缓胃排空减少能量摄入，从而成为肥胖治疗中最广泛使用的选择之一。然而，肥胖的发生发展涉及食欲调节、能量代谢和胃肠激素等多个生理系统的失衡，使其成为一种经典的多靶点疾病。单靶点药物往往不足以全面干预这一复杂的病理过程。近年来，针对多种通路和多个靶点的联合干预概念逐渐兴起，已成为推动新一代抗肥胖药物研发的重要方向。目前主要包括两种形式：（1）单分子多靶点激动剂（如双重或三重受体激动剂）；（2）GLP-1RA与其他作用机制药物的联合使用。该策略有望在增强疗效的同时减少不良反应，从而获得更好的临床结局。在此背景下，本文以GLP-1RA作为肥胖联合治疗的基石，系统综述其在联合策略中的科学原理和研究进展，主要涵盖基于GLP-1的多靶点激动剂的开发及临床证据，以及GLP-1RA与其他药物联合使用的证据，并探讨未来的机遇与挑战，旨在为研究和临床实践提供参考。 2.GLP-1RA GLP-1RA是一类靶向GLP-1受体的新型药物。GLP-1是肠道内分泌细胞在食物摄入后释放的激素，以葡萄糖依赖的方式刺激胰岛素分泌并抑制胰高血糖素分泌，从而降低血糖。此外，GLP-1延缓胃排空并抑制食物摄入，从而在最大化营养吸收的同时限制体重增加。然而，天然GLP-1在血液中数分钟内即被降解，这限制了其直接治疗用途。GLP-1RA采用多种化学修饰策略――包括氨基酸序列优化、融合蛋白、脂肪酸酰化、PEG化和聚合物缓释制剂――来减缓药物降解并延长作用持续时间。目前，多种GLP-1RA已在临床中使用，例如司美格鲁肽和利拉鲁肽已被批准用于治疗肥胖。GLP-1RA具有良好的安全性，不仅能有效降低体重，还能显著改善代谢综合征相关参数。在此基础上，研究人员正在开发同时作用于GLP-1受体和其他相关受体（如GIPR和GCGR）的多靶点激动剂。基于GLP-1的治疗扩展至多靶点方法，可能在血糖控制、体重管理、脂质代谢和心脏保护方面产生协同获益，从而优化代谢和心血管结局。 3.Clinical Trials of Single-Agent Multi-Target GLP-1RAs 这类药物由单一分子实体定义，可同时作用于两个或多个不同的药理靶点（如受体、酶、离子通道），通过协同或互补的复杂机制发挥治疗作用。在体重管理领域，结合GLP-1受体与其他受体的多靶点激动剂正展现出巨大的治疗潜力。以下各节总结了每类基于GLP-1的减重联合策略的代表性临床试验进展。 3.1. Dual Agonists 3.1.1. GLP-1R/GIPR Dual Agonists GLP-1R/GIPR双重激动剂是一类新型多靶点药物，通过协同激活GLP-1R和GIPR实现显著的体重减轻。其显著疗效源于三重协同机制：在中枢水平，同时激活下丘脑摄食中枢的两个受体可强力抑制食欲；在脂肪代谢方面，这些药物根据机体能量状态发挥调节作用，餐后促进脂肪储存，空腹时加速脂肪分解；此外，GIP成分可减轻GLP-1诱导的胃肠道不良反应，从而改善药物耐受性并允许使用更高剂量的GLP-1RA以增强疗效。 3.1.1.1. Tirzepatide 替尔泊肽是全球首个获批的GLP-1R/GIPR双重激动剂。通过协同激活两种肠促胰岛素受体，它大幅增强了减重疗效。作为目前最具代表性的GLP-1R/GIPR双重激动剂，替尔泊肽的疗效和安全性已通过多项III期临床试验（尤其是SURMOUNT系列）得到验证。在针对无T2DM的肥胖患者的SURMOUNT-1试验中，每周一次皮下注射替尔泊肽治疗72周，5 mg、10 mg和15 mg剂量组分别实现平均体重降低15.0%、19.5%和20.9%，均显著优于安慰剂的3.1%。长期随访（176周）证明了持续的减重效果。在针对肥胖伴T2DM患者的SURMOUNT-2试验中，10 mg和15 mg剂量组72周时平均体重分别降低12.8%和14.7%，均显著优于安慰剂。SURMOUNT-3研究了强化生活方式干预后替尔泊肽的附加减重疗效，在已实现≥5%体重减轻的患者中，后续替尔泊肽治疗72周带来额外18.4%的平均体重减轻。随机撤药试验SURMOUNT-4显示，停药52周后体重显著反弹（+14.0%），而继续治疗组进一步减轻5.5%，连续治疗88周总体重降低高达25.3%。在中国（SURMOUNT-CN）和日本（SURMOUNT-J）人群中进行的III期试验证实，治疗52至72周后，替尔泊肽组平均体重降低范围为13.6%至21.1%，达到≥5%体重减轻的比例显著高于安慰剂。事后分析表明，体重减轻越多，心脏代谢参数的改善越明显，且替尔泊肽显著降低10年内发生T2DM的预测风险。各试验中，替尔泊肽相关的最常见不良事件为胃肠道事件（恶心、腹泻和呕吐），通常为轻中度，多发生在剂量滴定期，随治疗继续而减弱。目前有多项正在进行或计划的试验探索替尔泊肽在减重管理中的扩展作用。 3.1.1.2. Maridebart Cafraglutide（AMG133） Maridebart cafraglutide（MariTide）是一种长效肽-抗体偶联物，结合了GLP-1受体激动和GIP受体拮抗作用。在肥胖患者中的I期随机双盲安慰剂对照试验评估了MariTide单次和多次给药的疗效。单次给药后，最高剂量组（840 mg）在第92天达到平均体重降低8.2%，效果持续至第120天。多次递增剂量给药显示出剂量依赖性疗效，最高剂量组（420 mg）在第85天达到平均体重降低14.5%，且在停药150天后仍保持11.2%的体重减轻。II期随机双盲安慰剂对照剂量范围研究在两个独立队列（肥胖队列和肥胖伴T2DM队列）中评估了MariTide。结果显示，肥胖队列中MariTide组平均体重降低范围为12.3%至16.2%，显著优于安慰剂的2.5%；肥胖伴T2DM队列中活性治疗组平均体重降低范围为8.4%至12.3%，而安慰剂组为1.7%。这表明MariTide可显著减轻肥胖患者体重，无论是否合并T2DM。MariTide最常见的不良事件是胃肠道反应（恶心、呕吐），主要为轻中度且短暂，通过剂量递增或较低起始剂量可改善耐受性。目前MariTide正在多项III期临床试验中进行系统评估。 3.1.1.3. VK2735 VK2735是由Viking Therapeutics开发的GLP-1R和GIPR双重激动剂，已开发皮下和口服两种剂型用于治疗肥胖等代谢性疾病。在II期VENTURE试验中，皮下注射VK2735（15 mg）治疗13周，平均体重较基线降低14.7%（安慰剂校正后为13.1%）。另一项13周的II期试验显示，口服VK2735（15-120 mg）产生了显著且剂量依赖性的体重减轻，最高剂量组（120 mg）平均体重降低12.2%。两项临床试验中，最常见的不良事件为胃肠道事件，大多数事件为轻中度。目前两项为期78周的III期试验VANQUISH 1和VANQUISH 2正在评估VK2735在无T2DM的肥胖患者以及伴T2DM的超重或肥胖患者中的疗效。 3.1.1.4. CT-388 CT-388是一种处于开发阶段的GLP-1/GIP受体双重激动剂，用于治疗肥胖及其合并症（包括T2DM）。该药物选择性激活两种受体以整合营养相关信号，调节能量稳态，从而抑制食欲并改善血糖控制。其关键设计特征是强效受体激活且对两种靶点的β-抑制蛋白招募极少，这种偏向性激动减少受体内化和脱敏，促进持续的药理活性。在II期试验中，每周一次皮下注射CT-388（24 mg）在肥胖患者中治疗48周产生22.5%的体重减轻，且未观察到平台期。该药物耐受性良好，胃肠道事件主要为轻中度。另一项II期研究正在评估CT-388在超重或肥胖伴T2DM患者中的疗效、安全性和耐受性。CT-388的肥胖III期项目预计于2026年第一季度启动，未来研究还将评估其与胰淀素类似物petrelintide的联合使用。 3.1.2. GLP-1R/GCGR Dual Agonists GCGR主要在肝细胞表达，其激活促进糖原分解、糖异生和脂肪分解，从而增加肝脏葡萄糖输出和能量消耗。GLP-1R广泛分布于中枢和外周神经系统，其激活延缓胃排空并抑制食欲，减少能量摄入。这两种互补机制共同促进体重减轻，支持GCGR/GLP-1R双重激动剂作为肥胖治疗策略的开发。 3.1.2.1. Mazdutide 玛仕度肽（IBI362）是一种哺乳动物胃泌酸调节素类似物，由信达生物和礼来共同开发。它结合了GLP-1R介导的血糖控制和体重改善与GCGR介导的能量消耗增加和肝脏脂肪代谢改善。玛仕度肽在多项临床研究中显示出显著的减重和降糖疗效，并额外改善腰围、血脂、血压、血清尿酸、肝酶和肝脏脂肪含量。两项在中国人群中开展的II期临床试验显示，玛仕度肽具有显著减重疗效和良好的安全性。在T2DM患者中，治疗20周后，玛仕度肽组（3 mg、4.5 mg和6 mg）平均体重降低7.1%，显著优于度拉糖肽（2.7%）和安慰剂（1.4%）。在超重或肥胖不伴T2DM患者中，玛仕度肽治疗24周产生剂量依赖性体重减轻：3 mg、4.5 mg和6 mg组分别为6.7%、10.4%和11.3%，而安慰剂组体重增加1.0%；9 mg队列疗效更显著，平均体重降低13.3%。III期双盲安慰剂对照GLORY-1试验评估了玛仕度肽在超重或肥胖中国患者中的减重疗效，治疗48周时，4 mg和6 mg组平均体重分别降低10.09%和12.55%，而安慰剂组体重增加0.45%。III期GLORY-2试验评估了玛仕度肽9 mg在中国肥胖成人中的疗效，治疗60周时，玛仕度肽9 mg组平均体重降低18.55%，安慰剂组为3.02%；在无T2DM患者中，体重降低更为显著（20.08%）。玛仕度肽还改善了心脏代谢参数，并在基线肝脏脂肪≥10%的患者中显著降低了肝脏脂肪含量。这些研究普遍报告玛仕度肽耐受性良好，最常见的不良事件为轻中度胃肠道事件。目前多项III期临床试验正在进行，以进一步评估玛仕度肽在特定人群中的价值。 3.1.2.2. Cotadutide Cotadutide（MEDI0382）是一种合成OXM类似物，经脂肪酸酰化延长半衰期，是一种强效GLP-1R/GCGR双重激动剂。在IIa期研究中，cotadutide达到平均体重降低3.41 kg，显著优于安慰剂的0.13 kg。IIb期研究显示，治疗54周后，cotadutide较安慰剂显著降低体重，其中300 μg剂量组实现5.02%的体重降低，优于利拉鲁肽和安慰剂。安全性方面，最常见的不良事件为恶心和呕吐，多数反应随时间推移而减轻。 3.1.2.3. Survodutide Survodutide（BI 456906）是一种研究性GLP-1R/GCGR双重激动剂，经脂肪酸酰化延长半衰期。该药物整合双重受体信号以减少食物摄入、增加能量消耗并降低肝脏脂肪含量，带来包括减重在内的多种代谢益处。II期随机双盲安慰剂对照剂量范围试验显示，治疗46周时，每周一次survodutide产生剂量依赖性体重降低：0.6 mg、2.4 mg、3.6 mg和4.8 mg组分别为6.2%、12.5%、13.2%和14.9%，均显著优于安慰剂的2.8%。在T2DM患者中的另一项II期试验评估了血糖控制和体重，治疗16周后，survodutide（≥1.8 mg）平均体重降低8.7%，优于 semaglutide的5.3%。两项研究中，胃肠道事件（恶心、腹泻）是最常见的不良事件。目前多项全球多中心III期临床试验正在系统评估survodutide在不同人群中的疗效和安全性。 3.1.3. GLP-1R/AMYR Dual Agonists 3.1.3.1. Amycretin Amycretin是诺和诺德开发的一种长效GLP-1R和胰淀素受体（AMYR）双重激动剂。其双重机制涉及GLP-1R介导的食欲抑制、胃排空延迟和胰岛素分泌增强，以及AMYR介导的中枢饱腹感增强、脂肪氧化和能量消耗增加。目前已开展两项早期研究评估其减重潜力。在口服amycretin的I期试验中，第12周（85天）时体重降低范围为10.4%至13.1%，均显著超过安慰剂的1.2%。皮下amycretin的Ib/2a研究显示，治疗36周后，最高剂量（60 mg）组平均体重降低24.3%，显著优于安慰剂的1.1%。一项II期剂量范围试验评估了皮下和口服amycretin在T2DM患者中的降糖和减重疗效，治疗36周后，皮下amycretin最大降低14.5%，口服amycretin最大降低10.1%，均显著优于安慰剂，且高剂量组未出现平台期。各试验中，amycretin最常见的不良事件为轻中度胃肠道事件（恶心、呕吐），发生率呈剂量依赖性，可通过剂量递增管理。诺和诺德计划于2026年第一季度启动amycretin在超重或肥胖成人中的III期项目。 3.2. Triple Agonists 3.2.1. GLP-1R/GIPR/GCGR Triple Agonists 三重受体激动剂的开发尚处于早期阶段，进入临床试验的候选药物很少。GLP-1受体激活延缓胃排空、抑制食欲并促进胰岛素分泌；GIP受体激活增强餐后胰岛素分泌和脂质代谢；胰高血糖素受体激活增加能量消耗和脂肪氧化。这些机制共同为肥胖治疗提供了一种有效策略。 3.2.2. Retatrutide Retatrutide是礼来开发的首个GLP-1R/GIPR/GCGR三重激动剂，代表了下一代肥胖药物治疗的新前沿。一项48周II期试验在肥胖患者中评估了retatrutide，12 mg剂量组体重降低24.2%，显著优于安慰剂的2.1%。在T2DM患者的36周II期试验中，≥4 mg剂量组的体重降低范围为10.37%至16.94%，显著优于安慰剂和度拉糖肽1.5 mg。双能X线吸收测定法（DXA）亚组研究证实，retatrutide可减少总脂肪量高达26.1%，且不伴随不成比例的瘦体重流失，表明减重主要由脂肪驱动并改善了身体成分。Retatrutide最常见的不良事件为剂量相关的胃肠道效应（如恶心和呕吐），主要为轻中度，可通过低起始剂量管理。此外，观察到剂量依赖性的心率增加，通常在治疗中期达峰后逐渐消退。目前多项III期试验正在评估retatrutide在不同肥胖人群中的疗效，并评估除减重外的合并症结局。 3.2.3. UBT251 UBT251是一种长效合成肽三重受体激动剂，靶向GLP-1、GIP和GCG受体，由联邦生物科技（珠海横琴）有限公司和诺和诺德共同开发。一项在中国的II期试验评估了UBT251在超重或肥胖患者中的疗效，治疗24周时，UBT251组体重降低19.7%，显著优于安慰剂的2.0%。UBT251表现出良好的安全性和耐受性，与肠促胰岛素类药物一致。诺和诺德正在开发UBT251：一项全球Ib/2a期试验预计于2027年获得主要数据；一项针对T2DM的II期试验计划于2026年下半年启动。另一项针对肥胖和慢性肾脏病的II期试验由联邦生物科技进行。 4.Clinical Trials of GLP-1RA-Based Multi-Drug Combinations 多种药物联合治疗包括自由组合和固定剂量组合（FDCs）。两种策略均结合不同作用机制的药物以实现协同效应、减少或延迟耐药、优化方案安全性，并最终改善长期依从性和总体疗效，但在具体实施上存在差异。 4.1. Free Combination 自由药物组合保留单独的制剂，在剂量和给药方案上提供灵活性，同时保持每种药物的独立药代动力学特性。该策略将GLP-1RA与不同的抗肥胖药物联合，实现对复杂性肥胖患者的个体化管理。 4.1.1. Exenatide+Dapagliflozin GLP-1受体激动剂和钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂通过不同机制降低血糖和体重。GLP-1RA抑制食欲并延缓胃排空以减少食物摄入，而SGLT2抑制剂促进糖尿导致热量损失。两者联合减少能量摄入并增加输出，产生叠加的减重效果。DURATION-8研究显示，在二甲双胍控制不佳的T2DM患者中，艾塞那肽联合达格列净治疗28周，平均体重降低3.41 kg，≥5%体重减轻的比率为33%，均显著优于任一单药治疗，表明对体重减轻有协同作用。常见不良事件包括腹泻、注射部位结节、恶心和尿路感染，未发生严重或低血糖事件。 4.1.2. Liraglutide+BI1820237 BI 1820237/利拉鲁肽组合激活神经肽Y受体2型（NPY2R）和GLP-1R，产生中枢/外周协同：双重食欲抑制和胃排空延迟减少摄入并增强饱腹感，驱动显著体重减轻。在I期研究中，BI 1820237联合利拉鲁肽协同延迟胃排空，并使单餐能量摄入减少622-1069 kcal。视觉模拟量表（VAS）评分证实饥饿感降低和饱腹感增强。该组合耐受性良好，胃肠道事件可控。 4.1.3. Semaglutide+ PYY1875 肽YY（PYY）是GLP-1受体激动剂治疗肥胖的潜在辅助药物。GLP-1RA通过下丘脑机制抑制食欲并延缓胃排空，而PYY作为一种肠道衍生的厌食激素，通过Y2受体抑制饥饿信号。一系列临床前和临床研究评估了长效PYY3-36类似物PYY1875单药及与司美格鲁肽联合用于肥胖的疗效。II期试验中，PYY1875 1.0 mg联合司美格鲁肽在56周时实现5.25%的体重降低，优于安慰剂联合司美格鲁肽的3.10%，额外降低2.15%具有统计学显著性但临床意义有限。 4.2. Fixed-Dose Combination (FDC) 此类药物指将两种或更多种药物以优化的比例组合成单一剂型（如片剂、注射剂），有助于提高治疗依从性。 4.2.1. CagriSema 在FDC中，CagriSema是循证支持最充分的选项。一项网络荟萃分析显示其减重效果优于安慰剂和替尔泊肽。诺和诺德的这一FDC将司美格鲁肽与卡格列肽组合，用于协同体重管理：卡格列肽通过下丘脑作用增强饱腹感和胃排空延迟，而司美格鲁肽通过抑制食欲、调节胰岛素和胃排空减少摄入。在T2DM患者的II期试验中，CagriSema治疗32周实现15.6%的体重降低，优于司美格鲁肽单药的5.1%和卡格列肽单药的8.1%。关键的IIIa期REDEFINE 1试验证实了CagriSema在超重或肥胖伴合并症患者中的长期疗效，治疗68周时，CagriSema组体重降低20.4%，显著优于安慰剂、卡格列肽和司美格鲁肽。REDEFINE 2评估了CagriSema在肥胖伴T2DM患者中的疗效，治疗68周时CagriSema组体重降低13.7%，显著优于安慰剂。REIMAGINE 2证明，在二甲双胍治疗的T2DM患者中，CagriSema（2.4 mg/2.4 mg）治疗68周体重降低14.2%，优于司美格鲁肽2.4 mg的10.2%。REDEFINE 4是一项头对头试验，在800名肥胖成人中比较CagriSema和替尔泊肽，治疗84周时CagriSema（2.4 mg/2.4 mg）体重降低23%，而替尔泊肽15 mg组为25.5%，未达到优效性。这些临床试验一致表明，CagriSema在减重方面显著优于各单药成分和安慰剂，但不优于替尔泊肽。其安全性特征与各组分一致，最常见的不良事件为胃肠道反应（恶心、腹泻），多于安慰剂组但主要为轻中度且短暂，总体耐受性良好。目前CagriSema的全球III期REDEFINE项目和T2DM领域的REIMAGINE项目正在多个队列中进一步评估其疗效和安全性。诺和诺德已向FDA提交了每周一次CagriSema（2.4 mg/2.4 mg）的新药申请，预计于2026年获得审评结果。 5.Discussion 本综述探讨了以GLP-1受体激动剂为中心的联合减重策略，重点关注单药多靶点激动剂和多种药物联合。多靶点激动剂通过单一分子靶向GLP-1R、GIPR、GCGR和AMYR，可能产生叠加或协同效应，实现比单药治疗更显著的减重效果，并改善代谢参数。自由药物和固定剂量组合提供了灵活的治疗选择。临床证据表明这些策略改善了体重管理和代谢结局，尽管胃肠道事件常见。联合策略可能增加心率和低血糖风险，甲状腺和肌肉安全性需要长期评估。高成本和可及性有限仍是障碍。未来研究将聚焦于个体化治疗、头对头比较、口服制剂和长期维持策略。 5.1. Synergistic Mechanisms of Multi-Target Agonists: The Key to Potent Weight Loss 与传统单靶点GLP-1药物相比，多靶点激动剂通过单一分子作用于多个受体，产生协同的“1+1>2”效应，这是其卓越减重结局的基础。这些机制使得减重幅度得到显著改善。值得注意的是，GLP-1R/GIPR/GCGR三重激动剂retatrutide整合了食欲抑制、脂肪分解和能量消耗，其临床数据显示出迄今为止最强的减重潜力，48周降低高达24.2%，清晰阐释了多靶点协同的力量。此外，这些药物在减少肝脏脂肪和改善心脏代谢危险因素方面展现出综合获益，凸显了其在代谢性疾病管理中的价值。 5.2. Free Combinations vs. Fixed-Dose Combinations: Distinct Advantages 关于GLP-1RA自由联合用于体重管理的证据仍然有限，尚未显示出明显的疗效优势。然而，这种方法在剂量滴定和药物组合上提供了灵活性，适合个体化治疗。FDC虽然灵活性较低，但提高了便利性和依从性，适合长期管理。早期研究为确定FDC的最佳组成提供了依据。 5.3. Safety: A Key Determinant of Clinical Utility 基于GLP-1R的治疗最常见不良事件为胃肠道反应（恶心、呕吐、腹泻），主要为轻中度并随治疗继续而减轻。具有更高剂量和多个靶点的联合策略可能实现更大的体重减轻，但需要谨慎的安全性管理。不良事件可通过剂量递增缓解。GLP-1-based治疗可能导致骨骼肌质量流失，占总体重减轻的25-30%，这种模式与饮食诱导的体重减轻相似，但目前尚无证据表明GLP-1-based治疗单独导致具有临床意义的肌少症，这种肌肉流失可通过增加蛋白质摄入和抗阻训练有效管理。在精神安全性方面，多项大型临床试验和药物警戒研究表明GLP-1受体激动剂不会显著增加抑郁、焦虑或自杀意念的风险，但对精神障碍患者或服用精神药物者仍需仔细监测。尽管早期研究引发了GLP-1-based治疗可能致甲状腺髓样癌风险的担忧，但最近的发现提示潜在的保护作用。某些安全性信号，包括对心血管参数和血糖水平的影响，已有报道并值得关注。Retatrutide表现出剂量依赖性的心率增加，在24周达峰后逐渐下降。玛仕度肽也与低血糖和上呼吸道感染等不良事件相关。未来发展应平衡疗效和安全性。 5.4. Economic Cost: A Key Barrier to Accessibility GLP-1RA在肥胖治疗中的市场正在迅速扩大。然而，保险覆盖不足、地区差异和冷链物流加剧了获取不平等。尽管成本高昂，但在减少T2DM、心血管疾病和MAFLD进展方面的获益可能抵消长期并发症的成本。此外，体重减轻可能改善生活质量并产生社会经济收益。 5.5. Future Perspectives 展望未来，以下方向值得特别关注： 5.5.1. Individualized Therapy 个体化治疗策略正在兴起。在肥胖伴T2DM患者中，替尔泊肽和玛仕度肽已显示出显著的减重获益。试验正在MAFLD、OSA和心力衰竭等人群中研究这些药物。未来研究应基于不同机制药物确定最佳患者亚群（例如基于T2DM、MASH或OSA状态）。GLP-1RA的围手术期使用代表了重度肥胖的综合治疗方法。 5.5.2. Head-to-Head Comparisons 直接比较不同疗法的头对头研究对于建立治疗标准和提供临床决策的关键证据至关重要。当前基于GLP-1的联合策略的关键头对头比较包括：不同机制靶点的比较，如TRIUMPH-5比较retatrutide和替尔泊肽以确定GCGR激动的附加价值；多项III期试验比较FDC CagriSema与替尔泊肽以评估不同联合策略的相对优劣；以及超越减重的比较，例如GLORY-3在MAFLD患者中比较玛仕度肽和司美格鲁肽。除了正式的头对头试验，来自代表性研究的跨试验比较也提供了对不同GLP-1-based策略相对疗效的初步见解。总体而言，基于现有证据，retatrutide、CagriSema和替尔泊肽似乎是基于GLP-1的联合减重策略中最有前景的药物，但仍需进一步的头对头试验确认。 5.5.3. Development of Oral Formulations 为提高便利性和依从性，口服制剂是关键重点，研究其长期疗效对增强依从性和扩大选择具有重要意义。口服amycretin在12周时显示出与皮下给药相当的减重效果（10.4-13.1%）。同样，口服VK2735在13周时实现了高达12.2%的剂量依赖性体重减轻。这些进展可能提供更便利的选择，但口服制剂必须克服生物利用度、胃肠道稳定性和局部效应等挑战。 5.5.4. Long-Term Management and Strategic Exploration 肥胖作为一种慢性疾病需要长期管理。目前的疗效数据主要来自中期试验，缺乏五年以上的数据。SURMOUNT-4证明停药导致体重反弹，而维持治疗可持续减重。低剂量方案可能提供灵活的长期选择。在需要进一步治疗的患者中，替尔泊肽在生活方式干预基础上提供了18.4%的额外体重减轻。将药物治疗与生活方式干预相结合可能优化长期结局。 5.6. Research Progress Remains Subject to Dynamic Updates 鉴于基于GLP-1的联合减重策略领域进展迅速且频繁更新，本综述部分引用了新闻稿或临床试验注册信息（例如口服VK2735、UBT251以及某些CagriSema和amycretin试验的结果）而非同行评审出版物，以呈现最新信息。因此，对这些药物的疗效和安全性应谨慎解读以避免过度解释，相关结论有待更多同行评审文章正式发表后进一步验证和更新。 6.Conclusion 总之，基于GLP-1RA的策略正从单药多靶点方法向多种药物联合治疗演变，走向互补机制和综合管理。这些疗法产生显著的体重减轻并改善代谢结局。随着长期数据的积累和个体化策略的发展，这些进展可能改善肥胖管理并扩大治疗选择。

点击“蓝字”关注我们 编者按： 我国糖尿病患者中慢性肾脏病（CKD）的患病率高达32.7%，已成为终末期肾病（ESRD）的主要原因，及时干预至关重要。近年来，随着RAS抑制剂、SGLT2抑制剂、非甾体MRA及GLP-1受体激动剂等药物的循证证据不断积累，糖尿病肾脏病（DKD）的治疗已从传统的单一控制血糖，转向多靶点、多机制的“修正治疗”策略。5月24日，在第二十二届北大糖尿病论坛（PUDF 2026）上，天津医科大学朱宪彝纪念医院陈莉明教授基于最新研究进展，系统梳理了糖尿病慢性肾脏病的流行病学、发病机制、筛查分期及修正治疗策略[1]。本刊整理报告核心内容，以飨读者。 一、沉重的负担：近三分之一中国糖尿病患者合并CKD 我国糖尿病CKD现状严峻。根据中国糖尿病慢性并发症研究，糖尿病人群中合并CKD的比例高达32.7%，即近三分之一的糖尿病患者受到CKD的困扰，其中，因大量蛋白尿所致的占比达30.9%，因肾小球滤过率（eGFR）下降导致的占5.3%[2]。相较之下，一般人群CKD的总患病率仅为10.8%[3]。 糖尿病慢性肾脏病已然成为我国ESRD的首要原因，占比超过50%。据估算，我国约有2340万2型糖尿病合并CKD患者，给公共卫生系统带来了巨大的压力[3]。 面对如此沉重的疾病负担，一个核心问题随之浮现：为什么糖尿病患者如此容易发生肾脏损害？要回答这个问题，需要深入理解其发生发展的内在机制。 二、多重机制的协同：从代谢紊乱到血流动力学异常 糖尿病慢性肾脏病的发生发展涉及多重机制，主要可分为代谢紊乱和血流动力学异常这两大类[4,5]（图1）： 第一类是代谢紊乱，包括高血糖、高血压、血脂异常、内皮功能障碍，以及晚期糖基化终末产物（AGEs）的积聚。这些代谢异常共同构成了糖尿病慢性肾脏病发生的基础。 第二类是血流动力学异常，这也是目前主流观点认为导致肾脏损害的核心机制。主要表现为肾小球高滤过、高灌注、高压力状态，管球平衡失调，以及RAAS系统的过度激活。 在这两大因素的共同作用下，多种细胞因子（包括促炎因子、血管新生因子如VEGF等）被激活，进一步促进了肾小球的高滤过、高压力和高渗透，同时引发炎症反应。病理上，则表现为肾小球、肾小管及肾间质的广泛病变。 图1. 糖尿病慢性肾脏病的主要发病机制 图1所示的发病机制充分说明其发生和发展是一个漫长的过程。如何在临床实践中早期识别这些病理改变，在可逆转的阶段启动干预？这就需要对高危人群进行规范化筛查和精准分期。 三、如何早期识别？关口前移，早期筛查与分期 早期识别是糖尿病慢性肾脏病修正治疗的前提。通过规范筛查和精准分期，可以在可逆转的阶段启动干预，最大限度地延缓疾病进展。 如何筛查？ 目前推荐的筛查指标主要有两项[1]： eGFR：采用CKD-EPI公式计算<60 ml/min/1.73m2定义为eGFR下降； UACR（尿白蛋白/肌酐比值）：需在3~6个月内重复检测，3次中至少2次异常方可确认。 需要注意的是，24小时内运动、感染、发热、慢性心力衰竭、血糖过高、经期、血压过高、酮症酸中毒等因素均可造成假阳性结果，应在检测前予以排除。 何时筛查？ 因为1型和2型糖尿病的发病特点不同，其筛查时机也不同[1]： 1型糖尿病（T1DM）：病程5年以上应启动筛查； 2型糖尿病（T2DM）：确诊时即应进行首次筛查。 如何进行风险分层？ KDIGO风险分期系统结合eGFR和UACR 两个核心指标[1]。  eGFR分期：G1期为≥90，G2期为60~89，G3a期为45~59，G3b期为30~44，G4期为15~29，G5期为<15 ml/min/1.73m2。 UACR分期：A1期为<30，A2期为30~300，A3期为>300 mg/g。 结合两者数据，可对DKD的进展风险进行分层（图2）： 绿色（低风险）：G1~G2合并A1； 黄色（中风险）：G1~G2合并A2或G3a合并A1； 橙色（高风险）：G1~G2合并A3、G3a~G3b合并A2、G3b合并A1、G4合并A1~A2； 红色（极高风险）：G3a~G4合并A3以及G5合并任何A分期。 图2. 慢性肾脏病的KDIGO分期系统 临床根据不同的风险分层给予相应的干预。早期筛查和干预可有效延缓DKD的病程进展。研究发现，若不进行有效干预，80%的持续微量白蛋白尿患者，在10~15年内进展至大量蛋白尿。约50%的大量蛋白尿患者在10年内进展至ESRD，75%以上在20年内进展至ESRD[3]。 四、修正治疗：从单一干预到多靶点联合 在完成早期筛查和风险分层之后，如何对不同阶段的糖尿病慢性肾脏病患者进行有效干预，成为临床管理的核心。修正治疗的策略已从传统的单一血糖控制，转向多危险因素、多靶点联合的综合管理模式。 在干预之前，首先需要对危险因素进行分类。不可变因素包括年龄、性别、种族和遗传背景，缺乏有效干预手段；可变因素则包括生活方式（吸烟、饮酒、运动）、血糖、血压、血脂和肥胖，这些是修正治疗的着力点（图3）。 在明确了可干预靶点之后，修正治疗从最基础的生活方式干预开始，逐步向药物精准治疗递进。 图3. 糖尿病慢性肾脏病的危险因素 生活方式干预为基础 生活方式干预是治疗的基础，推荐每日蛋白的摄入保持在0.8 g/kg，同时戒烟、限酒，进行规律运动和体重管理。这些生活方式干预措施已经被证实成本低、获益广[6]。  强化血糖管理 强化降糖也可以有效延缓糖尿病慢性肾脏病的进展。VADT研究显示，强化降糖治疗可将蛋白尿增加的比例从常规组的13.8%降至9.1%，具有临床意义[7]。 RAS抑制剂为DKD基础用药 RAS抑制剂长期以来一直是DKD的基础用药，被推荐尽早开始使用。RENAAL研究证实，氯沙坦可降低肾衰复合终点风险16%；IDNT研究显示，厄贝沙坦相比安慰剂降低肾衰复合终点风险20%，相比氨氯地平降低23%[8,9]。 叠加SGLT2抑制剂，肾脏获益明确 SGLT2抑制剂被证实在降糖之外，有独立的肾脏保护作用。以肾脏事件为主要终点的CREDENCE和DAPA-CKD等多项研究显示，SGLT2抑制剂可使肾脏复合终点风险下降30%~40%，同时延缓eGFR下降、减少蛋白尿[10-14]。 叠加非甾体MRA（非奈利酮），抗炎抗纤维化 非甾体MRA（非奈利酮）是近年来DKD治疗的重要进展，其机制在于阻断MR过度活化，抑制炎症和纤维化基因表达。基础研究进一步显示，非奈利酮可改善肾小球损伤、肾小管线粒体功能障碍及足细胞损伤[15,16]。 FIDELIO-DKD研究证实，在优化RAS抑制剂基础上，非奈利酮可显著降低肾脏复合终点风险，各亚终点均显示获益。在轻至中重度T2D相关CKD患者中，使用非奈利酮4个月后UACR降低超过30%，且作用持续[17-19]。 GLP-1受体激动剂，联合治疗的选择 GLP-1受体激动剂同样具有肾脏获益，可作为联合治疗的选择之一。LEADER研究显示利拉鲁肽降低肾脏复合终点风险22%，SUSTAIN 6研究显示司美格鲁肽降低46%，REWIND研究显示度拉糖肽降低15%。AWARD-7研究在CKD 3-4期患者中比较度拉糖肽与甘精胰岛素，结果显示1.5mg度拉糖肽降低风险55%[20-23]。FLOW研究评价了司美格鲁肽的肾脏获益结局，证实司美格鲁肽显著降低肾脏复合终点事件风险达24%[24]。 联合治疗：延缓DKD进展的希望 越来越多的证据支持通过多种药物的叠加使用，进一步延缓DKD的进展。 其中，四联治疗的心肾结局获益已得到多项大型研究的支持。综合分析CREDENCE、CANVAS、LEADER（GLP-1RA荟萃分析）、FIDELIO-DKD和FIGARO-DKD研究的结果显示，在RAS阻断剂基础上联用SGLT2抑制剂、GLP-1受体激动剂和非甾体MRA，可显著降低MACE风险（HR=0.65）和心血管病死亡风险（HR=0.64）[25]。 生存获益同样令人鼓舞。对50岁开始接受上述联合治疗的T2DM合并蛋白尿患者的分析显示，与传统治疗相比，四联用药者无MACE事件生存期增加3.2年，CKD进展延缓5.5年，全因死亡延缓2.4年（图4）[25]。 这些数据充分说明，多靶点联合治疗不仅能延缓肾脏进展，更能转化为实实在在的生存获益。 图4. 四联治疗改善患者的生存获益[25] 总之，糖尿病慢性肾脏病的修正治疗已从传统的单一血糖控制，转向多靶点、多机制的联合管理策略。在识别干预靶点之后，给予相应的生活方式干预和强化降糖，起始RAS抑制剂，必要时联合SGLT2抑制剂、非甾体MRA及GLP-1受体激动剂，进一步可给予四联药物治疗。这种阶梯式治疗路径可以有效延缓疾病进展、改善患者的预后。 未来展望 糖尿病慢性肾脏病的发病机制复杂，目前仍在不断探索中。以GLP-1/GCG双受体激动剂（如Cotadutide）为代表的药物，以及其他抗炎、抗纤维化靶向药物，正在研发之中，有望为延缓疾病进展提供更多治疗选择。 糖尿病慢性肾脏病的治疗已进入多靶点、多机制联合的“修正治疗”时代。可以预见，随着更多新机制药物的问世和循证证据的积累，糖尿病慢性肾脏病的修正治疗将朝着更加精准、更加个体化的方向迈进。 专家简介 陈莉明 教授 天津医科大学朱宪彝纪念医院主任医师、二级教授、博士生导师 国务院特贴专家，国家卫生健康突贡专家 国之名医-卓越建树 海河学者，天津名医，天津高校领军人才 IDF-WPR执委 中华糖尿病学会候任主任委员 天津内分泌学会主任委员 《国际内分泌与代谢病杂志》主编、《中华糖尿病杂志》副主编 参考文献 上下滑动可查看 1.陈莉明，糖尿病慢性肾脏病的修正策略，北大糖尿病论坛，20262.Lancet Reg Health West Pac. 2025 Feb;55:101463. 3.Zhang L, et al. 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