This phase II trial tests the impact of using SMAD4-mutant status to personalize chemotherapy in treating patients with pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) that can be removed by surgery (resectable) or that may be between resectable and unresectable (borderline resectable) before undergoing surgery (neoadjuvant). PDAC is one of the most aggressive and fastest growing tumors. SMAD4, a tumor suppressor gene, acts like a brake on cell growth and helps to prevent tumor cells from growing. However, losing it makes the tumor more aggressive and often resistant to standard of care (SOC) treatments regimens, such as gemcitabine with nab-paclitaxel and fluorouracil, leucovorin, irinotecan, and oxaliplatin (FOLFIRINOX). Gemcitabine is a chemotherapy drug that blocks the cells from making deoxyribonucleic (DNA) and may kill tumor cells. Paclitaxel is in a class of medications called antimicrotubule agents. It stops tumor cells from growing and dividing and may kill them. Nab-paclitaxel is an albumin-stabilized nanoparticle formulation of paclitaxel which may have fewer side effects and work better than other forms of paclitaxel. Fluorouracil, a type of antimetabolite, stops cells from making DNA and it may kill tumor cells. Leucovorin is a form of folic acid. It is a type of chemoprotective agent and a type of chemosensitizing agent. Irinotecan is in a class of antineoplastic medications called topoisomerase I inhibitors. It blocks a certain enzyme needed for cell division and DNA repair and may kill tumor cells. Oxaliplatin is in a class of medications called platinum-containing antineoplastic agents. It damages the cell's DNA and may kill tumor cells. Instead of a one-sized fits all treatment approach with SOC therapies, matching therapy based on SMAD4 mutation status may use this specific genetic weakness against the tumor. This approach to neoadjuvant therapy may dramatically alter the path of treatment and improve outcomes, including complete resection rates, in patients with resectable or borderline resectable PDAC.

开始日期2027-02-03

申办/合作机构

Northwestern University

[+1]

NCT07818070

/ Not yet recruiting临床3期

A Phase 3, Randomized, Multicenter, Double-blind Study of the Efficacy and Safety of ONO-4578 Versus Placebo in Combination With Nivolumab and Chemotherapy in Participants With HER2-negative, PD-L1-Positive Advanced or Metastatic Gastric Cancer, Esophagogastric Junction Cancer, or Esophageal Adenocarcinoma

The purpose of this study is to evaluate the efficacy and safety of ONO-4578 in combination nivolumab and chemotherapy in participants with advanced or metastatic gastric cancer, esophagogastric junction cancer, or esophageal adenocarcinoma.
Participants will:
* Receive either ONO-4578 with nivolumab and chemotherapy or placebo with nivolumab and chemotherapy.
* Make visits to the clinic for checkups and tests.
* Answer questions about their health throughout the trial.

开始日期2027-02-01

申办/合作机构

Ono Pharmaceutical Co., Ltd.

[+1]

NCT07363408

/ Not yet recruiting临床1期IIT

A Phase I Clinical Trial of Ivonescimab and ADG126, Alone, and in Combination With 5-FU/LV or FOLFIRI in MSS Advanced/Metastatic Colorectal Cancer

This phase I trial studies the safety, side effects, and best dose of ADG126, in combination with ivonescimab alone, in combination with ivonescimab, leucovorin, and fluorouracil, or in combination with ivonescimab and leucovorin, fluorouracil, and irinotecan (FOLFIRI regimen) in treating patients with microsatellite stable (MSS) colorectal cancer that may have spread from where it first started to nearby tissue, lymph nodes, or distant parts of the body (advanced) or has spread from where it first started (primary site) to other places in the body (metastatic). Immunotherapy with monoclonal antibodies, such as ivonescimab and ADG126, may help the body's immune system attack the cancer, and may interfere with the ability of tumor cells to grow and spread. Ivonescimab may also stop or slow the cancer by blocking the growth of new blood vessels necessary for tumor growth. Leucovorin calcium is a type of drug called a folic acid analog, which means it is similar to the vitamin folic acid. It is used in combination with certain chemotherapy drugs to enhance their ability to kill tumor cells or to lessen their harmful side effects. Fluorouracil is a type of chemotherapy called an antimetabolite, which is a drug that mimics a natural chemical and prevents its use in cells. It interferes with the production of a key component of deoxyribonucleic acid (DNA), which prevents the DNA from copying itself. This causes tumor cells and other rapidly dividing cells to die. Fluorouracil also gets incorporated into ribonucleic acid (RNA) and DNA, disrupting critical cell functions. Irinotecan is in a class of antineoplastic medications called topoisomerase I inhibitors. It blocks a certain enzyme needed for cell division and DNA repair and may kill cancer cells. Giving ADG126 with ivonescimab, with or without leucovorin and fluorouracil or FOLFIRI regimen, may be safe in treating patients with MSS advanced/metastatic colorectal cancer.

开始日期2026-12-01

申办/合作机构

City of Hope National Medical Center

[+1]

100 项与亚叶酸钙相关的临床结果

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100 项与亚叶酸钙相关的转化医学

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100 项与亚叶酸钙相关的专利（医药）

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10,616

项与亚叶酸钙相关的文献（医药）

2026-11-01·PEDIATRIC BLOOD & CANCER

Prospective Evaluation of Single‐Time‐Point Methotrexate Monitoring During High‐Dose Therapy in Pediatric Leukemias and Lymphomas

Article

作者: Dogra, Aamir ; Bhatia, Prateek ; Trehan, Amita ; Bansal, Deepak

ABSTRACT:

Background:

Conventional multi‐time point monitoring during high‐dose methotrexate (HD‐MTX) therapy is often impractical in low‐ and middle‐income countries (LMICs). A simplified single‐time‐point monitoring strategy may offer a feasible alternative.

Objectives:

To determine the proportion of patients achieving adequate MTX clearance (≤0.4 µmol/L) at 48 h following initiation of HD‐MTX.

Methodology:

In this prospective observational study, children with high‐risk B‐lineage and T‐cell acute lymphoblastic leukemia receiving HD‐MTX were enrolled. Single time point MTX levels were measured 48 h from initiation of infusion. MTX level >0.4 µmol/L received intensified hydration and leucovorin rescue. Toxicities were graded according to Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 5.0. Patients with pre‐existing renal insufficiency or prior Grades 3 and 4 MTX toxicity were excluded.

Results:

Thirty‐two children (age 2–12 years) undergoing 106 cycles of HD‐MTX were evaluated. MTX clearance at 48 h was achieved in 74.5% (79/106). Delayed clearance normalized at 72 h in 5/16 retested cycles. Age >7 years ( p = 0.025) and higher baseline serum creatinine ( p = 0.022) predicted delayed clearance. Elevated 48‐h levels correlated with neutropenia (13%, p = 0.0096), transaminitis, mucositis, and acute kidney injury occurred in 10.4%, 7.5%, and 3.8% of cycles.

Conclusions:

A single 48‐h MTX level can facilitate discharge decisions in approximately 75% of treatment cycles in a preselected cohort of patients. This approach may provide a pragmatic and cost‐effective strategy in resource‐limited settings, though its safety in unselected populations remains to be established. Validation in larger, unselected cohorts is needed before broad implementation can be recommended.

2026-10-10·JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

COMMIT: A Randomized Study of mFOLFOX6/Bevacizumab/Atezolizumab or Atezolizumab Alone as First-Line Treatment of Deficient DNA Mismatch Repair Metastatic Colorectal Cancer

Article

作者: Yothers, Greg ; Blanke, Charles D. ; Kopetz, Scott ; Sanoff, Hanna K. ; Devanna, Swapna ; Freeman, Tanner J. ; Zuckerman, Dan S. ; Colangelo, Linda H. ; Guthrie, Katherine A. ; Ganz, Patricia A. ; Cohen, Deirdre J. ; George, Thomas J. ; Overman, Michael J. ; Rocha Lima, Caio Max Sao Pedro ; Jacobs, Samuel A. ; Hochster, Howard S. ; Wolmark, Norman ; Cole, Scott W. ; Saeed, Anwaar ; Henry, N. Lynn ; Hong, Theodore S. ; Khalil, Maged

PURPOSE:

Immunotherapy for frontline mismatch repair–deficient/microsatellite instability-high (dMMR/MSI-H) metastatic colorectal cancer (mCRC) is effective; however, nearly half of the patients treated with single-agent PD-1 therapy will progress within 12 months. Preclinical studies in CRC and clinical data from other cancers suggest that vascular endothelial growth factor inhibition and chemotherapy can synergize with PD-L1 inhibition.

METHODS:

The NRG-GI004/SWOG-S1610 (COMMIT) three-arm prospective phase III open-label trial randomly assigned first-line dMMR/MSI-H mCRC patients (1:1:1) to either: mFOLFOX6 (oxaliplatin 85 mg/m², leucovorin 400 mg/m², 5-FU bolus 400 mg/m², and 46-hour infusional 5-FU 2,400 mg/m²)/bevacizumab (FFX/bev), or atezolizumab (atezo) monotherapy (840 mg IV once every 2 weeks), or the combination of FFX/bev/atezo. The primary end point was progression-free survival (PFS) in the intent-to-treat population. Because of KEYNOTE 177 results, the FFX/bev arm was closed after 20 patients were enrolled. The study continued with atezo alone versus FFX/bev/atezo, with a revised sample size of 100 patients in the two remaining arms (120 patients across all three arms).

RESULTS:

From November 2017 to March 2025, a total of 102 patients were enrolled in the three arms: FFX/bev: n = 20, atezo: n = 41, and FFX/bev/atezo: n = 41. At a median follow-up of 46 months for the two arms (median age: 63.3 years; 47.6% female; 23.2% BRAF V600E mutated), PFS of FFX/bev/atezo was superior to that of atezo (hazard ratio [HR], 0.439 [95% CI, 0.23 to 0.84]; P = .0103) and below the critical value of 0.0152. The objective response rate was 86.1% versus 46%, and the disease control rate at 12 months was 64.7% versus 32.4% in the FFX/bev/atezo arm compared with the atezo-only arm, respectively. Grade 3 or higher adverse events of any attribution occurred in 52 patients (atezo: 18; combination arm: 34).

CONCLUSION:

The combination of FFX/bev plus atezo led to significantly longer PFS compared with atezo monotherapy in the first-line treatment of dMMR/MSI-H mCRC.

2026-10-01·INTERNATIONAL JOURNAL OF CANCER

Plasma PlGF as a Potential Biomarker in Ramucirumab‐Based Second‐Line Therapy for Advanced Gastroesophageal Adenocarcinoma: Exploratory Biomarker Analysis from the Phase II Part of the RAMIRIS Trial

Article

作者: Sonja Loges ; Stefan Probst ; Sylvie Lorenzen ; Melanie Janning ; Victoria Gensch ; Peter Reichardt ; Peter Thuss-Patience ; Christian Müller ; Claudia Pauligk ; Jurek Hille ; Florian Lordick ; Thorsten O. Goetze ; Carsten Bokemeyer ; Martin Sökler ; Eray Goekkurt ; Salah E. Al-Batran ; Thomas Ettrich ; Daniel Pink

ABSTRACT:

Antiangiogenic treatment with ramucirumab (RAM) is a standard second‐line option in advanced gastric and gastroesophageal junction (GEJ) adenocarcinoma. However, reliable biomarkers are lacking. The phase II RAMIRIS trial compared RAM plus paclitaxel with RAM plus FOLFIRI (5‐fluororuracil, leucovorin and irinotecan) in this setting. We present the exploratory biomarker analysis evaluating placental growth factor (PlGF), carbonic anhydrase IX (CAIX), and tryptase. Plasma samples from 99 patients enrolled in RAMIRIS were collected at predefined timepoints (baseline, Cycle 2 Day 1, and Cycle 4 Day 1). PlGF, CAIX, and tryptase were quantified by ELISA. Associations with progression‐free survival (PFS) and overall survival (OS) were analyzed using dichotomized biomarker levels and Cox regression models. PlGF levels increased substantially under treatment, whereas CAIX showed a transient rise, followed by a slight decline, and tryptase remained stable. Elevated PlGF levels at baseline and early‐treatment (c2d1) were associated with shorter OS in univariate analysis (baseline HR u = 1.75; p = 0.020; c2d1 HR u = 1.69; p = 0.054). After multivariate adjustment, the association remained directionally consistent; although statistical support was retained only for c2d1 (baseline HR m = 1.41, p = 0.198; c2d1 HR m = 1.85, p = 0.030). CAIX and tryptase showed no consistent associations with survival. Elevated PlGF—particularly its early increase during RAM‐based therapy—was associated with shortened survival and may represent a dynamic marker of unfavorable prognosis in advanced gastric/GEJ adenocarcinoma. Given the exploratory nature of this analysis, these findings should be considered hypothesis‐generating and require validation in independent biomarker‐driven studies.

933

项与亚叶酸钙相关的新闻（医药）

2026-10-16

·中华胃肠外科杂志

【DCR专区 | 每月精选文章】细胞减灭术联合腹腔热灌注化疗治疗结直肠癌腹膜转移的结局及其分子相关因素

翻译：卢丹贵州中医药大学第一附属医院，俞亮福建医科大学附属协和医院审校：池诏丞吉林省肿瘤医院摘要背景：约13%的结直肠癌患者会发生腹膜转移。单纯全身化疗的中位总生存期仅为10~18个月。细胞减灭术联合腹腔热灌注化疗可将生存期延长至约41个月，但严格的病例筛选至关重要。目的：基于肿瘤突变谱（BRAF V600E、KRAS G12V和KRAS G12D突变）分层，分析结直肠腹膜转移患者行细胞减灭术联合腹腔热灌注化疗的临床结局。设计：对2012年至2024年间接受细胞减灭术联合腹腔热灌注化疗的结直肠腹膜转移患者进行回顾性队列分析。设定：研究在Peter MacCallum癌症中心进行，该中心是澳大利亚维多利亚州和塔斯马尼亚州的州级腹膜恶性肿瘤诊疗中心。患者：共纳入256例患者，排除重复手术病例。主要结局指标：主要结局为根据分子分层分析的总生存期和无病生存期。次要结局包括住院时间、90天并发症发生率和死亡率。结果：腹膜癌指数中位评分为9分（范围0~39分）。达到完全肿瘤细胞减灭的患者（204/256例）中位总生存期和无病生存期分别为43个月和10个月。相对于RAS/RAF野生型人群，KRAS G12V突变患者总生存期更差（中位34个月，P=0.04）；BRAF V600E突变患者无病生存期更差（中位9个月，P=0.02）。多因素分析显示：KRAS G12V突变（P=0.008）是总生存期较差的独立预后因素，BRAF V600E突变（P=0.01）是无病生存期不良的独立预后因素。总体并发症数据：吻合口漏发生率为3.9%，再次手术率为6.3%，围手术期死亡率为1.2%。局限：本研究为单中心回顾性设计，存在相应局限性。结论：BRAF V600E和KRAS G12V突变预示该类患者预后较差。KRAS G12D突变示显示明显预后影响。临床筛选患者时应结合分子特征、临床及病理因素共同评估，以期改善患者预后。参见视频摘要。关键词：KRAS；突变；患者 1 前言约13%的结直肠癌(colorectal cancer，CRC)患者在病程中会发生结直肠癌腹膜转移（colorectal peritoneal metastases，CPM）1 。在所有转移部位中，腹膜受累的预后最差，单纯全身化疗的中位生存期为10~18个月1,2。全身化疗在腹膜腔内渗透性差，加之早期检测困难，共同构成了腹膜病变治疗的主要挑战。对于可手术切除的孤立性腹膜病变患者，完全性细胞减灭术（complete cytoreductive surgery ，CRS）联合腹腔热灌注化疗（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）已将生存期延长至约41个月3,4。CRS-HIPEC历来被认为是治疗阑尾恶性肿瘤腹膜受累的有效手段，目前正越来越多地应用于CPM。该方法通过CRS切除所有肉眼可见病灶，并以HIPEC清除微小转移灶5。然而，HIPEC在CPM治疗中的地位仍存争议，尤其是在PRODIGE 7试验发表后，该试验发现基于奥沙利铂的HIPEC较单纯CRS并未带来额外的生存获益。但亚组分析提示，肿瘤负荷较低至中等（腹膜癌指数PCI 11~15分）的患者可能从中获益。尽管如此，HIPEC仍被广泛采用，但患者选择和治疗的优化至关重要4。有利于手术干预的特征包括：良好的功能状态、无腹腔外转移、对化疗有反应、组织学分化良好、腹膜癌指数（Peritoneal Cancer Index，PCI）较低，以及可实现细胞减灭完全性评分（CC-0，即完全细胞减灭）6。然而，尽管这些标准具有预后价值，但未能反映CPM潜在的分子异质性。这种生物学多样性可能是导致肿瘤负荷和CC评分相似的患者预后差异的重要原因。 RAS/RAF/MAPK信号通路的基因组改变是结直肠癌发病的关键驱动因素。KRAS和BRAF突变在结直肠癌中的发生率分别约为37%和8%，两者对预后及治疗应答均具有显著影响7,8。在转移性CRC（mCRC）中，BRAF V600E突变与侵袭性疾病、不良预后以及腹膜转移倾向增加相关9。KRAS突变预示抗表皮生长因子受体（growth-factor receptor，EGFR）治疗耐药，同时缩短患者生存期，但不同文献报道的影响程度存在差异8,10。约5%的mCRC存在错配修复缺陷（mismatch repair deficiency，dMMR）。这些肿瘤在接受常规化疗时预后较差，但却是可能对免疫检查点抑制剂敏感的患者亚群11,12。然而，dMMR或RAS/RAF突变CPM患者在接受CRS-HIPEC治疗的的预后价值仍有待充分阐明。近期一项荟萃分析报道，RAS和RAF突变与CPM患者较差的总生存期（overall survival，OS）和无病生存期（disease-free survival，DFS）相关9。尽管汇总结果提供了有价值的证据，提示存在不良预后趋势，但该分析将NRAS突变与KRAS突变归为一组，且未按特定密码子亚型进行分层分析。随着二代测序的普及，更高精度的分子分型已成为可能，为区分关键突变亚组之间的预后差异提供了机会。本中心既往一项研究发现，接受CRS-HIPEC治疗的CPM患者中，分子突变与生存存在关联13。然而，该分析纳入了未达完全细胞减灭的患者以及未接受HIPEC的患者，从而引入了与治疗实施和手术结局相关的异质性。在本研究中，我们扩大了队列规模，纳入了更完整的分子数据，并聚焦于接受HIPEC且达到CC-0的最佳治疗人群，以明确分子突变和MMR状态是否能为这些患者提供额外的预后价值。通过分析最佳局部区域治疗后的结局，我们旨在识别尽管手术成功但预后仍然较差的分子亚组，从而优化患者选择，并筛选出可能从更密切的术后随访和/或强化治疗中获益的患者。 2 材料和方法患者选择所有接受细胞减灭术±腹腔热灌注化疗的患者（CC0-CC3） 2009年6月1日至2024年12月31日期间，共有256例患者因CPM在本中心（Peter MacCallum癌症中心）接受了首次CRS±HIPEC。本中心是澳大利亚维多利亚州唯一的腹膜恶性肿瘤中心，接收来自维多利亚州和塔斯马尼亚州的转诊患者，服务人口约780万。对全部256例接受CRS±HIPEC的患者进行描述性分析，以描述临床资料、疾病特征及治疗情况。仅CC-0研究队列（接受细胞减灭术和腹腔热灌注化疗的患者）鉴于本研究的主要目的是探讨最佳局部区域治疗后肿瘤生物学的影响，后续生存分析和多因素分析仅限于达到CC-0且仅接受HIPEC的患者。排除了未达完全细胞减灭的52例患者，以及接受CRS但未行HIPEC的10例患者，最终剩余194例患者（图1）。采用这一方法是为了尽量减少残余肉眼病灶这一已明确的不良预后影响因素，从而在接受最佳手术治疗的患者中，更准确地评估分子改变对肿瘤学结局的独立影响。数据提取通过查阅患者病历，提取以下相关数据：人口统计学特征、既往肿瘤治疗、原发肿瘤特征（分化程度、脉管/神经侵犯、淋巴结状态、黏液性或印戒细胞形态、分子特征）以及手术变量（手术日期和时长、PCI指数、CC评分、HIPEC相关参数）。围手术期结局包括住院时间和并发症。随访资料取自最近一次门诊复诊记录；出现复发或死亡病例，则记录相应发生日期。围手术期管理所有患者均进行术前评估，包括临床检查、常规实验室检查和影像学检查。常规采用诊断性腹腔镜评估PCI指数，但研究数据库未记录每例患者是否实施该操作。所有患者均经腹膜恶性肿瘤多学科团队讨论。自2019年起，入组患者开始接受预康复计划以优化术前状态。术后管理包括术后即刻转入ICU、早期恢复进食、常规胸部物理治疗。手术及腹腔热灌注化疗方案所有手术均由经验丰富的CRS-HIPEC外科医师实施，采用剑突至耻骨联合正中切口入路。术中采用Sugarbaker评分系统评估PCI指数5。细胞减灭的目标是CC-0。达到肉眼完全减瘤的患者接受HIPEC，既往方案为奥沙利铂（350 mg/m²，30分钟，开放式灌注）联合静脉输注5-氟尿嘧啶和亚叶酸钙；自2022年起主要改用丝裂霉素C（15 mg/m²，60分钟，闭合式灌注）。监测与随访术后监测方案为：前2年每3个月门诊复查1次，2~5年每6个月1次，5~10年每年1次。复发定义为患者在达到无病状态后，经影像学或组织学检查发现病变。并发症与围手术期死亡率并发症采用Clavien-Dindo分级系统进行分类，严重并发症定义为Ⅲ~Ⅳ级。[14] 围手术期死亡率（Clavien-Dindo V级）定义为CRS-HIPEC术后90天内死亡。分子及错配修复状态分析采用二代测序技术在经澳大利亚国家检测机构协会认证的实验室中进行分子分型。提取原发灶或转移灶组织中DNA，构建PCR文库进行靶向测序。采用免疫组织化学评估错配修复状态，MLH1、PMS2、MSH2或MSH6染色缺失者视为dMMR。统计分析所有数据录入REDCap系统并去标识化处理。统计学分析采用IBM SPSS（ 30.0.0版）和GraphPad Prism（9.1.0版）软件。连续变量以中位数（范围）表示，分类数变量以绝对值（百分比）表示。连续变量采用方差分析，分类变量采用卡方检验。采用Kaplan-Meier法估算OS和DFS，组间比较采用log-rank检验。OS定义为从CRS-HIPEC至死亡或末次随访时间；DFS定义为从手术至首次影像学复发或末次随访。亚组分析仅限于携带最常见突变亚型（BRAF V600E、KRAS G12D和KRAS G12V）的患者，仅上述亚组样本量充足，可进行有统计学意义的组间比较。采用反向Kaplan-Meier法计算中位随访时间。采用Cox多因素风险回归模型筛选预后影响因素。P≤0.05视为差异有统计学意义。伦理审批本研究获得机构伦理委员会批准（伦理编号：PMCC 25/44R）。 3 结果所有接受CRS±HIPEC的患者(CC0~CC3) 2009年6月1日至2024年12月31日期间，共有256名CPM患者在Peter MacCallum癌症中心接受了首次CRS±HIPEC治疗。患者队列的基线人口学特征见表1。该队列患者的中位年龄为55岁（25~82岁），女性患者略多于男性，占54.7%。原发肿瘤位于结肠者占91%，位于直肠者占9%。其中，95.3%的患者有分子检测的结果。依据分子特征，患者被分为BRAF突变组（14.8%）、KRAS突变组（39.5%）、RAS/RAF野生型组（37.9%）和“其他突变”组（7.8%）。“其他突变”组包RAS和RAF双突变、NRAS突变，以及未开展或缺乏分子检测结果的患者。KRAS突变人群中，以12密码子G12V和G12D位点突变最为常见。BRAF突变人群中，V600E突变占比84.2%。全队列中，17例患者（6.9%）为 dMMR。dMMR 在 BRAF 突变人群中占 16.2%，KRAS 突变人群中占 7%，RAS/RAF 野生型人群中占 4.4%。本队列中还检出了多种低频伴随突变，包括TP53、PIK3CA、APC、SMAD4、ERBB2、MUTYH、PMS2、POLE和BRCA1。由于上述突变发生频率较低、对预后的影响尚不明确，携带上述突变的患者仍保留在原有分组中进行分析。总体而言，左半结肠原发肿瘤占比更高（45.7%），但肿瘤左右侧分布在不同基因突变亚组的分布存在差异：BRAF突变组以右半结肠肿瘤为主（52.6%），RAS/RAF野生型组以左半结肠肿瘤为主（54.6%），KRAS突变组无明显分布倾向（右半结肠40.6%，左半结肠45.5%）。BRAF突变组原发肿瘤低分化的比例最高（60.6%），明显高于KRAS突变组（23.6%）和RAS/RAF野生型组（40.0%）。此外，BRAF突变组患者原发肿瘤伴黏液性样改变（50.0%）、脉管侵犯（71.0%）及神经侵犯（41.9%）的比例也均为各组最高（表1）。共有80.5%的患者接受了HIPEC，62.4%的患者采用丝裂霉素C方案，其余37.4%的患者则采用奥沙利铂方案（2022年前实施）。患者的中位PCI指数为9分（0~39分），79.7%的患者实现了CC0级细胞减灭。围手术期并发症发生情况为：Clavien–Dindo Ⅲ~Ⅳ级并发症发生率19.1%，围手术期死亡率1.2%，再次手术率6.3%，吻合口漏发生率3.9%。上述并发症发生率在不同分子亚组间的差异均无统计学意义。中位随访时间为47个月（95%CI：37.9~56.0个月）。按照CC评分进行分层分析，CC-0、CC-1、CC-2及CC-3组患者的中位OS分别为42个月（95%CI：38.2~45.8个月）、23个月（95%CI：7.4~38.6个月）、11个月（95%CI：0.0~26.7个月）和9个月（95%CI：3.3~14.7个月），差异具有统计学意义（P<0.001）。仅CC-0细胞减灭联合HIPEC患者排除CC-1~CC-3级细胞减灭及未接受HIPEC治疗的患者后，剩余194例患者。该队列（CC-0+HIPEC）的中位OS和DFS分别为43个月（95%CI：38.2~47.6个月）和10.0个月（95%CI：8.5~11.5个月）。1、3、5年OS分别为90.4%、63.6%和34.8%；1、3、5年DFS率分别为42.0%、19.1%和17.7%。选取高发突变亚型（即BRAF V600E、KRAS G12V和KRAS G12D）单独设为亚组进行分析，各亚组的中位OS和DFS见图2。相较于RAS/RAF野生型人群，BRAF V600E和KRAS G12V突变均于总生存缩短相关，但仅KRAS G12V组差异达到统计学意义（两组中位OS均为34个月，P=0.09和P=0.04；见图2A、2B）。BRAF V600E和KRAS G12V突变组患者的DFS亦较短，但仅BRAF V600E组差异具有统计学意义（两组中位DFS均为9个月，P=0.02和P=0.07；见图2A、2B）。相比之下，KRAS G12D突变患者的OS和DFS与RAS/RAF野生型组相比均无显著差异（见图2C）。多因素Cox回归分析显示，直肠原发肿瘤（HR=3.05，95%CI：1.26~7.38）、KRAS G12V突变（HR=3.58，95%CI：1.40~9.16，P=0.008）以及PCI指数（HR=1.12，95%CI：1.00~1.20，P=0.021）均为OS降低的独立预测因素（表2）。BRAF V600E突变（HR=3.69，95%CI：1.29~10.57，P=0.014）和PCI指数升高（HR=3.69，95%CI：1.29~10.57，P=0.015）均DFS缩短的独立相关因素（表2）。MMR状态对OS和DFS均无显著影响（表2）。 4 讨论本研究报道澳大利亚一家州级腹膜恶性肿瘤中心接受CRS-HIPEC治疗的CPM患者的临床结局及分子特征。本队列的生存预后与其他国际专业中心的报道一致，再次证实：经过严格筛选的患者通过CRS-HIPEC能够延长生存期。本研究结果进一步佐证，高PCI指数、减瘤不彻底是预后不良最稳定的临床预测因素；同时也证实肿瘤分子分型可用于优化预后评估、优化病例筛选、指导个体化治疗制定。BRAF V600E和KRAS G12V突变是明确的不良预后标志物。本研究整体队列的中位OS为42个月，中位DFS为10个月，与国际文献报道基本一致。近期多项大样本研究纳入人群CC-0完全细胞减灭率均高于98%，报道中位OS为39~51个月，中位DFS为9~12个月15~18。本研究Clavien-Dindo Ⅲ~Ⅳ级并发症发生率为19.1%，围手术期死亡率为1.2%。查阅近年同类研究，CPM患者CRS-HIPEC术后的Clavien-Dindo Ⅲ~Ⅳ级并发症发生率为19~36%，死亡率0~5.5%19-22。总体而言，本研究肿瘤远期疗效与围手术期安全性均处于公认合理区间，印证CRS-HIPEC 在 CPM 治疗中具备持续应用价值。本研究中，BRAF V600E突变患者的OS和DFS均较差，但仅DFS的差异具备统计学意义。BRAF V600E突变复发的患者中位复发时间为9个月，短于RAS/RAF野生型组为13个月。值得注意的是，共有5例BRAF V600E突变患者在本研究随访期间未出现肿瘤复发（中位随访时间30个月），且这5例患者的PCI指数均低于10分。尽管BRAF V600E突变代表较强的生物学侵袭性表型，但上述结果提示，对于腹膜肿瘤负荷较低的患者，CRS-HIPEC仍可能是一种合理的治疗选择23。近期的研究进展也凸显了分子靶向治疗在提高患者预后方面的潜力。Beacon CRC研究证实，对于既往接受过治疗的BRAF V600E突变型mCRC患者，与标准治疗相比，恩考芬尼（BRAF抑制剂）联合西妥昔单抗（抗EGFR单克隆抗体）±比美替尼（MEK抑制剂），疗效显著优于传统标准化疗24。ANCHOR单臂研究在此基础上，探索恩考芬尼+比美替尼+西妥昔单抗三联方案用于初治患者，进一步证实该三联方案的临床有效性25。近期发表的BREAKWATER研究显示：初治BRAF V600E突变型mCRC患者，一线应用恩考芬尼、西妥昔单抗联合改良FOLFOX-6化疗方案，可显著延长PFS和OS26。此外，正在进行中的SEAMARK研究将进一步评估帕博利珠单抗联合恩考芬尼和西妥昔单抗作为BRAF V600E突变合并dMMR的mCRC患者一线治疗方案的疗效27。BRAF V600E靶点全身治疗的突破，对于拟行CRS-HIPEC的CPM患者意义重大，借助更优质的全身治疗对患者进行术前状态优化尤为关键。此类靶向药物未来还有望用于腹腔热灌注个体化给药。综合这些研究结果可以看出，在术前风险分层中纳入BRAF突变状态，对于改善患者预后具有重要意义。本研究队列中，近40%的患者存在KRAS突变。KRAS突变是公认的mCRC不良预后的生物标志物，其主要原因在于KRAS突变患者对抗EGFR靶向治疗耐药，并且对免疫检查点抑制剂治疗反应较差，但其在CPM患者中的预后价值尚不明确28。本研究发现，KRAS G12V突变与BRAF V600E突变类似，均提示患者预后不佳，但其不良影响仅在OS层面具备统计学差异。值得关注的是，KRAS G12D突变的患者，其生存预后与RAS/RAF野生型患者更为相似，提示不同KRAS突变亚型之间存在明显的生物学异质性。在mCRC患者中，KRAS G12V突变可促进上皮-间质转化、提高肿瘤转移潜能，还会造成MEK抑制剂耐药29。然而，在接受CRS-HIPEC治疗的CPM患者中，目前文献报道的结果仍不统一。部分研究认为，KRAS突变与野生型患者之间的生存结局并无显著差异16,30。而另一些研究则发现，KRAS突变的患者OS和DFS均有所缩短31~33。上述这些研究的一个重要局限在于，大多数研究未对不同KRAS突变亚型进行单独分析，而是将所有KRAS突变患者归为同一组进行比较，很可能掩盖不同KRAS突变亚型之间真实的预后差异。 Tonello等人根据氨基酸替换类型，将KRAS突变分为两个亚型：KRAS-MUT1（G12R、G13A、G13C、G13V、Q61H、K117N、A146V）和KRAS-MUT2（G12A、G12C、G12D、G12S、G12V、G13D、A59E、A59V、A146T）。研究发现，KRAS-MUT1组患者的生存预后与KRAS野生型患者相近，多因素分析显示KRAS-MUT2型突变为独立的不良预后因素33。因此，仍需开展更大规模的研究，以进一步明确不同KRAS突变亚型之间的预后差异。长期以来，KRAS 靶点药物研发一直存在难点：其主要原因在于KRAS蛋白缺乏小分子药物的结合口袋，同时对鸟苷三磷酸具有极高的亲和力，极大限制了有效竞争性抑制剂的开发28。目前针对KRAS G12C突变的突破性靶向药物，如阿达格拉西布和索托拉西布，已被证实在非小细胞肺癌中具有良好的疗效，也正在mCRC中开展临床研究。然而，这些药物对KRAS G12V突变并无明显疗效34。本研究结果表明，不同KRAS突变亚型在CPM中具有不同的预后价值和治疗意义，后续亟需依托大样本、完善分子分型的队列开展深入研究。 dMMR是早期结CRC的预后标志物，并且与免疫检查点抑制剂治疗获益相关，但其在转移性结直肠癌中的独立预后价值尚未完全明确35。尤其是在CPM患者中，多项回顾性研究提示，dMMR可能减弱RAS/RAF突变所带来的不良预后影响，并与RAS/RAF突变型和野生型患者生存改善相关。而pMMR合并RAS/RAF突变的患者预后最差36。本研究结果显示，pMMR组与dMMR组患者的OS和DFS均无显著差异；但未进一步开展亚组分析，评估dMMR是否能够降低RAS/RAF突变对预后的不良影响。该结论与本中心既往发表的研究结果并不一致13，既往研究显示，dMMR患者的生存预后更差。两种结果出现偏差存在两种可能性：其一，澳大利亚自2021年起将帕博利珠单抗应用于dMMR转移性结直肠癌患者的治疗，可能改善了该亚组患者的预后；其二，本研究样本量更大、随访时间更长，生存统计结果更加准确。本研究存在一定的局限性。首先，由于本研究为回顾性研究，在患者选择、数据收集及数据完整性方面存在一定的偏倚；其次，在研究期间，HIPEC实施方案、全身治疗策略、围手术期管理、手术技术以及分子检测方法均发生了较大变化，这些因素均可能对研究结果产生混杂影响；再次，本研究仅分析了OS和DFS，而肿瘤特异性生存及腹膜无病生存等具有重要临床意义的结局指标未能纳入分析；最后，由于部分较少见的分子变异（包括罕见KRAS突变亚型）样本量有限，本研究对其预后影响的评估受到了一定限制。未来的研究应重点开展前瞻性、多中心研究，并采用统一的分子检测方法、标准化的治疗方案以及完善的随访体系，以进一步明确不同分子亚型对患者预后的影响。 5 结论本研究基于大样本CPM患者队列进行分析，所有患者治疗方案同质化程度较高,重点评估了人群生存结局。本研究结论除了公认的彻底减瘤这一筛选标准外，还可为手术病例筛选提供新的参考依据。CC-0 级完全减瘤依旧是预后最优的最强预测因子，也始终是外科首要手术目标；但本研究发现，即使达到CC-0完全细胞减灭，BRAF V600E或KRAS G12V突变的患者生存结局仍明显较差。这说明，对于CRS-HIPEC适用人群，肿瘤生物学特征可协助评估预后。上述结果仍需大规模前瞻性研究验证，尚不足以直接改写手术准入标准，但可用于临界病例（尤其高PCI指数患者）的多学科诊疗决策。此外，上述两类突变亚群患者较早出现肿瘤复发，提示该人群应考虑加强术后随访监测，并实施更积极的术后辅助抗肿瘤治疗。近期公布的Ⅲ期CAIRO6研究结果显示，围手术期全身抗肿瘤治疗并未给CPM患者带来具有统计学意义的总生存期获益，但我们认为，全身抗肿瘤治疗仍应作为CPM综合治疗的重要组成部分，尤其适用于存在不良预后因素的患者37。理由如下：第一，围手术期全身治疗可直观反映肿瘤生物学侵袭性，若患者在术前治疗期间出现疾病进展，提示肿瘤恶性程度极高，单纯手术难以带来长期获益；第二，临床试验整体阴性结果，不代表所有亚组均无法获益，BRAF V600E、KRAS G12V 突变人群极有可能是全身治疗获益更显著的亚群。然而，仍需开展纳入分子分层设计的前瞻性研究，以明确这些生物标志物是仅能预测预后，还是能够同时预测全身抗肿瘤治疗的疗效。CAIRO6 试验目前仅发布会议摘要，同行评审期刊尚未刊发其分子亚组分析数据。未来亟需开展基于生物标志物指导的临床试验，以评估新辅助治疗策略、HIPEC方案优化以及靶向治疗的临床价值。将分子分型与患者来源肿瘤模型（如类器官）相结合，有望实现药物敏感性和耐药性的检测，促进个体化治疗方案38。扩大肿瘤分子特征分析有助于更全面地揭示肿瘤间及肿瘤内的异质性；通过活检或手术切除标本进行测序，可检测肿瘤克隆演化，从而为制定个体化化疗方案提供依据39。 6 致谢感谢Peter MacCallum癌症中心肿瘤科研信息咨询团队提供的统计技术支持。滑动阅读参考文献 1．Mo S, Cai G. 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DOI: 10.1200/JCO.2025.43.16_suppl.3505. 38.Ubink I, Bolhaqueiro ACF, Elias SG, et al. Organoids from colorectal peritoneal metastases as a platform for improving hyperthermic intraperitoneal chemotherapy. Br J Surg. 2019;106:1404–1414. DOI: 10.1002/bjs.11206. PubMed: 31197820. 39.Anupriya S, Chakraborty A, Patnaik S. Clonal evolution and expansion associated with therapy resistance and relapse of colorectal cancer. Mutat Res Rev Mutat Res. 2022;790:108445. DOI: 10.1016/j.mrrev.2022.108445. PubMed: 36371022

2026-10-16

·同写意

胰腺癌：热闹在一线，答案在术后

11月27日-28日泰州医博会期间，同写意将组织20+场专题对接交流活动，邀请300+参展机构前来展览展示，欢迎报名演讲，参会。 22例，6个月无进展生存率67%，总生存率80%。10月14日，美国生物技术公司Verastem公布了自家KRAS（胰腺癌里最常见的驱动基因）靶向药VS‑7375在转移性胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，mPDAC）上的早期读数：22例可评估受试者，剂量900mg每日一次，到第6个月时还有16例留在治疗里；确认客观缓解率41%（9/22），其中二线人群为50%（4/8）；公司把这组数字称作新的标杆，这是公司口径，同一天美国医药行业媒体Fierce Biotech、BioSpace和Endpoints News都把它的对手写成了Revolution Medicines。 TONACEA 01 KRAS药先到一线被拿来对照的那家是美国生物制药公司Revolution Medicines（下称RevMed），它的daraxonrasib（研发代号RMC‑6236，多选择性RAS活化态抑制剂，把突变型和野生型的RAS家族蛋白一起压住）以商品名RASONQUE在2026年8月26日获批用于转移性胰腺癌；10月12日BioSpace报道，美国食品药品监督管理局（FDA）披露的数据显示它在某一个较大的亚组里表现不佳，报道把这处落差写成数据表上的一个星号，但分析师仍然看多；VS‑7375拿出的那组数字，正落在RASONQUE没打好的那类人群里，这个对照才被反复引用。更早交出数字的是RevMed的zoldonrasib（研发代号RMC‑9805，针对KRAS的G12D位点突变设计的选择性抑制剂），按公司7月2日的公告，它在欧洲肿瘤内科学会胃肠道肿瘤大会（ESMO GI）2026上公布的1/2期数据是这样的：联合mFFX（改良FOLFIRINOX方案）的一组客观缓解率（ORR）82%、疾病控制率（DCR）96%，联合GnP（吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇）的一组ORR 61%、DCR 90%，三线及以上（3L+）队列30例的ORR 47%、DCR 90%，中位无进展生存期（mPFS）7.6个月、中位总生存期（mOS）10.5个月，3级及以上的治疗相关不良事件（TRAE）集中在中性粒细胞减少、贫血和乏力，两组都没有出现5级事件。这款药在9月14日拿到FDA的突破性疗法认定（Breakthrough Therapy Designation），适应症是联合化疗的一线转移性胰腺癌，10月5日，RevMed又启动了3期研究RASolute 309，把daraxonrasib和zoldonrasib一起推进一线；两款药一起放进同一段人群，后来者手里的早期数字得更干净，才谈得上追赶，一边是已经走到获批和3期的分子，一边是只有22例早期读数的分子，摆在同一张桌子上，竞争关系就成立了。 TONACEA 02 冷肿瘤这道题胰腺癌为什么值得这样抢，北京大学第一医院肝胆胰外科杨尹默团队2026年6月发表在《中华消化外科杂志》第25卷第6期的一篇述评把底子讲得很直白：90%的胰腺导管腺癌携带KRAS突变，它长期被归在冷肿瘤那一头，免疫抑制性的微环境压着免疫治疗的疗效，高度纤维化的基质结构又把药物递送和免疫细胞进入肿瘤的路挡上一层；同一条逻辑的另一面写在疫苗那一章里，胰腺导管腺癌整体突变负荷偏低，能被免疫系统当成异己的突变序列本来就少，能形成高质量新抗原的比例因此有限。这两段话讲的是同一件事，胰腺癌的靶点看得见，免疫系统却看不见；这个赛道因此分成两种打法：一种是直接掐掉驱动信号，把KRAS做成有竞争的主战场；另一种是先把靶子做出来给免疫系统看，也就是个性化疫苗那条路。前者交卷快，后者要熬的时间长得多，而后面这条路上，中国公司手里是有牌的，这条路线最合理的落点也是术后：肿瘤切掉之后体内剩下的病灶量最小，免疫系统要清的东西不多，疫苗诱导出来的T细胞才有机会把残留病灶按住，两家中国公司都把目标人群写在根治术后，原因就在这里。 TONACEA 03 全球坐标个性化新抗原mRNA（信使核糖核酸）肿瘤疫苗的做法是：取受试者自己的肿瘤组织和血样，测序找出这套肿瘤独有的突变，用算法筛出最可能被免疫系统识别的那几条新抗原，把它们编进一段mRNA，做成专供这一位受试者的疫苗，打进身体后由受试者自己的抗原呈递细胞把这段信息翻译、呈递出来，激活T细胞去执行杀伤；抗原按人定制，杀伤交给自身免疫系统，这两条是它区别于化疗的门槛，也决定了它的先天特征，一针只对一个人成立，制备要等测序和算法出结果，每一步还都要过质量控制，时间和成本都压不下来。全球坐标里引用最多的一组数字来自个性化新抗原mRNA疫苗autogene cevumeran（研发代号BNT122）的1期研究：16例手术切除后的胰腺癌受试者，术后依次接受PD‑L1（程序性死亡配体1）抑制剂、8剂个性化mRNA疫苗、12个周期mFOLFIRINOX（奥沙利铂＋伊立替康＋亚叶酸钙＋氟尿嘧啶的改良方案）辅助化疗和1剂加强针，在3.2年的平均随访里，8例（50%）产生了强烈的新抗原特异性T细胞应答，应答者的中位无复发生存期（RFS）未达到，无应答者的中位无进展生存期只有13.4个月，风险比（HR）0.14，P值0.007；同一篇述评还补了两个细节，疫苗诱导的T细胞扩增倍数可达100倍以上，其中20%~30%的克隆具备数十年寿命，不过16例的样本量放进任何一个注册研究里都不够看，它给出的是方向，不是结论。国内更早的一组数字来自iNeo‑Vac‑P01，这是国内最早进入临床的个体化多肽疫苗，9例接受根治性手术并序贯标准化疗的胰腺癌受试者，接种后3年无复发生存率83.3%，5年总生存率100%；它走的不是mRNA路线，摆在这里是因为它把个体化抗原加术后辅助这个组合的时间线拉到了更早。方向一致，样本都很小，随访时间也不算长，读这两组数据的时候心里要有数。胰腺癌这条线上，公开可查的数据目前都还停在早期小样本阶段，没有对照组，随访也不长，离被证成还有距离；接下来要看的读数，在中国这一侧。 TONACEA 04 中国这边两条线中国这一侧，瑞宏迪医药（上海瑞宏迪医药有限公司）的RGL‑270在2025年4月获得国家药品监督管理局（NMPA）的新药临床试验申请（IND）批准，适应症是恶性实体瘤术后预防复发，按公开信息这是国内首个获批IND的个性化新抗原mRNA肿瘤疫苗；把适应症写宽，意思是它一开始就不打算只做胰腺癌，胰腺癌是最先给出数据的那一块，到2026年10月这个项目已进入2期临床，是中国临床进展最靠前的项目之一。 2026年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，另一项16例的开放标签研究者发起的研究（IIT）报了胰腺癌数据：RGL‑270联合阿得贝利单抗（adebrelimab，PD‑L1）用于胰腺癌切除术后受试者，18个月无复发生存率100%、疫苗特异性免疫应答率100%，中位随访18个月，报告里同时写明样本量小、非对照设计，结论需要更大规模的研究确认；另一项RGL‑270联合阿得贝利单抗用于高危切除非小细胞肺癌术后辅助治疗的2期研究正在推进。新合生物在北京中关村生命科学园，产品是XH001注射液，也是个性化肿瘤新抗原mRNA疫苗，做法的底层是自研的人工智能（AI）驱动平台，定制时整合受试者的肿瘤突变谱与人类白细胞抗原（HLA）分型数据；它的时间线更早一点：2023年起围绕胰腺癌术后受试者开展IIT；2025年XH001获批进入临床并启动1期，1期由北京协和医院、北京大学肿瘤医院率先启动，之后增设了分中心；到2026年8月已基本完成1期入组、进入观察阶段，同时进入剂量扩展阶段。目标人群是复发高危实体瘤根治术后，重点覆盖胰腺导管腺癌、胆道恶性肿瘤、肝细胞癌和胃腺癌，按公司的说法，安全性良好、能有效激活抗肿瘤特异性免疫应答，胰腺癌IIT队列的无复发生存期优于同类历史对照数据。公司口径里的优于历史对照，比的是历史数据，不是同期随机对照，这一点读的时候要带上。两家放在一起看，逻辑是同一套：都做术后防复发，都把抗原按人定制，都要和检查点抑制剂联用，差别在身位，一家从2023年的IIT起步，如今走到2期，一家刚把1期入组做完，正在做剂量扩展；这个差距在肿瘤疫苗这条线上很正常，比的是谁的数据先攒够，谁的制备周期先压下来。从时间线上看，两家差着大约两年，接下来要交的东西也不一样，一家要交2期的疗效，一家要交的是1期的安全性和免疫原性。 TONACEA 05 还没证成的部分还没证成的部分要说清楚：18个月无复发生存率100%出自一项16例、开放标签、非对照的早期研究，样本量小，需要更大规模研究确认；1期入组完成，说明安全性和剂量爬坡走完了，不等于疗效成立；IIT也不是注册临床，它更像给后面的注册研究找方向和信号，样本量、对照设计、随访时长，缺哪一样，结论都要打折。再往后看，胰腺癌整体突变负荷偏低、能形成高质量新抗原的比例有限、疫苗制备周期长且成本高，这几条在那篇述评里被列成现实挑战，全球同类产品也还没有一款获批上市。我倾向于把这轮胰腺癌的热闹分成两层看，一线的KRAS靶向药已经走到获批和3期的节奏里，比的是能把生存期再抬多少；个性化疫苗还在攒证据，比的是随访时间、样本量和成本这三笔账能不能同时做扎实。中国两家公司现在拿到的是入场资格和早期信号，接下来的2期数据、免疫原性数据和制备成本，才会决定它们是继续往前，还是停在“有信号”这一层。把这两层分开，判断才不至于被一份早期读数带着走。 #胰腺癌#KRAS#个性化肿瘤疫苗#新抗原#瑞宏迪#新合生物作者介绍肖生客本名刘肖，行诚生物商务副总裁，同写意首席品牌官，CSGCT（民非组织）秘书长

突破性疗法临床3期申请上市

2026-10-14

·分子动力学

分子动力学 + GPCR 结合模式分析：挖掘胆汁淤积瘙痒活性先导分子

最新文献解读派言派语写在前面慢性胆汁淤积性瘙痒是胆汁淤积类肝病十分棘手的并发症。这类瘙痒区别于普通组胺介导的急性瘙痒，使用传统抗组胺药、糖皮质激素往往收效甚微，会长期折磨患者，严重破坏睡眠质量与日常生活。当前临床上熊去氧胆酸、利福平等对症药物仅能对一小部分患者起到部分缓解效果，始终缺少针对发病机制的靶向治疗方案。现有研究表明，主要表达在人感觉神经元上的 MRGPRX4 G 蛋白偶联受体，是介导胆汁淤积性瘙痒的核心分子，胆汁酸能够激活该受体向下游传递痒觉信号，是止痒新药开发的明星靶点。鉴于此，2026 年 10 月 12 日成都中医药大学联合四川中医药高等专科学校的研究团队在《Molecules》上发表研究成果，文章旨在挖掘靶向 MRGPRX4 的小分子先导化合物，为胆汁淤积性瘙痒靶向药物研发提供新候选分子。研究首先基于 MRGPRX4 晶体结构开展分层高通量虚拟筛选，从中药化合物库中筛选候选小分子；借助分子对接、分子动力学模拟评估候选分子与受体的结合能力、构象稳定性与相互作用模式，并完成 ADMET 成药性预测。在仿真计算的基础上，进一步构建 MRGPRX4 稳定过表达细胞模型，通过钙流功能实验、CETSA 与 DARTS 实验验证活性分子的靶点结合与功能抑制效果图文速览结果讨论图 1. MRGPRX4 抑制剂分层虚拟筛选的技术路线 a、三维结构预处理流程示意图 b、逐级虚拟筛选漏斗图 c、经虚拟筛选得到的前五名候选化合物的化学结构式药物虚拟筛选不是一步到位的计算，而是一套逐级淘汰的漏斗式工作流。本研究整套计算方案如图 1 所示：首先完成受体三维结构预处理，修复蛋白结构、优化质子化状态，搭建可靠的受体模型；随后启动分层虚拟筛选，由粗筛到精筛层层过滤海量化合物；最终从 TCMSP 中药化合物库中，筛选出 5 个综合打分最优的候选分子，得到它们的化学结构，进入后续分子对接验证环节图 2. 排名前五候选分子与 MRGPRX4 的对接打分及结合模式 a、5 个候选分子以及 MRGPRX4 原始共晶配体的 Glide XP G 打分与 MMGBSA 计算得到的结合自由能（ΔGbind） b–f、6′‑O‑丙二酰大豆苷 b、4‑咖啡酰奎宁酸 c、亚叶酸 (d)、灵芝酸 C6 e、三磷酸腺苷 f、在 MRGPRX4 结合口袋中的三维结合模式（右上子图）与二维配体‑残基相互作用图（右下子图）。（紫色箭头：氢键；绿色线条：π‑π 堆积；红色线条：π‑阳离子相互作用；红蓝线条：盐桥）关键氢键相互作用标注了对应的键长经过漏斗筛选，5 个候选分子进入高精度 Glide XP 对接评估。研究同时对比候选分子与 MRGPRX4 原始共晶配体的 G 打分以及 MMGBSA 结合自由能，量化分子和受体的结合亲和力。图 2 展示了每个分子在 MRGPRX4 结合口袋内的三维空间结合姿态，以及二维配体 - 残基相互作用图，直观呈现氢键、π‑π 堆积、π‑阳离子相互作用、盐桥等关键作用力，并且标注了核心氢键键长。从结果能够直观看到，6′‑O‑丙二酰大豆苷与受体之间形成丰富的分子间相互作用，在 5 个候选分子中表现突出图 3. (a,b) 将共晶配体（PDB 编号 8K4S）重新对接到 MRGPRX4 结合口袋，完成对接方法验证。二维相互作用图展示关键分子间相互作用；重原子 RMSD=2.7 Å（重新对接构象与实验晶体构象之间）分子对接的结果是否可信，需要先验证对接方案本身。作者采用重对接策略：将 PDB 8K4S 晶体结构中原有的共晶配体提取出来，重新对接到 MRGPRX4 的结合口袋中。对比重对接构象和晶体天然构象，重原子 RMSD 为 2.7 Å，一般 RMSD 小于 3 Å 即认为对接方法可靠。二维相互作用图也证明，重对接后配体依然可以重现晶体中原有的关键分子接触，说明这套对接参数设置合理，后续候选分子的对接结果具备参考价值图 4. MRGPRX4‑候选分子复合物 50 纳秒分子动力学模拟常规分析结果 a、5 组独立复合物体系中 MRGPRX4 蛋白 Cα 原子的均方根偏差（RMSD） b、MRGPRX4 的回转半径（Rg），用于表征蛋白整体结构紧凑程度 c、MRGPRX4 结合口袋的溶剂可及表面积（SASA） d、MRGPRX4 各氨基酸残基的均方根波动（RMSF），用于评估局部柔性 e–i、模拟过程中 MRGPRX4 分别与 6′‑O‑丙二酰大豆苷 (e)、4‑咖啡酰奎宁酸 (f)、亚叶酸 (g)、灵芝酸 C6 (h)、三磷酸腺苷 (i) 之间稳定氢键的数量静态分子对接只能捕捉某一瞬间的结合构象，而分子动力学模拟可以观察蛋白 - 配体复合物在水溶液环境下随时间的动态变化。研究对 5 组复合物分别开展 50 ns MD 模拟，使用一系列经典指标评价体系稳定性。 RMSD 反映蛋白骨架整体波动，判断体系是否达到平衡；回转半径 Rg 表征蛋白整体结构紧凑程度；SASA 用来观察结合口袋暴露程度；RMSF 用来定位蛋白各个氨基酸残基的柔性热点；同时统计模拟全程复合物之间稳定氢键数量。综合全部指标，6′‑O‑丙二酰大豆苷体系的蛋白骨架波动更小，结合口袋封闭效果更好，复合物整体动态稳定性优于其余候选分子图 5. 经主成分分析后 MRGPRX4‑候选分子复合物的吉布斯自由能地貌图（FEL） a、6′‑O‑丙二酰大豆苷复合物 b、4‑咖啡酰奎宁酸复合物 c、亚叶酸复合物 d、灵芝酸 C6 复合物 e、三磷酸腺苷复合物。图中同时给出自由能二维等高线图与三维插值曲面图，蓝色区域代表复合物的低能（构象稳定）构象簇分子动力学轨迹包含海量构象信息，主成分分析 PCA 可以把高维构象数据降维，绘制自由能地貌图 FEL，用来寻找复合物最稳定的优势构象。图 5 同时展示二维等高线图和三维插值曲面图，图中蓝色区域代表低能稳定构象簇。5 组复合物均存在明显的低能构象盆地，说明候选分子与 MRGPRX4 结合后，蛋白 - 配体复合物能够收敛到稳定构象状态。其中 6′‑O‑丙二酰大豆苷体系的低能区域集中，构象稳定性表现优异，进一步支撑前面 MD 指标的结论图 6. 5 个候选化合物的类药性及 ADMET（吸收、分布、代谢、排泄、毒性）预测 a、雷达图对比候选分子的关键理化性质与口服类药性可接受范围，包含分子量（MW）、亲脂性、氢键供体 / 受体、可旋转键及其他拓扑描述符。 b、5 个候选分子的核心 ADMET 预测性质，涵盖肠道吸收、转运体抑制、代谢稳定性及药代动力学参数 c、堆叠柱状图汇总 5 个候选分子在多项临床相关毒性终点下的预测毒性特征虚拟筛选不能只看结合能力，成药性评估是先导化合物筛选必不可少的一环。作者使用 ADMETlab 3.0 对 5 个候选分子进行计算机毒理与药代预测。雷达图对比各分子理化参数和口服药物的理想区间；汇总肠道吸收、转运体抑制、代谢稳定性等核心药代参数；堆叠柱状图直观展示多个毒性终点的预测结果。计算结果提示，5 个候选分子基本满足先导化合物类药特征，其中 6′‑O‑丙二酰大豆苷毒性风险最低，并且预测无血脑屏障穿透能力，有望只在外周发挥止痒作用，规避中枢相关副作用。需要注意，ADMET 仅为计算预测，后续仍需要体外实验验证图 7. MRGPRX4 稳定过表达 HEK293 细胞株的构建与鉴定 a、空载对照质粒 PMT860 的图谱示意图 b、MRGPRX4 重组表达质粒 PSE8284 的图谱示意图 c、抗生素筛选获得的稳定细胞系明场（白光）及红色荧光蛋白（RFP）荧光成像图 d、对照组（HEK293-PMT860）与 MRGPRX4 过表达组（HEK293-PSE8284）稳定细胞株中 MRGPRX4 的定量扩增结果 e,f、目的基因 / 内参基因扩增的 qPCR 熔解曲线，用于验证扩增特异性 g、FLAG 标签 MRGPRX4 蛋白表达的蛋白质免疫印迹（Western blot）验证，以 β- 肌动蛋白（β-actin）作为上样对照。*1：HEK293-PMT860；2：HEK293-PSE8284 计算仿真给出了极具潜力的候选分子，但分子层面的结合不等于细胞水平存在活性。想要开展功能实验，首先需要构建 MRGPRX4 稳定过表达细胞模型。研究构建空载对照质粒 PMT860 与重组 MRGPRX4 表达质粒 PSE8284；质粒转染 HEK293 细胞，抗生素筛选后通过明场与 RFP 荧光成像观察细胞；qPCR 检测 MRGPRX4 基因表达水平，熔解曲线验证扩增特异性；Western blot 验证带 FLAG 标签的 MRGPRX4 蛋白成功表达，β‑actin 作为上样内参。一系列鉴定结果证明稳定细胞系构建成功，为后续钙流功能实验打下基础图 8. 脱氧胆酸（DCA）与熊去氧胆酸（UDCA）通过 Gq-PLC 通路触发 MRGPRX4 介导的细胞内钙信号 a、基于 Fluo-4 AM 的细胞内钙流检测实验流程 b、MRGPRX4 下游信号通路示意图 c,d、在第 20 秒给予 10 μM DCA（c）或 UDCA（d）刺激后，具有代表性的钙响应曲线。 e,f、采用 PLC 抑制剂 U73122 预孵育 30 min 后，再给予 DCA（e）或 UDCA（f）刺激所得到的代表性钙响应曲线。 g、DCA 与 UDCA 激活 MRGPRX4 的浓度 - 效应曲线，附带拟合得到的 EC₅₀值在筛选抑制剂之前，作者先确认 MRGPRX4 激活后的下游信号通路。研究采用 Fluo‑4 AM 钙流检测体系，DCA、UDCA 作为 MRGPRX4 天然激动剂，刺激细胞后可以诱发明显的细胞内钙升高。提前使用 PLC 抑制剂 U73122 预孵育细胞，DCA/UDCA 诱导的钙信号显著被抑制，证明胆汁酸激活 MRGPRX4 之后，是经由 Gq-PLC 通路触发胞内钙信号。同时作者拟合 DCA、UDCA 激活 MRGPRX4 的浓度‑效应曲线，得到二者 EC₅₀，建立成熟的钙流活性评价体系，用于后续候选分子抑制活性检测这套研究完整呈现了虚拟筛选→分子模拟→成药性预测→细胞模型构建→体外功能验证的天然产物先导化合物发现完整链路。研究从中药化合物库筛选得到 6′‑O‑丙二酰大豆苷，该分子可直接结合 MRGPRX4，有效抑制胆汁酸诱发的钙信号，是胆汁淤积瘙痒新药开发的优质先导物。当然文章也存在局限：全部体外实验基于 HEK293 过表达细胞，缺少人原代感觉神经元与人源化动物模型验证；结合模式也还需要定点突变、蛋白共晶结构进一步确认。总体来看，这项工作为 MRGPRX4 靶向止痒药物研发提供了新思路，也为天然来源 GPCR 小分子抑制剂挖掘提供了一套可参考的研究范式搞学术不秃头发文章更轻松长按二维码了解关于分子动力学的一切

100 项与亚叶酸钙相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D01211	亚叶酸钙	V03AF03	DB00650

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
转移性结直肠癌	美国	Avyxa Pharma LLC	2026-02-03
脑叶酸转运不足引起的神经退行性变	美国	GSK Plc	2025-09-22
巨幼红细胞性贫血	巴西	Libbs Farmacêutica Ltda.	1999-06-22
结直肠癌	巴西	Libbs Farmacêutica Ltda.	1999-06-22
甲氨蝶呤中毒	巴西	Libbs Farmacêutica Ltda.	1999-06-22
药物中毒	日本	Pfizer Japan, Inc.	1963-01-11
贫血	美国	Hospira, Inc.	1952-06-20

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
阑尾肿瘤	临床3期	日本	Taiho Pharmaceutical Co., Ltd.	2010-04-01
直肠癌	临床3期	日本	Taiho Pharmaceutical Co., Ltd.	2010-04-01
III期结肠癌	临床3期	奥地利	Pfizer Inc.	2001-01-01
III期结肠癌	临床3期	比利时	Pfizer Inc.	2001-01-01
III期结肠癌	临床3期	埃及	Pfizer Inc.	2001-01-01
III期结肠癌	临床3期	法国	Pfizer Inc.	2001-01-01
III期结肠癌	临床3期	德国	Pfizer Inc.	2001-01-01
III期结肠癌	临床3期	意大利	Pfizer Inc.	2001-01-01
III期结肠癌	临床3期	葡萄牙	Pfizer Inc.	2001-01-01
III期结肠癌	临床3期	西班牙	Pfizer Inc.	2001-01-01

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04251715 (HELIX-1, CTgov)	临床2期	不可切除的肝内胆管癌	5	Quality-of-Life Assessment+leucovorin+Dexamethasone+Floxuridine+Irinotecan+oxaliplatin	膚廠壓鑰壓衊壓窪夢遞 = 襯糧觸衊壓築網衊鬱壓蓋糧艱構衊蓋願襯範齋 (繭齋膚膚製願製餘膚築, 積蓋製醖繭廠鹹窪膚廠 ~ 廠繭觸顧餘淵鬱選鏇製) 更多	-	2026-06-25
NCT04005339 (NAPOLI-2, ASCO2026)	临床2期	胆道癌二线	48	Nanoliposomal irinotecan + leucovorin + fluorouracil	遞願鏇簾鏇鹹觸衊齋憲(願繭膚簾鬱製廠簾遞襯) = 夢範蓋糧壓範鬱壓廠衊簾壓糧夢窪積齋顧網醖 (遞鹹選淵網鹽積齋鹹壓 ) 更多	积极	2026-05-29
NCT00082706 (ASCO2026)	临床2期	脐尿管腺癌一线	46	Gemcitabine, 5-fluorouracil/leucovorin, and cisplatin (GemFLP)	鏇鑰鹹願淵積鹽獵鹽遞(選網簾遞繭窪鹽鏇餘鏇) = 壓觸蓋窪繭築簾構夢淵範顧繭範觸築醖襯願廠 (窪膚衊壓範積鏇選觸觸, 15.9 ~ 35.3) 更多	积极	2026-05-29
NCT00082706 (ASCO2026)	临床2期	脐尿管腺癌一线	46	Gemcitabine, 5-fluorouracil/leucovorin, and cisplatin (GemFLP) (urachal)	淵鹽製鑰範遞蓋繭網積(醖壓醖衊簾築窪選蓋鹹) = 構淵窪簾顧窪鹽襯襯憲鬱遞齋艱壓願衊鹽膚餘 (壓範襯餘淵鏇衊範築簾 )	积极	2026-05-29
NCT02143219 (PAMELA70, CTgov)	临床2期	转移性胰腺腺癌 \| 毒性 \| 转移性胰腺癌	72	Folinic acid+Irinotecan+Oxaliplatine+5-FU	窪壓選鑰廠衊顧顧繭糧 = 衊築簾衊襯衊獵艱顧築鹽壓醖遞築壓選製廠窪 (築艱顧積鑰糧壓觸鑰齋, 觸衊遞窪糧憲醖遞膚積 ~ 鏇築糧窪選願壓鹽壓齋) 更多	-	2026-04-15
NCT05567835 (TOGAR, CTgov)	临床2期	胃腺癌 \| 胃食管交界处腺癌	3	GSCF+leucovorin+Docetaxel+oxaliplatin+fluorouracil (Arm A: FLOT-TNT ( Investigational Arm))	夢繭夢鏇願製壓積艱範(鑰鏇遞窪鏇鑰願壓膚鬱) = 簾鏇襯觸憲窪淵壓積鑰鏇網鹽選築觸鹹壓壓衊 (鹽齋鏇積觸觸餘夢蓋鏇, 壓衊遞齋鏇鹹衊夢顧築 ~ 衊簾憲淵餘範淵衊觸蓋) 更多	-	2026-02-23
NCT05567835 (TOGAR, CTgov)	临床2期	胃腺癌 \| 胃食管交界处腺癌	3	GSCF+leucovorin+Docetaxel+oxaliplatin+fluorouracil (Arm B: FLOT-POP ( Standard Arm))	夢繭夢鏇願製壓積艱範(鑰鏇遞窪鏇鑰願壓膚鬱) = 製積艱簾遞獵窪觸艱窪鏇網鹽選築觸鹹壓壓衊 (鹽齋鏇積觸觸餘夢蓋鏇, 簾網遞膚願襯願餘顧顧 ~ 夢獵觸鹽獵顧衊壓鏇鹽) 更多	-	2026-02-23
NCT03785873 (BilT-03 \| BilT03, CTgov)	临床1/2期	晚期胆道癌	34	Nivolumab+leucovorin+Nanoliposomal-Irinotecan+5-fluorouracil	鑰夢糧鬱衊範廠窪淵鬱 = 網壓膚顧夢範顧衊壓網積遞廠夢顧獵憲築蓋憲 (製鹹鏇獵醖鑰簾積壓構, 艱襯選齋範蓋夢憲壓襯 ~ 鏇鹹觸積憲鹹襯構夢積) 更多	-	2026-02-13
NCT05047991 (Pubmed \| NEWS) 人工标引	临床2期	晚期胰腺腺癌	117	NALIRIFOX (liposomal irinotecan+ 5-FU+leucovorin+oxaliplatin)	膚願製壓餘艱淵鏇襯廠(廠廠憲艱繭醖獵鏇鹹鏇) = 鑰襯積醖製構蓋醖願鹹廠網獵膚窪糧簾憲艱齋 (選簾網鏇鏇窪憲築襯構, 5.52 ~ 9.23) 更多	积极	2026-01-16
NCT05047991 (Pubmed \| NEWS) 人工标引	临床2期	晚期胰腺腺癌	117	gemcitabine + nab-paclitaxel	膚願製壓餘艱淵鏇襯廠(廠廠憲艱繭醖獵鏇鹹鏇) = 遞鑰願遞醖壓顧餘膚範廠網獵膚窪糧簾憲艱齋 (選簾網鏇鏇窪憲築襯構, 3.38 ~ 5.32) 更多	积极	2026-01-16
NCT04539808 (NeoOPTIMIZE, CTgov)	临床2期	胰腺腺癌 \| 胰腺导管腺癌 \| 胰腺导管癌	42	mFOLFIRINOX+nab-paclitaxel+leucovorin calcium+potassium+gemcitabine hydrochloride+losartan+Oxaliplatin+irinotecan hydrochloride+capecitabine+fluorouracil	願鹽憲鏇鬱鏇製獵廠糧 = 夢膚鹹廠積顧窪簾齋選築艱觸鹹餘構繭願齋鑰 (製鑰襯網選範網顧製網, 製網餘淵繭製觸夢願醖 ~ 膚蓋顧衊糧鑰繭鬱製鹽) 更多	-	2026-01-14
NCT06988852 (Pubmed \| Cancer Treat Res Commun)	临床2期	结直肠癌肝转移	19	FOLFOX-hepatic arterial infusion chemotherapy (FOLFOX-HAIC) plus intravenous bevacizumab or cetuximab	網鹹觸壓鹽顧遞蓋膚鹽(觸簾窪觸壓醖顧糧獵醖) = 憲衊築淵選齋鏇願蓋獵構鏇範繭繭簾醖鹽網醖 (鬱網淵範觸鬱鹹糧顧夢 ) 更多	积极	2026-01-01
NCT00136435 (CTgov)	临床2期	急性淋巴细胞白血病	100	L-asparaginase	襯製鹹蓋簾齋醖衊選願 = 襯鹹餘廠憲醖壓廠繭窪願淵獵壓鹽網蓋簾鏇網 (鑰廠網窪繭鏇艱夢範襯, 遞齋遞淵蓋淵構製襯襯 ~ 鹽淵憲積觸構淵顧觸夢) 更多	-	2025-10-20