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关注并星标CPHI制药在线 近日，普众发现医药科技（上海）有限公司1类新药「注射用AMT-676 」在国内获得临床试验默示许可，用于治疗晚期实体瘤。据公开资料，AMT-676是普众发现研发的一款CDH17靶向抗体偶联药物（ADC），其针对晚期实体瘤的1期临床研究已在澳大利亚启动。 普众发现是一家专注于ADC药物开发的临床阶段公司，拥有MabArray、T-Moiety两大技术平台，其中MabArray技术平台用于发现新颖的细胞表面抗肿瘤靶点以构建First-in-Class靶标，其可以实现传统方法无法完成高分辨率抗原筛选，并识别高难度抗原如多次跨膜，特殊构象，糖蛋白等，一次性覆盖人类细胞表面膜蛋白（潜在药靶）~50%，推动细胞表面抗原识别抵达新境界。T-Moiety是一种高亲水性自裂解连接子修饰技术，用于开发ADC的新型Linker。T-Moiety连接子具有更优的“疏水屏蔽效应”与稳定性，可以大幅度提高ADC治疗效果，以及延长药物作用时间，且能够克服多重肿瘤耐药性，不增加毒副作用。 基于上述技术平台，普众发现已开发出多款创新ADC，如靶向FRα的AMT-151、靶向MUC18的AMT-253、靶向HER3的AMT-562、靶向CDH6的AMT-707/CUSP06、靶向CD44v9的AMT-116、靶向TF的AMT-754。 值得一提的是，普众发现对外达成两次授权：2022年6月，将AMT-707在大中华区以外的全球开发和商业化权利独家授权给昂阔医药；2024年8月，将AMT-754在大中华区以外的全球开发和商业化权利独家授权给Adcendo。 关于CDH17 CDH17，即钙黏蛋白17，最早于1994年由Dietmar等通过分子克隆技术从鼠肝细胞cDNA文库中分析得到，由于在小鼠仅表达于肝脏和小肠，故命名为肝肠钙黏蛋白。 人CDH17基因位于染色体8q22. 1，其结构与钙黏蛋白家族成员具有同源性，但又有其独特性：CDH17的胞外部分含有7个钙黏蛋白重复区域，而经典钙黏蛋白和桥粒钙黏蛋白为5个；CDH17氨基末端的细胞黏附识别区，决定细胞黏附特性的HAV序列由AAL序列代替；CDH17细胞质尾仅含有20个氨基酸残基，经典钙黏蛋白有150-160个。 CDH17作为多肽转运器和细胞粘附分子来维持上皮组织的完整性，但与经典钙粘蛋白的粘附机制不同，CDH17在不与其他细胞质成分相互作用的情况下仍能保持其粘合功能，而经典钙粘蛋白需要与α和β-钙粘蛋白复合。 CDH17主要表达于胚胎、成人肠上皮细胞和部分胰腺导管上皮细胞，在健康人群肝细胞、食管上皮细胞及胃黏膜中几乎不表达。在肿瘤组织中，CDH17在胃、胰腺、肝、食道、胆管癌和结直肠癌中过表达。研究发现，CDH17在不同肿瘤组织中的表达程度不同，而且其表达水平与患者预后和风险评估密切相关。 目前，CDH17在肿瘤中的作用机制还未完全阐明。研究发现：在在胃癌中，CDH17通过激活NF-κB 信号通路，诱导胃癌的发生和淋巴结转移；在结直肠癌组织中，CDH17处于低表达状态，使得肿瘤发生及进展时肿瘤细胞间的黏附减弱，导致结直肠癌细胞浸润和转移；在肝癌中，CDH17 mRNA过表达与肝癌的发生及侵袭密切相关，应用RNA干扰技术使CDH17基因沉默，发现Wnt/β-catenin信号通路失活，肿瘤生长受到抑制。 CDH17靶向药进展 CDH17被认为是消化道肿瘤药物研发的潜力靶点，目前全球药企针对该靶点已开发出多款新药，如ARB-101、ARB-102、ARB-202、ARB-001、BI-905711、CHM-2101、CHM-2301、TORL-3-600。其中ARB-101和ARB-102是Abele开发的CDH17靶向单抗。 ARB202是Abele开发的一款CDH17/CD3靶向双抗，其对CDH17和CD3独特的差异结合亲和力使其具有高特异性和细胞毒性，同时避免了T细胞的“脱靶”过度激活。 临床前数据显示：ARB202能有效增强T细胞与表达CDH17的胃肠道肿瘤细胞系之间的相互作用，从而导致T细胞的活化并释放IL-2，有效的产生肿瘤细胞杀伤，通过体内注射低剂量ARB202 抗体可以有效地抑制肿瘤的生长。 1a期研究的初步数据显示：ARB 202在血液循环中的耐受性Cmax高达150ng/ml，这表明在这些浓度下没有临床显著的脱靶T细胞活化。 BI905711是勃林格殷格翰开发的双特异性、四价治疗性抗体，可同时靶向促凋亡肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体受体2（TRAILR2）和CDH17。TRAILR2与CDH17交联诱导CDH17依赖性TRAILR2聚集，在共表达TRAILR2和CDH17的肿瘤细胞中诱导激活选择性凋亡。 临床前研究显示：BI 905711在体外可诱导CDH17阳性肿瘤细胞凋亡，抑制pt来源的结直肠癌(CRC)异种移植物中的肿瘤生长，并且未观察到肝毒性。 CHM-2101是Chimeric Therapeutics开发一款第三代 CDH17靶向CAR-T疗法，具有CD28和4-1BB共刺激结构域。临床前研究显示：CHM-2101能够根除七种癌症模型中已形成的肿瘤，并且对正常组织没有毒性。 CHM-2301是Chimeric Therapeutics开发的一款CDH17靶向CAR-NK疗法，目前处于临床前研究阶段。 TORL-3-600是TORL BioTherapeutic开发的一款新型CDH17靶向ADC。临床前研究表明，TORL-3-600在CDH17阳性人结直肠癌模型中能诱导显著消退和肿瘤生长抑制，而且这些模型的反应在停止治疗后可持续长达九周。此外，本研究中测试的每种剂量在小鼠中均具有良好的耐受性，未观察到剂量限制性毒性。 总结 作为消化道肿瘤药物研发的潜力靶点，相较Claudin 18.2、HER2等，CDH17靶点进展较慢，在研药物大多处于临床早期阶段。不过，在研CDH17靶向药类型比较丰富，涉及单抗、双抗、CAR-T、CAR-NK、ADC等。目前，布局CDH17靶点的企业还比较少，期待在药企的不懈坚持下，CDH17靶点可以早日取得重大突破。 END 【智药研习社直播预告】 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

欢迎关注凯莱英药闻 2024年8月23日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，普众发现自主研发的创新生物药注射用AMT-676获批临床，拟用于实体瘤的开发。 关于AMT-676 AMT-676是一款靶向CDH17的抗体偶联药物（ADC）；CDH17基因定位于染色体8q22.1，主要表达于胚胎、成人肠上皮细胞和部分胰腺导管上皮细胞，在健康人群肝细胞、食管上皮细胞及胃黏膜中几乎不表达。 作为黏附分子家族中的一员，CDH17在细胞黏附中发挥主导作用，在细胞正常结构和生理功能的维持及肿瘤发生过程中具有重要作用。研究显示，CDH17 在细胞黏附过程中充当了与钙黏蛋白同样重要的角色，但是特别之处在于CDH17 不通过胞内钙连环蛋白与细胞支架的肌动蛋白进行紧密连接，而有可能是直接与细胞支架连接，发挥其细胞黏附作用。 研究发现，CDH17在胃癌、结直肠癌、肝癌、食管癌、胰腺癌和胆管癌等多种肿瘤组织中均有不同程度的表达，CDH17的高水平表达与患者预后和风险评估密切相关，具体表现为： 在食管鳞状细胞癌（ESCC）中，CDH17 CpG 岛甲基化状态增强，CDH17 表达水平降低，CDH17 CpG 岛的甲基化状态与CDH17的表达呈负相关。在原发性ESCC 患者中，CDH17 基因沉默与ESCC细胞的分化状态较差有关，且可能与该肿瘤的亚组预后有关。 在胃癌中，通过激活NF-κB 信号通路，CDH17 诱导了胃癌的发生和淋巴结转移。研究发现，CDH17 是一种致癌基因，通过整合Ras/Raf/MEK/ERK 信号通路，在胃癌细胞的增殖和肿瘤的生长中发挥重要作用。 在肝癌中，CDH17 mRNA 过表达与肝癌的发生及侵袭密切相关，应用RNA 干扰技术使CDH17 基因沉默，结果发现Wnt/β-catenin 信号通路失活，肿瘤生长受到抑制，因此推测CDH17 可能通过灭活Wnt 信号通路并激活抑癌基因，促进肿瘤细胞的凋亡。 在结直肠癌组织中，CDH17 处于低表达状态，使得肿瘤发生及进展时肿瘤细胞间的黏附减弱，导致结直肠癌细胞浸润和转移。 关于靶向CDH17药物 据不完全统计，目前在研的靶向CDH17药物药物约10余款，研究类型涵盖单抗/双抗、ADC、抗体偶联药物、细胞疗法等，尚未有相关产品获批。 CHM 2101是一款靶向CDH17 CAR-T，是首个用于胃肠道癌症的靶向CDH17 CAR- T疗法，目前针对晚期结直肠癌、胃癌和神经内分泌肿瘤患者正在开展一项多中心、开放标签1A/B期临床试验。研究发现，在肿瘤异种移植或小鼠模型中，CDH17 CAR-T能根除表达CDH17 的NETs和胃癌、胰腺癌和结直肠癌；值得注意的是，CDH17 CAR-T不会攻击同样表达CDH17的正常肠上皮细胞而引起毒性，这可能是因为CDH17仅位于正常肠上皮细胞之间的紧密连接处。 BI 905711是一款靶向CDH17/DR5双特异性抗体，在一项针对晚期胃肠道癌症患者的Ia/b 期研究中，48 名患者接受了 BI 905711治疗，13 名患者病情稳定 (SD)，8 名患者无进展生存期≥4 个月 (PFS4)。CRC 患者中，6 名患者病情稳定，3 名患者无进展生存期为 4 个月；非CRC 患者中，7 名患者病情稳定 (PDAC：n = 6)，5 名患者无进展生存期为4 个月 (PDAC：n = 4)。未观察到 DLT 且未达到 MTD。 ARB202是一款靶向CDH17/CD3双特异性抗体，对 CDH17 和 CD3 的独特差异结合亲和力使其具有高特异性和细胞毒性，同时避免 T 细胞的“脱靶”过度激活。第 1a 阶段研究的初步数据显示，ARB202 的耐受性高达 150ng/ml Cmax，表明在此水平下没有临床上显着的脱靶 T 细胞激活。给药后 1 小时内测量的 Cmax 与预期的 PK 一致。 关于普众发现 普众发现是一家专注于ADC药物开发的临床阶段公司，依托技术平台以及独有的循环与开放的生态模式，目前公司已经拥有超过10个基于全新靶标的制药项目。 公司拥有两个技术平台： MabArray 工业级抗体芯片平台：为普众发现的核心技术，凭借10万级超高密度抗体芯片库，公司可以实现传统方法无法完成高分辨率抗原筛选，并识别高难度抗原如多次跨膜，特殊构象，糖蛋白等，一次性覆盖人类细胞表面膜蛋白（潜在药靶）~50%，推动细胞表面抗原识别抵达新境界。 Tmoiety ADC技术平台：是一种高亲水性自裂解连接子修饰技术，可以用于研发新一代高效稳定ADC药物。这一新技术得益于更优的“疏水屏蔽效应”与稳定性，与现有的ADC相比大幅度提高了ADC的治疗效果，延长了药物作用时间，同时能够克服多重肿瘤耐药性，更重要的是毒副作用并没有增加，进一步提升了现有ADC药物的治疗窗口。 从交易上来看： 2024年8月，普众发现和Adcendo就靶向TF ADC药物AMT-754（ADCE-T02）达成许可协议，Adcendo将获得在大中华区以外的全球独家开发和商业化权利，而普众发现将保留在大中华地区（包括中国大陆、香港特别行政区、澳门特别行政区及台湾地区）的开发和商业化权利。根据协议的财务条款，普众发现将获得数千万美元的首付款，并在达成后续开发、监管及商业里程碑时，收取总计超过10亿美元的总里程碑付款，以及基于全球（不包括大中华地区）净销售额的个位数至低两位数百分比的销售提成。 2022年6月，普众发现与昂阔医药就靶向CDH6的ADC药物AMT-707（CUSP06）达成开发和商业化达成许可协议。根据许可协议条款，昂阔医药获得在大中华区以外的全球范围内独家开发和商业化CUSP06的权利；普众发现将获得预付款、开发、注册和销售里程碑付款以及分级特许权使用费。 重点药物介绍 1、AMT-116 AMT-116 是一款针对 CD44v9 的ADC药物，通过可水解接头将新型拓扑异构酶 I 抑制剂贝洛替康衍生物 KL610023与人源化抗 CD44v9 免疫球蛋白 G1 (IgG1) 抗体偶联，平均药物抗体比为 7-8。 一项首次人体、非随机、开放标签、多中心 1 期研究，旨在评估 AMT-116 在未选择靶标表达的晚期实体瘤患者 (pts) 中的安全性、耐受性、药代动力学和初步抗肿瘤活性，结果显示：截至 2024 年 2 月 1 日，已有 8 名患者接受治疗，1.5 mg/kg 和 3 mg/kg 剂量的患者完成了 28 天的剂量限制性毒性 (DLT) 评估期。在 3 mg/kg 剂量水平下，1 名患有肛门鳞状细胞癌的患者获得未证实的 PR，肿瘤缩小 31%，1 名患有肝细胞癌的患者获得SD，肿瘤从基线缩小 23%。在安全性上，未观察到 DLT 事件，且未达到最大耐受剂量 (MTD)。8 名患者中有 5 名报告了治疗相关不良事件 (TRAE)。最常见的 TRAE 是疲劳 (n=3) 和恶心 (n=3)。仅报告了一例 3 级 TRAE（白细胞减少症）。没有4 级或 5 级 TRAE 或治疗相关的 SAE。 2、AMT-253 AMT-253是一款靶向Muc18的 ADC药物，与基于微管抑制剂的ADC相比，具有更高的治疗指数，且在猴子体内具有良好的药代动力学和耐受性。AMT-253通过DNA损伤和凋亡表现出Muc18特异性的细胞毒性，具有很强的旁观者杀伤作用，从而对黑色素瘤细胞系和患者来源的异种移植瘤模型具有有效的抗肿瘤活性。在粘膜黑色素瘤模型中，AMT-253与抗血管生成药物联用，疗效高于单一药物。除黑色素瘤外，AMT-253对多种表达Muc18的实体瘤也有效。 3、AMT-707（CUSP06） AMT-707是一款靶向CDH6的ADC，与CDH6具有高结合亲和力的专有抗体、蛋白酶可切割的连接子，以及依沙替康（Exatecan）有效载荷（一种有效的经临床验证的拓扑异构酶-1抑制剂）组成。临床前研究数据显示，基于这种连接子/有效载荷的ADC比竞品ADC具有更强的“旁观者效应”。此外，CUSP06的药物抗体比值约为8；在几种CDH6高表达和低表达的体内癌症模型中，CUSP06已显示出优异的抗肿瘤活性。 4、AMT-754 AMT-754（ADCE-T02）是一种新型、高度差异化的抗TF的ADC，其独特的抗体设计能够减弱对凝血通路的影响，同时，T1000-exatecan连接子-有效载荷技术平台经研究证明，能够放大“旁观者效应”、提高连接子稳定性，并具备克服耐药性机制的潜力。ADCE-T02已在澳洲申报进入临床试验，预计将于近期申报美国IND。 5、AMT-562 AMT-562是一款靶向HER3的ADC，无论是单独使用还是联合治疗，在低 HER3 表达异种移植和异质患者来源的异种移植/类器官模型中，AMT-562均表现出强效且持久的抗肿瘤反应。将 AMT-562 与治疗性抗体、CHEK1 抑制剂、KRAS 抑制剂和酪氨酸激酶抑制剂联用，显示出比 Patritumab-GGFG-DXd 更高的协同功效。此外，AMT-562的药代动力学和安全性特征良好，在食蟹猴中无严重毒性的最高剂量为 30 mg/kg。 参考资料 1、公司官网 2、韩帮岭,汪亦民,薛英威.CDH17在消化系统肿瘤中的研究进展[J].癌症进展, 2018, 16(13):4.DOI:10.11877/j.issn.1672-1535.2018.16.13.03. 感谢关注、转发，转载授权、加行业交流群，请加管理员微信号“hxsjjf1618”。 “在看”点一下