This protocol has two parts - the Main Study which is 42 days in length and the Treatment Extension which allows the patients who complete the Main Study to continue receiving treatment with uridine triacetate. The purpose of this study is to replace oral administration of uridine with oral administration of uridine triacetate in patients with hereditary orotic aciduria who have received (or would reasonably be expected to receive) clinical benefit from treatment with exogenous uridine. It is also to document the continued clinical benefit of exogenous uridine when patients are switched from oral administration of uridine to oral administration of uridine triacetate.

开始日期2014-04-01

申办/合作机构

Wellstat Therapeutics Corp.

NCT00044785

/ Terminated临床1期

A Phase I Study of Escalating Doses of CPT-11 and 5fluorouracil (5FU) Plus PN401 With a Fixed Dose of Leucovorin in Patients With Solid Tumor Malignancies.

CPT-11 and 5Fluorouracil (5FU) combined with leucovorin has become the standard of care for colorectal cancer. PN401 permits treatment with higher than normal doses of 5FU, which could increase its therapeutic potential. It is hypothesized that adding PN401 to the CPT-11, 5FU, leucovorin regimen will reduce toxicity and will allow higher doses of 5FU to be well tolerated and therefore potentially increase effectiveness.

开始日期2002-08-01

申办/合作机构

Wellstat Therapeutics Corp.

NCT00004233

/ Completed临床2期IIT

A Phase II Study of PN-401, 5-FU and Leucovorin in Unresectable or Metastatic Adenocarcinoma of the Stomach

RATIONALE: Drugs used in chemotherapy use different ways to stop tumor cells from dividing so they stop growing or die. Chemoprotective drugs such as triacetyluridine may protect normal cells from the side effects of chemotherapy.
PURPOSE: Phase II trial to study the effectiveness of triacetyluridine, fluorouracil, and leucovorin in treating patients who have unresectable, locally advanced, or metastatic cancer of the esophagus or stomach.

开始日期2001-02-01

申办/合作机构

National Cancer Institute

100 项与尿苷三乙酸酯相关的临床结果

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100 项与尿苷三乙酸酯相关的转化医学

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100 项与尿苷三乙酸酯相关的专利（医药）

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255

项与尿苷三乙酸酯相关的文献（医药）

2025-12-01·CANCER CHEMOTHERAPY AND PHARMACOLOGY

Dihydropyrimidine enzyme activity and its effect on chemotherapy toxicity: importance of genetic testing

Letter

作者: Villano, John L ; Pandey, Deepali ; Roberts, Danielle ; Williams, Abby ; Shamaei Zadeh, Alexia

PURPOSE:

Patients with partial or complete DPD deficiency have decreased capacity to degrade fluorouracil and are at risk of developing toxicity, which can be even life-threatening.

CASE:

A 43-year-old man with moderately differentiated rectal adenocarcinoma on capecitabine presented to the emergency department with complaints of nausea, vomiting, diarrhea, weakness, and lower abdominal pain for several days. Laboratory findings include grade 4 neutropenia (ANC 10) and thrombocytopenia (platelets 36,000). Capecitabine is used as a component of first-line adjuvant therapy by approximately 2 million patients worldwide each year. Capecitabine is metabolized to fluorouracil via the enzyme dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD). With worsening pancytopenia and diarrhea, genetic testing for DPD deficiency was sent. Prompt treatment with uridine triacetate was initiated for presumed DPD deficiency. Unfortunately, he passed away from an infectious complication and was later confirmed to have a heterozygous DPYD*2A mutation.

DISCUSSION:

Our case demonstrates uneven testing guidelines for DPD prior to initiating 5-FU chemotherapy, appropriateness of treating with uridine triacetate, and analysis of next-generation sequencing (NGS) on tumor samples and co-incidentally obtaining germline DPD deficiency status. Our case also highlights the severe clinical impact of having DPD deficiency even with early uridine triacetate therapy.

CONCLUSION:

It is our recommendation to perform DPD deficiency in curative intent cancer treatment and this information can increasingly be obtained in standard tumor NGS profiling, a growing norm in medical oncology.

2025-03-01·BRITISH JOURNAL OF CLINICAL PHARMACOLOGY

Review of the fluoropyrimidine antidote uridine triacetate

Review

作者: Thompson, Jack T. ; Dargan, Paul I. ; Wood, David M.

Abstract:

In 2015, the United States Food and Drug Administration (FDA) approved uridine triacetate to treat overdose and severe toxicity of the fluoropyrimidine chemotherapy agents 5‐fluorouracil (5‐FU) and its oral prodrug capecitabine. Uridine triacetate is as an oral prodrug of uridine that competes with cytotoxic fluoropyrimidine metabolites for incorporation into nucleotides. Two million people worldwide start fluoropyrimidine chemotherapy each year, with 20‐30% developing severe or life‐threatening adverse effects, often attributable to a genetic predisposition such as dihydropyrimidine dehydrogenase deficiency. Whilst genetic prescreening is recommended prior to starting fluoropyrimidine agents, this only prevents 20‐30% of early‐onset life‐threatening toxicity and so does not obviate the need for an antidote. Initial in‐human studies established that uridine triacetate more than doubles the maximum tolerated weekly 5‐FU bolus dose. A lack of clinical equipoise meant a placebo‐controlled phase III trial was not ethical and so the phase III trials used historical controls. These found that uridine triacetate improved survival in those with fluoropyrimidine overdose and severe toxicity from 16% to 94%, with 34% able to resume chemotherapy within 30 days. Five case reports of delayed fluoropyrimidine toxicity demonstrate improvement following uridine triacetate treatment 120‐504 h after last fluoropyrimidine administration, suggesting efficacy beyond the FDA licencing indications. Mechanistically uridine triacetate would be expected to be effective for overdose and severe toxicity of tegafur (a 5‐FU prodrug), but there are no published case reports describing this. Uridine triacetate is available internationally through an expanded access scheme and has been available in the UK since 2019 on a named patient basis.

2025-03-01·Clinical Drug Investigation

Economic Model of Uridine Triacetate Versus Supportive Care for the Treatment of Patients with Life-Threatening Early-Onset Severe Toxicity

Article

作者: Williams, Setareh A ; Ward, Suzanne ; Griffin, Amanda ; Garcia, Jorge J ; Barnard, Michelle ; Beers, Alice ; Bourque, Megan ; Reid, Paige ; Miragliotta, Salvatore ; Trepanier, Chantal

BACKGROUND:

Early-onset severe toxicity following the administration of 5-fluorouracil (5-FU) or capecitabine occurs in approximately 10-30% of patients receiving fluoropyrimidine therapy in the USA and is fatal to at least 0.5% of patients treated. Supportive care measures used to manage symptoms of toxicity are associated with extended hospital length of stay, high cost of care, and poor survival. Uridine triacetate is indicated as an emergency treatment for patients who exhibit early-onset, severe or life-threatening toxicity, and has been shown to significantly improve clinical outcomes. Despite its life-saving capability to reverse early-onset severe toxicity, uridine triacetate may be underutilized.

PURPOSE:

This study aims to evaluate the economic impact of uridine triacetate as a rescue therapy for adult patients from the US hospital payer perspective for early-onset severe toxicity, who are expected to die without treatment.

METHODS:

A decision tree model was developed to compare inpatient survival, hospital length of stay, and inpatient healthcare resource utilization for patients treated with and without uridine triacetate. Costs associated with hospitalization, including supportive care measures and monitoring were evaluated, considering medications and procedures commonly used to manage various severe toxicities experienced (e.g., gastrointestinal, hematological, etc.). The model compared the hypothetical current practice, in which approximately half of patients expected to die from early-onset severe toxicity receive uridine triacetate in addition to supportive care, with the proposed future practice in which all eligible patients receive uridine triacetate during their hospital stay. Hypothetical practical scenarios for US institutions were also considered.

RESULTS:

For each adult patient hospitalized for early-onset severe or life-threatening toxicity who would be expected to die without treatment, adoption of uridine triacetate as a rescue treatment was associated with clinical benefits, including increased inpatient survival (48.5%) and a 7.3-day reduction in total hospital length of stay per patient. Treatment of each additional patient with uridine triacetate was associated with an incremental cost of US$25,247 per patient. Seventy percent of the drug cost was offset by reduction in inpatient healthcare resources utilization. This cost offset is likely underestimated as it does not include additional savings from potential reimbursements associated with changes in hospital length of stay, readmissions and discounting. Hypothetical scenarios demonstrated that model outputs were most sensitive to changes in length of stay and hospitalization costs.

CONCLUSION:

Optimal treatment with uridine triacetate for all hospitalized patients in the USA expected to die from early-onset severe toxicity has the potential to improve inpatient survival at a minimal inpatient budget increase. The majority of the drug cost is offset by a reduction in the length of hospital stay and associated costs.

项与尿苷三乙酸酯相关的新闻（医药）

2026-04-14

·聊一聊那些药的事

深度梳理丨阿尔茨海默病：从假说迭代到治疗范式变革

引言：阿尔茨海默病的发病机制假说历经数十年演变，从最早的胆碱能假说、淀粉样蛋白假说到当前多因素整合的系统神经生物学框架，每一轮假说迭代都深刻影响着药物研发的方向与临床实践的格局。2025年，一本书名为《Doctored》的纪实著作揭开了2006年一篇关于Aβ*56寡聚体的Nature论文涉嫌数据造假的惊人内幕，这一事件虽未从根本上撼动淀粉样蛋白假说的地位，却为AD研究领域敲响了警钟。目前AD治疗正经历从对症干预向疾病修饰治疗的历史性转变，以仑卡奈单抗和多奈单抗为代表的抗Aβ单抗药物的获批，标志着AD治疗正式迈入对因治疗的新纪元。本文小编将系统梳理AD主要发病假说、解析淀粉样蛋白假说的争议与演进，并结合最新指南更新AD药物治疗方案，以期为相关临床医生提供参考。 01 阿尔茨海默病发病机制的主要假说：从单一靶点到系统整合 AD的发病机制研究走过了一条从“单一靶点”到“多因素整合”的漫长道路。早期假说多以单一病理通路为核心构建疾病模型，而近年的研究共识越来越倾向于将各核心通路整合为一个多环节相互作用的系统神经生物学框架。以下梳理AD领域最具代表性的九大假说。 1.1 胆碱能假说（Cholinergic Hypothesis）胆碱能假说是对AD最早的解释之一，其核心观点是基底前脑胆碱能神经元退化导致皮层和海马乙酰胆碱减少，从而引起认知缺陷。这一假说奠定了AD对症治疗的基石——乙酰胆碱酯酶抑制剂至今仍是临床最广泛使用的认知改善药物。证据与局限：胆碱能缺陷在AD患者脑组织中确实存在，且胆碱酯酶抑制剂可暂时改善认知症状。然而，该假说无法解释非胆碱能系统的广泛病理改变，且现有药物仅能延缓症状进展，无法阻止疾病本身的演进。1.2 淀粉样蛋白假说（Amyloid Cascade Hypothesis）淀粉样蛋白假说是过去三十年AD研究领域的核心框架，由John Hardy等学者在1990年代初提出。该假说认为，Aβ在大脑中的异常积聚是触发神经退行性变和痴呆的始动环节，Aβ寡聚体通过触发突触毒性、激活小胶质细胞引发神经炎症，进而驱动tau蛋白病理和神经元死亡。证据与局限：家族性AD由APP、PSEN1/2基因突变引起，直接支持Aβ通路的核心地位。但散发性AD的发病机制远为复杂，且多项靶向Aβ的药物临床试验遭遇挫折——2004年至2021年间，14种直接靶向Aβ的化合物在III期临床试验中失败，使得淀粉样蛋白假说长期饱受质疑。1.3 tau蛋白假说（Tau Hypothesis） tau蛋白假说聚焦于微管相关蛋白tau的异常磷酸化。过度磷酸化的tau蛋白会从微管上解离，形成成对螺旋丝，进而聚集成神经原纤维缠结，破坏微管系统并阻碍轴突运输。神经原纤维缠结的数量和分布与认知障碍程度密切相关，这使tau假说具有坚实的神经病理学基础。研究新视角：2025年，有研究提出了引人深思的演化假说——在人类平均寿命仅约30岁的远古时代，Aβ斑块和p-tau缠结的形成可能是短期有效的应急防御机制，帮助人类在感染肆虐的环境中存活至繁殖年龄；随着现代医学延长了人类寿命，这些“防御工事”反而演变为神经退行性变的病理基础。1.4 神经炎症假说（Neuroinflammation Hypothesis）近年研究揭示，神经炎症是连接Aβ、tau与血管因素的核心枢纽。AD患者脑中小胶质细胞通过TREM2受体异常激活，释放IL-1β、TNF-α等促炎因子，加速神经元损伤。线粒体功能障碍导致的mtDNA泄漏可通过cGAS-STING通路激活固有免疫，引发持续性神经炎症反应。1.5 线粒体功能障碍与氧化应激假说线粒体功能障碍是AD中氧化应激的主要来源。过量ROS不仅促进APP的淀粉样蛋白加工和tau磷酸化，还氧化修饰突触蛋白并激活胶质细胞。从线粒体功能障碍到小胶质细胞代谢重编程，这一通路为AD的代谢干预提供了新靶点。遗憾的是，抗氧化剂临床试验多未成功，未来需精准靶向特定氧化还原敏感节点。1.6 金属离子稳态失调假说铁、铜、锌等金属在AD斑块和缠结中异常积聚，催化ROS生成，促进蛋白聚集和细胞死亡（如铁死亡、铜死亡）。金属螯合剂和金属蛋白衰减化合物是潜在治疗方向。1.7 感染假说（Infection Hypothesis）病原体如HSV-1可能作为AD的环境触发因素。感染可通过直接细胞毒性或引发Aβ/tau作为抗菌肽的先天性免疫反应来驱动病理。APOE ε4携带者感染HSV-1时AD风险协同增加，抗病毒药物或可降低风险。1.8 微生物-肠-脑轴假说肠道菌群失调通过神经、内分泌、免疫和代谢途径影响大脑。AD患者有益菌减少、促炎菌增多，菌群产物如短链脂肪酸减少、氧化三甲胺增加，导致全身性炎症，进而影响神经炎症和Aβ/tau病理。1.9 异常自噬假说自噬是清除受损细胞器和错误折叠蛋白的关键途径。AD中自噬流受损，自噬体成熟和与溶酶体融合障碍，导致Aβ和tau积聚。自噬缺陷还与线粒体自噬受损、胶质细胞清除功能下降相关。假说小结当前AD研究正从“单一靶点”向“系统整合”范式转变。神经炎症被认为是连接各核心通路的关键枢纽，遗传学（APOE ε4、TREM2等29个以上风险位点）进一步揭示了AD的多因素本质。 02 淀粉样蛋白假说：Aβ*56论文造假事件始末与学界反思 2.1 事件回顾 2022年7月，美国《Science》杂志发表了一篇令人震惊的调查报告，指控2006年发表于《Nature》杂志的一篇关于Aβ*56寡聚体的论文涉嫌图像造假。这篇论文由Karen Hsiao Ashe教授领衔，报告了一种被称为Aβ*56的Aβ寡聚体与记忆缺陷之间的关联，声称Aβ*56具有强神经毒性，是驱动AD认知衰退的关键分子。 Aβ*56很快成为AD研究领域的明星分子。这篇论文被引用超过2200次，其观点被广泛引用于各类综述和基金申请中，间接影响了后续十数年AD药物研发的方向。调查记者Charles Piller经过多年深入追踪，在其2025年出版的《Doctored: Fraud, Arrogance, and Tragedy in the Quest to Cure Alzheimer‘s》一书中，全面揭露了这一造假事件的系统性真相。Piller还揭露了Cassava Biosciences的数据操纵事件、NIH研究员Eliezer Masliah的学术不端行为等十余起高调案例，直言AD研究领域存在一个控制话语权的“淀粉样蛋白黑手党”（amyloid mafia）——一个优先追求新颖性而非可重复性、排斥异见的学术权力集团。2.2 影响与争议 2022年《Science》报告发表后，许多参与抗Aβ临床试验的患者忧心忡忡，纷纷致电研究者询问自己的治疗是否白费。纽约大学Langone Health的Thomas Wisniewski教授不得不逐一安抚患者，强调抗Aβ疗法针对的是“聚集的Aβ毒性”，而非特异的Aβ*56寡聚体。关键的反驳声音：淀粉样蛋白假说的奠基人之一John Hardy教授指出：“该论文无疑具有影响力，但它对我的淀粉样蛋白假说概念框架并不重要。”梅奥诊所David Knopman教授也强调：“Aβ*56本身对治疗领域的实际活动影响为零。三款即将报告结果的单抗药物均不直接或间接依赖Aβ*56的研究主张。”2.3 淀粉样蛋白假说并未被“推翻” 需要明确指出的是，Aβ*56论文造假不等于淀粉样蛋白假说被推翻。事实上，近年仑卡奈单抗和多奈单抗的III期临床试验取得了统计学显著的认知衰退减缓效果（约30%），令John Hardy教授也表示“从某种程度上说，清除淀粉样蛋白，就能减缓疾病进程”。当前学界对淀粉样蛋白假说的共识是：Aβ病理是AD的核心环节之一，但并非唯一环节。抗Aβ药物的疗效虽有统计学意义，但临床实际感受存在争议；部分医生认为患者个体难以察觉差异，另一些人则强调30%的衰退减缓对患者及家庭具有实际意义——正如阿姆斯特丹大学医学中心Charlotte Teunissen教授所言：“哪怕让患者保持清醒状态延长六个月，也意味着他们能否与子女进行有意义的对话。” 03 阿尔茨海默病药物治疗策略：从对症到对因的范式变革 3.1 治疗理念的演变 AD治疗正经历从“对症干预”到“疾病修饰治疗”的历史性转变。2025年，《早期阿尔茨海默病疾病修饰治疗专家共识》明确指出，DMT通过干预疾病的核心病理生理机制来改变疾病的自然进程。治疗窗口被前移至主观认知下降期（CDR 0.5），研究显示早期使用仑卡奈单抗可使认知衰退减缓效果更佳。3.2 药物治疗框架根据2025年版《阿尔茨海默病药物治疗指南》及《阿尔茨海默病疾病修饰治疗专家共识》，AD的药物治疗可分为对症治疗和疾病修饰治疗两大类：1. 对症治疗药物（1）胆碱酯酶抑制剂（ChEIs）明确诊断的AD患者可选用ChEI治疗，目前临床实践中的药物包括多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏和石杉碱甲。多奈哌齐适用于轻至重度AD，卡巴拉汀对轻中度AD有效且有透皮贴剂可改善依从性，加兰他敏还可调节烟碱型乙酰胆碱受体。作用机制：通过抑制胆碱酯酶活性，减少乙酰胆碱的水解，提高脑内乙酰胆碱水平，改善认知功能。主要不良反应为胆碱能副作用（恶心、腹泻、心动过缓、失眠等）。（2）NMDA受体拮抗剂中重度AD患者可选用美金刚，或美金刚与多奈哌齐、卡巴拉汀联合治疗。美金刚通过调节谷氨酸活性，防止兴奋性毒性，对中重度AD患者的认知功能和行为症状有一定改善作用。常见不良反应为头晕、头痛、便秘和血压升高。2. 疾病修饰治疗（DMT） AD治疗的最大突破来自于抗Aβ单克隆抗体的问世。（1）仑卡奈单抗（Lecanemab）仑卡奈单抗是全球首个获批的AD对因治疗药物，是目前唯一双靶点（同时靶向原纤维和斑块）、唯一支持长期治疗的AD靶向治疗药物，已在全球处方量第一。2025版中国指南推荐：明确诊断的AD源性轻度认知障碍和轻度痴呆患者可选用仑卡奈单抗或多奈单抗治疗。仑卡奈单抗的关键III期临床试验显示，治疗18个月后认知衰退减缓约30%。然而，其安全风险不容忽视：关键试验中21.5%的治疗患者出现脑肿胀或出血（即淀粉样蛋白相关成像异常，ARIA），约四分之一患者有意识模糊、头痛或头晕等不适，更严重时有癫痫发作和死亡报告。（2）多奈单抗（Donanemab）多奈单抗同样已获FDA批准，用于AD源性MCI和轻度痴呆患者。其作用机制与仑卡奈单抗类似，临床试验显示认知衰退减缓效果约30%，但同样伴随ARIA风险。（3）阿杜卡单抗（Aducanumab）作为首个获批的抗Aβ单抗，阿杜卡单抗因其III期临床试验结果矛盾、疗效存疑及安全风险，在争议中获批后最终退市，成为AD药物研发史上的重要教训。（4）甘露特钠甘露特钠（GV-971）是中国自主研发的AD治疗药物，通过调节肠道菌群、抑制神经炎症发挥作用，被2025版指南纳入治疗推荐。3. 精神行为症状的药物治疗 AD患者约80%在病程中出现精神行为症状。根据2025版指南更新，激越症状推荐优先使用布瑞哌唑治疗。其他抗精神病药物、抗抑郁药物和心境稳定剂应根据症状类型谨慎选择，注意评估风险-获益比。2.3 精准医疗模式的确立 2026版指南首次将Aβ42/Aβ40比值、pTau217等血液生物标志物检测作为核心诊断依据，灵敏度提升至92%以上。基于生物标志物分型，临床可建立精准治疗路径： Aβ病理型（约60%）：采用清除斑块策略，优先使用抗Aβ单抗 Tau蛋白型（约25%）：侧重抑制磷酸化，tau靶向疗法正在临床试验中混合型（约15%）：需双通路联合治疗- APOE ε4基因检测也被列为必查项目，因其不仅影响疾病进展速度，还直接影响靶向药物的剂量调整——APOE ε4携带者需降低抗Aβ单抗用量30%。2.4 安全性与可及性挑战 ARIA管理：抗Aβ单抗的ARIA副作用是临床实践中最大的挑战。MRI检查频率从年度改为每3个月监测ARIA水肿风险。值得注意的是，ARIA的病理机制与药物疗效可能存在两难权衡：脑肿胀与神经炎症反应可能正是药物作用机制的一部分——小胶质细胞转为促炎状态时才会吞噬Aβ斑块。这构成了疗效与安全性的潜在权衡。给药便利性：目前抗Aβ单抗需要每月静脉注射一次，对患者可及性构成障碍。多家公司正在研发皮下注射剂型，预计未来几年将改善给药便利性。此外，2025年国家已将仑卡奈单抗纳入首批商保创新药目录，为患者减轻经济负担。小编结语：目前AD治疗治疗前沿已拓展至靶向Aβ、tau蛋白和神经炎症等多重病理环节，并积极探索个体化联合治疗策略。此外，针对自噬的mTOR抑制剂和AMPK激活剂、抗tau反义寡核苷酸、tau疫苗等创新疗法正在临床试验中推进。未来AD的治疗很可能需要结合多种方法，针对疾病不同阶段和多个层面实施干预。参考文献： [1] Toward a Unified Framework in Molecular Neurobiology of Alzheimer’s Disease: Revisiting the Pathophysiological Hypotheses. Molecular Neurobiology, 2025. - [2] 阿尔茨海默病的分子机制与治疗策略. Current Alzheimer Research, 2025. - [3] Piller C. Doctored: Fraud, Arrogance, and Tragedy in the Quest to Cure Alzheimer’s. 2025. - [4] 阿尔茨海默病药物治疗指南. 阿尔茨海默病及相关病杂志, 2025,8(01):8-16. - [5] 阿尔茨海默病疾病修饰治疗专家共识(2025版). 中华医学杂志, 2025, 105(19): 1492-1502. - [6] 阿尔茨海默病高危因素管理专家共识（2026版）. 中华神经医学杂志, 2026,25(02):109-125. - [7] 阿尔茨海默病. 丁香园临床决策版, 2025. - [8] 早期阿尔茨海默病疾病修饰治疗专家共识. 中华内科杂志, 2025,64(5):385-395. - [9] 2025版中国阿尔茨海默病痴呆诊疗指南. 山西大同大学脑科学研究所, 2025. [10] Expert consensus on disease-modifying therapy for Alzheimer‘s disease (2025 edition). PubMed, 2025. [11] 未来的全面化治疗策略——阿尔茨海默病治疗正叩响“精准干预”的未来之门. 夸克医药, 2025. [12] Alleged Fabrication in Alzheimer’s Studies Worries Patients, Not Researchers in the Field. Neurology Today, 2025. 声明：本文基于2025年至2026年公开发表的学术综述、临床试验报告、专家共识及临床指南撰写，力求客观反映AD领域的最新研究进展和临床治疗共识。文中提及的具体药物和剂量建议仅供参考，临床实践中应根据患者个体情况、药物适应症及最新药品说明书制定个体化治疗方案。本文不构成任何形式的医疗建议或广告宣传，患者的具体治疗决策应在专业医师指导下进行。

2026-03-24

·SHSIDMyelin

9. 脑疾病系列之神经退行性疾病 - 阿兹海默症

阿兹海默症（Alzheimer’s Disease）（图片来源：webMD）一．阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease）概述阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease, AD）是一种进行性神经退行性疾病，主要影响记忆、认知功能和日常生活能力。它是最常见的痴呆类型，占所有痴呆病例的60%-80%。该病通常在65岁以后发病，但也有早发型病例（≤65岁）。随着病情进展，患者可能会出现语言障碍、空间认知受损、人格改变以及最终的全面失能。尽管目前尚无治愈方法，但早期诊断和干预可延缓病程，提高生活质量。二．病因阿尔茨海默病的确切病因尚未完全明确，但研究认为其发病与遗传、环境和生活方式等多种因素相关： 1.遗传因素： oAPOE-ε4基因：携带该基因变异者罹患阿尔茨海默病的风险更高。 oPSEN1、PSEN2 和 APP基因突变：与早发性阿尔茨海默病密切相关。 2.β-淀粉样蛋白（Aβ）积累： oAβ斑块是AD的主要特征之一，过量积累的β-淀粉样蛋白在神经元间形成沉积，导致神经毒性损伤。 3.Tau蛋白异常磷酸化： oTau蛋白本应稳定微管结构，但在AD患者中，其过度磷酸化会导致微管破坏，形成神经纤维缠结（NFTs），影响神经信号传递。 4.神经炎症和免疫异常： o免疫系统的异常激活可能加剧神经元损伤。 5.血管因素： o高血压、糖尿病、高胆固醇等代谢疾病可能增加AD风险。 6.生活方式和环境因素： o缺乏运动、饮食不健康、吸烟、社会孤立等均被认为可能影响病程。 (图片来源：pacehospital.com）三．症状阿尔茨海默病的症状通常从轻度认知障碍（MCI）开始，逐步恶化： 1.早期症状（轻度AD）： o记忆力减退，尤其是短期记忆（如忘记最近的对话或事件） o语言障碍，如找词困难 o注意力下降和决策能力减弱 o轻度空间定向障碍 2.中期症状（中度AD）： o记忆丧失加剧，影响日常生活（如迷路、忘记家人的名字） o情绪波动，包括焦虑、抑郁和易怒 o复杂任务执行能力下降，例如理财或做饭 o睡眠障碍 3.晚期症状（重度AD）： o丧失自理能力，如进食、穿衣需依赖护理 o语言能力严重下降，可能完全无法交流 o严重运动功能障碍，最终可能卧床不起 o吞咽困难，增加肺炎和营养不良的风险 (图片来源：everydayhealth.com）四．Alzheimer’s Disease的神经机制阿尔茨海默病的核心病理变化包括： 1.β-淀粉样蛋白沉积（Aβ）： oAβ在突触间形成斑块，干扰神经元功能，并诱发神经炎症反应。 2.Tau蛋白异常磷酸化： oTau蛋白异常积聚在神经细胞内，导致细胞骨架破坏，最终引发神经元死亡。 3.突触功能受损： o突触可塑性降低，使得信息传递受阻，导致认知能力下降。 4.神经炎症： o小胶质细胞（Microglia）和星形胶质细胞（Astrocyte）的异常激活可能加剧神经损伤。五．预防和治疗方案 1.预防措施： o健康饮食：地中海饮食、DASH饮食富含抗氧化物质，有助于降低风险。 o规律运动：适量运动有助于增强神经可塑性。 o认知训练：学习新技能、阅读和社交活动有助于保持大脑活跃。 o控制慢性病：如高血压、糖尿病和高胆固醇等代谢疾病。 2.治疗方法： o药物治疗： §乙酰胆碱酯酶抑制剂（如多奈哌齐Donepezil）：提高神经传递效率。 §NMDA受体拮抗剂（如美金刚Memantine）：减少谷氨酸毒性，保护神经元。 §Aβ清除抗体（如Aducanumab）：靶向β-淀粉样蛋白斑块。 o非药物治疗： §认知行为治疗、音乐疗法、艺术疗法等。 (图片来源：everydayhealth.com）六．最新研究进展近年来，阿尔茨海默病（AD）研究取得了一系列重要进展，涵盖了生物标志物、免疫疗法、干细胞治疗、基因编辑技术以及人工智能辅助诊断等多个领域。 1. 生物标志物研究与早期诊断早期诊断对于阿尔茨海默病的干预至关重要，科学家正在探索新的生物标志物，以提高疾病检测的灵敏度和准确性。 ·血液检测：传统上，AD的诊断依赖于脑脊液（CSF）检测和PET扫描，但这些方法昂贵且侵入性较强。最新研究表明，血液中的**磷酸化Tau蛋白（p-Tau217 和 p-Tau181）**可作为AD的早期诊断指标，为无创检测提供了可能性。 ·PET成像技术：改进的β-淀粉样蛋白和Tau PET扫描能够更精确地检测病变区域，有助于早期筛查和病程监测。 ·AI辅助诊断：人工智能技术正在用于分析大脑MRI影像，利用深度学习算法预测AD的早期迹象。哈佛大学等机构正在开发AI系统，以提高诊断精确度并优化患者管理。 2. 抗体疗法和β-淀粉样蛋白清除策略 ·单克隆抗体疗法：如Aducanumab（阿杜卡单抗）和Lecanemab已获FDA批准，可清除大脑中的β-淀粉样蛋白斑块，延缓疾病进展。尽管疗效存在争议，但这类药物为AD治疗提供了新思路。 ·疫苗研究：科学家正在探索疫苗疗法，如Aβ疫苗或Tau疫苗，以调节免疫系统，减少有害蛋白的沉积。 3. Tau蛋白靶向治疗 ·研究者正开发针对Tau蛋白的抑制剂，以减少Tau的异常磷酸化，防止神经纤维缠结的形成。抗Tau抗体（如BIIB092）和Tau剪切酶抑制剂正在临床试验中。 4. 干细胞与基因治疗 ·干细胞疗法：通过胚胎干细胞或诱导多能干细胞（iPSC）修复受损的神经网络。加州大学旧金山分校（UCSF）和斯坦福大学正在尝试利用干细胞移植修复神经损伤。 ·基因编辑技术：CRISPR-Cas9等技术正在用于修正APOE-ε4等高风险基因，以降低AD的遗传易感性。 5. 神经炎症调控 ·研究发现，免疫系统在AD中扮演关键角色。科学家正在研究小胶质细胞激活抑制剂和抗炎药物（如纳米抗体和白细胞介素-1β抑制剂）以减少慢性神经炎症。七．待解决的问题尽管阿尔茨海默病的研究取得了诸多进展，但仍面临诸多挑战和待解决的问题： 1. 现有治疗方法疗效有限 ·目前获批的AD药物只能暂时改善症状或轻微延缓病程，无法完全逆转神经退行性变化。 ·抗β-淀粉样蛋白抗体疗法疗效存在争议，部分患者对其反应较弱，且可能带来副作用，如脑水肿。 2. 早期诊断仍需优化 ·现有的影像学和生物标志物检测手段仍然较昂贵，难以在大规模人群中推广。 ·需要进一步开发高灵敏度、低成本的早期筛查工具，如更精确的血液或尿液检测方法。 3. Tau蛋白治疗策略尚不成熟 ·尽管已有抗Tau疗法进入临床试验，但其能否有效减缓神经损伤仍存疑。需要更深入研究Tau在疾病发展中的具体作用机制。 4. 个性化治疗仍待发展 ·由于AD的发病机制复杂，每位患者的病理变化可能不同，因此需要精准医学策略，以基因、蛋白组学、代谢组学等数据为基础制定个性化治疗方案。 5. 护理负担沉重 ·AD患者的长期护理需求巨大，对家庭和社会带来沉重的经济和心理负担。亟需开发更有效的非药物干预手段，如智能护理系统和数字健康管理工具。八．美国最佳研究机构或者医院美国拥有全球领先的阿尔茨海默病研究机构，涵盖基础科学、临床试验和护理管理等多个领域。以下是几个顶尖的研究机构： 1.美国国立老龄研究所（NIA - National Institute on Aging） o作为NIH的一部分，NIA资助了大量AD研究项目，致力于探索疾病的生物学基础，并推动新药研发。 2.哈佛大学麻省总医院（Massachusetts General Hospital, MGH） o其AD研究中心正在开发针对β-淀粉样蛋白和Tau蛋白的新型治疗方法，并研究免疫系统在AD中的作用。 3.梅奥诊所（Mayo Clinic） o该机构在遗传学和影像学方面开展了广泛研究，并提供先进的神经心理学评估和精准医学诊断服务。 4.约翰霍普金斯大学（Johns Hopkins University） o研究重点包括AI辅助诊断、干细胞治疗和神经炎症机制。 5.加州大学旧金山分校（UCSF） oUCSF神经退行性疾病研究所专注于开发新型生物标志物和神经修复疗法。 6.阿尔茨海默病研究基金会（Alzheimer’s Drug Discovery Foundation, ADDF） o该基金会资助全球范围内的创新药物开发项目，推动早期临床试验。 (图片来源：National Institute on Aging）九．未来的展望 1. 更早期、更精准的诊断 ·随着人工智能、大数据和生物标志物研究的发展，未来可能实现更准确的早期筛查，甚至在症状出现前就能检测出AD的风险。 2. 更有效的个性化治疗 ·基因组学和精准医疗的发展将使治疗方案更加针对个体，如根据患者的APOE基因型调整用药策略。 3. 干细胞和基因疗法的突破 ·干细胞移植或基因编辑技术可能最终实现对受损神经元的修复，提高患者的认知功能。 4. AI和智能健康管理 ·未来可能会出现更加智能的AD护理系统，例如AI辅助生活管理工具、远程监测设备，以及个性化的认知训练APP，以提高患者的生活质量。 5. 全球协作和政策支持 ·由于AD是全球性健康挑战，各国政府和科研机构正加强合作，推动跨国临床试验和共享大数据资源，以加速新疗法的开发。总结阿尔茨海默病是一种严重的神经退行性疾病，虽然目前尚无治愈方法，但近年来在生物标志物、免疫疗法、基因治疗和AI辅助诊断等方面取得了重大进展。未来，随着精准医学和人工智能的发展，早期筛查和个性化治疗的前景值得期待。同时，提高社会支持和护理水平也将成为改善患者生活质量的重要方向。上海中学国际部Myelin神经科学俱乐部 Brain Bee 脑科学，中学生神经科学爱好者，神经退行性疾病人群关爱脑神经科学进展，脑神经先进研究机构，神经科学学习与职业引导

2026-03-21

·Lab Rat

Cell | 老药新用：两种现有药物治疗阿尔茨海默病新策略

来源：Cell (2025) DOI：10.1016/j.cell.2025.06.035 通讯作者：Marina Sirota 通讯单位：UCSF 等研究团队发表日期：2025 年研究亮点 •Cell 最新研究：阿尔茨海默病 (AD) 药物重定位策略 •多组学整合分析 + 电子病历验证 + 动物实验 •Letrozole + Irinotecan 组合显著改善 AD 模型小鼠记忆功能 •揭示细胞类型特异性疾病逆转药物候选方案通讯作者简介 Marina Sirota UCSF (加州大学旧金山分校) 专注于计算生物学、药物重定位和神经退行性疾病研究。利用多组学数据整合、机器学习和电子病历分析开发新型治疗策略。在 Cell、Nature、Science 等顶刊发表多项突破性成果。研究背景阿尔茨海默病 (AD) 是全球最常见的神经退行性疾病，影响数千万患者。然而，目前 AD 治疗药物研发失败率极高，亟需新的治疗策略。药物重定位 (drug repurposing) 通过分析现有药物的新适应症，可显著缩短研发周期和降低成本。本研究整合单细胞转录组、药物诱导基因表达谱和电子病历数据，系统筛选 AD 治疗候选药物。核心发现研究设计与流程图 1 | 研究设计与主要发现。整合 AD 患者单细胞转录组、药物诱导基因表达库和电子病历数据，筛选疾病逆转药物候选。Letrozole 和 Irinotecan 组合在 PS19 × 5xFAD 小鼠模型中显著改善记忆功能、减少病理、逆转 AD 转录组特征。计算筛选流程概述图 2 | 计算筛选流程概述。(A) 6 种细胞类型的差异表达基因排序；(B) DEG 输入计数（AD 和 CMap 重叠）；(C) 细胞类型特异性疾病逆转药物候选网络图；(D) 逆转多种细胞类型疾病特征的药物热图；(E) UC-wide 电子病历中药物暴露后的 AD 结局指标；(F) 药物组合选择原理；(G) 疾病 - 药物逆转谱。动物实验验证 - 病理学图 3 | 动物实验验证 - 病理学。(A-B) 海马体积组合组显著增加 (p=0.0003)；(C-D) 淀粉样蛋白斑块 (Thio-S 染色) 显著减少 (p=0.0017)；(E-F) Tau 蛋白磷酸化 (AT8 染色) 显著减少 (p=0.0075)；(G-L) 小胶质细胞 (Iba1)、星形胶质细胞 (GFAP)、神经元 (NeuN) 染色及定量分析。图 4 | 显著逆转基因的富集通路分析。(A) 各细胞类型差异表达基因热图（Ex.Neu、In.Neu、Astrocytes、OPC、Oligodendrocytes）；(B) 神经元富集通路网络（GO、KEGG）；(C) 胶质细胞富集通路网络（星形胶质细胞、小胶质细胞、少突胶质细胞）。已有研究对比研究方法主要发现局限性本研究 (Cell 2025) 单细胞转录组 + 药物筛选 + 电子病历 + 动物验证 Letrozole + Irinotecan 组合改善 AD 模型记忆功能需临床试验验证 Nature Med 2024 批量转录组 + 药物重定位鉴定二甲双胍潜在神经保护作用缺乏细胞类型分辨率 Science 2023 单细胞 + 空间转录组小胶质细胞亚群与 AD 病理相关无治疗干预验证 Cell 2022 单核转录组 AD 患者脑组织细胞类型特异性变化样本量较小 ← 表格可左右滑动 → 产业进展公司/机构研发方向进展阶段靶点/策略 Biogen 抗 Aβ抗体已上市 Aducanumab (Aduhelm) Eisai 抗 Aβ抗体临床 III 期/获批 Lecanemab (Leqembi) Roche/Genentech 抗 Aβ抗体临床 III 期 Gantenerumab AC Immune 抗 Tau 抗体临床 II 期 ACI-35.030 Cassava Sciences 小分子药物临床 III 期 Simufilam Vaxxinity Aβ/Tau 疫苗临床 I/II 期 UB-311 ← 表格可左右滑动 → 研究意义科学意义 •方法学创新：整合单细胞转录组、药物诱导基因表达谱和电子病历的多组学药物重定位框架 •细胞类型特异性：揭示不同脑细胞类型在 AD 中的特异性变化及药物响应 •转化价值：Letrozole (乳腺癌药物) 和 Irinotecan (化疗药) 均为已上市药物，可快速进入临床试验临床应用前景 •药物重定位：已上市药物安全性已知，可加速 AD 治疗药物研发进程 •联合治疗：Letrozole + Irinotecan 组合显示协同效应，为 AD 联合治疗提供新思路 •精准医疗：基于细胞类型特异性药物响应，实现 AD 精准治疗研究局限研究主要基于小鼠模型，人体临床试验数据尚需积累；Letrozole 和 Irinotecan 的长期安全性和最佳剂量需进一步确定；AD 异质性强，需考虑患者分层和个体化治疗策略。要点总结 •Cell 最新研究：多组学整合筛选 AD 治疗候选药物 •Letrozole + Irinotecan 组合显著改善 AD 模型小鼠记忆功能 •组合治疗减少 Aβ斑块和 Tau 磷酸化，增加海马体积 •电子病历数据显示两种药物与更低 AD 风险相关 •为 AD 药物重定位和联合治疗提供新策略参考文献 Cell 论文。DOI: 10.1016/j.cell.2025.06.035 关于 Lab Rat Lab Rat 专注于生命科学前沿进展解读，每日精选 Nature、Cell、Science、medRxiv 等顶刊最新研究，为您提供深度、专业、及时的学术资讯。关注获取更多前沿资讯 #Cell #阿尔茨海默病 #药物重定位 #神经退行性疾病 #精准医疗 *本文仅供学术交流，不构成医疗建议。推文由 AI 辅助生成 | 内容经学术核查

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100 项与尿苷三乙酸酯相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D09985	尿苷三乙酸酯	A16AX13	DB09144

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
药物中毒	美国	BTG International, Inc.	2015-12-11
遗传性乳清酸尿症	美国	BTG International, Inc.	2015-09-04

未上市

10 条进展最快的记录,

后查看更多信息

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
不能切除性胰腺癌	临床3期	美国	Wellstat Therapeutics Corp.	2001-02-01
不能切除性胰腺癌	临床3期	加拿大	Wellstat Therapeutics Corp.	2001-02-01
躁郁症	临床2期	美国	Repligen Corp.	2006-03-01
遗传性线粒体呼吸链疾病	临床1期	-	Repligen Corp.	2003-05-08
结直肠癌	临床1期	美国	Wellstat Therapeutics Corp.	2002-08-01
恶性实体肿瘤	临床1期	美国	Wellstat Therapeutics Corp.	2002-08-01
5α-氟尿嘧啶毒性	临床前	美国	Wellstat Therapeutics Corp.	2010-05-20

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临床结果

适应症

分期

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT02110147 (CTgov)	临床3期	遗传性乳清酸尿症	4	uridine triacetate (Uridine Triacetate)	製積鏇壓製醖鑰築積醖 = 膚鬱網餘選構構襯齋窪窪遞糧夢糧鑰淵鏇衊襯 (鹽廠蓋鑰憲鬱憲鑰鬱繭, 壓糧糧餘簾築範鑰積壓 ~ 鏇鏇鏇淵夢鬱繭鬱餘膚) 更多	-	2017-06-28
NCT02110147 (CTgov)	临床3期	遗传性乳清酸尿症	4	uridine triacetate (Single Arm)	鹽壓鑰選餘憲鹹獵顧蓋(鏇選衊廠艱廠繭鬱夢膚) = 簾鹹夢鏇範願齋繭遞簾衊範製衊壓襯窪糧齋選 (廠糧選蓋醖觸範壓襯糧, 膚衊壓齋蓋顧願艱艱積 ~ 選醖壓夢鑰範願廠鏇鏇) 更多	-	2017-06-28
ASCO2016	N/A	药物过量	173	Uridine triacetate	淵觸獵觸獵觸壓遞積蓋(醖簾膚築願餘醖鏇廠遞) = 鹹鏇獵選築遞蓋簾蓋鑰醖夢觸窪廠鹽齋鬱鹽餘 (製壓夢獵積製鏇糧鑰壓 )	积极	2016-05-20
Pubmed \| Invest New Drugs	临床2期	胃腺癌	65	PN401, 5-FU, and leucovorin	膚糧觸鏇醖餘衊壓遞簾(鬱遞淵窪鹽獵繭衊遞襯) = two deaths judged possibly related to treatment; one in a patient who experienced a variety of Grade 2 gastrointestinal toxicities and died at home with an unknown cause of death; and a second patient who also died at home, and for whom treatment-related sepsis could not be ruled out 構襯鹽壓糧膚憲簾構製 (獵構蓋獵衊鹽襯築餘膚 ) 更多	-	2006-11-01