A Phase 1, Randomised, Open-Label, Crossover Study to Evaluate the Safety, Tolerability and Pharmacokinetics of Single Ascending Doses of PBI-4050 Compared to Sodium Phenylbutyrate in Healthy Subjects

The purpose of this study is to compare the safety, tolerability and pharmacokinetic profile of fezagepras (PBI-4050) to that of sodium phenylbutyrate (PBA) when both products are given as single ascending doses to healthy adult subjects.

开始日期2022-05-13

申办/合作机构

Liminal BioSciences Ltd.

NCT04695041

/ Completed临床1期

A Phase 1, Randomised, Double-Blind, Placebo-Controlled Study to Evaluate the Safety, Tolerability and Pharmacokinetics of Multiple Ascending Doses of PBI-4050 in Healthy Subjects

The purpose of this study is to investigate the study drug PBI-4050 to determine the safety, tolerability and concentration profile in the blood when the drug is given to healthy volunteers as multiple doses and different dosing regimens over a period of 14 days.

开始日期2020-12-09

申办/合作机构

Liminal BioSciences Ltd.

NL-OMON46181

/ CompletedN/A

An open-label, mass balance study to investigate the absorption, metabolism and excretion of [14C]-PBI-4050 after a single 1200 mg oral dose to healthy male subjects - CS0304 Prometic

开始日期2018-09-28

申办/合作机构

Grifols Canada Plasma Resources, Inc.

100 项与 Setogepram 相关的临床结果

登录后查看更多信息

100 项与 Setogepram 相关的转化医学

登录后查看更多信息

100 项与 Setogepram 相关的专利（医药）

登录后查看更多信息

项与 Setogepram 相关的文献（医药）

2022-08-01·American journal of respiratory cell and molecular biology

Human Lung Tissue Implanted on the Chick Chorioallantoic Membrane as a Novel In Vivo Model of Idiopathic Pulmonary Fibrosis

Article

作者: Harper, Kelly ; Brochiero, Emmanuelle ; Dubois, Claire M. ; Leduc, Martin ; Perreault, Alexis ; Lebel, Mégane ; Gagnon, Lyne ; Cantin, André M. ; Charbonneau, Martine ; Adam, Damien

Abstract:

Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) is a progressive and fatal lung disease with no curative pharmacological treatment. Current preclinical models fail to accurately reproduce human pathophysiology and are therefore poor predictors of clinical outcomes. Here, we investigated whether the chick embryo chorioallantoic membrane (CAM) assay supports the implantation of xenografts derived from IPF lung tissue and primary IPF lung fibroblasts and can be used to evaluate the efficacy of antifibrotic drugs. We demonstrate that IPF xenografts maintain their integrity and are perfused with chick embryo blood. Size measurements indicate that the xenografts amplify on the CAM, and Ki67 and pro-collagen type I immunohistochemical staining highlight the presence of proliferative and functional cells in the xenografts. Moreover, the IPF phenotype and immune microenvironment of lung tissues are retained when cultivated on the CAM and the fibroblast xenografts mimic invasive IPF fibroblastic foci. Daily treatments of the xenografts with nintedanib and PBI-4050 significantly reduce their size, fibrosis-associated gene expression, and collagen deposition. Similar effects are found with GLPG1205 and fenofibric acid, two drugs that target the immune microenvironment. Our CAM–IPF model represents the first in vivo model of IPF that uses human lung tissue. This rapid and cost-effective assay could become a valuable tool for predicting the efficacy of antifibrotic drug candidates for IPF.

2021-11-05·ChemMedChem3区 · 医学

Structure‐Activity Relationship Explorations and Discovery of a Potent Antagonist for the Free Fatty Acid Receptor 2

3区 · 医学

Article

作者: Domonkos Dedeo ; Elisabeth Rexen Ulven ; Julia Dunlop ; Trond Ulven ; Graeme Milligan ; Brian D. Hudson ; Eugenia Sergeev ; Alice Valentini ; Simone Fratta ; Sunil K. Pandey ; Henriette B. Christensen ; Anders Højgaard Hansen

Abstract:

Free fatty acid receptor 2 (FFA2) is a sensor for short‐chain fatty acids that has been identified as an interesting potential drug target for treatment of metabolic and inflammatory diseases. Although several ligand series are known for the receptor, there is still a need for improved compounds. One of the most potent and frequently used antagonists is the amide‐substituted phenylbutanoic acid known as CATPB (1). We here report the structure‐activity relationship exploration of this compound, leading to the identification of homologues with increased potency. The preferred compound 37 (TUG‐1958) was found, besides improved potency, to have high solubility and favorable pharmacokinetic properties.

2019-07-31·Clinical science (London, England : 1979)2区 · 医学

PBI-4050 via GPR40 activation improves adenine-induced kidney injury in mice

2区 · 医学

Article

作者: Burger, Dylan ; Holterman, Chet E. ; Hébert, Richard L. ; Leblond, François A. ; Blais, Amélie ; Leduc, Martin ; Kennedy, Christopher R.J. ; Simard, Jean-Christophe ; Grouix, Brigitte ; Gagnon, Lyne ; Medeiros, Thalia ; Cloutier, Marie-Pier ; Thibodeau, Jean-François

Abstract:

PBI-4050 (3-pentylbenzenacetic acid sodium salt), a novel first-in-class orally active compound that has completed clinical Phases Ib and II in subjects with chronic kidney disease (CKD) and metabolic syndrome respectively, exerts antifibrotic effects in several organs via a novel mechanism of action, partly through activation of the G protein receptor 40 (GPR40) receptor. Here we evaluate the effects of PBI-4050 in both WT and Gpr40−/− mice on adenine-induced tubulointerstitial injury, anemia and activation of the unfolded protein response (UPR) pathway. Adenine-induced CKD was achieved in 8-week-old C57BL/6 mice fed a diet supplemented with 0.25% adenine. After 1 week, PBI-4050 or vehicle was administered daily by oral-gavage for 3 weeks. Gpr40−/− mice were also subjected to adenine-feeding, with or without PBI-4050 treatment. PBI-4050 improved renal function and urine concentrating ability. Anemia was present in adenine-fed mice, while PBI-4050 blunted these effects and led to significantly higher plasma erythropoietin (EPO) levels. Adenine-induced renal fibrosis, endoplasmic reticulum (ER) stress and apoptosis were significantly decreased by PBI-4050. In parallel, Gpr40−/− mice were more susceptible to adenine-induced fibrosis, renal function impairment, anemia and ER stress compared with WT mice. Importantly, PBI-4050 treatment in Gpr40−/− mice failed to reduce renal injury in this model. Taken together, PBI-4050 prevented adenine-induced renal injury while these beneficial effects were lost upon Gpr40 deletion. These data reinforce PBI-4050’s use as a renoprotective therapy and identify GPR40 as a crucial mediator of its beneficial effects.

项与 Setogepram 相关的新闻（医药）

2026-08-20

·科研快捷键

衰老的记忆从肠道开始？Nature 揭示「肠-迷走-海马轴」驱动认知衰退

文献分享肠道内感受功能障碍驱动年龄相关认知衰退 Intestinal interoceptive dysfunction drives age-associated cognitive decline 期刊:Nature 年份:2026 卷号:Vol 652, pp.442-450发表日期:2026年3月11日（在线） IF: 56.1通讯作者:Maayan Levy & Christoph A. Thaiss单位:Arc Institute / Stanford University / University of Pennsylvania 一句话总结衰老导致肠道菌Parabacteroides goldsteinii过度生长，产生中链脂肪酸（MCFAs），通过GPR84激活外周骨髓细胞的炎症反应（TNF/IL-1beta），损伤迷走神经传入信号，削弱海马神经元激活与记忆编码；噬菌体清除、GPR84抑制、辣椒素/CCK/GLP1激活迷走神经、抗TNF/IL-1beta等多种干预均可逆转年龄相关认知衰退，并提出interoceptomimetics（内感受模拟剂）的治疗概念。 1 为什么要做这个研究研究背景与现实需求年龄相关记忆衰退严重影响大量老年人群的生活质量，但目前缺乏有效治疗手段。海马神经元记忆印迹（engram）的形成、存储和提取能力随年龄下降，但其机制仍不完全清楚。胃肠道微生物组近期被认为是调节认知的重要因素，是可干预的外周信号，可能参与年龄相关记忆丧失。然而，肠道微生物信号如何传递到大脑并调节记忆的神经回路仍不清楚，从肠道微生物代谢物到海马记忆编码之间的完整通路尚未被系统解析。研究缺口既往研究虽提示微生物组-肠道-脑轴与认知相关，但缺乏对以下问题的回答：(1) 肠道微生物组的衰老改变是否可独立于宿主年龄驱动认知衰退？(2) 哪些特定菌种是认知衰退的驱动者？(3) 微生物代谢物如何影响迷走神经传入信号与海马功能？(4) 外周炎症是否参与肠道-大脑信号传导的损伤？(5) 能否找到可转化的外周干预靶点？ 2 研究目的 1. 微生物组与认知的因果关系肠道微生物组的衰老改变是否可独立于宿主年龄驱动认知衰退？ 2. 致病菌鉴定哪些特定肠道菌种是认知衰退的驱动者？ 3. 神经回路机制微生物代谢物如何影响迷走神经传入信号与海马功能？ 4. 外周炎症桥梁外周炎症如何参与肠道-大脑信号传导的损伤？ 5. 转化干预靶点能否找到可转化的外周干预靶点逆转年龄相关认知衰退？ 3 设计思路从现象到机制再到干预的完整闭环第一步：将微生物组年龄与宿主年龄解耦——通过共饲养年轻鼠与老年鼠实现微生物组快速「衰老」，证明微生物组可独立驱动认知衰退。第二步：纵向追踪15只小鼠全生命周期微生物组变化，用三重筛选标准（随年龄增加+共饲养可传递+FMT可传递）锁定关键菌种P. goldsteinii。第三步：从海马表型出发——排除神经发生、炎症、树突棘形态后，用RNA-seq锁定即刻早期基因（Fos/Egr1）激活减弱，再追溯到NTS和迷走神经。第四步：从代谢物入手——培养上清液+尺寸过滤+代谢组学锁定中链脂肪酸（3-HOA），通过GPR84受体找到外周骨髓细胞炎症（TNF/IL-1beta）这一中间环节。第五步：多维干预验证——噬菌体清除细菌、GPR84抑制、辣椒素/CCK/GLP1激活迷走神经、抗TNF/IL-1beta抗体，全面验证通路并提示「内感受模拟剂（interoceptomimetics）」概念。 4 研究思路和逻辑性层层递进的因果链条微生物组层面：共饲养/FMT解耦宿主年龄 -> 老年微生物组可传递认知缺陷 -> 广谱抗生素可逆转（可逆性证明） -> 纵向宏基因组测序锁定P. goldsteinii -> 定植验证因果。大脑层面：排除海马神经发生/星形胶质增生/树突棘后 -> RNA-seq发现即刻早期基因钝化 -> FOS染色定位CA1/CA3/DG -> 发现NTS等感觉脑区同样钝化 -> 提示内感受信号受损。神经回路层面：Trpv1DTA消融感觉神经元 -> 表型复制老年鼠 -> 化学遗传学激活可完全恢复 -> 辣椒素/CCK/GLP1验证迷走神经为关键节点 -> 结节神经节钙成像直接证实老年微生物组削弱迷走激活。代谢物层面：培养上清液尺寸过滤 -> 代谢组学锁定3-HOA -> 癸酸/十二烷酸同样有效 -> 口服即重现认知缺陷 -> 不入脑（排除直接中枢作用） -> 指向外周机制。受体与免疫层面：GPR84 KO（DBA鼠/Gpr84-/-）抵抗 -> 激动剂embelin重现、抑制剂PBI-4050逆转 -> 单细胞测序定位GPR84仅在骨髓细胞 -> PLX-3397/氯膦酸/Ccr2-/-清除证实外周骨髓细胞 -> 骨髓嵌合体精准定位GPR84于造血系统 -> TNF/IL-1beta中和抗体+NLRP3 KO证实炎症因子下游。干预验证层面：五大策略（噬菌体phiPDS1、PBI-4050、辣椒素、CCK/GLP1/利拉鲁肽、抗TNF/IL-1beta）均在老年鼠中恢复认知，形成完整治疗闭环。 5 为什么选择这个靶点和信号通路肠道-迷走神经-海马轴的生物学合理性肠道微生物组是可干预的外周信号源：不同于大脑内因性因素，肠道微生物组可通过抗生素、噬菌体、饮食等方式调节，具有可转化性。年龄是微生物组组成变异的主要驱动因素（1133个物种随年龄显著变化）。迷走神经是肠道-大脑的直接通路：PHOX2B+ TRPV1+ CCKAR+迷走传入神经元直接感受肠道信号并传递至NTS，再经多突触通路到达海马。脊神经通路（椎管内RTX、腹腔神经节切除）不影响认知，排除了脊髓传入的参与。GPR84是MCFAs-骨髓细胞的特异性桥梁：GPR84表达高度限于巨噬细胞、单核细胞和中性粒细胞，是MCFAs的强效激动剂受体。DBA鼠天然GPR84缺陷却仍携带P. goldsteinii但认知衰退延迟，提供了天然的遗传验证。IL-1beta作用于迷走神经元是关键机制节点：Phox2bCre-Il1r1fl/fl小鼠抵抗MCFA效应，说明IL-1beta直接作用于迷走感觉神经元损害其功能；而化学遗传学重激活感觉神经元可对抗IL-1beta的损害，证明神经信号丢失是可逆的下游事件。 6 特色研究技术 1. 微生物组年龄-宿主年龄解耦模型将2月龄与18月龄小鼠共饲养1个月，使微生物组趋于老年样态，而宿主本身年轻——实现微生物组「衰老」与生理衰老的分离。在无菌鼠中进行FMT进一步排除宿主因素。广谱抗生素预处理供体鼠后共饲养不再传递认知缺陷，形成因果闭环。 2. 全生命周期纵向宏基因组+蛋白质组学追踪15只C57BL/6雄鼠从断奶到死亡，每2-4个月采集粪便进行宏基因组测序（Kraken2分类）和蛋白质组学。覆盖1-34月龄，鉴定1133个随年龄显著变化的物种，绘制高分辨率微生物组衰老图谱。 3. 三重筛选标准锁定致病菌同时满足三个条件筛选驱动菌：(1)随年龄增加；(2)共饲养可传递；(3)FMT可传递。综合评分排名，P. goldsteinii位列第一。通过无菌鼠/抗生素鼠定植实验和自然丰度差异设施验证因果性。 4. Trpv1DTA与交叉遗传学精准靶向迷走神经Trpv1DTA鼠消融TRPV1+感觉神经元表型复制老年鼠；化学遗传学hM4Di沉默/hM3Dq激活双向验证；Trpv1-Cre/Phox2b-FlpO/hM4Di交叉遗传学特异性靶向迷走（非脊髓）TRPV1+神经元，排除脊髓传入。 5. 结节神经节在体钙成像Snap25-GCaMP6s表达于结节神经节（nodose ganglion），记录十二指肠Ensure灌流诱发的单个迷走神经元钙活动。热图、响应神经元数量、z-score时程和峰值反应量化，直接证明老年微生物组削弱迷走激活。 6. 培养上清液尺寸过滤+代谢组学P. goldsteinii培养上清液口服即可驱动认知衰退；3 kDa过滤保留活性，排除蛋白质/大分子；非靶向代谢组学锁定3-HOA为最强富集分子，再扩展验证癸酸/十二烷酸。 7. GPR84遗传学与药理学双重验证DBA鼠天然GPR84点突变+Gpr84-/-鼠KO双重遗传验证；激动剂embelin重现、抑制剂PBI-4050逆转的药理学验证；单细胞转录组定位GPR84表达仅在骨髓细胞。 8. 多层级骨髓细胞靶向策略PLX-3397（CSF1R抑制剂，中枢+外周）、氯膦酸脂质体（不穿透BBB，仅外周）、Ccr2-/-（外周招募缺陷）、50:50混合Gpr84-/-/Ccr2-/-骨髓嵌合体（外周骨髓细胞选择性GPR84缺失），四重正交策略精准定位外周骨髓细胞。 9. CCK-SAP神经毒与肠道肽激素干预CCK-SAP（CCK偶联皂苷毒素）消融CCKAR+迷走神经元；外周CCK和GLP1/利拉鲁肽恢复老年鼠认知；Trpv1DTA去神经鼠对CCK无反应，证明CCK通过感觉神经元而非激素效应起作用。 10. 噬菌体转录调控干预phiPDS1噬菌体靶向Parabacteroides distasonis，虽不直接裂解P. goldsteinii，但通过感染诱导转录改变（影响外细胞壁生物学），降低肠道MCFA水平，改善老年鼠认知。对照噬菌体phiAPCM01/phiX174无此效应。 11. 炎症因子中和与NLRP3验证抗TNF抗体、抗IL-1beta抗体分别在共饲养和3-HOA模型中恢复认知；Nlrp3-/-鼠抵抗3-HOA效应；Phox2bCre-Il1r1fl/fl证实IL-1beta作用于迷走神经元；化学遗传学重激活感觉神经元可对抗IL-1beta损害。 7 核心机制图 8 关键实验数据汇总实验分组/干预海马FOS 迷走激活 NTS激活认知(NOR) 关键结论年轻 vs 老年鼠强->弱 — 强->弱下降年龄驱动认知衰退共饲养(年轻+老年) 钝化减弱减弱下降微生物组可独立传递缺陷 FMT(老年供体->GF鼠) 钝化 — — 下降 FMT可传递认知缺陷 P. goldsteinii 定植钝化 — — 下降单一菌种驱动认知衰退广谱抗生素(老年鼠) 恢复 — 恢复改善微生物组依赖、可逆感觉神经回路验证 Trpv1DTA(消融感觉神经) 钝化缺失减弱下降感觉神经元必需 hM4Di沉默TRPV1+ 钝化 — — 下降化学遗传学验证 hM3Dq激活(共饲养鼠) 恢复恢复恢复恢复激活可完全逆转辣椒素(TRPV1激动) 恢复恢复恢复恢复药理学激活迷走 CCK / GLP1 / 利拉鲁肽恢复恢复 — 恢复肠道肽恢复认知 Trpv1-Cre/Phox2b-FlpO/hM4Di 钝化 — — 下降迷走(非脊髓)特异性代谢物与受体验证 3-HOA / 癸酸 / 十二烷酸钝化减弱减弱下降 MCFA驱动认知衰退 Gpr84-/- / DBA鼠保留保留保留保留 GPR84介导MCFA效应 Embelin(GPR84激动) 钝化 — — 下降激动剂重现损害 PBI-4050(GPR84抑制) 恢复 — — 恢复抑制剂逆转(老年鼠) 炎症与免疫验证 PLX-3397 / 氯膦酸 / Ccr2-/- 恢复恢复 — 恢复外周骨髓细胞驱动 Gpr84-/-骨髓嵌合体保留 — — 保留 GPR84限于造血系统抗TNF抗体 — — — 恢复 TNF参与认知损害抗IL-1beta抗体 — — — 恢复 IL-1beta参与认知损害 Nlrp3-/- — — — 抵抗 NLRP3加工IL-1beta Phox2bCre-Il1r1fl/fl 保留 — — 保留 IL-1beta作用于迷走神经元噬菌体phiPDS1 — — — 改善转录调控降MCFA 9 研究意义理论突破与转化前景理论层面：首次定义了从肠道菌 -> 代谢物 -> 外周免疫 -> 迷走神经 -> 海马的完整多层级通路，证明大脑衰老有重要的「脑外」成分。内感受功能障碍可能是多种脑衰老疾病的共同原理——不依赖中枢炎症，外周局部炎症即可通过感觉神经元损伤触发认知后果。概念创新：提出「内感受模拟剂（interoceptomimetics）」概念——通过药理学激活内感受通路刺激大脑感觉输入，促进海马记忆印迹形成。辣椒素、CCK、GLP1/利拉鲁肽等已有药物可作为候选。转化价值：提供了至少五个可干预的外周靶点（P. goldsteinii/噬菌体、MCFAs、GPR84、TNF/IL-1beta、迷走神经），均不直接作用于中枢神经系统，安全性更高。低剂量辣椒素、利拉鲁肽（已上市降糖/减重药）具有快速转化潜力。人群异质性解释：P. goldsteinii和MCFAs可能是众多炎症触发因素之一，为认知衰老在人群中的异质性提供了机制解释，也链接了巨噬细胞、饮食诱导微生物组改变、病毒感染后综合征、肠促胰岛素激素保护作用等既往观察。 10 研究不足和临床转化局限性与未来方向通路细节未明：肠道到海马的多突触通路仍未完全解析，内侧隔核在脑干-海马通讯中的角色仅初步提示。慢性炎症机制不清：迷走神经对IL-1beta有急性反应，但慢性暴露如何改变迷走兴奋性尚不清楚。骨髓细胞定位不明：驱动内感受功能障碍的外周骨髓细胞的具体类型和位置仍有待确定。人群验证待完成：通路在小鼠中确立，但P. goldsteinii/MCFA/GPR84/迷走-海马轴是否同样驱动人类年龄相关认知衰退尚需验证。迷走神经刺激在人类中已有增强识别记忆的报道，但对抗年龄相关衰退尚需评估。临床转化路径利拉鲁肽（GLP1受体激动剂，已上市）——已在本研究中显示增强老年鼠记忆，可优先开展衰老认知的临床评估。PBI-4050（GPR84抑制剂）——已有临床试验基础，可探索认知适应症。辣椒素低剂量——食品安全性好，可作为生活方式干预候选。噬菌体疗法——精准清除致病菌，减少MCFA产生，肠道菌群定向调控。抗TNF/抗IL-1beta——已有生物制剂，可评估对认知的获益。核心结论衰老导致肠道Parabacteroides goldsteinii过度生长，产生中链脂肪酸，通过GPR84激活外周骨髓细胞释放TNF和IL-1beta，损伤PHOX2B+ TRPV1+ CCKAR+迷走传入神经元功能，削弱NTS和海马对新奇刺激的神经元激活，导致记忆编码丧失。内感受功能障碍是脑衰老的关键可逆环节，噬菌体清除、GPR84抑制、辣椒素/CCK/GLP1激活迷走神经、抗TNF/IL-1beta等多种外周干预均可逆转认知衰退，为「内感受模拟剂」对抗年龄相关认知衰退提供了系统性的转化方向。

2026-03-30

·百度百家

G蛋白偶联受体84/GPR84：连接代谢与免疫的新兴靶点

近年来，代谢-免疫交叉成为药物研发的重要方向，其中G蛋白偶联受体84（G protein-coupled receptor 84，GPR84，又称为EX33）作为中链脂肪酸受体逐渐成为研究热点。最新研究表明，GPR84在免疫调控中具有多重作用：一方面可增强巨噬细胞吞噬功能并参与抗肿瘤免疫[1]，另一方面又可通过激活NLRP3炎症小体放大炎症反应[2]。此外，近期研究还提示其可能参与肿瘤免疫微环境重塑及免疫治疗响应调控[3]。然而，与机制研究的快速进展相比，GPR84靶向药物的临床转化仍面临挑战，呈现出“机制明确但疗效不确定”的典型特征。那么，GPR84究竟具备怎样的结构特征？在体内如何发挥功能？又是通过哪些机制参与疾病发生，并能否真正成为可成药靶点？下面将逐一展开。一、GPR84结构特点人源GPR84是一类典型的Class A（rhodopsin-like）G蛋白偶联受体（GPCR），整体结构由7条跨膜α螺旋（TM1-TM7）构成，并通过胞外环（ECL1-3）和胞内环（ICL1-3）连接，形成经典的跨膜信号转导结构。其配体结合口袋位于TM3-TM7围成的中央腔体，呈现出明显的疏水性特征，这一结构基础决定了其对中链脂肪酸（如C10-C12）的高度选择性。研究表明，该结合腔内部存在一个类似“链长筛选器”的疏水区域，可对脂肪酸碳链长度进行精细识别，从而限制过长或过短配体的结合能力。这种配体选择性机制与其他脂肪酸感知型GPCR具有一定共性。例如，FFAR1（GPR40）和FFAR4（GPR120）主要识别长链脂肪酸，而FFAR2（GPR43）和FFAR3（GPR41）则主要响应短链脂肪酸。相比之下，GPR84对中链脂肪酸（C9-C14）具有特异性识别能力，凸显其在连接脂质代谢与免疫调控中的独特作用。同时，受体中的关键残基R172通过静电作用稳定脂肪酸的羧基头部，形成“疏水尾部嵌入与极性头部锚定”的双重识别模式，这是GPR84配体识别的重要结构基础。 Figure 1. The structure of G protein-coupled receptor 84 (GPR84) [4] 此外，GPR84的胞外环2（ECL2）具有独特的构象特征，其整体向下覆盖配体结合口袋，既直接参与配体相互作用，又在空间上形成“门控结构”，调控配体进入受体内部。这一特征区别于多数GPCR中较为开放的配体进入路径，提示GPR84在配体识别过程中具有更高的结构选择性。在受体激活过程中，GPR84同样表现出典型GPCR特征，即跨膜螺旋TM6向外摆动以形成G蛋白结合界面，但其“微开关”机制具有一定特异性：传统GPCR中常见的W6.48（第6条跨膜螺旋上的第48位色氨酸）被Y6.48（第6条跨膜螺旋上的第48位酪氨酸）所替代，导致其激活过程中的氢键网络和构象变化模式有所不同，更依赖脂肪酸配体对疏水腔体的推动作用[4]。二、GPR84的分布与生理功能 GPR84主要表达于免疫系统细胞，包括：中性粒细胞、单核细胞及巨噬细胞，其中在巨噬细胞中表达最为显著[5]。此外，在脂肪组织、肺组织及中枢神经系统（如小胶质细胞）中亦有一定表达[6]。GPR84可增强免疫细胞趋化、促进炎症因子释放并诱导活性氧（ROS）生成，从而放大炎症反应[8]。在巨噬细胞功能调控方面，研究表明，GPR84能够增强巨噬细胞吞噬作用[1]及促进M1型极化（促炎表型）[2]。此外，作为脂肪酸受体，GPR84可感知局部代谢状态变化，并将脂质信号转化为免疫响应，是典型的代谢-免疫连接节点[7]。三、GPR84信号通路 GPR84作为典型的Gi蛋白偶联受体，中链脂肪酸（如癸酸、辛酸）[4]为其天然配体，其下游信号通路主要围绕炎症调控与免疫细胞活化展开。首先，在Gi-cAMP通路中，GPR84激活后通过Gi蛋白抑制腺苷酸环化酶（adenylate cyclase）活性，从而降低细胞内cAMP水平。由于cAMP通常具有抑制炎症反应的作用，其下降可解除对NF-κB等炎症通路的负调控，进而促进促炎细胞因子的表达与释放，增强免疫应答。其次，GPR84可显著促进NLRP3炎症小体的激活。研究表明，其激活能够增强caspase-1活性，促进IL-1β和IL-18的成熟与分泌[2]，从而在感染和组织损伤过程中放大炎症级联反应。这一通路在炎症性肠病及神经炎症等疾病中尤为关键。此外，GPR84还可诱导Ca2+信号通路的激活，通过促进细胞内钙离子浓度升高，调控免疫细胞的趋化、黏附及吞噬功能。这种快速的离子信号变化有助于增强中性粒细胞和巨噬细胞对炎症刺激的响应能力。四、GPR84相关疾病 GPR84在多种疾病中发挥关键作用，其功能与促炎特性密切相关。 4.1 炎症性疾病在炎症性肠病（IBD）中，GPR84主要表达于肠道的单核细胞和巨噬细胞中。当局部中链脂肪酸浓度升高或免疫刺激存在时，GPR84被激活，从而增强NF-κB信号通路，促进促炎因子如IL-1β、TNF-α的分泌，加重肠道炎症反应[2]。动物实验显示，使用GPR84拮抗剂可显著降低炎症指标，缓解结肠病理损伤，提示其在IBD治疗中具有潜在应用价值。此外，在急性肺损伤（ALI）及感染性炎症中，GPR84通过调控中性粒细胞趋化和浸润，增强局部炎症反应[8]。过度活化则可能导致组织损伤，这也解释了其作为炎症“放大器”的双面角色。 4.2 纤维化与代谢疾病 GPR84在纤维化疾病中同样发挥重要作用。在特发性肺纤维化（IPF）及肝纤维化模型中，GPR84表达明显上调，与炎症因子及胶原沉积呈正相关[9]。通过促炎机制，GPR84可激活纤维化相关信号通路，如TGF-β/Smad，促进成纤维细胞增殖和胶原生成，推动组织纤维化的进展。这表明GPR84不仅是炎症放大器，也是纤维化的潜在驱动因子。 4.3 神经系统疾病在中枢神经系统中，GPR84主要表达于小胶质细胞。其激活可促进NLRP3炎症小体组装，诱导IL-1β和IL-18释放，并触发细胞焦亡（pyroptosis），加重神经炎症和脑损伤[10]。这使得GPR84成为神经炎症及脑损伤相关疾病潜在干预靶点，尤其在卒中、脑外伤及神经退行性疾病中具有研究价值。 4.4 肿瘤 GPR84在肿瘤中的作用呈现明显“双重性”。一方面，它可增强巨噬细胞吞噬能力，提高肿瘤免疫监视和抗肿瘤效应[1]；另一方面，在某些肿瘤微环境中，GPR84可促进巨噬细胞向免疫抑制型TAM（tumor-associated macrophages）极化，从而帮助肿瘤逃避免疫监视[4]。这种功能差异取决于肿瘤微环境中巨噬细胞的极化状态和局部代谢信号，提示在肿瘤治疗中需谨慎考虑GPR84靶向策略的时机和方式。总体看来，GPR84通过调控炎症反应、纤维化进程、神经炎症以及肿瘤免疫微环境，形成一个广泛且多维度的疾病调控网络，既展示了其作为药物靶点的潜力，也凸显了开发策略的复杂性。五、GPR84药物研发进展不完全统计，目前全球针对GPR84的药物共计30款，其中10款处于临床前，10款处于药物发现，仅4款处于临床阶段。开发主要聚焦于小分子化药，用于治疗炎症和纤维化疾病。这里重点展示了临床阶段活跃的四款GPR84药物。 Setogepram (Fezagepras/PBI-4050)是Liminal BioSciences的第一代产品，是一款双靶点调节剂。它不仅是GPR84的拮抗剂，同时也是GPR40（FFAR1）的激动剂。目前处于临床3期，在阿尔斯特雷姆综合征（Alström syndrome）和特发性肺纤维化（IPF）中进行了广泛研究。虽然Setogepram证明了GPR84靶点在抗纤维化中的潜力，但由于其双靶点性质导致的复杂药理特性，Liminal后来转向了更具选择性的第二代拮抗剂（即LMNL-6511）。 LMNL-6511是一款新型、强效且具有口服生物利用度的GPR84选择性拮抗剂。实验数据表明，其体外效力比第一代药物高出约30倍。它通过精准靶向免疫细胞上的GPR84，干扰代谢-炎症轴，主要用于治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH/MASH）、炎症性肠病（IBD）和各类纤维化疾病，目前处于临床临床1/2期。在完成英国的I期随机双盲（SAD/MAD）研究并验证了良好的药代动力学（PK）特性后，Liminal于2025年启动了针对健康受试者的Ib期多剂量给药研究，以进一步评估其安全边界。2023年下半年，Structured Alpha LP完成了对Liminal BioSciences的溢价收购并将其退市，LMNL-6511作为其核心管线进入私有化开发阶段。 BGT-004 (604c)由泊及源（上海）生物医药开发，是一种具有对称磷酸二酯结构的GPR84拮抗剂。其作用机制集中于抑制中性粒细胞在肠道黏膜的浸润及活性氧（ROS）的产生，从而保护肠道屏障。临床前研究显示其在治疗溃疡性结肠炎（UC）方面具有显著的抗炎潜力，且能改善结肠损伤，目前处于临床I期（IND获批）。该药物已在中国获得临床试验许可，主要针对特应性皮炎（AD）和溃疡性结肠炎等免疫介导性疾病开展早期探索。 BAY-3178275由拜耳（Bayer，德国）开发，是一款小分子GPR84拮抗剂。与上述抗纤维化药物不同，拜耳将其主要应用方向定位在神经系统疾病。它通过调节神经炎症微环境中的小胶质细胞和髓系细胞活性，减轻因免疫代谢紊乱导致的神经损伤，目前处于临床I期（首次人体试验）。根据拜耳2025-2026年的管线披露，该药目前正在开展针对糖尿病周围神经病理性疼痛（DPNP）的安全性与初步疗效评估。此外，临床前药物管线详情如下：六、缔码生物GPR84 nanodisc助力GPR84靶向药物开发如前所述，目前针对GPR84的药物开发主要还是集中在小分子药物，而在小分子药物的筛选过程中，GPR84的构象完整性直接觉得药物效果。由于全长GPR84结构复杂、跨膜区众多，传统可溶片段或细胞膜粗提物难以满足结构解析、结合位点验证及药筛需求。因此，能稳定呈现天然构象的GPR84 nanodisc全长膜蛋白，正成为开展机理研究与先导化合物评估的关键工具。缔码生物利用其哺乳动物细胞表达系统已成功制备了具有天然构象与完整跨膜结构的全长 GPR84，该蛋白可在无去垢剂环境中保持天然构象与翻译后修饰，为结构分析、抗体筛选与药物结合测试提供更可靠的靶点模型，正逐渐成为药物研发早期的重要资源。 Human GPR84 full length protein-synthetic nanodisc (FLP100129) 相关产品目录参考文献： [1] Liu Y, Chen K, Wang C, et al. GPR84 regulates macrophage phagocytosis and innate immune responses. Nature Communications. 2023;14:41201. [2] Wang J, Wu X, Simonavicius N, et al. GPR84 promotes NLRP3 inflammasome activation and inflammatory responses. Acta Pharmaceutica Sinica B. 2022;12(2):841-854. [3] Zhang Q, Liu H, Chen J, et al. Targeting GPR84 reshapes tumor immune microenvironment and enhances immunotherapy. Cancer Immunology, Immunotherapy. 2023;72(11):3021-3034. [4] Schulze AS, Kleinau G, Krakowsky R, et al. Evolutionary analyses reveal immune cell receptor GPR84 as a conserved receptor for bacteria-derived molecules. iScience. 2022 Sep 6;25(10):105087. [5] Audet M, Stevens RC. Emerging roles of GPR84 in inflammation and fibrosis: pharmacology and drug discovery. Frontiers in Pharmacology. 2024;15:1287654. [6] Alvarez-Curto E, Milligan G. Metabolism meets immunity: the role of free fatty acid receptors such as GPR84. British Journal of Pharmacology. 2023;180(6):987-1002. [7] Nagy MA, et al. GPR84 links fatty acid sensing to immune and metabolic regulation. Journal of Clinical Investigation. 2023;133(12):e168992. [8] Bouchard L, et al. GPR84 contributes to neutrophil recruitment and lung inflammation. American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology. 2023;69(4):456-468. [9] Huang X, He S, Guo Y, et al. GPR84 as a potential therapeutic target in cancer and inflammation. Signal Transduction and Targeted Therapy. 2023;8:388. [10] Li R, Zhao Y, Zhang M, et al. GPR84-mediated neuroinflammation and pyroptosis in CNS disorders. Journal of Neuroinflammation. 2024;21:112.

2026-03-18

·Deep Biology

从“配体之谜”到“靶点热宠”：GPR84小分子药物研发的机遇与挑战

（1）文章系统整合了最新的GPR84冷冻电镜结构数据，首次揭示了受体存在三个空间上独立的配体结合口袋（一个正构位点和两个别构位点），为设计高选择性、低毒性的新型小分子药物提供了精确的结构蓝图；（2）文章不仅梳理了从天然产物到临床候选药物的完整研发链条，还创新性地提出了从“非偏向性激动剂”向“信号偏向性激动剂”转化的设计理念，为开发更安全、更精准的GPR84靶向疗法指明了新方向。这篇文章发表于2026年，其背景建立在对GPR84这一孤儿G蛋白偶联受体近二十年的持续研究之上。最初于2001年被发现时，GPR84因其未知的天然配体而被归类为孤儿受体；后续研究揭示了它在免疫细胞（特别是巨噬细胞和中性粒细胞）中的高表达，以及其在炎症、纤维化、代谢性疾病和癌症等多种病理过程中的关键调节作用，从而确立了其作为潜在药物靶点的价值。然而，尽管已有多个靶向GPR84的小分子化合物（如GLPG1205、PBI-4050）进入临床试验，但因疗效不足、安全性问题或药代动力学不佳等原因，尚未有药物成功获批上市。在此背景下，随着近年来冷冻电镜技术的突破，科学家首次解析出GPR84与不同配体结合的三维结构，意外发现其拥有三个空间独立的配体结合口袋，这一颠覆性认知与临床转化屡屡受挫的现实，共同构成了本文深入探讨GPR84结构-功能关系、梳理小分子药物研发进展并提出未来设计策略的学术背景。首先文章汇总了 GPR84 相关的关键小分子配体（1–12）的化学结构，直观展示了当前研究中主要的化合物骨架类型。这些结构涵盖了从内源性模拟物（如 6-OAU、embelin）到合成优化分子（如 ZQ-16、GLPG1205），为后续的构效关系分析提供了结构基础。其次文章系统阐述了 GPR84 的下游信号传导机制及其与疾病的关联，揭示了该受体通过 Gi/o 蛋白介导的多元调控网络。图中明确展示了 GPR84 如何通过 PLC-IP3 通路调控钙离子释放，以及如何通过 Lyn-AKT/ERK 轴促进中性粒细胞氧化应激，并将其功能异常与炎症、纤维化、神经疾病和癌症等病理过程直接关联。然后文章基于冷冻电镜结构（PDB: 8J19），详细解析了 GPR84 在激活状态下的关键构象变化。图中重点展示了 LY237 结合后，受体中独特的“双拨动开关”（由 N1043.36 与 Y3326.48 之间的氢键稳定）如何触发 TM6 向外、TM7 向内移动，以及 Gαi 蛋白 C 末端如何插入跨膜核心，为理解受体激活的分子基础提供了结构证据。之后文章展示了以中链脂肪酸（MCFAs）为代表的第一代 GPR84 激动剂的化学结构及其体外活性数据（EC50 值）。这些天然或内源性分子（如 capric acid, 3-OH-C12）虽然活性相对较低（微摩尔级），但确立了 GPR84 配体设计的基本框架，其结构中羧酸头基与烷基尾链的二元模式成为后续合成优化的起点。随后文章详细描绘了从苗头化合物 6-OAU、embelin 和 ZQ-16 出发，通过系统构效关系研究优化出更强效激动剂的过程。图中分别展示了三类化合物核心骨架的演变：6-OAU 的尿嘧啶环优化出代谢稳定的 PSB-1584；embelin 的苯醌环经缩短烷基链后得到高活性类似物；ZQ-16 通过将二羟基嘧啶核心改造为二羟基吡啶（如化合物 13），实现了 730 倍的活性提升。接着文章聚焦于 G 蛋白信号偏向性激动剂的开发策略，展示了从 DL-175 及 PSB-16434 等母核出发的优化路径。图中揭示了通过修饰疏水尾部（如引入卤代苯基或环丙烷结构）在保持高效 Gi 蛋白活性的同时，显著降低 β-arrestin 招募能力，从而实现信号偏好的调控，其中 TUG-2181 表现出优异的代谢稳定性与选择性。然后结合 LY237（化合物 13）的结合模式图与结构优化历程，阐明了其与 GPR84 的相互作用网络。图中突出显示其 4-羟基吡啶酮骨架通过氢键与 Ser169ECL2、Arg172ECL2 和 Trp3607.43 形成稳固结合，而其烷基尾部则嵌入 TM3-TM5 的疏水裂隙。后续优化得到的化合物 48 在保持纳摩尔级效价的同时，显著改善了溶解性与代谢稳定性。随后展示了基于天然产物 DIM（3,3'-二吲哚基甲烷）的别构激动剂开发历程。DIM 本身作为多靶点分子，其吲哚骨架经氟化修饰后，得到了一系列选择性显著提升的类似物，如 PSB-16358 和 PSB-16671。其中 PSB-16671 表现出强烈的 cAMP 通路偏向性且无 AhR 激活，同时作为正向别构调节剂可增强正构激动剂 ZQ-16 的信号。之后总结了两类磷酸二酯类拮抗剂的化学优化过程：二聚体取代磷酸二酯与 BINAP 类化合物。从 HTS 苗头化合物出发，通过引入卤素或甲氧基（如化合物 60）显著提升了拮抗活性与药代特性，而 BINAP 骨架的立体化学（S-构型）被证实对活性至关重要。化合物 62 因具备优异的肺部分布特性，被选为肺部炎症治疗的候选分子。接着重点介绍了含氮杂环类 GPR84 拮抗剂的优化历程，涵盖 1,2,4-三嗪类与二氢嘧啶异喹啉酮类两大骨架。三嗪类化合物从 69 出发，通过杂环替换得到高活性分子 74（IC50 = 5.24 nM）。异喹啉酮类则从 PDE4A 非选择性分子 75 逐步优化出临床候选药物 GLPG1205，该分子在保持高效拮抗的同时彻底消除了 PDE4A 的脱靶活性。最后文章展示了通过刚性化改造中链脂肪酸骨架而获得的合成类似物 PBI-4050 和 PBI-4547 的化学结构。这两个分子通过引入芳环或改变烷基链长度，在保持 GPR84 拮抗活性的同时获得了更高的代谢稳定性，并在特发性肺纤维化等疾病的临床研究中显示出治疗潜力。综上所述，该文作为首篇系统阐述GPR84靶向药物研究的综述，首次基于冷冻电镜结构明确了该受体存在三个空间独立的配体结合位点，打破了长期以来仅模拟中链脂肪酸的设计范式。文章结合临床失败案例（如NCT03725852）的批判性分析，为后续研究指明了代谢稳定性与选择性等关键优化方向，为开发更具选择性的GPR84调节剂提供了关键的理论框架与警示。文章标题是Small-molecule drug discovery targeting the orphan G protein-coupled receptor GPR84 as potential therapeutics，作者是来自Sichuan University的Binghan Xue, Yao Xiao, Yiwen Zhang等人。文章于2026年发表在European Journal of Medicinal Chemistry期刊上。 DOI： 10.1016/j.ejmech.2026.118561 by yym ———————————————— 关于薛定谔软件美国薛定谔公司（Schrödinger, Inc.）成立于1990年，是全球领先的计算化学与分子模拟软件公司，总部位于美国纽约，并于2020年在纳斯达克上市。公司以量子力学奠基人薛定谔命名，核心理念是通过第一性原理物理、化学模型结合高性能计算与人工智能，加速药物与材料创新。其强大的软件平台集成量子化学、分子动力学、粗粒化模拟、自由能计算和机器学习等多尺度方法，广泛应用于药物发现、材料科学、半导体、能源及OLED等领域。薛定谔软件以高精度、亲用户、工业级验证和良好可视化著称，既能支持基础科研，也能直接指导实验与工程决策，是连接理论计算与实际应用的重要工具。薛定谔软件提供免费试用、技术培训、设备推荐、硬件支持以及体贴、及时、周到的售后服务，欢迎扫码联系：

100 项与 Setogepram 相关的药物交易

登录后查看更多信息

外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
-	-	-	DB15447

研发状态

10 条进展最快的记录,

后查看更多信息

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
Alstrom综合征	临床3期	英国	Liminal BioSciences, Inc.	2017-09-18
系统性硬皮病	临床2期	加拿大	Liminal BioSciences, Inc.	2017-06-06
囊性纤维化	临床2期	加拿大	Liminal BioSciences Ltd.	2017-01-03
葡萄糖耐受不良	临床2期	加拿大	Liminal BioSciences Ltd.	2017-01-03
糖尿病肾病	临床2期	加拿大	Liminal BioSciences, Inc.	2016-07-14
糖尿病	临床2期	英国	ProMetic BioSciences Ltd.	2016-02-22
糖尿病	临床2期	英国	Liminal BioSciences Ltd.	2016-02-22
纤维化	临床2期	英国	Liminal BioSciences Ltd.	2016-02-22
炎症	临床2期	英国	Liminal BioSciences Ltd.	2016-02-22
肥胖	临床2期	英国	Liminal BioSciences Ltd.	2016-02-22

登录后查看更多信息

临床结果

适应症

分期

评价

查看全部结果

研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


ASN2017	临床1/2期	慢性肾病	-	PBI-4050 (200 mg/kg)	夢顧觸獵製獵獵窪鹽鏇(艱醖齋鏇鏇廠網夢繭鏇) = PAS-staining revealed decreased tubular injury and cyst formation in the adenine+PBI-4050 group compared to adenine+vehicle 糧壓廠鹽簾獵願願願蓋 (壓積餘鑰願獵網製衊鹽 )	积极	2017-10-31
				Water (vehicle)
ASN2016	临床1/2期	肾脏疾病	-	PBI-4050 200 mg/kg	願襯糧廠鹽衊製艱醖築(繭網鏇廠餘淵艱鬱鑰鹽) = 鹽遞製夢糧簾淵遞窪壓蓋構鏇構構艱鹹選鑰積 (壓鏇願遞製製淵壓觸範 ) 更多	积极	2016-11-15
				Vehicle	願襯糧廠鹽衊製艱醖築(繭網鏇廠餘淵艱鬱鑰鹽) = 鹽醖齋糧襯遞齋蓋餘簾蓋構鏇構構艱鹹選鑰積 (壓鏇願遞製製淵壓觸範 ) 更多
PBI-4050 (ASN2016)	临床2期	代谢综合征 HbA1c \| waist circumference \| BMI ... 更多	-	PBI-4050 800 mg	壓憲選範衊膚鹽鹹範遞(窪積網廠鬱膚願夢齋積) = 壓壓鑰糧壓膚願範壓繭蓋選簾繭鹽夢鹹觸壓鬱 (願鑰顧壓繭獵網夢觸範 )	积极	2016-11-15
ASN2016	临床2期	肾纤维化 IL-18 \| resistin \| pentraxin-3	-	PBI-4050	壓鹽繭艱襯壓齋鑰鹽鹽(鏇膚鑰積蓋鏇齋餘醖築) = 網選醖衊鹽鏇選糧鏇獵簾鹹糧鹽鹹膚顧艱衊構 (顧鏇醖構鏇簾選繭築鹹 )	积极	2016-11-15
ERA2016	临床1/2期	β-2-microglobulin \| calbindin \| cystatin C ... 更多	-	PBI-4050	鹽觸選糧構糧膚鏇淵衊(鏇襯願憲鏇獵築膚遞膚) = 繭壓網蓋襯願衊淵艱積糧繭憲鏇齋鹹選鹽鹽糧 (夢廠醖繭壓鹹獵構觸廠 )	积极	2016-05-14
Phase 1 and 1b Studies of PBI-4050 (ASN2015)	临床1期	慢性肾病	-	PBI-4050	壓餘淵廠糧鹹醖網齋簾(顧鏇網簾鬱觸艱構構鑰) = There was a 34% decrease in the area under the curve (AUC 0-inf ) after a fat meal 鑰繭顧襯築醖衊鹹齋選 (鹹獵膚簾觸廠艱網齋壓 ) 更多	积极	2015-11-03
ERA2015	临床1/2期	2型糖尿病	-	PBI-4050 200 mg/kg/day	衊衊餘衊醖餘餘憲觸襯(獵簾觸鹽簾製廠顧獵範) = PBI-4050 treatment inhibited the infiltration of macrophages in both kidney and pancreas 夢鏇選構夢醖鬱顧選齋 (構鹽鏇夢膚構鑰鏇選襯 ) 更多	积极	2015-05-21
				Vehicle (water)
ASN2014	临床2期	2型糖尿病肾脏病	-	PBI-4050 (early treatment)	糧鏇構壓廠觸顧襯鬱淵(簾鏇醖積醖製憲窪積鑰) = 艱壓夢遞鑰獵衊蓋齋遞憲廠衊糧廠壓顧廠壓醖 (夢顧廠構網餘憲淵網鑰 ) 更多	积极	2014-11-11
				Vehicle (water)	糧鏇構壓廠觸顧襯鬱淵(簾鏇醖積醖製憲窪積鑰) = 積餘築襯築鹹觸製夢鏇憲廠衊糧廠壓顧廠壓醖 (夢顧廠構網餘憲淵網鑰 ) 更多