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前言 AIDD Pro 根据国内外各大网站以及人工智能药物设计主流新闻网站及公众号，从 AIDD会议、AIDD招聘，重大科研进展、行业动态、最新报告发布等角度，分析挖掘了每周人工智能辅助药物设计领域所发生的、对领域技术发展产生重大推动作用的事件，旨在帮助 AIDD领域研究人员和业内人士及时追踪最新科研动态、洞察前沿热点。如果您觉得符合以上要求的内容我们有遗漏或者更好建议，欢迎后台留言。 科研进展2025年3月7日【蛋白质对接】J. Chem. Theory Comput. | 基于 ESMFold 语言模型的蛋白质 - 肽对接2025年3月7日【深度学习】Mol. Pharmaceutics | 结合工业吸收、分布、代谢和排泄数据集的多任务深度学习模型以提高泛化2025年3月7日【机器学习】J. Phys. Chem. B | 针对EGFR T790M/L858R/C797S和T790M/L858R突变失活状态的新型第四代变构抑制剂的鉴定：结合机器学习和分子动力学方法2025年3月5日【蛋白质模拟】J. Chem. Inf. Model. | 从无序蛋白质模拟中的能量阱中解缠折叠2025年3月5日【药效团】J. Med. Chem. | 基于药效团的结构简化策略发现和优化新型无辅酶 IDO1 抑制剂2025年3月4日【药物设计】J. Chem. Inf. Model. | iScore：一种基于机器学习的从头药物设计评分函数 具体信息，请滑动下方文字 1.【蛋白质对接】 设计肽疗法需要精确的肽对接，这仍然是一个挑战。我们评估了最初设计用于蛋白质结构预测的ESMFold语言模型在蛋白质-肽对接中的有效性。探讨了各种对接策略，包括聚甘氨酸连接器和采样增强修饰。在排名最高的结果中，可接受质量模型的数量与传统方法相当，通常低于Alphafold - multitimer或Alphafold 3，尽管ESMFold在某些情况下超过了它。结果质量和计算效率的结合强调了ESMFold作为高通量肽设计共识方法组成部分的潜在价值。 链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jctc.4c01585 DOI：https://doi.org/10.1021/acs.jctc.4c01585 2.【深度学习】 化合物的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）谱的优化对药物发现过程至关重要。因此，ADME的机器学习（ML）模型被广泛用于优先设计和合成化合物。ADME的ML模型的有效性取决于药物发现团队正在探索的与新兴化学空间相关的各种化合物的高质量实验数据的可用性。为此，将来自Genentech和Roche的ADME数据集结合起来，评估扩展化学空间对ML模型性能的影响，这是此类大规模历史ADME数据集的首次实验。合并后的ADME数据集由分布在11个分析终点的超过100万个个体测量数据组成。我们利用多任务（MT）神经网络架构，可以同时对多个端点进行建模，从而利用相互连接的ADME端点之间的信息传输。对单站点和跨站点的MT模型进行训练，并与单站点、单任务基线模型进行比较。考虑到两个位点测定方案的差异，不同位点对应终点的数据被建模为单独的任务。模型根据代表不同程度外推难度的测试集进行评估，包括基于聚类的、时间的和外部的测试集。我们发现，与单站点模型相比，跨站点的MT模型似乎提供了更大的泛化能力。对于相对“遥远”的外部和时间测试集，跨站点机器翻译模型的性能改进更为明显，表明其适用范围扩大。这里描述的数据交换练习展示了从多个来源的ADME数据中扩展学习的价值，而不需要在实验方法不同时聚合这些数据。 链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.molpharmaceut.4c01086 DOI：https://doi.org/10.1021/acs.molpharmaceut.4c01086 3.【机器学习】 变构抑制剂（AIs）靶向治疗是表皮生长因子受体（EGFR）突变患者的一个重要研究领域。目前使用正位抑制剂治疗EGFR突变的非小细胞肺癌患者面临着抗性和停止磷酸化等挑战。值得注意的是，已经引入了ai来克服这种抗性，并增加了与atp结合位点（正位位点）以外的口袋结合的抑制效力。最近，第四代AIs EAI045被发现可以有效和选择性地抑制各种EGFR突变，但在没有西妥昔单抗的情况下，其抗增殖作用有限。本工作的目的是通过各种筛选管道鉴定无毒、有效的小AIs，并探索其分子机制。在人工智能的发现、结构相似性搜索、高通量虚拟筛选和机器学习引导的QSAR建模中，确定了几个候选对象。此外，通过多秒（ns）和微秒（μs）的经典分子动力学（MD）模拟，验证了T790M/L858R/C797S和T790M/L858R突变与IC50较低、对接分数较高的化合物结合动力学的稳定性。分子力学广义玻尔兹曼表面积（MM/GBSA）计算表明，T790M/C797S/L858R突变的5个命中变弹性分子和T790M/L858R突变的2个命中变弹性分子具有较高的结合亲和力。MM/GBSA采用正态分析熵法进行额外筛选，进一步证实了结果。此外，通过路径依赖的配体解结合自由能技术（如Jarzynski平均自由能谱）、相对停留时间和保护伞采样模拟，证实了化合物的有效性，并将其与参考抑制剂进行了比较。然而，路径无关的炼金术方法，如流线型炼金术自由能摄动和结合自由能估计器2 （BFEE2）被用来验证结果和识别有效的化合物。这些发现为鉴定新的潜在的第四代人工智能铺平了道路，这需要进一步的实验验证。 链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jpcb.4c07651 DOI：https://doi.org/10.1021/acs.jpcb.4c07651 4.【蛋白质模拟】 蛋白质构象异质性在无数不同的生物过程中起着至关重要的作用。广泛的构象异质性是内在无序蛋白质和蛋白质区域（统称idr）的特别特征，它们缺乏明确的三维结构，而是在多种构型之间快速交换。一种新兴的范式认识到编码在IDR集成中的构象偏差可以在其生物学功能中发挥核心作用，因此有必要了解这些序列-集成关系。全原子模拟为我们对idr溶液行为的现代理解提供了关键的见解。然而，有效地探索与大型异质系相关的可达构象空间是具有挑战性的。特别是，在模拟中识别低采样或能量捕获的无序蛋白质区域通常依赖于基于模拟和/或分析数据的目视检查的定性评估。这些方法虽然方便，但却有掩盖低采样模拟的风险。在这项工作中，我们提出了一种在蛋白质模拟中量化每残基局部构象异质性的算法。我们的工作建立在先前工作的基础上，并比较了在限制聚合物模型中的分子模拟和在独立的全原子模拟中产生的主二面角分布之间的相似性。在这种情况下，聚合物模型可以作为实际链中广泛的构象非均质性的统计参考模型。从这些模拟中产生的概率向量的定量比较揭示了模拟中构象采样的程度，使我们能够区分蛋白质区域采样良好，采样不良或折叠的情况。为了证明这种方法的有效性，我们将算法应用于几个玩具、合成和生物系统。准确评估idr模拟中的局部构象采样将有助于更好地量化新的增强采样方法，确保力场比较是等效的，并为模拟得出的结论是稳健的提供信心。 链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jcim.4c02005 DOI：https://doi.org/10.1021/acs.jcim.4c02005 5.【药效团】 吲哚胺2,3-双加氧酶-1 （IDO1）在肿瘤免疫逃逸中起重要作用。然而，传统的IDO1抑制剂临床疗效有限，阻碍了其进一步发展。最近，apo-IDO1抑制剂取代血红素靶向IDO1已被发现，其解离速度慢，令人想起不可逆抑制剂。这一特点表明持续的目标接触，提供药效学优势。因此，开发载脂蛋白ido1抑制剂是ido1相关研究领域的一个有前景的策略。在这里，我们通过基于结构的虚拟筛选来鉴定噻吩嘧啶衍生物XW-001，然后通过迭代优化过程来开发XW-032。通过药物团引导的结构简化方法，XW-032对载脂蛋白ido1表现出显著的体外抑制活性（IC50 = 21±5 nM）。值得注意的是，XW-032 （TGI = 63%）在CT26同基因小鼠模型中表现出强大的体内抗肿瘤功效，突出了载脂蛋白ido1抑制剂在肿瘤免疫治疗中的益处。 链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.5c00034 DOI：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5c00034 6.【药物设计】 在寻求加速新药物发现的过程中，开发高效准确的评分功能是一项基本挑战。本研究引入了一种新的基于机器学习（ML）的评分函数iScore，旨在以惊人的速度和精度预测蛋白质-配体复合物的结合亲和力。独特的是，iScore绕过了传统上对蛋白质-配体相互作用的明确知识和原子接触的全图的依赖，而是利用一组配体和结合口袋描述符来直接评估结合亲和力。这种方法可以跳过低效和缓慢的构象采样阶段，从而能够快速筛选超大分子文库，这是考虑到化学空间几乎无限维度的关键进步。iScore使用PDBbind 2020精细化集、CASF 2016、CSAR NRC-HiQ Set1/2、ddu - e和目标捕捞数据集进行严格训练和验证，采用三种不同的ML方法：深度神经网络（iScore- dnn）、随机森林（iScore- rf）和极端梯度增强（iScore- xgb）。随后开发了一个混合模型，iScore-Hybrid，以结合这些个体基础学习者的优势。交叉验证表明，混合模型的Pearson相关系数(R)为0.78，均方根误差（RMSE）为1.23，优于单个基础学习器，并建立了评分能力（R = 0.814, RMSE = 1.34）、排名能力（ρ = 0.705）和筛选能力（前10%成功率= 73.7%）的新基准。此外，iScore-Hybrid在目标捕捞基准研究中表现出色。 链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jcim.4c02192 DOI：https://doi.org/10.1021/acs.jcim.4c02192 上下滚动查看更多 药企动态2025年3月8日【百时美施贵宝】延长肝癌患者生命！百时美施贵宝一线免疫组合疗法获欧盟批准2025年3月7日【阿斯利康】首个！阿斯利康胃癌围手术期PD-L1联合疗法优于标准治疗2025年3月7日【圣因生物】圣因生物宣布靶向C3 siRNA药物SGB-9768启动Ⅱ期临床试验2025年3月6日【乐普生物】再次递交！乐普生物EGFR ADC新药上市申请已获受理2025年3月6日【基石药业】基石药业在澳大利亚递交CS5001（ROR1 ADC）联合标准治疗一线DLBCL临床试验申请2025年3月5日【安进】每月1针！安进AMG 133启动减重III期临床各动态具体信息，请滑动下方文字 1.【百时美施贵宝】 百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb）今日宣布，欧盟委员会（EC）已批准其重磅PD-1抑制剂Opdivo（nivolumab）与CTLA-4靶向抗体Yervoy（ipilimumab）联用，一线治疗不可切除或晚期肝细胞癌（HCC）成人患者。 链接网址请戳我 2.【阿斯利康】 3月7日，阿斯利康宣布III期MATTERHORN研究结果显示，Imfinzi（度伐利尤单抗）联合标准治疗FLOT（氟尿嘧啶、亚叶酸钙、奥沙利铂和多西他赛）化疗作为可切除的早期和局部晚期（II期、III期、IVA期）的胃癌和胃食管交界处癌（GEJ）患者围手术期治疗方案，主要终点无事件生存期（EFS）具有统计学意义和临床意义的改善。MATTERHORN是首个证明免疫疗法联合治疗优于标准治疗的全球随机III期临床研究。 链接网址请戳我 3.【圣因生物】 2025年3月7日，专注创新RNAi药物研发的圣因生物（SanegeneBio）宣布，公司自主研发的靶向补体C3的小核酸（siRNA）药物SGB-9768注射液在中国正式启动Ⅱ期临床试验，此项研究由北京大学第一医院牵头，并在全国多个中心进行。这一重要进展标志着SGB-9768在公司发展进程中迈出了关键一步，有望为全球免疫疾病相关患者提供新的治疗选择。 链接网址请戳我 4.【乐普生物】 3月6日，乐普生物全球首创EGFR ADC新药MRG003重新递交的上市申请获得NMPA受理。维贝柯妥塔单抗（MRG003）是乐普生物研发的靶向EGFR的ADC，由EGFR靶向单抗与强效的微管抑制剂MMAE分子通过vc链接体偶联而成。 链接网址请戳我 5.【基石药业】 3月6日，基石药业宣布公司管线2.0重磅产品CS5001（ROR1 ADC）联合标准治疗用于一线弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的Ib期临床试验申请已在澳大利亚成功递交。此外，CS5001单药及联合PD-L1单抗治疗晚期实体瘤的全球多中心临床试验也在同步开展中。 链接网址请戳我 6.【安进】 3月5日，全球临床试验收录网站clinicaltrials显示，安进启动了AMG 133（Maridebart Cafraglutide，MariTide）的两项III期临床试验（MARITIME-1和MARITIME-2），标志着AMG 133进入III期开发阶段。 链接网址请戳我 上下滚动查看更多 会议信息 2025年3月27-28日 上海恺默信息咨询有限公司举办SIT 2025第七届小分子药物创新峰会 2025年6月27-28日 美国华人生物医药科技协会中国分会（CBA-China）主办，苏州云程万川（盛杰）承办2025美国华人生物医药科技协会CBA-China中国年会 各会议具体详情和参会方式，请滑动下方文字 SIT 2025第七届小分子药物创新峰会 主办方：上海恺默信息咨询有限公司 会议时间：2025年3月27-28日 会议地点：上海 会议主旨：聚焦减重药物的突破性研究、多肽药物的最新进展以及不可成药靶点的攻克。将深入探讨小分子药物的创新路径，分享业内最前沿的技术与策略。共同探索小分子药物的无限可能，携手推动药物研发领域的持续进步。 链接网址请戳我 22025美国华人生物医药科技协会CBA-China中国年会 主办方：美国华人生物医药科技协会中国分会 会议时间：2025年6月27-28日 会议地点：苏州 会议主旨：立足国际视野及产业高度，以创新为引领，围绕全球最新监管动态、新技术/AI革新及成果转化、先进治疗技术、药物创新开发、全球药物开发策略、新兴市场出海布局等前沿热门话题，共同探索前沿技术创新与全球医药合作，促进新质生产力培育及未来产业发展，推动全球健康事业新发展。 链接网址请戳我 上下滚动查看更多 版权信息 本文内容均由小编收集于公开的各个网络平台，发布的目的仅为了方便大家一站式了解AIDD行业信息，并未对发布源头进行真实性验证。如您发现相关信息有任何版权侵扰或者信息错误，请及时联系AIDD Pro（请添加微信号sixiali_fox59）进行删改处理。 原创内容未经授权，禁止转载至其他平台。有问题可发邮件至sixiali@stonewise.cn 关注我，更多资讯早知道↓↓↓