A Phase 3, Multicenter, Randomized, Open-label, Study Evaluating the Efficacy and Safety of Nanvuranlat in Patients With Previously Treated Advanced Biliary Tract Cancer

This study is designed to 1) select a dose regimen for continued development and 2) evaluate nanvuranlat versus Physicians Best Choice (PBC) (FOLFOX, FOLFIRI, or Best Supportive Care (BSC)) in participants aged 18 years and over with BTC. Participants enrolling in Part A the trial will be randomly assigned to receive 1 of 3 nanvuranlat dose regimens or PBC. In Part B, participants will be randomly assigned to receive nanvuranlat or PBC. Participants will receive treatment every 2 weeks for as long as they do not experience safety issues, or their cancer gets worse, and the study doctor feels they should stop treatment. Health measurements including physical examinations, vital signs, ECGs, and safety laboratory tests will be performed to monitor safety, and tumor imaging will be performed to monitor cancer response to treatment. Other exploratory makers will be measured to better understand how nanvuranlat works.

开始日期2026-01-01

申办/合作机构

J-Pharma Co., Ltd.

[+1]

JPRN-UMIN000034080

/ Completed临床2期

Randomized Controlled Phase 2 Clinical Trial of JPH203 in Patients With Advanced Biliary Tract Cancers. - JPH203-SBECD-P2

开始日期2018-11-08

申办/合作机构

J-Pharma Co., Ltd.

JPRN-UMIN000016546

/ CompletedN/A

Phase I clinical trial of JPH203 in patients with solid cancers. - JPH203-SBECD-PI

开始日期2015-01-19

申办/合作机构

J-Pharma Co., Ltd.

100 项与 Nanvuranlat 相关的临床结果

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100 项与 Nanvuranlat 相关的转化医学

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100 项与 Nanvuranlat 相关的专利（医药）

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项与 Nanvuranlat 相关的文献（医药）

2025-11-01·BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS

Screening for novel L-type amino acid transporter 1 (SLC7A5) inhibitors using a fluorescent amino acid

Article

作者: Sakurai, Hiroyuki ; Kimura, Toru ; Tanaka, Toru

L-type amino acid transporter 1 (LAT1) facilitates the transport of neutral amino acids with bulky side chains, including many essential amino acids that activate the mechanistic target of rapamycin (mTOR), thereby promoting cell proliferation. Inhibition of LAT1 suppresses abnormal cell growth, such as in cancer and polycystic kidney disease. Fluorescent probes are essential tools for monitoring transport activity and screening for novel inhibitors. We discovered that the fluorescent amino acid (S)-2-Amino-3-(9-oxo-9,10-dihydroacridin-2-yl) propanoic acid hydrochloride (H-Ala (2-Acd)-OH・HCl) is specifically transported by LAT1 in Ca9-22 cells and is effective for drug screening. The transport of H-Ala (2-Acd)-OH・HCl was inhibited by the LAT1-specific inhibitor JPH203 and by excess leucine, a natural LAT1 substrate. In contrast, the structurally similar fluorescent amino acid (S)-2-Amino-3-(12-oxo-5,12-dihydrobenzo [b] acridin-2-yl) propanoic acid hydrochloride (H-Ala (2-Bacd)-OH・HCl) exhibited minimal cellular uptake. Using H-Ala (2-Acd)-OH・HCl and Ca9-22 cells, we screened over 10,000 compounds and identified several potent LAT1 inhibitors.

2025-09-01·Cancer Medicine

A Novel Approach for Cisplatin‐Resistant Esophageal Squamous Cell Carcinoma via Amino Acid Transporter LAT1 Inhibition

Article

作者: Okamoto, Hiroshi ; Ishida, Hirotaka ; Mozumi, Takeru ; Sasaki‐Higashimoto, Iku ; Niikuni, Ryoyu ; Ozawa, Yohei ; Kamei, Takashi ; Suzuki, Takashi ; Yamazaki, Yuto ; Abe, Takaaki ; Harada‐Shoji, Narumi ; Kobayashi, Chisa ; Furumoto, Shozo ; Sato, Chiaki ; Imai, Kentaro ; Kunimitsu, Atsushi ; Taniyama, Yusuke

ABSTRACT:

Background:

Esophageal squamous cell carcinoma (ESCC) represents an aggressive cancer type associated with poor prognosis, often treated with neoadjuvant chemotherapy (NAC) using cisplatin‐based regimens. However, cisplatin resistance limits therapeutic efficacy, necessitating a deeper understanding of resistance mechanisms. L‐type amino acid transporter 1 (LAT1) plays a crucial role in amino acid uptake and is linked to cancer cell survival through activation of the mammalian target of rapamycin (mTOR) pathway. The involvement of LAT1 in cisplatin resistance in ESCC remains unclear.

Methods:

LAT1 expression in ESCC patient samples post‐NAC was evaluated by immunohistochemistry, and its association with clinicopathological factors and survival outcomes was analyzed. ESCC cell lines with varying cisplatin sensitivities were assessed for LAT1 expression using western blotting. Amino acid metabolism was examined via radiotracer uptake of 18 F‐FET and 18 F‐FDG. RNA sequencing was conducted to identify differentially expressed genes associated with mTOR signaling and autophagy. Finally, the effect of the LAT1 inhibitor JPH203 on cell proliferation was tested.

Results:

High LAT1 expression was significantly associated with larger tumor size, lymph node metastasis, advanced pathological stage, and poor NAC response. Patients with high LAT1 expression exhibited shorter disease‐free survival and overall survival. Cisplatin‐resistant ESCC cells (KYSE520) showed elevated LAT1 expression, which further increased following cisplatin treatment. Radiotracer assays revealed that 18 F‐FET uptake was significantly higher in KYSE520 after cisplatin treatment compared to the sensitive cell line TE5. RNA sequencing identified regulation of mTOR pathway components and autophagy‐related genes in cisplatin‐resistant cells. Treatment with JPH203 significantly suppressed cell proliferation, particularly in KYSE520 cells, indicating LAT1's role in sustaining tumor cell survival under chemotherapy stress.

Conclusion:

LAT1 contributes to cisplatin resistance in ESCC by sustaining amino acid metabolism and promoting mTOR‐dependent autophagy. Targeting LAT1 with JPH203 enhances cisplatin sensitivity, suggesting that LAT1 inhibition could be a promising therapeutic strategy for overcoming chemoresistance in ESCC.

2025-09-01·BIOMEDICINE & PHARMACOTHERAPY

Pharmacodynamic analyses of LAT1 inhibitors in vitro and in vivo by targeted metabolomics reveal target-independent effects

Article

作者: Gertsch, Jürg ; Müller, Jennifer ; Morozova, Veronika ; Altmann, Karl-Heinz ; Singer, Simon ; Pellegata, Daniele ; Charles, Roch-Philippe

L-type amino acid transporters LAT1 (SLC7A5) and LAT2 (SLC7A8) facilitate the bidirectional transport of branched and aromatic amino acids (AAs) across the plasma membrane. LAT1 has emerged as a key therapeutic target in cancer due to its upregulation in different tumor types. We generated and characterized LAT1- and LAT2-expressing cells using the human MDST8 cell line lacking these transporters to evaluate the specificity and selectivity of the clinical candidate JPH203 and novel LAT1 inhibitors. Both LAT1 and LAT2 increased the expression of 4F2hc, a heavy chain protein essential for LAT1 functioning and AA transport. We show for the first time that two potent nanomolar LAT1 inhibitors, JPH203 and JX-078, can enter cells through LAT1-independent mechanisms and inhibit LAT1-mediated L-leucine efflux, giving rise to differential cell type and time-dependent effects on the AA metabolome and metabolic activity in cancer cells and human PBMCs. Intriguingly, the antiproliferative effects of JPH203 and JX-078 on MDST8 cells were LAT1-independent, showing also micromolar IC50 values in HT-29 and U937 cells that overexpress LAT1. We found notable differences in the bioavailability of LAT1 inhibitors in mice. Oral administration of JX-078 efficiently penetrated tissues and crossed the blood-brain barrier, leading to increased levels of inhibitory neurotransmitters glycine and GABA in the brain. This study demonstrates the utility of employing targeted metabolomics to interrogate LAT1/2 inhibitor selectivity in different physiological matrices in vitro, ex vivo and in vivo. Overall, our findings reveal LAT1-dependent and previously unrecognized LAT-independent effects of inhibitors believed to act specifically on LAT1.

项与 Nanvuranlat 相关的新闻（医药）

2026-01-03

·知新行馆-LungCa

文献汇编 | IF>15 | 25.11.10-26.01.02 | 第一部分

非吸烟人群的肺癌：一篇综述期刊: JAMAPMID: 41114991 本综述系统总结了非吸烟人群肺癌的流行病学特征、病理类型、风险因素、基因组特征、临床表现、筛查策略及治疗预后。非吸烟人群肺癌占全球肺癌病例的15%~20%，以腺癌为主，EGFR突变、ALK重排等可靶向基因组变异发生率显著高于吸烟人群，携带此类变异的晚期患者接受酪氨酸激酶抑制剂治疗后生存期显著延长。摘要翻译: 重要性：非吸烟人群肺癌（定义为终生吸烟少于100支的人群）占全球所有肺癌病例的15%~20%。在美国，非吸烟人群肺癌的年发病率在女性中为14.4~20.8/10万人年，在男性中为4.8~12.7/10万人年。观察结果：非吸烟人群的肺癌在组织学上大多为腺癌（60%~80%），其余为鳞状细胞癌或腺鳞癌（10%~20%），小细胞肺癌罕见（<10%）。风险因素包括被动吸烟暴露、氡暴露、空气污染、石棉接触以及一级亲属肺癌病史。与有吸烟史的人群（定义为当前或既往吸烟者）相比，非吸烟人群肿瘤中表皮生长因子受体（EGFR）突变、间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因重排等治疗可靶向的基因组变异更为常见（EGFR突变率：43% vs 11%；ALK重排率：12% vs 2%）。相反，非吸烟人群肺癌的肿瘤突变负荷（肿瘤细胞中的体细胞突变数量）更低（0~3个突变/兆碱基[Mb] vs 0~30个突变/Mb）。与有吸烟史的肺癌患者类似，非吸烟肺癌患者可能出现喘息、胸痛、呼吸困难、咯血，或转移性疾病相关症状（如骨痛、头痛），应采用低剂量计算机断层扫描进行肺癌筛查，尽管全球筛查指南存在差异。治疗方案通常根据肿瘤分期、体能状态和分子特征，采用手术、放疗和全身治疗相结合的方式。对于非吸烟人群的Ib~IIIa期肺癌肿瘤组织，应进行全面的下一代测序，因为EGFR突变、ALK基因重排等可操作基因组改变，可分别使用奥希替尼、劳拉替尼等酪氨酸激酶抑制剂进行靶向治疗。携带可操作基因组改变的晚期非小细胞肺癌（IIIb期及以上）非吸烟患者，其中位生存期可超过3~5年，而无此类基因组改变的患者生存期与有吸烟史的肺癌患者相似（1~2年）。结论：非吸烟人群肺癌占全球肺癌病例的15%~20%。在肺癌患者中，非吸烟人群更易携带EGFR突变、ALK基因重排等基因组改变，与化疗相比，此类患者接受酪氨酸激酶抑制剂治疗后生存期显著改善。奥希替尼联合化疗治疗EGFR突变晚期非小细胞肺癌的生存期研究期刊: N Engl J MedPMID: 41104938 本研究为III期、国际多中心、开放标签临床试验，旨在评估奥希替尼联合铂类+培美曲塞化疗对比奥希替尼单药一线治疗EGFR突变晚期非小细胞肺癌的总生存期。结果显示，联合治疗组中位总生存期显著长于单药组，但3级及以上不良事件发生率更高。摘要翻译: 背景：该试验的初步分析显示，在表皮生长因子受体（EGFR）突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，奥希替尼联合铂类药物+培美曲塞化疗的一线治疗方案，相比奥希替尼单药治疗，可显著延长无进展生存期。目前需要计划中的总生存期最终分析结果。方法：在这项III期、国际多中心、开放标签试验中，我们将既往未接受过晚期疾病治疗的EGFR突变（19号外显子缺失或L858R突变）晚期NSCLC患者，按1:1的比例随机分配至奥希替尼（80mg,每日一次）联合培美曲塞（500mg/平方米体表面积）和铂类药物治疗组或奥希替尼单药治疗组。主要终点为总生存期。次要终点包括无进展生存期、客观缓解率、缓解持续时间和安全性。结果：共557例患者被随机分配，其中奥希替尼联合铂类-培美曲塞组279例，奥希替尼单药组278例。奥希替尼联合铂类-培美曲塞组的中位总生存期为47.5个月，奥希替尼单药组为37.6个月（死亡风险比：0.77；95%置信区间：0.61~0.96；P=0.02）。奥希替尼联合铂类-培美曲塞组中70%的患者报告了任何原因的3级及以上不良事件，奥希替尼单药组为34%；导致奥希替尼停药的不良事件发生率分别为12%和7%。结论：在EGFR突变的晚期NSCLC患者中，奥希替尼联合铂类-培美曲塞的一线治疗方案相比奥希替尼单药治疗，可显著延长总生存期，但与3级及以上可逆性不良事件风险增加相关。（由阿斯利康资助；FLAURA2试验，临床试验官网编号NCT04035486。）不可切除III期非小细胞肺癌：研究现状与挑战期刊: Nat Rev Clin OncolPMID: 41068447 本综述阐述了不可切除III期非小细胞肺癌的治疗现状与挑战。尽管免疫治疗取得进展，但该疾病仍极具挑战性，5年无病生存率仅约1/3。PACIFIC试验确立了同步放化疗后使用度伐利尤单抗巩固治疗的标准方案，LAURA试验则重新定义了EGFR突变患者的治疗策略。此外，循环肿瘤DNA监测、新型放疗技术及新辅助化疗免疫联合方案等新兴策略为该疾病的治疗带来了新方向。摘要翻译: 尽管免疫治疗取得了进展，但不可切除III期非小细胞肺癌（NSCLC）仍是一种极具挑战性的疾病，仅有约1/3的患者在接受标准治疗后可获得5年无病生存。PACIFIC试验确立了同步放化疗后使用度伐利尤单抗进行1年巩固治疗的标准方案，显著改善了患者的无进展生存期和总生存期。此外，LAURA试验重新定义了III期不可切除EGFR突变NSCLC患者的治疗策略，证实奥希替尼巩固治疗可带来前所未有的无进展生存期。尽管取得了这些进展，仍迫切需要新的治疗方法。基于循环肿瘤DNA的微小残留病监测，正逐渐成为一种个性化的治疗持续时间调整和治疗升级策略制定方法。新型放疗技术有望与免疫治疗产生协同作用，同时最大限度地减少毒性。此外，正在进行的临床试验评估了源自新辅助治疗场景的化疗免疫联合方案，该方案具有将不可切除疾病转化为可切除疾病的潜力，有望在不久的将来重新定义手术可切除性的边界。在本综述中，我们描述了不可切除III期NSCLC这一快速发展的领域，提供了最新研究现状概述，包括生物标志物、治疗个体化及免疫治疗再挑战的作用等具有挑战性的议题。线粒体谷胱甘肽输入通过整合应激反应信号促进乳腺癌转移期刊: Cancer DiscovPMID: 40736010 本研究通过线粒体代谢组学分析发现，乳腺癌肺转移过程中线粒体谷胱甘肽（GSH）积累，该过程由线粒体GSH转运体SLC25A39的高表达驱动。SLC25A39缺失可抑制转移定植但不影响原发肿瘤生长，其机制与激活整合应激反应信号中的ATF4相关。该研究揭示了线粒体GSH是乳腺癌转移的关键限制因素。摘要翻译: 癌细胞需要进行显著的代谢适应才能转移到远处器官，但对于成功定植至关重要的代谢物仍知之甚少。在本研究中，我们采用线粒体代谢组学方法对比原发和转移性乳腺癌细胞。分析显示，在肺转移过程中，线粒体谷胱甘肽（GSH）发生积累，这一过程由线粒体GSH转运体SLC25A39的表达上调驱动。在基因筛选、细胞系模型和患者来源异种移植模型中，SLC25A39的表达对于乳腺癌细胞的肺转移定植是必需的，且其功能独立于其经典的抗氧化作用。CRISPR激活筛选发现，应激诱导的转录因子ATF4是一种旁路机制，可恢复SLC25A39缺陷细胞的转移潜能。从机制上讲，SLC25A39对于转移过程中及缺氧条件下ATF4的最佳激活是必需的，将线粒体GSH的可用性与整合应激反应信号联系起来。这些发现证实，线粒体GSH是转移进展所必需的且具有限制性的代谢物。意义：通过SLC25A39进行的线粒体GSH输入对于乳腺癌的早期转移定植至关重要，将代谢适应与应激反应信号联系起来。靶向该通路可能会发现一种特异性针对转移的治疗脆弱点，且不会影响原发肿瘤的生长。 NSD2抑制剂通过重塑染色质治疗肺癌和胰腺癌期刊: NaturePMID: 40770093 本研究开发了一系列临床级别的NSD2小分子催化抑制剂，证实靶向NSD2的酶活性在KRAS驱动的肺癌和胰腺癌临床前模型中具有广泛治疗效果。NSD2抑制剂可逆转病理性H3K36me2驱动的染色质可塑性，与KRAS抑制剂索托拉西布联用具有协同作用，为难治性癌症的治疗提供了新策略。摘要翻译: NSD2催化表观遗传修饰H3K36me2（参考文献1、2），是多种恶性肿瘤中致癌信号的候选下游共同效应因子（参考文献3-5）。然而，NSD2的酶活性是否具有治疗靶向性仍不清楚。在此，我们表征了一系列临床级别的NSD2小分子催化抑制剂（NSD2i），并证明在KRAS驱动的临床前癌症模型中，药理学靶向NSD2是一种具有广泛治疗效果的表观遗传依赖性策略。NSD2i对NSD2的抑制效力达到纳摩尔级别半数最大抑制浓度，且对相关甲基转移酶具有高度选择性。在胰腺癌和肺癌模型中，蛋白质表观基因组学和单细胞策略支持以下机制：持续的NSD2i暴露可逆转病理性H3K36me2驱动的染色质可塑性，重新建立H3K27me3经典位点的沉默，从而抑制致癌基因表达程序。因此，NSD2i可降低胰腺癌和肺癌细胞的活力，并抑制患者来源异种移植肿瘤的生长。此外，NSD2i在体内具有良好的耐受性，在晚期自发性KRASG12C驱动的胰腺癌和肺癌小鼠模型中，可将生存期延长至与索托拉西布KRAS抑制相当的水平（参考文献6）。在这些模型中，NSD2抑制剂和索托拉西布联合治疗具有协同作用，可显著延长生存期，实现肿瘤的广泛消退和清除。总之，我们的研究揭示了靶向NSD2-H3K36me2轴是难治性癌症的一个可操作脆弱点，并为在临床环境中评估NSD2和KRAS抑制剂联合治疗提供了支持。 Sacituzumab Tirumotecan治疗EGFR-TKI耐药的EGFR突变晚期非小细胞肺癌期刊: N Engl J MedPMID: 41124220 本研究为III期临床试验，旨在评估Sacituzumab Tirumotecan（sac-TMT）单药对比培美曲塞联合铂类化疗治疗EGFR-TKI耐药的EGFR突变晚期非小细胞肺癌的疗效。结果显示，sac-TMT组的无进展生存期和总生存期均显著长于化疗组，且治疗相关严重不良事件发生率更低。摘要翻译: 背景：Sacituzumab tirumotecan（sac-TMT）是一种靶向滋养层细胞表面抗原2的抗体药物偶联物，在表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗和铂类化疗进展后的EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者中显示出显著的生存获益。方法：在这项III期试验中，我们纳入了经EGFR-TKI治疗后进展的EGFR突变局部晚期或转移性非鳞NSCLC患者。患者按1:1的比例随机分配，接受sac-TMT单药治疗或培美曲塞联合铂类化疗。主要终点为盲态独立评审评估的无进展生存期。总生存期为按层级检验的关键次要终点。在盲态独立评审评估的无进展生存期中期分析中，sac-TMT单药治疗达到了预设的显著性标准（双侧P<0.0001）；在此，我们报告预设的无进展生存期最终分析结果和总生存期的预设中期分析结果。结果：共376例患者接受随机分组，每组188例。经过18.9个月的中位随访后，sac-TMT组的中位无进展生存期为8.3个月，化疗组为4.3个月（疾病进展或死亡风险比：0.49；95%置信区间[CI]：0.39~0.62）。sac-TMT组的总生存期显著长于化疗组（死亡风险比：0.60；95%CI：0.44~0.82；双侧P=0.001）；18个月总生存率分别为65.8%和48.0%。sac-TMT组58.0%的患者和化疗组53.8%的患者发生了3级及以上治疗相关不良事件，最常见的是中性粒细胞计数减少（39.9% vs 33.0%）；治疗相关严重不良事件发生率分别为9.0%和17.6%。结论：在既往接受EGFR-TKI治疗后进展的EGFR突变晚期或转移性NSCLC患者中，与铂类化疗相比，sac-TMT治疗可显著改善无进展生存期和总生存期。（由四川科伦博泰生物医药股份有限公司资助；OptiTROP-Lung04试验，临床试验官网编号NCT05870319。）药物扰动的人类代谢图谱揭示药物作用模式期刊: Nat BiotechnolPMID: 39875672 本研究通过高通量非靶向代谢组学，分析了1520种药物对A549肺癌细胞中2269种推定代谢物的影响，构建了药物-代谢物依赖关系查询表。该研究发现了多种药物的未知作用模式，证实代谢组学分析可补充其他表型和分子分析技术，提高临床前药物发现的效率和准确性。摘要翻译: 理解小分子的作用模式（MoA）对于指导先导化合物的选择、优化和临床开发至关重要。在本研究中，我们采用高通量非靶向代谢组学方法，分析了1520种药物在A549肺癌细胞中诱导的2269种推定代谢物的变化。尽管仅有26%的药物可抑制细胞生长，但86%的药物会引起细胞内代谢变化，且这些变化在另外两种癌细胞系中基本保守。通过检测超过340万种药物-代谢物依赖关系，我们生成了药物干扰代谢的查询表，能够在单次筛选中对不同治疗类别的化合物进行高通量表征。鉴定出的代谢变化揭示了药物的先前未知作用，扩展了其作用模式注释和潜在治疗应用。我们证实了基于代谢组学的预测，发现了4种新的糖皮质激素受体激动剂、2种非常规的3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMGCR）抑制剂和2种二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）抑制剂。此外，代谢组学分析可补充其他表型和分子分析技术，为提高临床前药物发现的效率、规模和准确性提供了机会。人类免疫系统成熟过程中存在全身性免疫活性期刊: CellPMID: 41161316 本研究通过单细胞RNA测序和T细胞受体测序，分析了人类妊娠中期23个器官（包括肺）的2868420个免疫细胞，发现了胸腺外CD4+ T细胞亚群及广泛存在的记忆/活化T细胞。研究揭示了人类免疫系统成熟过程中的全身性免疫活性及两种胎儿T细胞活化抑制机制，为理解胎儿和成人的免疫耐受提供了见解。摘要翻译: 妊娠中期是人类免疫系统发育的关键阶段。利用单细胞RNA测序和T细胞受体测序技术，我们分析了来自23个器官的321份样本中的2868420个免疫细胞，其中包括成人组织作为对照。我们鉴定出一种胸腺外CD4+ T细胞亚群，该亚群介导TOX2+前体细胞向成熟初始CD4+ T细胞的转化。与胎儿免疫静止的主流范式相反，我们发现了广泛存在的记忆/活化T细胞以及跨器官共享的组织驻留记忆克隆，表明存在超越局部屏障防御的全身性免疫活性。细胞间通讯和功能实验表明，存在两种抑制胎儿T细胞活化的耐受机制：ARG1+中性粒细胞和PTGES3/PTGER4信号通路。我们还发现，造血干细胞（HSCs）分布于多个器官，且来自非经典造血器官的HSCs可分化为多种免疫谱系。这些发现为理解胎儿和成人的人类免疫系统成熟及免疫耐受提供了见解。应激通过改变中性粒细胞分化促进乳腺癌肺转移期刊: Cancer ResPMID: 40991232 本研究通过基因工程和移植乳腺癌小鼠模型发现，慢性应激可增加肿瘤生长和肺转移。单细胞RNA测序分析显示，慢性应激可诱导肺预转移微环境中产生一种新的癌症应激启动（CSP）中性粒细胞亚型，该亚型通过分泌CCL3/CCL4招募CCR1+乳腺癌细胞。靶向该应激-中性粒细胞-癌症轴可显著减少乳腺癌肺转移。摘要翻译: 心理应激被广泛认为是乳腺癌的重要风险因素，对疾病进展和预后产生不利影响。在此，我们研究了应激在调节乳腺癌转移中的作用。在基因工程和移植乳腺癌小鼠模型中，慢性应激刺激可增加肿瘤生长和肺转移。对肺预转移微环境的单细胞RNA测序分析显示，应激可诱导一种先前未被识别的癌症应激启动（CSP）中性粒细胞亚型，其特征为Ccl3、Ccl4、Cxcl2、Il1r2和Cebpb的过表达。拟时序轨迹分析表明，慢性应激导致肺中的中性粒细胞从癌症启动中性粒细胞亚型向CSP亚型转变。应激激素皮质酮激活糖皮质激素受体NR3C1，诱导中性粒细胞中Cebpb的表达，进而促进Ccl3和Ccl4的转录。中性粒细胞向CSP亚型的分化通过CCL3/CCL4介导的招募作用，促进CCR1+乳腺癌细胞的肺转移。使用抗Ly6G抗体耗竭中性粒细胞、通过CRISPR/Cas9介导的方法条件性敲除中性粒细胞中的Ccl3/Ccl4，以及使用BX471抑制癌细胞中的CCR1，均能显著减少乳腺癌肺转移。总之，本研究不仅证实了促进乳腺癌肺转移的应激-中性粒细胞-癌症轴的存在，还提供了通过靶向CSP中性粒细胞或CCR1+乳腺癌细胞来减少肺转移的潜在策略。意义：应激在肺中诱导一种分泌CCL3和CCL4的中性粒细胞亚型，促进乳腺癌肺转移，表明靶向该炎症-代谢轴可能预防肿瘤进展。小细胞肺癌患者预防性脑照射中的海马回避：随机II/III期试验NRG-CC003 期刊: J Clin OncolPMID: 40789106 本研究为随机II/III期试验，旨在评估小细胞肺癌患者预防性脑照射（PCI）中采用海马回避（HA）策略对颅内复发（ICR）和神经认知功能（NCF）毒性的影响。结果显示，HA-PCI的12个月ICR率非劣于常规PCI，且可降低总体神经认知毒性风险，对总生存期和3级及以上毒性无显著影响。摘要翻译: 目的：治疗性全脑放疗中的海马回避（HA）可降低脑转移患者的神经认知功能（NCF）毒性风险。本试验假设，小细胞肺癌（SCLC）患者在预防性脑照射（PCI）中采用HA策略，可实现颅内复发（ICR）的非劣效性，并降低NCF毒性。方法：这项随机II/III期试验纳入了无脑转移且对化疗有反应的SCLC患者。主要终点为12个月ICR（非劣效性设计，随机II期）和6个月霍普金斯语言学习测试修订版（HVLT-R）延迟回忆（DR）失败率（III期）。次要终点为任何NCF测试失败率、健康相关生活质量（HRQOL）、总生存期（OS）和毒性。结果：2015年12月至2022年6月期间，共393例患者被随机分配。中位年龄为64岁。疾病分期和美金刚使用情况在两组间均衡。中位随访时间为17.0个月（所有患者）和30.8个月（存活患者）。HA-PCI的12个月ICR率非劣于常规PCI（常规PCI组14.8% vs HA-PCI组14.7%，P<0.0001）。6个月HVLT-R DR恶化率无显著差异（常规PCI组30.0% vs HA-PCI组25.5%，P=0.28）。在PCI中加入HA可降低任何NCF测试失败的风险（校正风险比[HR]：0.78；95%置信区间[CI]：0.61~0.99；P=0.039）。在PCI中加入HA与任何HRQOL领域的纵向变化无关。总生存期（校正HR：0.88；95%CI：0.67~1.14；P=0.33）和3级及以上毒性（常规PCI组31.4% vs HA-PCI组30.7%，P=0.88）在两组间无差异。结论：尽管该研究未达到其延迟回忆保护的主要终点，但PCI中的海马回避策略可降低总体神经认知毒性风险，且颅内复发风险非劣效，生存期相似。限制肿瘤浸润中性粒细胞的脂质积累介导热量限制诱导的抗癌效应期刊: Cell MetabPMID: 41352341 本研究发现，热量限制（CR）可改变肿瘤浸润中性粒细胞（TINs）的比例和基因表达谱，中性粒细胞耗竭可显著消除CR诱导的肿瘤抑制效应。CR通过下调IGF-1/HIF-1α/HILPDA轴，减少TINs的脂质积累，从而抑制肿瘤生长并增强抗瘤免疫。该研究为肺癌治疗提供了新的潜在靶点。摘要翻译: 热量限制（CR）可诱导哺乳动物的肿瘤抵抗，但其机制仍知之甚少。在此，我们发现CR可改变肿瘤浸润中性粒细胞（TINs）的比例和基因表达谱。在多种小鼠癌症模型中，中性粒细胞耗竭可显著消除CR诱导的肿瘤抑制作用，强调了TINs在CR介导的抗癌效应中的核心作用。转录组和代谢组学分析表明，CR相关的TINs变化主要与脂质相关过程有关，尤其是缺氧诱导脂质滴相关蛋白（HILPDA）的下调。这种下调减少了TINs中的脂质积累，通过减少向肿瘤细胞和免疫效应细胞的脂质转移，限制了肿瘤生长并增强了抗瘤免疫。在通路上游，CR通过降低胰岛素样生长因子1（IGF-1），减少循环中性粒细胞中缺氧诱导因子1（HIF-1α）的mRNA表达，从而限制TINs中HILPDA的表达。基线中性粒细胞HIF-1α mRNA水平较低的肺癌患者，对联合免疫治疗的反应更好。这些发现揭示了CR诱导肿瘤抑制的一种新的以中性粒细胞和脂质为中心的机制，提示IGF-1/HIF-1α/HILPDA轴可作为治疗靶点。手术诱导的中性粒细胞胞外陷阱通过重编程癌细胞脂质代谢促进肿瘤转移期刊: Cancer ResPMID: 40966380 本研究发现，手术诱导的中性粒细胞胞外陷阱（NET）可通过激活MYC致癌通路和脂肪酸氧化（FAO），重编程癌细胞脂质代谢，促进原发肿瘤生长和肺转移。围手术期抑制NET形成或阻断FAO可预防手术诱导的肿瘤进展，为临床预防术后肿瘤转移提供了新策略。摘要翻译: 癌症手术是一把双刃剑，因为它可诱导炎症反应，促进肿瘤复发和进展。在本研究中，我们探讨了手术诱导的中性粒细胞胞外陷阱（NET）在重编程癌症代谢以促进转移性肿瘤生长中的作用。为了模拟手术对肿瘤进展的影响，我们对携带皮下肿瘤的小鼠进行了中线剖腹术并探查肠系膜30分钟。接受手术的小鼠表现出加速的原发皮下肿瘤生长和肺转移。围手术期使用NET抑制剂（DNA酶、BX471）或肽基精氨酸脱亚胺酶4基因敲除小鼠，均可预防手术诱导的肿瘤生长，而在体外接种前用NET预处理癌细胞则会增加肿瘤负荷。在体内暴露于手术应激或在体外接受NET处理的癌细胞，均表现出MYC致癌通路和脂肪酸（FA）氧化（FAO）的激活。NET还可刺激长链FA的摄取，并上调主要的长链FA转运体CD36。使用肉碱棕榈酰转移酶Iα抑制剂依托莫司阻断FAO，可预防手术诱导的NET介导的转移性肿瘤生长。FA代谢对于失巢凋亡应激下的癌细胞至关重要，可使暴露于NET的循环癌细胞存活。对患者数据的分析证实了NET丰度与脂质代谢之间的相关性，且术后患者的血浆可上调结直肠癌细胞的CD36表达并促进其增殖。总之，这些发现表明，手术触发的全身性NET形成反应，通过激活MYC转录程序和重编程癌细胞的FAO代谢，促进肿瘤进展。意义：手术诱导中性粒细胞胞外陷阱的形成，通过激活脂肪酸氧化支持播散性癌细胞的存活和转移，表明靶向该炎症-代谢轴可能预防肿瘤进展。 DESTINY-Lung02-A试验的最终分析结果和患者报告结局：曲妥珠单抗德鲁替康治疗HER2突变转移性非小细胞肺癌的剂量盲法、随机II期研究期刊: J Thorac OncolPMID: 40749900 本研究为DESTINY-Lung02试验的最终分析，评估了曲妥珠单抗德鲁替康（T-DXd）5.4mg/kg和6.4mg/kg两种剂量治疗既往接受过治疗的HER2突变转移性非小细胞肺癌的疗效和安全性。结果显示，两种剂量均表现出强劲且持久的疗效，5.4mg/kg剂量的获益风险比更优，药物相关间质性肺病发生率更低。摘要翻译: 引言：在DESTINY-Lung02试验的初步分析（数据截止日期为2022年12月23日）中，曲妥珠单抗德鲁替康（T-DXd）在既往接受过治疗的人表皮生长因子受体2（HER2，ERBB2）突变（HER2m）转移性非小细胞肺癌（mNSCLC）患者中显示出强劲且持久的疗效。本最终分析评估了额外8个月随访后的T-DXd疗效和安全性，包括具有临床意义的亚组和患者报告结局。方法：DESTINY-Lung02是一项随机、剂量盲法、多中心II期试验。既往接受过治疗的HER2m mNSCLC患者按2:1的比例随机分配，接受T-DXd 5.4mg/kg或6.4mg/kg治疗，每3周一次。主要终点为盲态独立中心评审确认的客观缓解率。结果：截至2023年8月25日，102例和50例患者分别接受了T-DXd 5.4mg/kg和6.4mg/kg治疗。中位随访时间（Q1-Q3）分别为15.8（8.2-20.7）个月和16.5（9.4-20.8）个月。确认的客观缓解率（95%置信区间）分别为50.0%（51/102；39.9%-60.1%）和56.0%（28/50；41.3%-70.0%）。安全性特征可接受且总体可控。相应地，中位治疗持续时间（Q1-Q3）分别为7.7（3.7-14.4）个月和8.3（2.8-13.1）个月；药物相关的3级及以上治疗突发不良事件发生率分别为39.6%（40/101）和60.0%（30/50），最常见的为恶心（67.3%[68/101] vs 82.0%[41/50]）。经判定的药物相关间质性肺病发生率分别为14.9%（15/101）和32.0%（16/50），主要为1级或2级，每组各有1例5级事件。在样本量足以进行分析的T-DXd治疗期间，健康相关生活质量得以维持，两种剂量均未观察到对健康相关生活质量的不利影响。结论：T-DXd在两种剂量下均表现出强劲且持久的疗效，毒性无临床意义的变化。获批的5.4mg/kg剂量显示出更有利的获益风险比，包括更低的经判定药物相关间质性肺病发生率。临床试验官网编号：NCT04644237。追踪Kras驱动癌症中单细胞三维基因组的演化期刊: Nat GenetPMID: 40825871 本研究利用全基因组染色质追踪技术，绘制了Kras驱动的小鼠肺腺癌和胰腺导管腺癌的三维基因组癌症图谱。研究发现，癌症进展过程中存在非单调的、阶段特异性的三维基因组变化，三维基因组结构可区分单细胞的形态学癌症状态，为肺癌的诊断和预后提供了潜在生物标志物。摘要翻译: 尽管三维（3D）基因组结构在癌症中发生改变，但这些变化在癌症进展过程中如何演化和多样化仍不清楚。利用全基因组染色质追踪技术直接在组织中可视化3D基因组折叠，我们生成了致癌Kras驱动的小鼠肺腺癌（LUAD）和胰腺导管腺癌的3D基因组癌症图谱。在此，我们定义了随着癌症从正常组织进展为癌前病变并最终发展为浸润性肿瘤，3D基因组在压缩、异质性和区室化方面发生的非单调、阶段特异性改变，发现了早期肿瘤进展中潜在的结构瓶颈。值得注意的是，尽管细胞间存在显著的异质性，但3D基因组结构可区分单细胞的形态学癌症状态。对基因组区室化变化的分析不仅表明，区室相关基因的调控更均一，还阐明了LUAD中的预后基因和依赖性基因，以及Rnf2在3D基因组调控中的意外作用。我们的结果强调了基因组染色质追踪技术在识别癌症诊断、预后和治疗生物标志物方面的作用。小细胞肺癌：一种免疫冷肿瘤的解析期刊: Trends CancerPMID: 41365743 本综述阐述了小细胞肺癌（SCLC）作为一种侵袭性神经内分泌肿瘤，对免疫检查点抑制剂（ICI）响应率低的机制。研究表明，SCLC的不同分子亚型具有独特的免疫浸润模式和细胞可塑性程序，该综述讨论了ICI响应和耐药的机制，为未来研究提供了方向。摘要翻译: 小细胞肺癌（SCLC）是一种侵袭性神经内分泌（NE）肿瘤，是癌症相关发病率的主要原因之一。免疫检查点抑制剂（ICI）的引入改变了许多其他癌症的治疗模式，但迄今为止，仅少数SCLC患者从中获益，总生存期获得适度延长。尽管SCLC通常被认为是“免疫冷肿瘤”，但对于大多数患者对ICI治疗无响应的机制，目前尚无共识性的机理解释。我们通过回顾近期的基因组分析研究来解决这一重要问题，这些研究揭示了SCLC复杂的免疫景观。每个分子亚型都与独特的免疫浸润模式和涉及NE特征丢失的细胞可塑性程序相关。这种免疫生物学特征为ICI响应和耐药机制提供了一个快速发展的案例研究。我们讨论了近期的研究进展，提出了新的假设，并探索了该领域的未来方向。纵向超高灵敏度循环肿瘤DNA监测用于高分辨率肺癌风险预测期刊: CellPMID: 41205598 本研究利用全基因组、肿瘤知情的循环肿瘤DNA（ctDNA）检测方法，分析了TRACERx研究中431例非小细胞肺癌患者的2994份血浆样本。研究发现，术前和术后超高灵敏度ctDNA检测具有高度预后价值，ctDNA动力学可指导辅助治疗决策和复发监测，为早期非小细胞肺癌的分层和治疗提供了优化方案。摘要翻译: 能够准确提供预后评估和治疗策略指导的生物标志物，对于改善肿瘤患者的结局至关重要。在此，我们应用全基因组、肿瘤知情的循环肿瘤DNA（ctDNA）检测方法来应对这一挑战，该方法利用了来自TRACERx研究的431例非小细胞肺癌（NSCLC）患者的2994份血浆样本中的1800个变异位点。我们发现，术前和术后低于80百万分比的超高灵敏度ctDNA检测具有高度预后价值，且对术前和术后ctDNA状态的联合分析可识别出中等风险人群，从而改善疾病分层。ctDNA动力学在辅助治疗期间具有临床应用价值，在辅助治疗期间“清除”ctDNA的患者结局更好。此外，对术后ctDNA动力学模式的表征，揭示了复发的时间、风险和解剖学模式。通过整合纵向超高灵敏度ctDNA检测，我们提出了一种优化的方案，用于指导早期NSCLC的分层和治疗建议。非小细胞肺癌的分子亚型与免疫治疗联合方案的敏感性期刊: Nat CommunPMID: 41339316 本研究基于IMpower150试验的564份预处理原发肿瘤样本，通过无监督聚类鉴定出四种非小细胞肺癌分子亚型（NMF1-4）。不同亚型对阿替利珠单抗联合治疗方案的响应存在显著差异，该研究为转移性非小细胞肺癌的个体化一线治疗提供了依据。摘要翻译: III期IMpower150试验证实，在初治转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，一线使用阿替利珠单抗（抗PD-L1）+贝伐珠单抗（抗VEGF）+卡铂+紫杉醇（ABCP）方案，相比贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇（BCP）方案，可显著延长无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。我们利用非负矩阵分解方法，对来自IMpower150试验的564份预处理原发肿瘤样本的转录组进行无监督聚类，鉴定出四种NSCLC分子亚型（NMF1-4）。每个亚型具有独特的肿瘤PD-L1表达水平、上皮特征、免疫组成和治疗反应。NMF2亚型（富含基底样和鳞状样细胞）和NMF4亚型（富含B细胞和T细胞）的肿瘤PD-L1表达水平升高。在这两个亚型中，仅有NMF4亚型接受ABCP方案治疗后的PFS和OS，显著优于BCP方案或阿替利珠单抗+卡铂+紫杉醇（ACP）方案。NMF1亚型（富含基底样和鳞状样细胞）患者接受ABCP方案治疗的结局，优于ACP方案或BCP方案；NMF3亚型（富含腺癌特征）患者接受不同治疗方案的结局相似。这些见解有助于为转移性NSCLC患者提供个体化的一线治疗方案。癌细胞来源的IL-1β逆转非小细胞肺癌对化疗-免疫治疗的耐药期刊: Nat CommunPMID: 41271647 本研究发现，白细胞介素-1β（IL-1β）的给药或过表达，可逆转小鼠肺癌模型对顺铂/培美曲塞/抗PD-1经典化疗-免疫治疗的耐药。其机制与癌细胞分泌CXCL10招募CD8+ T细胞相关，MEK和MDM2抑制剂可诱导相关通路激活。该研究为克服非小细胞肺癌化疗-免疫治疗耐药提供了新策略。摘要翻译: 许多非小细胞肺癌（NSCLC）患者对当前的标准治疗（包括化疗和免疫检查点抑制剂，如抗PD-1/PD-L1抗体）仍无响应。尽管已知白细胞介素（IL）-1β可在人类和小鼠中促进肺癌生长，但在此我们发现，在小鼠肺癌模型中，IL-1β的给药或过表达可克服对经典化疗-免疫治疗（顺铂/培美曲塞/抗PD-1）的耐药。IL-1β的抗肿瘤作用依赖于癌细胞来源的CXCL10,该因子可介导CD8+ T细胞向肿瘤部位的招募。在肺癌细胞中，硫氧还蛋白相互作用蛋白（TXNIP）可诱导线粒体DNA（mtDNA）释放到细胞质中，激活黑素瘤缺失因子2（AIM2）炎症小体，进而触发IL-1β和CXCL10的分泌，从而逆转化疗-免疫治疗耐药。对患者肿瘤的转录组分析支持了我们研究结果的临床相关性，显示IL1B、IL1R1、AIM2和/或TXNIP的高表达与NSCLC患者对免疫治疗的更好响应相关。此外，药物筛选发现，MEK和MDM2抑制剂可作为TXNIP表达的诱导剂，能够逆转对化疗-免疫治疗的耐药。本研究强调了IL-1β在肺癌治疗中的积极作用，并表明增强肿瘤部位的IL-1β产生，可克服对化疗-免疫治疗的耐药。 NAT10通过染色质相关tRNA调节p300/CBP活性促进癌症转移期刊: Mol CellPMID: 41344331 本研究发现，NAT10（唯一已知的RNA N4-乙酰胞苷修饰乙酰转移酶）可与核孔处的机械敏感转移易感性蛋白复合物相互作用。NAT10乙酰化活性的缺失可显著减少乳腺癌小鼠模型的肺转移，其机制与调节转移肿瘤细胞的增强子活性及肿瘤-免疫相互作用相关。摘要翻译: 蛋白质和RNA的乙酰化对于发育和癌症进展至关重要。NAT10是唯一已知的负责RNA N4-乙酰胞苷（ac4C）修饰的乙酰转移酶。然而，NAT10促进癌症进展的机制仍不清楚。在此，我们发现NAT10可与核孔处的机械敏感转移易感性蛋白复合物相互作用。在乳腺癌的同种异体移植和基因工程小鼠模型中，NAT10乙酰化活性的缺失可显著减少肺转移。出乎意料的是，NAT10敲除后，染色质相关tRNA中ac4C修饰的丢失会破坏p300/CBP的功能，导致全基因组染色质重组，并改变招募转移促进性髓系细胞至肿瘤微环境的基因表达。这些发现强调了NAT10在调节转移性肿瘤细胞增强子活性中的作用，并揭示了其对促进转移进展的肿瘤-免疫相互作用的影响。肺肉瘤样癌的独特临床基因组特征及与免疫治疗的关联：一项多中心回顾性研究期刊: J Thorac OncolPMID: 40716572 本多中心回顾性研究对比了肺肉瘤样癌（PSC）、肺腺癌（LUAD）和肺鳞状细胞癌（LUSC）的临床基因组特征及免疫治疗结局。结果显示，PSC患者接受免疫检查点抑制剂（ICI）治疗的结局优于化疗，且响应率更高，该优势可能与高PD-L1表达相关。PSC具有独特的基因组特征，与LUAD存在显著差异。摘要翻译: 引言：肺肉瘤样癌（PSC）是一种罕见的非小细胞肺癌（NSCLC）亚型，预后较差。与其他NSCLC亚型相比，PSC患者对免疫检查点抑制剂（ICI）的治疗结局及基因组特征仍未得到充分研究。方法：我们从三个机构和国家癌症数据库（NCDB）中，鉴定出接受ICI单药或联合化疗治疗的转移性NSCLC患者。对比PSC、肺腺癌（LUAD）和肺鳞状细胞癌（LUSC）患者的临床基因组特征和治疗结局。结果：我们分析了4841例患者，其中包括来自三个机构的165例接受ICI为基础治疗的PSC患者，以及来自NCDB的201例PSC患者。在MD安德森癌症中心（MDACC）队列中，65例（4.3%）为PSC，1138例（75.1%）为LUAD，312例（20.6%）为LUSC。PSC患者年龄更大，更易表现为转移性疾病。在MDACC和NCDB队列中，与化疗相比，ICI治疗可使PSC患者获得更好的结局。在这些患者中，ICI单药治疗和ICI联合化疗的结局无差异。在三个机构队列中，接受ICI治疗的PSC患者响应率为37%~43%，而LUAD患者为26%~29%，LUSC患者为22%~46%（p<0.05）。PSC患者ICI治疗结局的改善，似乎是由高PD-L1表达驱动的（73%~77%的病例PD-L1表达≥50%）。在高PD-L1表达患者中，不同组织学亚型的响应率相似。相反，PSC的肿瘤突变负荷（TMB）与LUAD或LUSC相似，且与ICI治疗结局无关。在各队列中，PSC肿瘤富含TP53、NF1、NF2和NRAS突变，与LUAD相比，STK11和KEAP1突变相对较少。病例观察显示，携带MET 14号外显子跳跃或KRAS G12C突变的PSC患者，接受ICI治疗的结局相对优于靶向治疗。结论：与其他治疗相比，PSC患者接受ICI治疗的结局更好，这可能与高PD-L1表达相关。基因组分析显示，与LUAD相比，PSC具有独特的基因组景观。癌症诊疗全流程中的液体活检期刊: Nat MedPMID: 41372534 本综述阐述了液体活检在癌症诊疗全流程中的应用潜力，包括基于循环游离DNA（cfDNA）的癌症检测、表征和监测。研究讨论了液体活检的技术进展、临床挑战及改进方向，为液体活检在肺癌等癌症治疗决策中的整合提供了参考。摘要翻译: 液体活检具有通过在各种临床场景中实现癌症的灵敏和及时检测，从而改变精准肿瘤学的潜力。循环游离DNA（cfDNA）的微创分析已成为癌症检测、表征和监测的前沿方法。早期研究主要集中在基于突变的靶向测序，而较新的方法则结合全基因组和表观基因组测序与人工智能技术，扩大了可在cfDNA中评估的改变范围。尽管取得了这些进展，但仍存在重大的技术和临床挑战，阻碍了液体活检的广泛应用。关键的改进领域包括实现具有临床意义的检测灵敏度、提高检测的可及性，以及前瞻性评估循环肿瘤DNA负荷在早期和转移性疾病中的临床灵敏度，以支持液体活检整合到治疗决策中。在此，我们讨论了cfDNA检测的技术和分析方法，及其临床有效性和实用性。我们强调了应对关键挑战的机会，并支持在癌症诊疗全流程中实施液体活检。外周血单细胞免疫特征驱动的微小侵袭性肺结节精准诊断期刊: Nat Commun.PMID: 41360981 简述: 本研究构建结合质谱流式外周免疫谱与机器学习的肺结节整合管理平台，在多中心前瞻性研究中，该平台区分侵袭性与非侵袭性肺结节的AUC达0.952，优于现有临床及影像组学模型；同时可区分微侵袭与侵袭性腺癌（AUC=0.949），为手术决策提供关键指导，临床应用价值显著。摘要翻译: 肺癌的早期检测对改善患者预后至关重要。然而，准确诊断侵袭性肺结节并预测肿瘤侵袭性仍是临床面临的主要挑战。鉴于免疫功能紊乱在肿瘤发生发展中的明确作用，本研究假设外周血免疫谱分析可作为肺结节管理的有效策略。在这项多中心前瞻性研究中，我们将质谱流式技术的外周血免疫谱分析与机器学习算法相结合，开发了一套肺结节整合管理平台。该平台能准确区分侵袭性与非侵袭性肺结节（曲线下面积=0.952），性能优于已建立的临床及影像组学模型。此外，它可有效预测肿瘤侵袭性，区分微侵袭性腺癌与侵袭性腺癌（曲线下面积=0.949），从而为手术决策提供有价值的指导。总之，该平台展现出巨大的临床应用价值，有望成为未来肺结节精准管理的重要工具。神经肽前体VGF促进小细胞肺癌神经内分泌分化及癌相关成纤维细胞活化期刊: Cancer Res.PMID: 40857617 简述: 研究发现分泌型神经肽前体VGF是小细胞肺癌（SCLC）神经内分泌分化的关键调控因子，尤其在ASCL1+亚型中作用显著；VGF通过cAMP反应元件结合蛋白依赖机制上调ASCL1，同时介导成纤维细胞向癌相关成纤维细胞（CAF）转化，通过乳酸交换建立肿瘤细胞与CAF的代谢偶联；靶向VGF与单羧酸转运蛋白1的策略在体内外模型中均显示出显著疗效。摘要翻译: 小细胞肺癌是一种侵袭性极强的恶性肿瘤，治疗选择有限。神经内分泌分化是小细胞肺癌的显著特征。本研究发现分泌型神经肽前体VGF是小细胞肺癌神经内分泌分化的关键调控因子，尤其在achaete-scute同源物1（ASCL1）阳性亚型中作用突出。VGF通过环磷酸腺苷反应元件结合蛋白依赖的机制，调控转录因子ASCL1的表达上调，进而促进神经内分泌分化。此外，VGF介导成纤维细胞向癌相关成纤维细胞（CAF）转化，并通过乳酸交换实现小细胞肺癌细胞与CAF之间的代谢偶联。靶向VGF与单羧酸转运蛋白1的治疗策略可阻断神经内分泌分化及小细胞肺癌-CAF的代谢偶联，在体外和体内模型中均显示出显著疗效。综上，本研究揭示了小细胞肺癌神经内分泌分化的潜在机制，并为晚期小细胞肺癌提供了新的治疗靶点和策略。意义：VGF是小细胞肺癌的治疗靶点，它通过促进ASCL1的表达驱动神经内分泌分化，并介导肿瘤微环境中癌细胞与成纤维细胞之间的乳酸交换。 ERBB2信号通路驱动小细胞肺癌免疫逃逸及免疫治疗耐药期刊: Nat Commun.PMID: 41361170 简述: 研究发现小细胞肺癌（SCLC）转移灶中存在MHC-I缺失，是免疫逃逸的关键机制；ERBB2信号通路可抑制MHC-I表达并驱动免疫调节相关转录本的表达，通过STING依赖机制阻断ERBB2可诱导MHC-I表达并阻止免疫逃逸；ERBB2抑制剂与抗PD-1抗体联合使用在临床前模型中显示出显著协同效应，为SCLC临床研究提供新方向。摘要翻译: 小细胞肺癌以其高度侵袭性的表型和不良预后为特征。尽管在标准化疗基础上联合免疫检查点抑制剂可带来获益，但肿瘤仍会获得免疫监视逃逸能力并产生耐药性。为探究其潜在机制，我们对人类和小鼠的小细胞肺癌标本进行了高维谱分析。在配对的人类原发灶和转移灶样本中，我们观察到转移灶中存在MHC-I的缺失，提示其在免疫逃逸中的作用。相应地，在小细胞肺癌细胞中沉默MHC-I可显著减少小鼠体内的免疫浸润并促进转移。通过质谱分析和磷酸化酪氨酸激酶分析，我们发现ERBB2信号通路是MHC-I的抑制因子，同时也是免疫调节相关转录本的驱动因子。机制上，通过基因或药物手段阻断ERBB2，可通过STING依赖的方式诱导MHC-I表达，并在自发性小鼠小细胞肺癌模型中阻止免疫逃逸。值得注意的是，ERBB2抑制剂与抗PD-1抗体联合使用在临床前模型中产生了显著的协同效应，提示该联合方案可用于未来小细胞肺癌患者的临床试验。 UXS1缺失选择性耗竭嘧啶核苷酸并诱导KEAP1突变型肺癌的复制应激期刊: Cancer Res.PMID: 40966319 简述: KEAP1是NSCLC中第三大常见突变基因，与不良预后相关；研究发现KEAP1突变型癌细胞依赖于蛋白聚糖合成通路中的UXS1，UXS1敲低可导致UDP-葡萄糖醛酸积累，进而耗竭嘧啶核苷酸，引发DNA复制应激和细胞周期阻滞或凋亡；UXS1缺失的细胞对细胞周期检查点抑制剂敏感，肝脏中敲除UXS1无肝毒性，提示UXS1可作为KEAP1突变型肺癌的潜在治疗靶点。摘要翻译: Kelch样ECH相关蛋白1（KEAP1）是非小细胞肺癌中第三大常见突变基因，与不良预后相关。在本研究中，我们探究了KEAP1突变型癌细胞中的合成致死相互作用基因，发现其依赖于UDP-木糖合成酶1（UXS1）——该酶在蛋白聚糖合成通路中负责将UDP-葡萄糖醛酸（UDP-GlcA）转化为UDP-木糖。UDP-葡萄糖脱氢酶（UGDH）是NRF2的转录靶标，可将UDP-葡萄糖转化为UDP-GlcA，在KEAP1突变型肿瘤中高表达。敲低UXS1后，KEAP1突变型和野生型细胞中均出现UDP-木糖的耗竭，但KEAP1突变型细胞中UDP-GlcA的积累程度更高。由此导致的UDP及其他嘧啶核苷酸的缺乏减缓了S期进程，使DNA复制叉停滞，最终导致细胞发生长期细胞周期停滞或凋亡。通过敲除UGDH以阻止UDP-GlcA的积累和UDP的耗竭，可逆转细胞对UXS1的依赖。UXS1缺失细胞中的DNA复制应激使其对临床使用的细胞周期检查点抑制剂敏感。此外，CRISPR筛选实验鉴定出可调节UXS1依赖的基因。尽管肝脏中UGDH的正常组织表达水平最高，但在肝脏中敲除UXS1并未导致肝毒性。综上，这些数据表明UXS1是KEAP1突变型肿瘤的选择性依赖因子，UXS1的缺失为KEAP1突变型肿瘤提供了可用于治疗的额外脆弱性。意义：KEAP1突变型细胞中UXS1的缺失会导致嘧啶核苷酸耗竭、DNA复制应激诱导，并最终导致细胞周期停滞和肿瘤静止，提示UXS1可作为KEAP1突变型肿瘤的潜在治疗靶点。参见Yasseen和DeNicola的相关述评，第4582页。癌症治疗后正常组织中的体细胞进化期刊: NaturePMID: 41372419 简述: 本研究利用高深度双链测序分析了22例转移性癌症患者16个器官的168份无癌样本，发现所有样本均存在低等位基因频率的体细胞突变；鉴定出16种单碱基替换突变特征，其中包括吸烟诱导的肺和心脏组织突变、治疗诱导的多种突变过程；外源性因素（包括治疗）平均占肝脏突变的40%以上，大脑突变的10%以下；正常组织中存在组织特异性选择，超过25%的驱动突变（包括TP53）可归因于癌症治疗。摘要翻译: 外源性因素（包括癌症治疗）对正常组织体细胞进化的贡献程度尚不清楚。本研究采用高深度双链测序（覆盖度超过30,000×），对参与PEACE研究尸检项目的22例转移性癌症患者的16个器官的168份无癌样本进行了分析。在所有样本中，我们均鉴定出体细胞突变（突变数量范围为305-2,854个），且突变的变异等位基因频率较低（中位数为0.0000323）。我们提取了16种不同的单碱基替换突变特征，这些特征反映了塑造正常细胞基因组的过程。我们发现肝脏中存在酒精诱导的突变积累，肺和心脏组织中存在吸烟诱导的突变，以及多种与治疗类型和持续时间相关的治疗诱导突变过程。外源性因素（包括治疗）平均占肝脏突变的40%以上，但占大脑突变的10%以下。最后，我们观察到组织特异性的选择作用：肺（PTEN和PIK3CA）、肝脏（NF2L2）和脾脏（BRAF和NOTCH2）等组织中存在正选择，而大脑和心脏组织等则选择作用有限。在接受全身性抗癌治疗的正常组织中，超过25%的驱动突变（包括TP53突变）可归因于治疗。免疫治疗虽与突变率增加无关，但与PPM1D和TP53的驱动突变相关，表明非致突变性治疗也可塑造体细胞进化。本研究揭示了正常组织中丰富的突变过程和驱动突变模式，以及终身暴露（包括癌症治疗）对体细胞进化的深远影响。肿瘤基质中衰老溶解敏感型p16(Ink4a)+成纤维细胞重塑肺癌代谢与可塑性期刊: Cell Stem CellPMID: 41187746 简述: 研究发现肿瘤微环境中富含衰老表型的p16Ink4a+癌相关成纤维细胞可促进Kras和p53突变驱动的侵袭性肺腺癌（LUAD）对脂肪酸的摄取和利用；同时，该类成纤维细胞可重塑肺癌代谢，使肿瘤细胞向高可塑性/去分化状态转变，与小鼠和人类LUAD的进展相关；HSP90抑制剂XL888可在体内清除p16Ink4a+成纤维细胞，显著减少晚期LUAD的肿瘤负荷并消除可塑性肿瘤细胞。摘要翻译: 细胞衰老已被证实可抑制或促进肿瘤发生。要解决这一悖论，需要对天然肿瘤微环境中衰老细胞进行空间定位和功能表征。本研究发现，富含衰老表型的p16Ink4a+癌相关成纤维细胞可促进Kras和p53突变驱动的侵袭性肺腺癌（LUAD）对脂肪酸的摄取和利用。此外，p16Ink4a+癌相关成纤维细胞对肺癌代谢的重塑还可改变肿瘤细胞的特性，使其向高可塑性/去分化状态转变，这与小鼠和人类LUAD的进展相关。我们的体外衰老溶解筛选平台鉴定出HSP90抑制剂XL888，该药物可在体内清除p16Ink4a+癌相关成纤维细胞。在晚期LUAD建立后给予XL888，可显著减少肿瘤负荷，同时伴随可塑性肿瘤细胞的消失。本研究鉴定出肿瘤基质中一个可成药的组分，该组分可满足肿瘤细胞获取更具侵袭性表型的代谢需求。 MUCIN 1赋予非小细胞肺癌酪氨酸激酶抑制剂耐药的炎症记忆期刊: Signal Transduct Target Ther.PMID: 41309558 简述: 研究发现癌基因MUC1-C/M1C蛋白通过调控STAT1和I/II型干扰素通路介导NSCLC对奥希替尼的耐药；奥希替尼耐药细胞系依赖MUC1-C和STAT1通路维持耐药表型的记忆，这种炎症记忆通过MUC1基因的两个近端增强子样区域（pELS-1和pELS-2）的激活实现；MUC1-C驱动的STAT1炎症反应还可导致MET扩增的EGFR突变细胞对奥希替尼+MET抑制剂联合治疗耐药，以及EGFR(T790M/C797S)细胞对第四代EGFR抑制剂TQB3804耐药；靶向MUC1-C的抗体药物偶联物（M1C ADC）在体外和PDX模型中对耐药细胞有效。摘要翻译: 非小细胞肺癌（NSCLC）对表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）奥希替尼的耐药由多效性机制介导，这为后续治疗带来了重大挑战。我们发现，癌基因MUC1-C/M1C蛋白通过调控STAT1和I/II型干扰素（IFN）通路，介导NSCLC对奥希替尼的耐药。对在无药条件下筛选出的奥希替尼耐药NSCLC细胞系的研究表明，这些细胞依赖MUC1-C和STAT1通路来维持耐药表型的记忆。这种TKI耐药的炎症记忆通过以下两种方式介导：（1）MUC1-C和STAT1激活MUC1基因的近端增强子样特征1（pELS-1）；（2）MUC1-C、JUN/AP-1和PBAF激活pELS-2。我们的结果进一步显示，MUC1-C驱动的STAT1炎症反应可促进：（1）携带MET扩增的EGFR突变NSCLC细胞对奥希替尼+MET TKI联合治疗的耐药；（2）EGFR(T790M/C797S) NSCLC细胞对第四代EGFR TKI TQB3804的耐药。具有临床意义的是，我们发现依赖MUC1-C产生TKI耐药的NSCLC细胞可在体外和患者来源的异种移植（PDX）肿瘤模型中被抗体药物偶联物（M1C ADC）靶向治疗。这些发现表明，MUC1-C：（1）通过驱动炎症记忆反应，在NSCLC细胞的TKI耐药中发挥关键作用；（2）可作为M1C ADC治疗TKI耐药NSCLC的靶点。肌动蛋白失调诱导小细胞肺癌神经内分泌可塑性及免疫逃逸：一种治疗脆弱性期刊: Nat Commun.PMID: 41353272 简述: 促进肌动蛋白聚合的CRACD在SCLC中常发生失活，其缺失可驱动SCLC的神经内分泌（NE）细胞可塑性和免疫逃逸；机制上，CRACD失活破坏肌动蛋白组织，抑制Yap1-NOTCH信号通路并上调NE基因，同时通过核肌动蛋白破坏介导EZH2依赖的组蛋白甲基化，抑制MHC-I基因表达并耗竭CD8+ T细胞；药物抑制EZH2可恢复MHC-I表达，重新激活抗肿瘤免疫并抑制肿瘤生长，提示CRACD-EZH2-MHC-I轴是SCLC的潜在治疗靶点。摘要翻译: 小细胞肺癌（SCLC）是一种侵袭性极强的恶性肿瘤，治疗选择有限。促进肌动蛋白聚合的肌动蛋白动力学封端蛋白抑制调节因子（CRACD）在SCLC中常发生失活。然而，CRACD缺失在SCLC中的作用尚不清楚。本研究发现，CRACD缺失可驱动SCLC的神经内分泌（NE）细胞可塑性和免疫逃逸。机制上，CRACD失活破坏肌动蛋白的组织分布，导致Yap1-NOTCH信号通路受抑制，进而引起NE基因的上调。同时，CRACD缺失通过核肌动蛋白的破坏，介导EZH2依赖的组蛋白甲基化，从而抑制MHC-I基因的表达并耗竭CD8+ T细胞。因此，CRACD表达下调的肿瘤表现出更高的细胞异质性，并能逃避免疫监视。相反，药物抑制EZH2可恢复MHC-I的表达，重新激活抗肿瘤免疫并抑制肿瘤生长。这些发现表明，CRACD是一种肿瘤抑制因子，可限制细胞可塑性和免疫逃逸，提示CRACD-EZH2-MHC-I轴是SCLC的潜在治疗脆弱点。 SLC1A1/EAAT3双羧酸氨基酸转运蛋白是表观遗传失调的营养载体，维持致癌代谢程序期刊: Nat Commun.PMID: 41238532 简述: 组蛋白H3K27ac积累是pVHL缺陷型透明细胞肾细胞癌（ccRCC）的标志；研究发现天冬氨酸和谷氨酸转运蛋白SLC1A1/EAAT3是ccRCC的代谢依赖因子，其表达通过H3K27ac失调以HIF非依赖的方式上调；基因或药物抑制SLC1A1可耗竭天冬氨酸/谷氨酸衍生代谢物，抑制ccRCC生长并增强其对抗代谢药物的敏感性；SLC1A1高表达与人类肿瘤免疫浸润减少、致癌代谢程序及晚期/转移疾病相关，其抑制可减少ccRCC的肺转移和已建立肾肿瘤的生长。摘要翻译: 表观遗传失调（包括组蛋白H3赖氨酸27乙酰化（H3K27ac）的积累）是pVHL缺陷型透明细胞肾细胞癌（ccRCC）的标志。通过在肿瘤形成能力较弱的pVHL功能正常细胞中进行体内正选择ORF筛选，并在pVHL缺陷细胞中进行机制研究，我们发现天冬氨酸（Asp）和谷氨酸（Glu）转运蛋白SLC1A1/EAAT3是一种代谢依赖因子。SLC1A1的表达通过H3K27ac失调以缺氧诱导因子（HIF）非依赖的方式上调。通过基因或药物手段抑制SLC1A1，可耗竭天冬氨酸/谷氨酸衍生的代谢物（如三羧酸循环和核苷酸中间体），阻碍ccRCC的生长，并增强ccRCC对抗代谢药物（如谷氨酰胺酶抑制剂）的敏感性。在人类肿瘤中，SLC1A1的高表达与免疫浸润减少、致癌代谢程序及晚期/转移疾病相关。最后，在ccRCC动物模型中，抑制SLC1A1可减少肺转移和已建立肾肿瘤的生长。综上，我们的研究证实SLC1A1是pVHL缺陷型ccRCC中一个可操作的、HIF非依赖的代谢依赖因子。非小细胞肺癌的整合分析鉴定出JMJD6/EHF轴为克服放射抵抗的靶点期刊: Signal Transduct Target Ther.PMID: 41320721 简述: 放射治疗（RT）是肺癌的关键治疗策略，但放射抵抗常影响疗效；本研究通过整合人类NSCLC组织芯片、批量RNA测序、CUT&Tag测序和单细胞RNA测序，发现RT可诱导NSCLC组织中JMJD6的上调；JMJD6通过对H4R3me2s的去甲基化激活EHF，进而转录多能性因子基因，其轴通过TGF-β/SMAD和AKT/ERK信号通路在NSCLC细胞转移中发挥关键作用，提示JMJD6可作为克服RT后转移的潜在治疗靶点。摘要翻译: 放射治疗（RT）是肺癌的关键治疗策略，但其疗效常因放射抵抗而受损。将RT与靶向治疗联合使用可提高非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗效果。本研究旨在探究NSCLC RT后转移的新机制，并提高肺癌患者放疗获益的持久性。该整合研究利用人类NSCLC组织芯片、批量RNA测序、CUT&Tag测序和单细胞RNA测序，鉴定出RT诱导的基因改变。体外实验表明，RT可诱导NSCLC组织中Jumonji域包含蛋白6（JMJD6）的上调。这种上调通过对H4R3me2s的去甲基化激活ETS同源因子（EHF），进而转录多能性因子基因。JMJD6/EHF轴在NSCLC细胞转移中发挥关键作用，其机制可能与TGF-β/SMAD和AKT/ERK信号通路相关。这些发现提示JMJD6可作为克服NSCLC RT后转移的潜在治疗靶点。胱天蛋白酶8缺失指导神经元前体样重编程及小细胞肺癌进展期刊: Nat Commun.PMID: 41413044 简述: 大多数神经内分泌癌缺乏胱天蛋白酶8（caspase 8）表达，此前认为这有助于逃避免疫外源性凋亡，但其癌症调控功能尚未明确；本研究构建了模拟人类caspase 8缺失的SCLC小鼠模型，发现其通过坏死性凋亡驱动的肿瘤前炎症，导致细胞向神经元前体细胞样状态重编程并增加转移；该细胞状态的转录特征在复发和转移性人类SCLC中富集；机制上，肿瘤前微环境中caspase 8的缺失促进炎症，增加调节性T细胞（Treg）的募集，进而促进转移；抑制坏死性凋亡执行因子MLKL可逆转肿瘤前炎症，减少转移及神经元样重编程。摘要翻译: 大多数神经内分泌癌缺乏胱天蛋白酶8（caspase 8）蛋白的表达。尽管这一特征被认为有助于逃避免疫外源性凋亡，但其癌症调控功能尚未得到探索。本研究构建了一种小细胞肺癌（SCLC）小鼠模型，该模型可模拟人类中观察到的caspase 8表达缺失，并发现坏死性凋亡驱动的肿瘤前炎症可导致细胞向神经元前体细胞样状态重编程，同时增加转移性疾病的发生。值得注意的是，这种细胞状态的转录特征在复发和转移性人类SCLC中高度富集。机制上，肿瘤前微环境中caspase 8的缺失可促进炎症反应，其特征是调节性T细胞（Treg）的募集增加，而Treg是促进转移性疾病的关键因素。重要的是，抑制坏死性凋亡执行因子MLKL可逆转肿瘤前炎症，减少转移及神经元样重编程。综上，我们的发现表明，肿瘤前的炎症性细胞死亡有助于神经元前体样模拟、免疫抑制和SCLC转移的增加。多组学分析为小细胞肺癌的异质性、微环境特征及生物标志物景观提供见解期刊: Mol Cancer.PMID: 41331472 简述: 本研究对159例初治SCLC患者的肿瘤组织样本进行基因、表观遗传、转录组、蛋白质组学分析，以及免疫组化和空间免疫谱分析；多组学分析证实神经内分泌和非神经内分泌亚型间/内存在高度异质性；甲基化组分析鉴定出4个甲基化簇，可增强亚型预测、预后评估和亚型进化的纵向监测；非神经内分泌亚型MHC-I表达高，更可能从化疗联合免疫治疗中获益；空间免疫分析揭示MHC-I与免疫细胞空间排列和表型特征相关，为其作为免疫治疗反应生物标志物提供机制依据。摘要翻译: 背景：需要进一步了解小细胞肺癌（SCLC）对治疗（尤其是免疫治疗）的差异敏感性。方法：我们通过对159例初治患者的肿瘤组织样本进行整合分子表征，探究SCLC的异质性。研究采用了基因、表观遗传、转录组和蛋白质组学分析，针对多种生物学相关标志物（包括转录亚型定义蛋白）的免疫组化染色，以及基于多重免疫荧光的空间免疫谱分析。结果：多组学分析证实，神经内分泌和非神经内分泌亚型之间及内部存在高度异质性。甲基化组分析鉴定出4个甲基化簇，这些簇可能有助于增强亚型预测、预后评估和亚型进化的纵向监测。免疫组化分析显示，非神经内分泌亚型中MHC-I的表达水平较高，这类亚型从化疗联合免疫治疗中获益的潜力最大；神经内分泌亚型中DLL3的表达水平较高，且具有免疫“冷”肿瘤微环境。多重免疫荧光分析表明，在MHC-I高表达的SCLC肿瘤微环境中，MHC-I与免疫细胞的空间排列和表型特征相关，这为MHC-I作为免疫治疗反应的潜在生物标志物提供了机制依据。结论：这项多模式谱分析为SCLC的生物学复杂性提供了进一步见解，并强调了不同疾病亚型的潜在治疗脆弱性。 TROP-2靶向抗体药物偶联物SHR-A1921用于晚期或转移性实体瘤的首次人体I期研究期刊: Cancer Cell.PMID: 41135519 简述: 这是一项首次人体、三阶段I期试验，评估TROP-2靶向抗体药物偶联物SHR-A1921（1.5-6.0 mg/kg，每3周一次）用于391例经治晚期/转移性实体瘤患者的安全性和有效性；≥3级治疗相关不良事件发生率为33.8%，最常见的是口腔炎（14.6%），血液学毒性发生率低；总体客观缓解率为24.8%，在铂耐药卵巢癌、三阴性乳腺癌、SCLC、NSCLC等队列中为18.2%-43.1%；未发现TROP-2表达与治疗疗效显著相关；3.0 mg/kg每3周一次的剂量被选定用于进一步临床开发。摘要翻译: 本研究是一项首次人体、三阶段I期试验（NCT05154604），旨在评估滋养层细胞表面抗原2（TROP-2）靶向抗体药物偶联物SHR-A1921（1.5-6.0 mg/kg，每3周一次）用于391例经治晚期/转移性实体瘤患者的疗效。≥3级治疗相关不良事件发生在132例患者中（33.8%），最常见的是口腔炎，影响57例患者（14.6%）。SHR-A1921的血液学毒性发生率较低，仅3.1%的患者出现≥3级中性粒细胞计数减少。总体客观缓解率为24.8%（95%置信区间[CI]：20.6-29.4），在铂耐药卵巢癌、三阴性乳腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、激素受体阳性乳腺癌、宫颈癌和胆道癌队列中，缓解率为18.2%-43.1%。未发现TROP-2表达与治疗疗效之间存在显著相关性。总之，SHR-A1921表现出良好的抗肿瘤活性和可控的安全性特征，3.0 mg/kg每3周一次的剂量被选定用于进一步的临床开发。度伐利尤单抗联合铂类放化疗用于不可切除III期非小细胞肺癌：III期PACIFIC-2研究期刊: J Clin Oncol.PMID: 41082707 简述: PACIFIC-2是一项III期随机试验，旨在评估不可切除III期NSCLC患者从放化疗（cCRT）开始时给予度伐利尤单抗对比安慰剂的疗效；328例患者按2:1随机分配，度伐利尤单抗组和安慰剂组的无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）均无统计学显著差异；度伐利尤单抗组≥3级不良事件、肺炎/放射性肺炎、导致停药的不良事件发生率略高；结论为放化疗开始时给予度伐利尤单抗未带来额外获益，放化疗后巩固度伐利尤单抗仍是标准治疗。摘要翻译: 目的：靶向PD-L1的免疫治疗可改善不可切除III期非小细胞肺癌（NSCLC）且在确定性同步放化疗（cCRT）后未进展患者的预后。在cCRT的同时早期给予免疫治疗，可能进一步改善预后。方法：符合条件的患者按2:1的比例随机分配，从cCRT开始时接受度伐利尤单抗或安慰剂治疗。在完成cCRT后未进展的患者，根据初始随机分配结果，接受巩固度伐利尤单抗或安慰剂治疗，直至疾病进展。主要终点是设盲独立中心评估的无进展生存期（PFS）。关键次要终点包括客观缓解率（ORR）、总生存期（OS）、24个月生存率（OS24）和安全性。结果：共328例患者被随机分配接受度伐利尤单抗（n=219）或安慰剂（n=109）。度伐利尤单抗组与安慰剂组在PFS（风险比[HR]：0.85 [95% CI：0.65-1.12]；P=0.247）或OS（HR：1.03 [95% CI：0.78-1.39]；P=0.823）方面无统计学显著差异；OS24分别为58.4%和59.5%。确认的ORR在度伐利尤单抗组为60.7%，安慰剂组为60.6%（差异：0.2% [95% CI：-15.2-16.3%]；P=0.976）。度伐利尤单抗组与安慰剂组相比，≥3级不良事件（AE）的发生率分别为53.4%和59.3%，肺炎或放射性肺炎（合并术语）的发生率分别为28.8%（≥3级：4.6%）和28.7%（≥3级：5.6%），导致度伐利尤单抗或安慰剂停药的AE发生率分别为25.6%和12.0%，致命性AE的发生率分别为13.7%和10.2%。结论：在不可切除III期NSCLC患者中，从cCRT开始时给予度伐利尤单抗，与cCRT联合安慰剂相比，未显示出额外获益。确定性cCRT后给予巩固度伐利尤单抗仍是该人群的标准治疗。靶向KRAS突变：调控癌症进化与治疗挑战期刊: Signal Transduct Target Ther.PMID: 41309533 简述: 激活型KRAS突变与多种癌症密切相关，是实体瘤中最常见的致癌蛋白突变；两种KRASG12C抑制剂已获批用于NSCLC治疗，但应答率仅30%-40%，中位无进展生存期约6个月，耐药不可避免；对于胰腺癌等由非G12C KRAS突变驱动的癌症，目前尚无有效靶向治疗；对RAS信号、RNA和核酸化学以及肿瘤微环境作用的理解加深，推动了KRAS抑制策略的范式转变，多种新型联合治疗策略具有潜在应用价值；本文综述了RAS通路、靶向致癌RAS的治疗策略开发现状、耐药机制挑战及临床研究进展。摘要翻译: 激活型KRAS突变与多种癌症高度相关，KRAS是实体瘤中最常发生改变的致癌蛋白。尽管历史上被认为不可成药，但目前已有两种KRASG12C非活性状态选择性抑制剂获批用于治疗非小细胞肺癌（NSCLC）患者。然而，这些药物的应答率仅为30%-40%，中位无进展生存期约为6个月，且不可避免地会出现耐药机制，因此远未达到治愈的目标。此外，一些预后不良的癌症（如胰腺腺癌）由非G12C KRAS突变驱动，目前尚无有效的靶向治疗。对RAS信号、RNA和核酸化学以及肿瘤微环境作用的理解不断深入，推动了KRAS抑制策略的范式转变，并提示多种新型联合治疗策略具有潜力。在本综述中，我们概述了RAS通路，并讨论了靶向致癌RAS的治疗策略的开发现状。我们进一步深入探讨了耐药机制的挑战，以更好地理解这些开发策略的基本原理，描述其作用机制，并对每种策略的当前临床试验状态提供见解。 KY216-微管蛋白复合物捕获VASH2抑制非小细胞肺癌转移期刊: Nat Commun.PMID: 41345086 转移是影响NSCLC患者死亡率的关键因素，多种微管靶向药物（MTA）具有抗转移疗效，但其机制尚不明确；本研究解析了微管抑制剂KY216与αβ-微管蛋白的复合物晶体结构，发现该复合物可结合血管抑制蛋白2（VASH2），减少VASH2水平，阻碍NSCLC的上皮-间质转化（EMT）过程；KY216还可增强VASH2与α-微管蛋白的结合，阻止VASH2激活ZEB1，促进α-微管蛋白的去酪氨酸化，最终抑制EMT；此外，KY216可上调miR-429，靶向VASH2和ZEB1转录本的3'-UTR，通过miR-429/VASH2/ZEB1轴抑制EMT和转移。摘要翻译: 转移显著影响非小细胞肺癌（NSCLC）患者的死亡率。多种微管靶向药物（MTA）显示出抗转移疗效，但其机制仍不清楚。在本研究中，我们利用微管抑制剂KY216生成了其与αβ-微管蛋白的复合物晶体，并阐明KY216-微管蛋白复合物可结合血管抑制蛋白2（VASH2），从而抑制NSCLC的转移。通过晶体结构分析，我们鉴定出KY216与弯曲微管蛋白之间的特异性相互作用位点。KY216可降低VASH2的水平，阻碍NSCLC中的上皮-间质转化（EMT）过程。此外，该MTA可增强VASH2与α-微管蛋白的结合，阻止VASH2激活锌指E盒结合同源物1（ZEB1），促进α-微管蛋白的去酪氨酸化，最终抑制EMT。同时，KY216可上调miR-429的水平，靶向VASH2和ZEB1转录本的3'-非翻译区（3' UTR），并至少部分通过miR-429/VASH2/ZEB1轴抑制EMT，从而阻断NSCLC的转移。总之，我们的研究为MTA和VASH2在NSCLC转移中的作用提供了有价值的见解。肺腺癌逐步进展过程中的基因组与转录组动态变化期刊: Cell Res.PMID: 41345544 肺腺癌（LUAD）从癌前病变进展为侵袭性肿瘤，从磨玻璃结节（GGO）进展为实性结节，但其潜在的基因组和转录组动态变化尚未完全明确；本研究对复旦大学附属肿瘤医院954例手术患者的1008份LUAD样本进行全基因组和转录组测序，涵盖从非典型腺瘤样增生（AAH）到侵袭性腺癌（IA）的所有病理阶段；EGFR是最常见的突变基因，TP53、RB1等肿瘤抑制基因的突变频率随疾病进展而增加；LUAD的基因组不稳定性高于AAH/AIS/MIA样本；MAP2K1 E102-I103缺失在癌前样本中频繁出现，可赋予肺泡II型细胞增殖潜能并启动肿瘤形成，是LUAD的潜在驱动突变。摘要翻译: 肺腺癌（LUAD）从癌前病变进展为侵袭性肿瘤，同时从磨玻璃结节（GGO）进展为实性结节。然而，LUAD进展背后的基因组和转录组动态变化尚未完全阐明。本研究对复旦大学附属肿瘤医院954例手术患者的1008份LUAD样本进行了全基因组和转录组测序，并获取了全面的随访数据。样本包括1例非典型腺瘤样增生（AAH）、42例原位腺癌（AIS）、116例微侵袭性腺癌（MIA）和849例侵袭性腺癌（IA），涵盖了所有病理阶段。在研究队列中，EGFR是最常见的突变基因，其次是TP53、RBM10、KRAS和KMT2D。随着疾病进展至更高阶段，TP53、RB1、MGA、KEAP1和STK11等肿瘤抑制基因的突变频率增加。与AAH/AIS/MIA样本相比，LUAD样本的基因组不稳定性更高，表现为更高的肿瘤突变负荷、体细胞拷贝数改变负荷和结构变异负荷。值得注意的是，MAP2K1 E102-I103缺失在癌前样本中频繁出现，该突变可赋予肺泡II型细胞更高的增殖潜能并启动肿瘤形成，提示其可能是LUAD的潜在驱动突变。总之，本研究揭示了LUAD逐步进展过程中的关键分子变化，为鉴定新的治疗靶点提供了见解，并有助于确定LUAD的治愈时间窗口。地塞米松激活的糖皮质激素受体促进肺癌化疗耐药和干细胞样特性期刊: Drug Resist Updat.PMID: 41344105 地塞米松等糖皮质激素（GCs）常被用于缓解化疗副作用或晚期癌症症状，但越来越多的证据表明其可诱导实体瘤化疗耐药，具体机制尚不清楚；本研究发现地塞米松预处理可显著抑制多种化疗药物诱导的肺癌细胞凋亡，在肺转移小鼠模型中降低紫杉醇的抗肿瘤疗效；地塞米松可显著增强肺癌的干细胞样特性，包括自我更新能力、化疗耐药性和体内肿瘤起始潜能；机制上，地塞米松诱导的化疗耐药和干细胞样特性依赖于糖皮质激素受体（GR）介导的β-连环蛋白核转位，GR的N端结构域（NTD）和激活功能2（AF2）区域在与β-连环蛋白的相互作用中起主要作用；临床数据集分析表明，GR激活与肺癌患者更差的生存和更少的化疗获益相关。摘要翻译: 目的：地塞米松等糖皮质激素（GCs）常被用于患者，以缓解化疗药物的副作用或晚期癌症引起的症状。然而，越来越多的证据表明糖皮质激素可诱导实体瘤的化疗耐药，但其潜在作用和机制仍不清楚。本研究旨在揭示糖皮质激素诱导肺癌化疗耐药的潜在机制。方法：通过体外和体内实验，检测地塞米松对化疗疗效和干细胞样特性的影响。利用蛋白质印迹、蛋白质免疫沉淀、分子动力学模拟、高分辨率质谱检测和RNA测序，揭示地塞米松的潜在机制。通过对公共数据集的转录组分析，评估糖皮质激素受体（GR）激活在肺癌患者中的预后价值。结果：地塞米松预处理可显著抑制多种化疗药物介导的肺癌细胞凋亡。肺转移小鼠模型显示，地塞米松预处理可显著降低紫杉醇的抗肿瘤疗效。地塞米松处理后，肺癌的干细胞样特性显著增强，表现为自我更新能力增强、化疗耐药性提高和体内肿瘤起始潜能增加。此外，我们发现地塞米松诱导的化疗耐药和干细胞样特性依赖于GR介导的β-连环蛋白核转位。GR的N端结构域（NTD）和激活功能2（AF2）区域在与β-连环蛋白的相互作用中起主要作用。对TCGA-LUAD和GEO数据集临床样本的分析表明，GR激活与肺癌患者更差的生存和更少的化疗获益相关。结论：这些结果表明，地塞米松可通过诱导GR/β-连环蛋白复合物的核转位，促进肺癌的化疗耐药和干细胞样特性。从长远来看，在化疗期间为患者开具糖皮质激素处方时，需要更加谨慎。靶向BCKDK/BCLAF1/MYC/HK2轴改变有氧糖酵解并克服肺癌曲美替尼耐药期刊: Cell Death Differ.PMID: 40442441 支链酮酸脱氢酶激酶（BCKDK）调控支链氨基酸代谢，与肿瘤进展相关，但其在肺癌中的作用尚未明确；本研究通过整合单细胞和批量RNA测序数据，发现BCKDK与肺癌恶性上皮细胞相关，参与肿瘤起始并与不良预后相关；BCKDK通过上调MYC转录促进肺癌的有氧糖酵解、曲美替尼耐药和肿瘤进展；机制上，BCKDK与BCLAF1相互作用，促进其丝氨酸285位点的磷酸化，增强BCLAF1与MYC启动子的结合，进而上调MYC表达，MYC可进一步上调己糖激酶2（HK2），促进有氧糖酵解；糖酵解产物乳酸通过上调ABC转运蛋白促进曲美替尼耐药；靶向BCKDK联合曲美替尼可能是肺癌的潜在治疗策略。摘要翻译: 支链酮酸脱氢酶激酶（BCKDK）调控支链氨基酸的代谢，最近被证实与肿瘤进展相关。然而，BCKDK在肺癌中的作用仍未得到充分探索。在本研究中，我们探究了BCKDK影响肺癌进展并导致药物耐药的机制。通过整合肺癌患者的单细胞RNA和批量RNA测序数据，我们发现BCKDK是一个与恶性上皮细胞相关的新基因，参与肿瘤起始并与患者不良预后相关。随后，通过一系列分子生物学实验，我们证实BCKDK通过上调MYC转录，促进肺癌的有氧糖酵解、曲美替尼耐药和肿瘤进展。机制上，BCKDK与BCLAF1相互作用，促进其在丝氨酸285位点的磷酸化。这种修饰有助于BCLAF1与MYC启动子的结合，从而增强MYC的转录。随后，MYC表达水平的升高会上调己糖激酶2（HK2），促进有氧糖酵解和肺癌进展。此外，糖酵解产物乳酸通过上调ABC转运蛋白，促进曲美替尼耐药。综上，我们的数据表明BCKDK是有氧糖酵解的新调控因子，通过BCKDK/BCLAF1/MYC/HK2轴促进肺癌进展和曲美替尼耐药。靶向BCKDK联合曲美替尼可能为肺癌提供一种潜在的治疗策略。阿米万他单抗联合拉泽替尼用于非典型EGFR突变晚期非小细胞肺癌：CHRYSALIS-2研究结果期刊: J Clin Oncol.PMID: 41325571 CHRYSALIS-2队列C纳入105例携带非典型EGFR突变（如G719X、S768I、L861Q等）的晚期NSCLC患者，接受阿米万他单抗联合拉泽替尼治疗；中位随访16.1个月，总体客观缓解率（ORR）为52%，中位缓解持续时间（mDoR）为14.1个月，中位无进展生存期（mPFS）为11.1个月，总生存期（OS）未达到；初治患者的ORR为57%，mPFS为19.5个月，mDoR为20.7个月；孤立或复合EGFR突变对ORR无显著影响；不良事件与已知安全性特征一致，无新的安全信号。摘要翻译: 目的：对于携带非典型表皮生长因子受体（EGFR）突变（如S768I、L861Q、G719X）的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，现有治疗方案的疗效有限。患者与方法：CHRYSALIS-2队列C纳入了携带非典型EGFR突变（如G719X、S768I、L861Q等）且既往接受过≤2线治疗的NSCLC患者。患者为初治或既往接受过第一代或第二代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗。合并20号外显子插入、19号外显子缺失或21号外显子L858R突变的患者被排除。患者在前4周每周静脉注射1050 mg阿米万他单抗（体重≥80 kg者为1400 mg），之后每2周一次，同时每日口服240 mg拉泽替尼。主要终点是研究者评估的客观缓解率（ORR）。结果：截至2024年1月12日，105例患者接受了阿米万他单抗-拉泽替尼治疗。最常见的非典型突变是G719X（56%）、L861X（26%）和S768I（23%），包括孤立突变和复合突变。在总体人群中（中位随访：16.1个月），ORR为52%（95% CI：42-62）。中位缓解持续时间（mDoR）为14.1个月（95% CI：9.5-26.2）。中位无进展生存期（mPFS）为11.1个月（95% CI：7.8-17.8）；中位总生存期（mOS）未达到（NE；95% CI：22.8-NE）。不良事件与既往报道一致。在初治患者中，ORR为57%（95% CI：42-71）。mPFS为19.5个月（95% CI：11.2-NE），mDoR为20.7个月（95% CI：9.9-NE），mOS未达到（95% CI：26.3-NE）。孤立或复合EGFR突变对ORR无显著影响。在携带P环突变、αC-螺旋压缩突变、经典样突变和T790M样突变的患者中，ORR分别为45%（n=38）、64%（n=14）和67%（n=3）。结论：在携带非典型EGFR突变的晚期NSCLC患者中，阿米万他单抗-拉泽替尼显示出具有临床意义的抗肿瘤活性，且无新的安全信号。瑞替凡单抗对比安慰剂联合铂类化疗用于一线转移性非鳞状或鳞状非小细胞肺癌：III期POD1UM-304研究期刊: Lancet Respir Med.PMID: 40983066 POD1UM-304是一项多区域、随机、双盲、安慰剂对照III期研究，纳入583例一线转移性NSCLC患者，按2:1随机分配接受瑞替凡单抗联合铂类化疗或安慰剂联合化疗；瑞替凡单抗组的中位总生存期（mOS）为18.1个月，显著长于安慰剂组的13.4个月（HR=0.75，P=0.0042）；瑞替凡单抗组的治疗相关不良事件（如严重AE、≥3级AE、导致剂量延迟或停药的AE）发生率略高；致命性COVID-19相关AE发生率两组相似；结论为瑞替凡单抗联合化疗可显著改善OS，安全性与既往PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗一致，可作为转移性NSCLC的潜在一线治疗选择。摘要翻译: 背景：免疫检查点抑制剂（包括与标准化疗联合使用）已显示出对转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的生存获益；然而，这些药物的可及性存在差异。我们旨在评估PD-1抑制剂瑞替凡单抗联合铂类化疗作为一线治疗用于非鳞状或鳞状转移性NSCLC的疗效。方法：POD1UM-304是一项III期、多区域、安慰剂对照、双盲、随机研究，在16个国家的约124家医院和私人临床中心进行。年龄≥18岁、患有鳞状或非鳞状IV期NSCLC（根据美国癌症联合委员会第8版分期）、东部肿瘤协作组体能状态评分为0或1且既往未接受过转移性NSCLC全身治疗的男性和女性患者符合入组条件。患者通过交互式响应技术按2:1的比例随机分配，在每个21天周期的第1天接受静脉注射瑞替凡单抗3 mg/kg或匹配的安慰剂，同时根据肿瘤组织学类型接受标准铂类化疗，治疗长达2年。非鳞状NSCLC患者在4个周期的第1天接受培美曲塞500 mg/m²联合顺铂75 mg/m²，或卡铂曲线下面积（AUC）5，之后在每个后续21天周期的第1天接受培美曲塞500 mg/m²，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。鳞状NSCLC患者在4个周期的第1天接受卡铂AUC 6联合紫杉醇200 mg/m²，或在第1、8、15天接受白蛋白结合型紫杉醇100 mg/m²。瑞替凡单抗或安慰剂治疗长达35个周期，除非出现疾病进展、不可接受的毒性或患者撤回知情同意。随机化按PD-L1表达肿瘤比例评分、地理区域和主要肿瘤组织学类型进行分层。主要终点是总生存期，定义为从随机化到任何原因死亡的时间，在全分析集中进行分析。安全性在所有接受至少一剂研究药物的随机分配患者中进行评估。该试验已在ClinicalTrials.gov注册（NCT04205812），目前处于活跃状态但不再入组。结果：2020年9月11日至2023年3月14日期间，共评估了1388例患者的入组资格，其中583例被随机分配接受瑞替凡单抗联合化疗（n=391）或安慰剂联合化疗（n=192）。381例（65%）患者患有非鳞状NSCLC，202例（35%）患有鳞状NSCLC；467例（80%）患者为男性，116例（20%）为女性，中位年龄为63岁（IQR：58-68）。瑞替凡单抗联合化疗组的中位总生存期（18.1个月 [95% CI：16.2-21.0]）显著长于安慰剂联合化疗组（13.4个月 [11.0-16.7]；风险比：0.75 [95% CI：0.60-0.93]；P=0.0042）。总体而言，瑞替凡单抗联合化疗组的治疗相关不良事件（如严重AE、≥3级AE、导致剂量延迟或停药的AE）发生率高于安慰剂联合化疗组（严重AE：389例中的158例 [41%] vs 190例中的57例 [30%]；≥3级AE：238例 [61%] vs 103例 [54%]；导致剂量延迟：169例 [43%] vs 67例 [35%]；导致停药：33例 [8%] vs 9例 [5%]）。两组中致命性COVID-19相关治疗相关不良事件的发生率相似（4例 [1%] vs 5例 [3%]）。解释：与安慰剂联合铂类化疗相比，瑞替凡单抗联合铂类化疗可显著改善总生存期，其安全性特征与既往PD-1和PD-L1抑制剂联合化疗的特征一致。在一线化疗中加入瑞替凡单抗可能是鳞状或非鳞状转移性NSCLC患者的潜在治疗选择。 PACIFIC-5：同步或序贯放化疗后未进展的不可切除III期非小细胞肺癌患者接受巩固度伐利尤单抗的III期临床试验期刊: J Hematol Oncol.PMID: 41354932 PACIFIC-5是一项随机、双盲、安慰剂对照III期试验，纳入407例不可切除III期NSCLC患者，在同步放化疗（cCRT）或序贯放化疗（sCRT）后未进展，按2:1随机分配接受巩固度伐利尤单抗或安慰剂；修正意向治疗人群（mITT）中，度伐利尤单抗组的中位无进展生存期（mPFS）为14.0个月，显著长于安慰剂组的6.5个月（HR=0.75，P=0.038）；总生存期（OS）有改善趋势，但未达到统计学显著性（HR=0.87，P=0.346）；安全性与既往研究一致，度伐利尤单抗组的≥3级不良事件和治疗相关致命性AE发生率略高。摘要翻译: 背景：同步放化疗（cCRT）后未进展的不可切除III期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，接受巩固度伐利尤单抗治疗是标准治疗。然而，在临床实践中，许多患者接受序贯放化疗（sCRT）。PACIFIC-5试验旨在评估巩固度伐利尤单抗用于cCRT或sCRT后未进展的不可切除III期NSCLC患者的疗效和安全性。方法：这是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期试验，纳入年龄≥18岁、患有不可切除III期NSCLC、无论PD-L1表达状态或是否存在致敏性EGFR或ALK异常、且在cCRT或sCRT后未出现疾病进展的患者。患者按2:1的比例随机分配，每4周静脉注射度伐利尤单抗1500 mg或安慰剂（按肿瘤PD-L1表达状态和既往治疗分层），直至疾病进展、出现不可接受的毒性或撤回知情同意。主要终点是设盲独立中心评估的修正意向治疗人群（mITT）的无进展生存期（PFS）。次要终点包括mITT人群的总生存期（OS）和安全性。安全性分析集包括接受至少一剂研究治疗的患者。结果：407例患者被随机分配接受度伐利尤单抗（n=272）或安慰剂（n=135），其中405例接受了至少一剂度伐利尤单抗（n=271）或安慰剂（n=134）。mITT人群包括381例患者（度伐利尤单抗组n=252，安慰剂组n=129）。在mITT人群中，度伐利尤单抗组的PFS显著优于安慰剂组（中位 [95%置信区间 {CI}]：14.0 [10.9-18.0] vs 6.5 [5.4-13.8] 个月；风险比 [95% CI]：0.75 [0.58-0.99]；P=0.038）。度伐利尤单抗组的OS有改善趋势，但未达到统计学显著性（中位 [95% CI]：38.3 [28.9-42.8] vs 32.5 [20.6-40.4] 个月；风险比 [95% CI]：0.87 [0.66-1.17]；P=0.346 [中期分析]）。在安全性分析集中，度伐利尤单抗组和安慰剂组中，任何原因导致的≥3级不良事件的发生率分别为26.9%（73/271）和23.9%（32/134），治疗相关不良事件导致死亡的发生率分别为1.5%（4/271）和0%（0/134）。结论：PACIFIC-5试验达到了其主要终点，即在cCRT或sCRT后，度伐利尤单抗巩固治疗可显著改善PFS。OS的随访仍在进行中。度伐利尤单抗、卡铂和依托泊苷用于初治广泛期小细胞肺癌且体能状态差的患者：单臂II期NEJ045A试验期刊: Lancet Respir Med.PMID: 41033335 NEJ045A是一项单臂II期试验，纳入57例初治广泛期SCLC且体能状态（PS）为2或3的患者，接受度伐利尤单抗、卡铂和依托泊苷治疗，采用剂量调整策略；PS 2患者中67%完成诱导治疗，PS 3患者中50%完成，均超过预设阈值；≥3级不良事件发生率为93%，21%的患者因不良事件停药；总体1年生存率为43.4%，PS 2患者为50.0%，PS 3患者为18.2%；结论为该方案具有可接受的耐受性和良好的疗效，支持在体能状态差的SCLC患者中整合免疫检查点抑制剂。摘要翻译: 背景：治疗体能状态差的广泛期小细胞肺癌（SCLC）患者具有相当大的挑战。我们旨在评估免疫检查点抑制剂与铂类药物联合治疗在该人群中的疗效。方法：这项开放标签、单臂II期NEJ045A试验纳入了未接受过治疗的广泛期SCLC患者，其体能状态为2或3。患者接受4个周期的度伐利尤单抗、卡铂和依托泊苷治疗，之后接受度伐利尤单抗维持治疗。采用剂量调整策略，初始降低卡铂-依托泊苷的剂量，随后根据不良事件进行调整，允许潜在的剂量递增。主要终点是耐受性，通过完成诱导治疗的患者比例来评估。关键次要终点是1年生存率。该试验已在日本临床试验注册中心注册（jRCTs031200319），并已完成。结果：2021年4月8日至2023年10月3日期间，共纳入57例患者（体能状态2分n=43，体能状态3分n=14），中位年龄为73.5岁（IQR：69.0-77.5），56例患者中有44例（79%）为男性。39例体能状态2分的患者中有26例（67%；80% CI：55.2-76.7；P<0.0001），10例体能状态3分的患者中有5例（50%；26.7-73.3；P=0.0088）完成了诱导治疗，均超过了预设阈值。56例患者中有52例（93%）出现≥3级不良事件，56例患者中有12例（21%）因不良事件停药。总体1年生存率为43.4%（80% CI：34.1-53.1）（P<0.0001），体能状态2分患者为50.0%（39.1-60.9）（P<0.0001），体能状态3分患者为18.2%（5.0-41.5）。解释：度伐利尤单抗、卡铂和依托泊苷作为一线治疗，在未接受过治疗的广泛期SCLC且体能状态差的患者中显示出可接受的耐受性和良好的疗效，支持在这一治疗挑战性人群中整合免疫检查点抑制剂。奥希替尼一线治疗失败的EGFR突变晚期非小细胞肺癌患者的前瞻性、多中心、全面基因组谱特征研究期刊: Signal Transduct Target Ther.PMID: 41326340 这是一项前瞻性、多中心研究，纳入149例奥希替尼一线治疗失败的EGFR突变晚期NSCLC患者，对配对的组织和血浆样本进行全面基因组谱（GPS）分析；组织样本中最常见的突变包括EGFR Ex19del（49.0%）、L858R（43.0%）、扩增（32.9%）、TP53突变（69.8%）和MET扩增（30.9%）；血浆样本的GPS对几乎所有基因组改变具有高特异性（90.7%-100%）；对于MET扩增，优化的组织NGS、血浆ddPCR的一致性高于FISH；该研究是目前最大规模的配对样本前瞻性研究，为奥希替尼耐药机制提供了新视角。摘要翻译: 奥希替尼是首个获批的第三代表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI），在EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）中显示出显著疗效。本研究是一项前瞻性、多中心、全面基因组谱（GPS）研究，纳入149例携带EGFR 19号外显子缺失（Ex19del）或L858R突变的晚期NSCLC患者，这些患者在奥希替尼一线治疗失败后入组（NCT05219162）。利用下一代测序（NGS）对配对的组织和血浆样本进行全面的GPS分析。采用荧光原位杂交（FISH）和NGS对组织样本进行MET扩增的一致性分析。在奥希替尼一线治疗失败时（研究入组），组织样本中的EGFR改变包括EGFR Ex19del（49.0%，73/149）、EGFR L858R突变（43.0%，64/149）、EGFR扩增（32.9%，49/149）、EGFR L718Q/V突变（4.7%，7/149）和EGFR C797S突变（3.4%，5/149）；旁路信号激活和下游通路激活改变包括TP53突变（69.8%，104/149）和MET扩增（30.9%，46/149）。在136例组织样本中携带EGFR Ex19del/L858R突变的患者中，98例（72.1%）存在TP53突变，48例（35.3%）存在EGFR扩增，44例（32.4%）存在MET扩增。以组织样本为参考，血浆样本的GPS对几乎所有基因组改变具有高特异性（90.7%-100%）。与FISH（基因拷贝数[GCN]≥10）相比，组织NGS、优化的组织NGS（GCN≥8.63）、血浆NGS和血浆ddPCR对MET扩增的总体一致性分别为75.0%（27/36）、100%（36/36）、88.9%（32/36）和94.4%（34/36）。本研究是目前规模最大的、采用配对组织和血浆样本的前瞻性研究，能够对GPS进行全面分析，为奥希替尼一线治疗失败时的共改变提供了新视角。血浆样本可作为鉴定GPS的补充手段，而FISH、NGS和ddPCR的整合为MET扩增的全面评估提供了可能。 MEN1通过破坏CD44可变剪接促进铁死亡以抑制肺癌期刊: Cancer Res.PMID: 40991294 铁死亡是铁依赖的活性氧（ROS）过度积累引发的细胞死亡形式，在肿瘤抑制中起重要作用；研究发现MEN1是肺癌铁死亡的驱动因子，通过干扰CD44前体mRNA的剪接促进脂质ROS生成并增强肺癌细胞对铁死亡的敏感性；CD44变异体在人类肺癌中高表达，与不良预后相关；Men1缺失可加速Kras突变驱动的肺腺癌进展，促进CD44变异体积累；机制上，MEN1通过控制PAF1从CD44前体mRNA的释放，维持RNA聚合酶II的缓慢延伸，阻止CD44可变外显子的包含；靶向CD44可变外显子6的干扰肽可通过激活铁死亡有效抑制MEN1缺陷型肿瘤的生长和转移。摘要翻译: 铁死亡是一种由铁依赖的活性氧（ROS）过度积累触发的特征性细胞死亡形式，在抑制肿瘤发展中起重要作用。在本研究中，我们发现MEN1是肺癌铁死亡的驱动因子。MEN1通过干扰CD44前体mRNA的剪接，促进脂质ROS的生成并增强肺癌细胞对铁死亡的敏感性。CD44变异体在人类肺癌中高表达，且与不良预后相关。Men1缺失可显著加速突变Kras驱动的肺腺癌进展，并促进CD44变异体的积累。机制上，MEN1通过控制PAF1从CD44前体mRNA的释放，维持RNA聚合酶II的相对缓慢延伸，从而阻止CD44可变外显子的包含。此外，靶向CD44可变外显子6的干扰肽可通过激活铁死亡，有效抑制已建立的MEN1缺陷型肿瘤的生长和转移。综上，本研究揭示了一种基于MEN1调控CD44可变剪接、ROS产生和铁死亡诱导的肿瘤抑制机制。意义：MEN1通过调控CD44可变剪接和CD44变异体的生成，激活铁死亡并抑制肺癌发展，提示MEN1可作为MEN1缺陷型肿瘤的潜在治疗靶点。围手术期替雷利珠单抗联合新辅助化疗用于可切除非小细胞肺癌：随机RATIONALE-315试验的最终分析期刊: Ann Oncol.PMID: 41344593 RATIONALE-315是一项中国随机、双盲III期试验，纳入453例可切除II-III期NSCLC患者，按1:1随机分配接受围手术期替雷利珠单抗联合新辅助化疗或安慰剂联合新辅助化疗；中位随访38.5个月，替雷利珠单抗组的总生存期（OS）显著优于安慰剂组（HR=0.65，P=0.009），36个月OS率为79.3% vs 69.3%；中位无事件生存期（EFS）替雷利珠单抗组未达到，安慰剂组为30.6个月（HR=0.58）；各亚组的生存获益一致；安全性与已知特征一致，可控。摘要翻译: 背景：围手术期免疫治疗（尤其是抗程序性死亡蛋白-1治疗）联合新辅助化疗已成为可切除非小细胞肺癌（NSCLC）的标准治疗选择之一。我们报告RATIONALE-315试验的最终分析结果，该试验是一项随机、双盲III期研究，旨在评估围手术期替雷利珠单抗联合新辅助化疗对比新辅助化疗 Alone 用于可切除II-III期NSCLC患者的疗效和安全性。患者与方法：中国成年患者按1:1的比例随机分配，接受围手术期替雷利珠单抗或安慰剂联合新辅助化疗。双重主要终点是设盲独立中心评估的无事件生存期（EFS）和主要病理缓解。次要终点包括病理完全缓解、总生存期（OS）、无病生存期和安全性。结果：共453例患者被随机分配（替雷利珠单抗组226例，安慰剂组227例）。在最终分析时（中位研究随访38.5个月），替雷利珠单抗组患者的OS显著优于安慰剂组（风险比[HR]：0.65 [95%置信区间[CI]：0.45-0.93]；P=0.009）。两组的中位OS均未达到。替雷利珠单抗组的36个月OS率为79.3%，安慰剂组为69.3%。替雷利珠单抗组的中位EFS未达到，安慰剂组为30.6个月（HR：0.58 [95% CI：0.43-0.79]）。各亚组的生存获益基本一致。替雷利珠单抗联合化疗的安全性特征可耐受，与各单药的已知特征一致。结论：与新辅助化疗相比，新辅助替雷利珠单抗联合化疗及辅助替雷利珠单抗治疗，在可切除II-III期NSCLC患者中显示出具有统计学意义和临床价值的OS获益，以及持续的、具有临床意义的EFS改善，且安全性良好。这些结果支持该方案在该患者人群中的应用。乘客突变通过转录特征关联人类肺腺癌的细胞起源期刊: Nat Genet.PMID: 41310231 DNA损伤在表达基因中优先修复，因此体细胞突变模式与正常细胞转录组的全基因组关联可反映肿瘤细胞起源；研究发现肺腺癌（LUAD）和肺鳞癌（LUSC）的体细胞突变密度分别与远端肺泡细胞和近端基底细胞的特异性基因表达高度相关；21%的LUAD具有近端气道起源的突变特征，38%为起源不确定型；远端起源LUAD富集KRAS和STK11驱动突变，主要见于吸烟者；近端起源LUAD富集EGFR驱动突变，更多见于非吸烟者；起源不确定型LUAD具有APOBEC特征和SMARCA4改变；非远端起源的TP53突变LUAD优先呈现非远端转录特征；该研究揭示了LUAD进化过程中谱系与身份的复杂相互作用，为推断人类肿瘤起源提供了可扩展策略。摘要翻译: DNA损伤在表达基因中优先修复；因此，体细胞突变模式与正常细胞转录组的全基因组关联可能反映肿瘤细胞的起源。相应地，我们发现肺腺癌（LUAD）和肺鳞癌（LUSC）的总体体细胞突变密度分别与远端（肺泡）和近端（基底）肺细胞特异性基因表达高度相关，这与LUAD和LUSC公认的细胞起源一致。对单个基因组的分析显示，21%的LUAD具有近端气道起源的突变特征，38%归类为起源不确定型。远端起源LUAD富集KRAS和STK11驱动突变，主要发生在吸烟者中；近端起源LUAD富集EGFR驱动突变，在非吸烟者中更为常见。起源不确定型LUAD表现出APOBEC突变特征和SMARCA4改变。具有非远端细胞起源的TP53突变LUAD优先呈现非远端转录特征。本研究揭示了LUAD进化过程中谱系与身份的复杂相互作用，并为推断人类肿瘤的起源提供了一种可扩展的策略。寡聚半胱氨酸蛋白酶抑制剂C通过与抑制性受体相互作用支持髓系细胞的免疫抑制活性期刊: Signal Transduct Target Ther.PMID: 41233352 简述: 本研究揭示肿瘤微环境中寡聚半胱氨酸蛋白酶抑制剂C（Cystatin C，一种淀粉样蛋白）可与髓系细胞表面抑制性受体LILRB2/5结合，增强其免疫抑制功能，导致T细胞耗竭和肿瘤进展。机制上涉及经典磷酸酶及TGF-β通路激活，同时发现其他淀粉样蛋白也可与LILRB受体相互作用，拓展了淀粉样蛋白的免疫功能谱。摘要翻译: 淀粉样蛋白与多种疾病相关，但其在免疫和癌症中的功能作用仍不明确。本研究建立了肿瘤微环境中寡聚半胱氨酸蛋白酶抑制剂C——一种半胱氨酸组织蛋白酶抑制剂和特征明确的淀粉样蛋白——与髓系细胞上免疫抑制受体LILRB2和LILRB5之间的直接关联。我们证实，人类LILRB2和LILRB5及其小鼠同源物PIRB可作为半胱氨酸蛋白酶抑制剂C寡聚体的功能性受体。寡聚半胱氨酸蛋白酶抑制剂C与这些抑制性受体结合后，会增强髓系细胞的免疫抑制活性，进而导致T细胞抑制和肿瘤进展。在宿主小鼠和肿瘤细胞中敲除编码半胱氨酸蛋白酶抑制剂C的CST3基因会抑制肿瘤生长，而在LILRB2和LILRB5转基因小鼠中过表达该基因则会加速癌症进展。机制上，半胱氨酸蛋白酶抑制剂C-LILRB2信号通路既由经典磷酸酶驱动，也通过增强的TGF-β通路介导。此外，我们发现LILRB受体与转甲状腺素蛋白寡聚体（另一种与转甲状腺素蛋白淀粉样变性相关的淀粉样蛋白）存在相互作用，提示淀粉样蛋白-LILRB相互作用可能是一种更广泛的机制。本研究结果揭示了寡聚半胱氨酸蛋白酶抑制剂C在增强髓系细胞免疫抑制方面的意外作用，拓展了淀粉样蛋白的功能谱，并强调了这些蛋白在免疫逃逸和癌症发展中的重要性。简要报告：来自III期IPSOS研究的非小细胞肺癌铂类药物不适用人群的事后验证期刊: J Thorac Oncol.PMID: 40706710 简述: III期IPSOS研究证实阿替利珠单抗在铂类不适用的NSCLC患者中疗效优于单药化疗。本事后分析针对89%符合特定铂类不适用（sPI）标准的患者（ECOG PS 3、年龄>80岁等），进一步验证阿替利珠单抗可显著改善总生存期（HR=0.78），且3-4级治疗相关不良事件发生率更低（17.3% vs 34.3%），为临床筛选铂类不适用人群提供了结构化标准。摘要翻译: 引言：III期IPSOS研究（NCT03191786）表明，对于不适合接受铂类药物化疗的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，与单药化疗相比，阿替利珠单抗可改善生存期，患者报告结局稳定，且安全性良好。由于目前尚无公认的NSCLC铂类药物不适用人群的共识标准，我们对IPSOS研究进行事后分析，以评估符合优化定义的特定铂类不适用（sPI）人群的临床结局。方法：将不适合接受铂类双联化疗的IIIB或IV期NSCLC患者按2:1比例随机分配接受阿替利珠单抗或单药化疗（长春瑞滨或吉西他滨）。sPI亚组患者定义为：东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为3分、年龄>80岁、ECOG体能状态评分为2分且合并相关并发症，或年龄≥70岁且合并相关并发症的患者。结果：在IPSOS研究意向治疗人群的453例患者中，405例（89%）符合sPI标准。与化疗相比，阿替利珠单抗改善了总生存期（未分层风险比=0.78；95%置信区间：0.63-0.98）。阿替利珠单抗相关的3-4级治疗相关不良事件更少（266例中的46例[17.3%] vs 134例中的46例[34.3%]），治疗相关死亡事件也更少（266例中的2例[0.8%] vs 134例中的4例[3.0%]），且患者报告的健康相关生活质量得到稳定或改善。结论：该亚组分析表明，与单药化疗相比，sPI人群接受一线阿替利珠单抗治疗可获得长期总生存期（与意向治疗人群结果一致），且安全性良好。此外，sPI人群的铂类不适用筛选标准可为临床实践中NSCLC的治疗选择提供结构化方法。 BRAF V600E突变转移性非小细胞肺癌患者接受恩考芬尼联合比美替尼治疗的II期PHAROS研究更新总生存期分析期刊: J Clin Oncol.PMID: 41109959 简述: II期PHAROS研究此前证实恩考芬尼联合比美替尼在BRAF V600E突变mNSCLC中具有抗肿瘤活性。本次更新分析（数据截止2025.3.14）显示，初治患者中位总生存期（mOS）达47.6个月，4年生存率49%；经治患者mOS为22.7个月，4年生存率31%，安全性与既往一致。该联合方案是目前初治BRAF V600E突变mNSCLC靶向治疗中报道的最长mOS。摘要翻译: II期PHAROS研究此前显示，恩考芬尼联合比美替尼在BRAF V600E突变转移性非小细胞肺癌（mNSCLC）患者中具有抗肿瘤活性。在PHAROS研究中，98例患者（59例初治，39例经治）接受恩考芬尼450 mg每日一次联合比美替尼45 mg每日两次治疗。本研究报告了截至2025年3月14日数据截止时的更新结果。初治患者的中位治疗持续时间为16.3个月，经治患者为5.5个月。初治患者的中位总生存期（OS）随访时间为52.3个月，其mOS为47.6个月（95%置信区间：31.3-未达到）；4年OS率为49%（95%置信区间：35%-62%）。经治患者的中位OS随访时间为48.2个月，其mOS为22.7个月（95%置信区间：14.1-32.6）；4年OS率为31%（95%置信区间：16%-47%）。初治组和经治组中，分别有58%和26%的患者接受了≥1线后续全身抗肿瘤治疗。安全性特征与既往分析一致。尽管跨试验比较需谨慎，但据我们所知，恩考芬尼联合比美替尼是目前初治BRAF V600E突变mNSCLC靶向治疗中报道的最长mOS。小细胞肺癌分类：解析异质性以实现个体化治疗期刊: Cancer Res.PMID: 41411619 简述: 小细胞肺癌（SCLC）具有高度侵袭性和异质性，患者预后极差。本综述总结了过去10年SCLC的主要分类尝试，包括基于转录因子表达、肿瘤免疫微环境等的分层策略，阐述了不同亚型的分子特征、生物学行为及治疗脆弱性，为未来个体化临床试验和治疗方案提供了框架。摘要翻译: 小细胞肺癌（SCLC）是一种侵袭性胸部肿瘤，以快速增殖和早期转移为特征。SCLC患者的生存结局仍然极差，这表明迄今为止临床实践中仅取得了有限的进展。然而，近年来从人类肿瘤和临床前模型中获得的见解揭示了SCLC的异质分子谱。因此，多个研究团队已开始基于差异转录因子表达、肿瘤免疫微环境及其他标准将SCLC分为不同亚群。由于SCLC亚型在分子景观和生物学行为上存在显著差异，它们可能具有独特的治疗脆弱性，并可作为未来个体化临床试验的框架。本综述总结了过去10年中具有影响力的分类尝试，强调了各项研究命名法之间的差异和联系，并阐述了影响SCLC亚型组成和可塑性的相关生物学因素。此外，本综述还探讨了亚群分类对理解和治疗SCLC的意义，以及SCLC研究的潜在未来方向。肿瘤浸润淋巴细胞疗法在胶质母细胞瘤中的应用前景期刊: Trends CancerPMID: 41238472 简述: 肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法在难治性黑色素瘤和肺癌中已显示疗效。胶质母细胞瘤因肿瘤异质性高、T细胞浸润少、微环境免疫抑制等特点，对免疫治疗具有独特挑战，但这些特征也凸显了TIL疗法的应用价值。本综述讨论了胶质母细胞瘤TIL疗法的现状、最新进展及未来方向，证实TIL可从胶质母细胞瘤标本中成功分离和扩增，为临床转化提供了可行性。摘要翻译: 肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法在难治性黑色素瘤中已显示疗效，在肺癌中也观察到持久应答。胶质母细胞瘤对免疫治疗提出了独特挑战，包括高度肿瘤异质性、低T细胞浸润及免疫抑制性微环境，但这些特征也凸显了TIL疗法的独特应用价值。与单克隆工程化方法不同，TIL保留了天然多克隆性，能够识别多种肿瘤相关抗原，并可能适应不断演变的抗原景观。初步研究已证实，可从胶质母细胞瘤标本中成功分离和扩增肿瘤反应性TIL，为临床转化提供了可行性。本综述讨论了胶质母细胞瘤TIL疗法的当前格局，强调了最新进展，并探讨了未来方向和临床转化策略，旨在将TIL疗法定位为一种有前景且具有适应性的细胞免疫疗法，用于治疗这种最难治的人类癌症之一。揭示LINE-1在肺腺癌演化中的作用期刊: NaturePMID: 41372401 简述: 本研究对1024例肺腺癌（LUAD）进行深度全基因组测序和多组学整合分析，发现542例LUAD具有多样的克隆结构，其演化轨迹与吸烟史、种族和性别相关。关键发现是突变特征ID24与长散在核元件-1（LINE-1）逆转录转座子活性相关，LINE-1激活可导致基因组不稳定性、低新抗原负荷、转移倾向和不良预后，为LUAD的筛查和治疗提供了新靶点。摘要翻译: 理解肺癌的演化机制有助于开发阻断其进展的工具1,2。本研究对1024例肺腺癌（LUAD）进行了景观分析，整合了深度全基因组测序和多组学数据，鉴定出542例具有多样克隆结构的LUAD。在该亚组中，我们观察到基于吸烟暴露、种族和性别的不同演化轨迹。吸烟者的LUAD中存在大量与烟草相关的C:G>A:T驱动突变3（如KRAS突变），且亚克隆多样化程度低。从不吸烟者的LUAD中则早期出现拷贝数改变和与SBS5、SBS40a突变特征相关的EGFR突变。携带EGFR突变的肿瘤具有较长的潜伏期，尤其在欧洲裔女性中。亚裔不吸烟者的肿瘤克隆演化时间较短。重要的是，我们发现突变特征ID24是一种此前未被识别的LUAD演化机制的标志物。具有ID2特征的肿瘤潜伏期短，且长散在核元件-1（LINE-1，以下简称L1）逆转录转座子活性高，这与L1启动子去甲基化相关。这些肿瘤表现出侵袭性表型，包括基因组不稳定性、缺氧评分升高、新抗原负荷降低、转移倾向及不良总生存期。重新激活的L1逆转录转座诱导的突变可能参与肿瘤的发生发展。LUAD演化的复杂性为筛查和治疗方案带来了挑战，也提供了机遇。 KRAS降解失调驱动对RAS抑制剂的固有耐药性期刊: Nat Commun.PMID: 41397976 简述: 约30%的肺腺癌存在KRAS激活突变，但固有耐药性限制了RAS靶向疗法的长期疗效。本研究发现野生型KRAS（WT-KRAS）蛋白水平升高是KRAS突变肺癌对RAS抑制剂固有耐药的关键驱动因素，其机制与LZTR1介导的降解受损相关。联合抑制mTOR或SLC3A2/SLC7A5氨基酸转运体复合物可恢复对KRAS抑制剂的敏感性，为克服耐药提供了新策略。摘要翻译: 约30%的肺腺癌存在KRAS激活突变。尽管RAS靶向疗法取得了进展，但固有耐药性限制了其长期疗效。本研究发现，野生型KRAS（WT-KRAS）蛋白水平升高是KRAS突变肺癌对RAS抑制剂固有耐药的关键驱动因素。KRAS蛋白积累源于LZTR1介导的降解受损，这可由LZTR1缺失或药理学RAS抑制触发。稳定的WT-KRAS通过促进SLC3A2/SLC7A5氨基酸转运体复合物的溶酶体募集，激活mTOR/HIF1α通路，从而重编程溶酶体氨基酸感知。高达40%的KRAS突变肺腺癌存在LZTR1的浅层缺失，这与mTOR活性增加相关，并可能导致对RAS抑制剂的治疗耐药。使用达卡利塞布（dactolisib）或JPH203联合抑制mTOR或SLC3A2/SLC7A5复合物，可在体外和体内恢复对KRAS抑制剂的敏感性。这些发现支持联合靶向mTOR信号通路或氨基酸转运，以克服KRAS突变肺癌的固有耐药性。洛拉替尼在酪氨酸激酶抑制剂初治的晚期ROS1阳性非小细胞肺癌中的应用：一项II期非随机临床试验期刊: JAMA Oncol.PMID: 41296331 简述: ROS1重排是晚期NSCLC的罕见治疗靶点，洛拉替尼作为一种具有中枢神经系统穿透性的TKI，可靶向ROS1和ALK。本II期非随机临床试验纳入32例TKI初治的晚期ROS1阳性NSCLC患者，结果显示客观缓解率（ORR）为73%，疾病控制率为90%，中位无进展生存期（mPFS）达53.6个月，安全性可控，支持洛拉替尼在早期治疗中的应用潜力。摘要翻译: 重要性：ROS1重排虽罕见，但却是晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的重要治疗靶点。克唑替尼、恩曲替尼和瑞波替尼已获美国食品药品监督管理局批准用于治疗ROS1阳性NSCLC。洛拉替尼是一种具有中枢神经系统穿透性的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可靶向ROS1和ALK；然而，其在晚期ROS1阳性NSCLC患者中的疗效和安全性尚不清楚。目的：评估洛拉替尼在未接受过任何TKI治疗的晚期ROS1阳性NSCLC患者中的疗效和安全性。设计、设置和参与者：这项多中心II期非随机临床试验纳入了ECOG体能状态评分≤2分、既往接受过0或1线铂类化疗的TKI初治晚期ROS1阳性NSCLC患者。研究对象于2019年6月至2023年4月招募，随访至2024年8月。数据分析于2025年4月5日至8月30日进行。干预措施：患者接受洛拉替尼100 mg每日一次口服治疗，直至疾病进展、出现毒性反应、撤回知情同意或死亡。主要结局和指标：客观缓解率（ORR）。次要终点包括无进展生存期（PFS）、总生存期和安全性。结果：共纳入32例患者（平均[IQR]年龄59[11]岁；20例女性[63%]，12例男性[37%]），均为腺癌组织学类型。其中21例（66%）为初治患者，11例（34%）接受过既往化疗。中位（SD）随访时间为22.1（15.4-46.8）个月；ORR为73%（95%置信区间：56%-86%；30例患者中的22例），疾病控制率为90%（95%置信区间：74%-97%；30例患者中的27例）。中位（IQR）PFS为53.6（95%置信区间：27.8-79.5）个月，总生存期未达到。初治患者与经治患者的ORR分别为90%和60%，PFS分别为未达到和35.8个月。3-4级不良事件为高甘油三酯血症（5例[16%]）和高胆固醇血症（8例[25%]）。未发生治疗相关死亡。结论和相关性：在这项非随机临床试验中，洛拉替尼在TKI初治的晚期ROS1阳性NSCLC患者中显示出持久的疗效和可控的安全性，支持其在早期治疗中的应用潜力。奥希替尼通过GATA4-MYLK3-MYL2轴诱导可逆性心脏功能障碍期刊: Eur Heart J.PMID: 41330421 简述: 奥希替尼是第三代EGFR-TKI，对非小细胞肺癌具有显著疗效，但其心脏毒性（主要为心力衰竭）限制了临床应用。本研究利用人诱导多能干细胞来源的心肌细胞（iPSC-CMs）和小鼠模型，发现奥希替尼通过抑制GATA4磷酸化，下调MYLK3表达，降低MYL2磷酸化，导致肌节紊乱和心肌收缩功能障碍，且该损伤具有可逆性。肌球蛋白激活剂奥美卡替可有效预防奥希替尼的心脏毒性。摘要翻译: 背景和目的：奥希替尼是一种第三代酪氨酸激酶抑制剂，靶向表皮生长因子受体（EGFR）激活突变，对非小细胞肺癌具有显著的治疗疗效。然而，其临床应用受到相关心脏毒性（主要为心力衰竭）的限制。本研究旨在深入理解奥希替尼心脏毒性的潜在机制，并探索心脏保护策略。方法：本研究利用人诱导多能干细胞来源的心肌细胞（iPSC-CMs）体外模型，以及通过横向主动脉缩窄模拟癌症患者血流动力学应激的奥希替尼心脏毒性临床相关小鼠体内模型。结果：奥希替尼治疗可导致小鼠出现显著的收缩功能障碍，但无细胞死亡、炎症或纤维化。通过对小鼠心脏组织进行单核RNA测序和人iPSC-CMs体外实验，研究发现MYLK3的显著下调以及随后的MYL2磷酸化降低（伴明显肌节紊乱）是奥希替尼心脏毒性的主要机制。进一步研究证实，GATA4是奥希替尼的潜在靶点，其磷酸化水平降低与MYLK3转录抑制相关。奥希替尼治疗中断后，其诱导的心脏功能障碍具有可逆性，这支持了短暂的肌节破坏而非永久性细胞损伤是其关键潜在机制的假说。最后，研究显示肌球蛋白激活剂奥美卡替可有效预防奥希替尼的心脏毒性。结论：这些发现表明，奥希替尼通过GATA4去磷酸化介导的MYLK3抑制，破坏MYL2磷酸化，从而导致可逆性心脏功能障碍，并强调了肌球蛋白激活作为奥希替尼心脏毒性预防或挽救策略的潜力。

临床结果临床3期

2025-12-16

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Nature子刊|帮凶”竟是自己人？野生型KRAS蛋白水平升高削弱靶向治疗效果

KRAS基因突变是肺腺癌最关键的驱动事件之一，约 30% 的患者携带该突变。近年来，KRAS 靶向治疗取得突破性进展，从首个 KRAS G12C 抑制剂索托拉西布(Sotorasib) 到 G12D 特异性抑制剂 MRTX1133，精准治疗格局逐步形成。但内在耐药始终是临床瓶颈 —— 即使疗效最优的 KRAS 抑制剂，客观缓解率也仅 30%-40%，近半数患者对治疗无响应。12月15日《Nature Communications》发表的一项重磅研究：深入解析 KRAS 抑制剂内在耐药的分子机制，探讨野生型 KRAS（WT-KRAS）在耐药过程中的关键作用及潜在破解策略。 KRAS靶向治疗的临床瓶颈 KRAS 基因突变集中在 G12、G13 及 Q61位点，持续激活 MAPK、PI3K 等致癌信号通路。经过四十余年探索，KRAS “不可成药” 魔咒被打破，索托拉西布、阿达格拉西布等相继获批，泛 KRAS 抑制剂也进入研发阶段。但临床数据显示，索托拉西布(Sotorasib) 治疗 KRAS G12C 突变肺癌的客观缓解率仅 37%，近半数患者仅能维持病情稳定，且所有患者最终会耐药。更棘手的是内在耐药 —— 部分患者用药初期即无响应，这一现象背后的机制长期未明。此前研究多聚焦突变 KRAS 的逃逸机制，却忽略了野生型 KRAS 的潜在作用。比利时 VIB-KU 鲁汶癌症生物学中心团队的研究，首次揭示 WT-KRAS 通过降解异常积累介导内在耐药的全新机制，为解决临床瓶颈提供了关键依据。图1. MRTX1133和索托拉西布(Sotorasib)的结构内在耐药的核心驱动：WT-KRAS 的降解缺陷研究通过 TCGA 数据库分析发现，约 40% 的KRAS突变肺腺癌患者存在 LZTR1 基因浅缺失，且与较差的无进展生存期显著相关。LZTR1 作为 Cullin 3 泛素连接酶复合物的底物衔接蛋白，核心功能是介导 WT-KRAS 的泛素化降解，而对突变 KRAS（如 KRAS G12D）结合能力较弱。功能验证显示，LZTR1 缺失导致 WT-KRAS 蛋白稳定性增强、异常积累，而突变 KRAS 蛋白水平无明显变化。更关键的是，KRAS 抑制剂本身会加剧这一耐药机制。泛 KRAS 抑制剂 RMC7977 与KRAS G12D 特异性抑制剂 MRTX1133，均会结合KRAS 的 Switch I 结构域，干扰 LZTR1 与 KRAS 的相互作用，进一步抑制 WT-KRAS 降解。这一 “治疗诱导型耐药” 形成恶性循环：抑制剂在抑制突变 KRAS 的同时，通过稳定 WT-KRAS 削弱疗效。体内实验验证，LZTR1 半缺失小鼠模型中，WT-KRAS 积累加速肿瘤进展，且对 MRTX1133 敏感性显著降低，证实 WT-KRAS 积累是内在耐药的关键驱动因素。图2. LZTR1 缺失促进 KRAS 驱动的肺肿瘤发生耐药的分子机制：WT-KRAS 激活 mTOR/HIF1α 通路研究通过基因集富集分析、蛋白质组学检测发现，LZTR1 缺失或 WT-KRAS 过表达的肿瘤细胞中，mTOR/HIF1α 信号通路显著激活，且与耐药表型高度相关。进一步机制揭示，WT-KRAS通过招募 SLC3A2/SLC7A5 氨基酸转运复合体至溶酶体膜，重塑溶酶体氨基酸感知功能，激活 mTORC1 信号。 SLC3A2/SLC7A5复合体是大分子中性氨基酸（如亮氨酸）的主要转运载体，正常状态下定位于细胞膜，而异常积累的 WT-KRAS 可通过内吞途径将其招募至溶酶体表面。在溶酶体膜上，该复合体通过 “谷氨酰胺 - 亮氨酸交换机制” 转运亮氨酸，直接激活 mTORC1，促进下游 p70 S6K、4EBP1 磷酸化，增强肿瘤细胞增殖、代谢重编程及血管生成能力。免疫荧光及邻近连接实验证实，LZTR1 缺失细胞中，SLC3A2与溶酶体标志物 LAMP1、mTOR 的共定位显著增强，验证了这一 “溶酶体靶向信号重编程”机制。图3. mTOR与 SLC3A2 的近距离相互作用靶向破解策略：联合抑制方案基于上述机制，研究提出 “KRAS 抑制剂 + 耐药通路抑制剂”的联合策略，靶向 mTOR 信号或SLC3A2/SLC7A5 转运复合体，逆转 WT-KRAS 介导的内在耐药。临床前模型中，联合治疗展现显著协同效应：KRAS G12D 抑制剂 MRTX1133 与 mTOR/PI3K 双重抑制剂达托利西布联合，可显著抑制 LZTR1 缺失肿瘤生长，中位无进展生存期较单药延长近 2 倍，且逆转肿瘤血管异常；SLC7A5 抑制剂 JPH203 与 MRTX1133 联合，通过阻断亮氨酸转运抑制 mTORC1 激活，同样恢复肿瘤对 KRAS 抑制剂的敏感性；在泛 KRAS 抑制剂 RMC7977 模型中，达托利西布或 JPH203 的联合使用均表现出显著协同活性，且无明显毒性增加。此外，LZTR1 基因状态可作为疗效预测标志物：LZTR1 浅缺失患者更可能从联合治疗中获益，为临床精准分层提供依据。图4. MRTX1131分别与Dactolisib/JPH203（均为10 mpk，IP every 2 days）联合用药结尾 KRAS抑制剂的研发成功是肿瘤精准治疗的重要里程碑，破解内在耐药是提升临床疗效的关键。这项研究系统解析了 WT-KRAS 介导的耐药机制，为 KRAS 突变肿瘤的联合治疗提供了全新科学依据和可行策略。随着 LZTR1 检测技术的临床应用及联合方案的临床试验推进，有望让更多 KRAS 突变肿瘤患者从靶向治疗中获益。 Ref：Ivanisevic, T., Ma, Y., Van Boxel, E. et al. Intrinsic resistance to RAS inhibitors is driven by dysregulation of KRAS degradation. Nat Commun (2025). https://doi.org/10.1038/s41467-025-67109-5 点击下方“阅读原文”获取文章来源作者|幕斜知风骤我们已经建立了医药交流群，群里有各大著名企业和重点高校的研究人员。大家可以一起讨论医药热点，分享经验，共同进步。想加入的话，扫码或添加小编微信（VX：YYSL1101），拉您进群！推文用于传递知识，如因版权等有疑问，请于本文刊发30日内联系医药速览。原创内容未经授权，禁止转载至其他平台。 ©2021 医药速览保留所有权利往期链接 “小小疫苗”养成记 | 医药公司管线盘点人人学懂免疫学| 人人学懂免疫学（语音版）综述文章解读 | 文献略读 | 医学科普|医药前沿笔记 PROTAC技术| 抗体药物| 抗体药物偶联-ADC 核酸疫苗 | CAR技术| 化学生物学温馨提示医药速览公众号目前已经有近12个交流群（好学，有趣且奔波于医药圈人才聚集于此）。进群请扫描上方二维码，备注“姓名/昵称-企业/高校-具体研究领域/专业”，此群仅为科研交流群，非诚勿扰。简单操作即可星标⭐️医药速览，第一时间收到我们的推送 ①点击标题下方“医药速览” ②至右上角“...” ③点击“设为星标

临床结果

2023-09-18

·生物谷

《自然·癌症》：华西医院团队破解癌症早期发展之谜，有望催生防癌新疗法

综上，该研究创建了两种新型mutp53荧光融合蛋白报告基因鼠，能可视化mutp53的分子功能，可在病理正常的组织中对早期癌前细胞进行特异性标记、追踪和靶向干预，为研究肿瘤早期演进过程铺平了道路。近期，四川大学华西生物治疗国家重点实验室汪源团队利用基因编辑技术，构建了两种突变P53（mutp53）荧光融合蛋白报告基因鼠，可模拟mutp53蛋白在体内的功能和动态，不仅能在包括脑瘤、肉瘤、淋巴瘤等多种恶性肿瘤形成前，组织病理学无明显异常的情况下，特异性地识别、标记出那些mutp53蛋白高积累的癌前细胞，还能追踪肿瘤发生发展全过程。此外，研究团队还在胸腺淋巴瘤模型中发现，mutp53蛋白高积累的癌前细胞存在独特的基因组特征，如调控氨基酸转运代谢的基因Ybx3表达上调。若在早期肿瘤发生过程中使用氨基酸转运抑制剂JPH203治疗，可有效抑制肿瘤发生并延长小鼠生存时间。研究成果发表在《自然·癌症》上，姚朋乐、肖鹏和黄宗瑶是论文的共同第一作者。论文首页截图 P53可以说是人类癌症中最常见的基因突变，一半以上的癌症中都存在mutp53。汪源团队既往研究发现，在恶性脑胶质瘤模型中，mutp53蛋白不仅会在终末期肿瘤中高度积累，也会在病理正常的脑组织的癌前细胞中高度积累，具有特异性地标记癌前细胞的潜力。于是，汪源团队就想利用mutp53蛋白的高度积累，来观察和量化肿瘤早期演变过程。不过传统的mutp53检测，主要还是靠免疫组化，如何在病理正常的组织中观察、追踪并分离那些mutp53蛋白高度累积且最终会发展成肿瘤的癌前细胞，是个难题。更难的是，当时根本没有研究肿瘤发生与演进的肿瘤基因工程小鼠模型。那怎么办？自己造呗。经过不断的尝试，汪源团队最终利用基因编辑技术构建了两种mutp53融合蛋白报告基因鼠，p53-mCherry-KI（PC）和p53R172H-Akaluc（PAL），前者可以观察肿瘤和癌前细胞中的mutp53蛋白积累程度，并对癌前细胞进行流式分选，后者能通过新型荧光素酶系统，标记深层组织中的微量细胞。两种mutp53融合蛋白报告基因鼠在本研究中，汪源团队先是通过体外实验证明了PAL和PC均能很好地模拟热门mutp53（如p53R172H）的分子动力学和功能。随后，通过小鼠杂交获得的包括脑瘤、肉瘤、淋巴瘤等多种恶性实体瘤小鼠模型，也证明了PAL和PC中的mutp53单独或联合其他致癌基因可以驱动多种类型肿瘤的发生。此外，汪源团队还在多种肿瘤细胞中观察到PAL和PC融合蛋白的特异性积累，能通过PAL和PC可视化追踪脑瘤、肉瘤及恶性淋巴瘤等肿瘤的发生发展过程。接下来，为了探究PAL和PC能否追踪到正常组织中的癌前细胞，汪源团队决定用PCL小鼠（即通过PAL和PC杂交构建的Trp53PAL/PC小鼠模型，会发展为胸腺淋巴瘤）进行一次示范性研究。在构建的13只PCL小鼠中有9只在不同年龄段进展为胸腺淋巴瘤。起初，汪源团队只能在这些小鼠胸腺区域发现一些基础水平的、分布均匀的发光信号（RSI），随着小鼠年龄增长，这些信号开始变强，最大强度是基础水平的5-6倍。为了更好地量化发光强度，研究人员将高于基础水平2-3倍的RSI定义为发光灶，在发光灶出现后的4-6周里，所有小鼠均会进展为胸腺淋巴瘤。 13只PCL小鼠的RSI变化情况进一步，汪源团队想知道发光灶能否代表癌前病变，于是就对6只首次检测到发光灶的小鼠进行了组织学分析。结果发现，出现发光灶时，尽管小鼠胸腺大小和形态与同龄对照小鼠没有区别，但实际上已经出现了一些mutp53阳性异常细胞（细胞核形态改变）。这些异常细胞会在接下来的4-6周里高度积累，最终发展成小肿瘤（RSI=3.8）。也就是说，发光灶可以作为癌前病变的信号。组织学分析结果利用这些发光灶，研究人员可以在肿瘤发生前1-2月内，对癌前细胞进行标记。接下来的流式分选和T细胞受体测序结果也显示，即使在癌前细胞比例较低的情况下，PAL和PC依然可以将其进行特异性标记。现在工具问题解决了，那么接下来汪源团队需要解决的是，在癌症发生前，能否通过预防性治疗抑制肿瘤发生呢？为了解决这一问题，汪源团队对流式分选获得的mutp53高积累癌前细胞进行单细胞转录组分析。结果发现，这些癌前细胞具有广泛的染色体拷贝数变异以及独特的不同于正常细胞的转录组特征，如调控氨基酸转运、代谢的相关基因Ybx3表达上调。进一步，汪源团队发现，Ybx3可以通过控制其下游氨基酸转运蛋白Lat1/CD98来调控氨基酸的代谢。于是研究人员以Ybx3-Lat1/CD98为干预靶标，利用已经进入1期临床试验的Lat1/CD98抑制剂JPH203对PCL小鼠进行预防性治疗。具体来说，一旦出现发光灶，就开始治疗。结果显示，所有接受JPH203治疗的小鼠，发光信号以肉眼可见的速度变弱，2天内就能降到1RSI以下。此外，相较同龄对照小鼠，JPH203治疗组的中位生存期增加了71%。更重要的是，一半以上的小鼠都未进展为胸腺淋巴瘤。不过需要注意的是，JPH203只在早期，即出现发光灶时进行干预治疗才有效，当RSI>6时，接受JPH203治疗的小鼠没有任何生存获益。早期肿瘤发生过程中使用JPH203治疗，可有效抑制肿瘤发生并延长小鼠生存时间综上，该研究创建了两种新型mutp53荧光融合蛋白报告基因鼠，能可视化mutp53的分子功能，可在病理正常的组织中对早期癌前细胞进行特异性标记、追踪和靶向干预，为研究肿瘤早期演进过程铺平了道路。

基因疗法引进/卖出

100 项与 Nanvuranlat 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
晚期胆道癌	临床3期	美国	J-Pharma Co., Ltd.	2026-01-01
胆道癌	临床3期	日本	J-Pharma Co., Ltd.	-
结直肠癌	临床2期	美国	J-Pharma Co., Ltd.	-
结直肠癌	临床2期	日本	J-Pharma Co., Ltd.	-
肾细胞癌	临床1期	日本	J-Pharma Co., Ltd.	-
原发性硬化性胆管炎	临床前	日本	J-Pharma Co., Ltd.	2025-02-01

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


JPRN-UMIN000034080 (ASCO 12023 \| ASCO 22023) 人工标引	临床2期	胆道癌	104	Nanvuranlat	積製鑰範願衊窪製憲製(遞膚鹹憲糧淵餘製窪衊): HR = 0.439 (95% CI, 0.2254 ~ 0.8535), P-Value = 0.0131 更多	积极	2023-05-26
				placebo
JPRN-UMIN000034080 (ASCO_GI2023) 人工标引	临床2期	胆道癌	106	nanvuranlat	顧憲簾窪憲齋積網憲鏇(構鏇蓋觸選願衊淵夢鏇) = significant improvement 構醖壓鬱襯獵鹹繭窪艱 (淵遞構願繭壓窪窪繭鏇 ) 达到	积极	2023-01-24
				placebo
JPRN-UMIN000016546 (ASCO2018)	临床1期	HR阳性/HER2低表达实体瘤	-	JPH203	獵願顧鹹鏇壓鑰窪憲艱(製簾鹹選選淵網淵範選) = Common treatment-related adverse events were increased ALT/AST, malaise, nausea, hypertension, and grade 1 or grade 2 fevers. 鑰憲艱淵鹽衊淵顧膚製 (獵襯醖醖鬱廠糧觸構蓋 ) 更多	积极	2018-06-01