Tocilizumab biosimilar (Taizhou Mabtech)

关注并星标CPHI制药在线 近日，FDA批准再生元（Regeneron Pharmaceuticals）和赛诺菲（Sanofi）共同开发的Kevzara（sarilumab），用于治疗体重63公斤或以上的活动性多关节型幼年特发性关节炎（pJIA）患者，这是一种同时影响多个关节的关节炎。 美国FDA批准该疗法用于治疗pJIA患者群体是基于充分且具有良好对照的试验结果、来自类风湿性关节炎成年患者的药代动力学数据，以及针对pJIA儿童患者的药代动力学、药效学、剂量探索和安全性研究。 Kevzara是再生元与赛诺菲共同开发的人源化单抗药物，它能结合白细胞介素-6（IL-6）受体，从而抑制由它介导的信号通路。在人体中，白细胞介素-6是一种在炎症反应中扮演了重要作用的细胞因子。当它的表达量长期高于正常水平时，就会造成一系列炎症反应，其中就包括了与类风湿性关节炎有关的炎症。除了pJIA，Kevzara目前已在25个国家或地区获批用于治疗中度至重度活动性类风湿性关节炎成人患者。Kevzara还获FDA批准用于治疗风湿性多肌痛（一种炎症性风湿性疾病），用于治疗对皮质类固醇反应不足或不能耐受皮质类固醇逐渐减量的成年患者。 IL-6简介及信号通路 IL-6属于白细胞介素的一种，是一种多功能细胞因子，参与多种细胞的生长、分化和功能调节，在免疫和炎症反应中具有重要作用，是机体重要的免疫-神经-内分泌调节因子。IL-6是小分子多肽，由四个α螺旋组成。分子量为19-28kD，具有184个氨基酸残基，通常情况下以单体形式存在，等电点为5.0，有糖基化位点，有两个二硫键。编码IL-6的基因位于染色体7p15-21，包括4个内含子与5个外显子。 IL-6的功能多样性主要在于和细胞表面多种IL-6受体的相互作用，然后经下游信号传导途径将多种生物信号传给不同的组织和细胞。IL-6分泌失调与多种疾病的病理生理过程密切相关。近年来研究发现，IL-6在许多炎症性疾病如类风湿性关节炎（RA）、系统性红斑狼疮（SLE）、克罗恩病（CD）等中高度表达，成骨细胞产生的IL-6能刺激破骨细胞的形成，并与多种细胞因子相联系参与炎症和发热反应，导致炎性疾病如类风湿性关节炎和强直性脊柱炎的发生。 IL-6作用模式主要包括经典信号途径（Classic Signaling）和转移信号途径（Trans-Signaling）。在经典途径中，IL-6与其膜结合受体mIL-6R、可溶性受体sIL-6R结合后，招募gp130（一种跨膜蛋白，细胞因子受体）结合形成IL-6-IL-6R-gp130六聚体，触发下游JAK-STAT、RAS-RAF等信号通路转导和基因表达。在转移信号途径中，IL-6-sIL-6R复合物与gp130结合，启动细胞内信号转导，促进细胞增殖、分化、氧化应激和免疫调节。        IL-6信号通路        图片来源：参考来源1 全球四款药物获批上市 目前，靶向IL-6通路的抗体药物已成为多种自身免疫病和癌症的创新疗法，并运用于细胞因子风暴等其他疾病。IL-6抑制剂可阻断IL-6与IL-6R结合，抑制IL-6的信号转导，从而减少病例炎症反应。据 Insight 数据库显示，目前全球已有四款IL-6/6R抑制剂获批，除了赛诺菲和再生元的Sarilumab外，还有罗氏的托珠单抗和萨特利珠单抗以及EUSA Pharma的司妥昔单抗。除Sarilumab外，其余三款目前均已在国内上市。        图片来源：肖恩记药 托珠单抗：托珠单抗最初由Chugai研发，后与罗氏共同开发和销售的可以结合sIL-6R和mIL-6R的单抗药物，先后于2005年、2009年、2010年和2013年在日本、欧盟、美国和中国获批上市，用于治疗类风湿关节炎（RA）、全身型幼年特发性关节炎(sJIA)和细胞因子释放综合征(CRS)等。目前，全球已有三款托珠单抗生物类似药获批上市，分别为Tyenne（Fresenius）、施瑞立（百奥泰/渤健）和安维泰（丽珠医药）。其中，施瑞立是唯一一款在中美均已获批上市的托珠单抗生物类似药。另外，还有三款托珠单抗生物类似药也已提交上市申请，分别为CT-P47（Celltrion）、CMAB806（迈博太科）和HS628（博锐生物）。 司妥昔单抗（Siltuximab）：司妥昔单抗是一款单克隆抗体，用于阻断在iMCD患者中检测到升高的多功能细胞因子白细胞介素-6（IL-6）的活动，最初由强生公司研发，后授权给EUSA Pharma公司。2020年1月，百济神州与EUSA Pharma达成合作，获得了在大中华地区开发和商业化包括司妥昔单抗在内两款药物的权利。多中心Castleman病是一种罕见、危及生命的衰竭性淋巴组织增生疾病，能够产生免疫细胞的异常增生，并在症状和组织学特征上与淋巴瘤有许多相似之处。患者有轻重不同的症状：有的只是单个淋巴结异常，伴有轻度流感一样的症状；严重的有全身许多淋巴结异常、血细胞数量异常、多个器官功能异常并危及生命。Sylvant也是FDA批准的首个MCD领域的药物。 萨特利珠单抗（Satralizumab）：萨特利珠单抗是罗氏开发的一款全人源化的白细胞介素-6（IL-6）单抗药物，可以抑制IL-6信号通路，并且抑制炎症的产生。2021年5月，该药首次在中国获批上市，用于治疗水通道蛋白4（AQP4）抗体阳性的视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）的12岁及以上青少年及成人患者。除了NMOSD，罗氏还在探索萨特利珠单抗用于其他适应症，针对全身型重症肌无力、自身免疫性脑炎（AIE）、髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关疾病（MOGAD）、甲状腺相关眼病（TED）处于临床3期，针对肺动脉高压、面肩肱型肌营养不良症处于临床2期。 IL-6/6R拮抗剂全球研发进展 除了上述上市的药物之外，目前全球约30个在研的IL-6/6R拮抗剂已进入临床或申报阶段，包括优时比的olokizumab、诺和诺德的ziltivekimab和罗氏的RG6179等已进入关键3期临床，其中olokizumab用于治疗RA疾病正在进行上市申请。国内方面伟德杰生物、嘉和生物也有相关产品进入临床阶段。从适应症布局来看，主要集中在类风湿关节炎（RA）、炎症性肠病(IBD)和系统性红斑狼疮（SLE）等常见的自身免疫性疾病，此外在眼科的糖尿病性黄斑水肿(DME)和心血管疾病动脉粥样硬化等领域也有涉及。        全球部分在研IL-6/6R拮抗剂        图片来源：写同意Biotech Olokizumab Olokizumab最初由优时比公司研发，是一款靶向IL-6的人源化单抗。后来在2013年转让给了俄罗斯药企R-Pharm，目前正在进行RA领域的上市申请。Josef等人在新英格兰医学杂志上报道了Olokizumab的一项为期24周的3期多中心安慰剂和阳性对照试验中（NCT02760407），该试验招募了1648名对甲氨蝶呤无反应的类风湿性关节炎志愿者，该队列被分成四组：每两周一次的olokizumab单抗，每四周一次的olokizumab单抗，每两周一次的阿达木单抗，或安慰剂。在所有措施中，24周后，与安慰剂相比，两种剂量水平的olokizumab都明显有效。尽管发现olokizumab单抗比阿达木单抗略微有效，但研究人员认为这种增加在统计学上并不显著，不足以认为它具有优势。但是，它至少与阿达木单抗同样有效的事实意味着它应该是对目前可用的治疗方法没有反应的患者的一个有希望的新选择。 Ziltivekimab Ziltivekimab是一款人白细胞介素6（IL-6）单克隆抗体，最初由Corvidia Therapeutics研发。2020年6月，诺和诺德以21亿美元收购Corvidia Therapeutics，获得了其主要候选药物ziltivekimab的开发工作。Ziltivekimab通过阻断IL-6通路来降低全身炎症，从而降低动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）和慢性肾脏病（CKD）患者的主要心血管不良事件风险。在II期临床研究中，结果显示，ziltivekimab显著降低了与动脉粥样硬化相关的炎症和血栓形成的生物标志物，包括高敏C反应蛋白（hsCRP）等。Ziltivekimab目前正在进行3期试验，以验证其在不同心血管疾病人群中的获益。 RG6179 罗氏的RG6179是一款专门为眼内使用的抗IL-6单克隆抗体，特别的优化让它很容易被系统清除。在治疗葡萄膜炎性黄斑水肿（uveitic macular edema）患者的1期临床试验中，所有剂量的RG6179均改善患者视力且并未导致视网膜积水。大约25-30%的患者在接受治疗12周后的视力可以从视力表上多读15个字母。基于这些结果，目前RG6179正在3期临床试验中接受检验。 结语 白细胞介素-6（IL-6）是一种功能广泛的多功能细胞因子，具有调节免疫应答、急性期反应及造血功能，并在机体的抗感染免疫反应中发挥重要作用。IL-6作为自免领域靶点取得了很大的成功，目前国内外还有多家药企布局在IL-6/IL-6R拮抗剂，开拓新的适应症。靶向IL-6疗法究竟还有多少潜力待挖掘呢？让我们拭目以待。 参考来源        1.Fernanda I Arnaldez,1 Steven J O'Day,2,3 Charles G Drake,4 Bernard A Fox,5 Bingqing Fu,6 Walter J Urba,5 Vincenzo Montesarchio,7 Jeffrey S Weber,8 Haiming Wei,6 Jon M Wigginton,9 Paolo Antonio Ascierto, The Society for Immunotherapy of Cancer perspective on regulation of interleukin-6 signaling in COVID-19- related systemic inflammatory response, J Immunother Cancer 2020;8:e000930. 2.Masashi Narazaki and Tadamitsu Kishimoto, The Two-Faced Cytokine IL-6 in Host Defense and Diseases, Int. J. Mol. Sci. 2018, 19, 3528. 3.Mansur Aliyu et.al, Interleukin-6 cytokine: An overview of the immune regulation, immune dysregulation, and therapeutic approach, International Immunopharmacology 111 (2022) 109130 4.Josef S. Smolen et.al, Olokizumab versus Placebo or Adalimumab in Rheumatoid Arthritis, N Engl J Med 2022;387:715-26. 5.Paul M Ridker, Matt Devalaraja, Florian M M Baeres, Mads D M Engelmann, G Kees Hovingh, Milana Ivkovic, Larry Lo, Douglas Kling, Pablo Pergola, Dominic Raj, Peter Libby, Michael Davidson, IL-6 inhibition with ziltivekimab in patients at high atherosclerotic risk (RESCUE): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2 trial, Lancet 2021; 397: 2060–69 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

1年2款生物类似药获FDA批准上市，另有3款生物类似药处于三期临床中，百奥泰迎来「生物类似药」的春天？012款生物类似药，成功闯关FDA过去的一年，有多款国产药物成功闯关FDA。其中，不仅有国产创新药，还有百奥泰的2款生物类似药，包括施瑞立（托珠单抗）、普贝希（贝伐珠单抗），分别于2023年10月、12月获FDA批准上市，开创了生物类似药出海新的里程碑。施瑞立是百奥泰根据中国NMPA、美国FDA、欧盟EMA生物类似药相关指导原则开发的托珠单抗注射液，于2023年1月在国内批准上市，为全球首个获上市批准（NMPA）的托珠单抗生物类似药，适应症为类风湿关节炎、全身型幼年特发性关节炎、细胞因子释放综合征。2021年4月，百奥泰将施瑞立在除中国地区以外的全球权益授权给Biogen，可获得总金额最高1.2亿美元的首付款和里程碑款，外加两位数百分比的净销售额分级特许权使用费。在“借船出海”策略下，施瑞立成为了首个由中国本土药企自主研发、生产且获得美国FDA上市批准的单抗药物，也是FDA批准的首个托珠单抗类似物，先发优势显著，而且向欧洲EMA递交的上市申请也已经获得受理，若顺利获批，还将打开欧洲市场的大门。相较之下，普贝希（贝伐珠单抗）达成的海内外授权合作更多。据德邦证券研报测算，2024-2026年，普贝希销售额预计将分别达到0.53亿美元、0.76亿美元、0.94亿美元。普贝希商业化进程图片来源：百奥泰2023年半年度报告近年来，美国一直在努力推动生物类似药的发展，陆续发布有利于生物类似药商业化的政策。这对于百奥泰、复宏汉霖等布局多款生物类似药的企业，是个良好的发展机遇。在海外市场的布局上，百奥泰采取了“中国研发生产+MNC商业化”的商业模式，即通过将产品对外授权给海外药企、实现“借船出海”。除上述两款已成功出海的产品外，百奥泰还有多款生物类似药开展了全球III期临床试验，包括BAT2206（乌司奴单抗）、BAT2306（司库奇尤单抗）、BAT2506（戈利木单抗），后续若能继续对外授权或顺利获批，海外收入势必会进一步打开公司增长空间。图片来源：中信建投证券研报02净利同比减亏，现有产品竞争压力较大除成功闯关FDA外，百奥泰还交出了可观的成绩单：预计2023年度归母净利润较上年同期减少亏损，主要系营业收入增长所致，营业收入较上年同期预计增加2亿元至3亿元。这主要得益于百奥泰已在国内上市的3款产品：通过积极拓展市场，格乐立（阿达木单抗生物类似药）销售额较上年同期稳步提升，施瑞立于2023年1月上市后新增药品销售收入，以及随着普贝希销量增加，药品销售提成收入及销售里程碑收入增加。不过，生物类似药领域最显著的特征，就是不可避免地面临激烈的市场竞争。目前，除原研产品修美乐外，国内还有信达生物、君实生物/迈威生物和神州细胞等6家企业获批了阿达木单抗生物类似药，而且通化东宝、华兰生物等多个竞争对手也开展了Ⅲ期临床试验。图片来源：安信证券研报不仅如此，百奥泰的施瑞立（托珠单抗）同样面临着不小的竞争压力。目前，除原研罗氏外，国内已获批上市的托珠单抗生物类似药还有丽珠医药的安维泰，而且迈博太科CMAB806、博锐生物HS628均已递交上市申请，海正药业开展了Ⅲ期临床试验；海外市场方面，Celltrion研发的托珠单抗生物类似药CT-P47，已于1月29日向FDA递交了上市申请，后续将与百奥泰同台竞技。在3款已上市产品中，普贝希面临的竞争最为激烈，目前国内已有10款左右贝伐珠单抗生物类似药获批上市，极度内卷。普贝希（贝伐珠单抗）主要针对实体瘤，截至2023年半年度报告发布日，已在国内获批宫颈癌、非小细胞肺癌等五项适应症。为了避开竞争激烈的国内市场，百奥泰选择在全球多区域及地区开展普贝希的商业化进程，包括将中国地区的权益授予百济神州，将巴西市场销售权授予Biomm，将部分新兴国家的产品商业化权益授予Cipla Gulf FZ LLC，将在美国、欧洲、加拿大及大部分其它BAT1706合作未覆盖的国际市场权益授予Sandoz，将印度尼西亚市场权益授予Mega Lifesciences。较大的竞争压力，促使百奥泰将业绩增长新动力这一重任，落在了后续在研管线上。03在研管线丰富，打造下一个增长点生物类似药公司的成长逻辑，在于持续推出新的产品。只有越早抢占先发优势，才能吃到越多的市场蛋糕。基于此，百奥泰通过持续投入高额的研发费用，布局了丰富的研发管线，借此打造下一个增长点。据业绩预告显示，2023年度，百奥泰研发费用进一步增加，相较上年同期预计增加1亿元至2亿元，除了高度重视药物研发工作以外，公司多个项目处于临床III期，使得临床试验费、技术服务费和研发费用增加。百奥泰的研发管线图片来源：2023年半年度报告从进度上看，百奥泰已有1款药物处于国内上市申请阶段，为抗血栓创新药巴替非班（BAT2094），另有5款药物处于临床III期阶段，其中包括BAT2206（乌司奴单抗）、BAT2306（司库奇尤单抗）、BAT2506（戈利木单抗）3款生物类似药，以及CD20单抗BAT4406F、新一代抗体药物BAT5906。巴替非班是一种肽类的β3整合素受体抑制剂，用于PCI围术期抗血栓，以及其他潜在的缺血性心脏疾病，预计2024年获批上市并开展商业化销售。BAT2206为乌司奴单抗生物类似药，正在开展治疗斑块状银屑病的全球III期临床研究。商业化策略上，百奥泰选择在全球多区域及地区开展BAT2206的商业化进程，包括将美国市场的权益授予Hikma，将俄罗斯和其他独联体国家的权益授予Pharmapark，将巴西市场的权益授予Biomm S.A.。目前，国内乌司奴单抗生物类似药的竞争格局良好，仅有华东医药/荃信生物、石药集团等少数药企布局。图片来源：浙商证券研报BAT2306为司库奇尤单抗生物类似药，针对银屑病、强直性脊柱炎等多种自免适应症，进度在国内处于领先地位，其他竞争对手包括石药集团、甘李药业等，但进度处于早期阶段。BAT2506为戈利木单抗生物类似药，适用于强直性脊柱炎及类风湿性关节炎等免疫疾病患者，当前全球仅有几家药企布局同类药物。此前，百奥泰已与Pharmapark LLC就BAT2506在俄罗斯及其他独联体国家达成合作。在早期管线方面，百奥泰除了聚焦后PD-1时代的肿瘤免疫治疗以外，仍继续布局ADC领域。例如，BAT4406F为百奥泰开发的新一代糖基优化的全人源抗CD20抗体，适应症为视神经脊髓炎谱系等自免疾病；BAT5906为新一代抗体药物，临床前研究显示出比上市药物雷珠单抗更能抑制猴眼部血管新生，可用于治疗湿性年龄相关性黄斑变性、糖尿病性黄斑水肿。在ADC领域，百奥泰已有5款ADC药物进入临床研究阶段,包括BAT8006（FRαADC）、BAT8009（B7H3 ADC）、BAT8010（HER2 ADC）、BAT8008（Trop2 ADC）、BAT8007（Nectin-4 ADC），均针对癌症适应症。其中，除热门靶点HER2竞争激烈外，其余4种ADC药物均具备一定的差异化优势。为了加快推进新药研发，百奥泰还于2023年12月发布了16.4亿元的定增方案，其中有12.89亿元用于新药研发项目，占募集资金总额高达78.62%。结语：从短期看，百奥泰的业绩增长仍要依靠生物类似药的对外授权或上市销售，PD-1抗体药物和ADC管线仍处于早期阶段，最终能否贡献业绩，还有较长的路要走。参考资料：1.百奥泰财报、公告、官网2.中信建投证券、安信证券研报声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。责任编辑 | 蛋黄转载开白 | 马老师 18996384680（同微信）商务合作 |  张武龙 13368443108（同微信） 阅读原文，是受欢迎的文章哦