Semaglutide biosimilar(Jiuyuan Gene)

过去十年，GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）把糖尿病治疗从“控糖为王”推进到“控糖与控重一体化”，并进一步把肥胖症拉入可药物长期管理的主流叙事。注射用多肽类GLP-1RA已以高质量随机对照试验证据确立了机制确定性，但也暴露出供给与使用端的结构性摩擦：产能扩张节奏受限、冷链与注射装置依赖、长期依从性管理成本上升，以及全球可及性不均衡。 口服小分子（非肽）GLP-1RA的兴起，真正要解决的并不只是“能否口服”这一问题，而是把GLP-1这一已被验证的生物学工具迁移到更接近化学药的工业化体系中，更新扩产逻辑、成本结构与全球放量路径。与此同时，小分子属性也带来更硬的安全边界考核，尤其是药物性肝损伤、离靶毒性、代谢产物相关风险以及心电安全问题；一旦出现低频但高影响信号，就可能直接改变项目命运。 这一产业判断已在2026年4月1日得到标志性验证。美国FDA当日批准礼来Foundayo（orforglipron）用于成人长期体重管理，适用于肥胖成人，或合并至少一种体重相关共病的超重成人。口服小分子GLP-1RA由此正式进入标签兑现与商业化放量博弈阶段，并将更直接地面对支付准入问题。 产业逻辑与价值迁移 GLP-1RA的作用机制在注射用semaglutide、tirzepatide等疗法中已被充分验证。从“分子设计-临床定位”的角度看，口服小分子GLP-1RA的潜在比较优势不在机制本身，而在于小分子化更可能体现的制造与供给侧的工业化路径差异所产生的价值：小分子原料药往往可以沿用更成熟的化学合成与片剂产业链，对冷链与注射装置的依赖更低，理论上更容易实现跨区域快速扩产与规模化供给。 但这条赛道的胜负，也因此不再取决于“谁能在4至12周做出漂亮曲线”，而是谁能在36至72周乃至更长疗程中，同时把疗效、耐受性、不良反应导致的停药率、给药限制（如食物影响、空腹要求、滴定复杂度）以及关键安全边界，压进一个可商业化、可复制的“可用窗口”。 orforglipron：体重管理率先落地，糖尿病适应症继续推进 orforglipron（商品名Foundayo）的获批首次以正式标签证明：非肽、每日一次口服的GLP-1RA，已经可以在体重管理主战场进入真正的商业化兑现阶段。FDA同时明确，Foundayo为片剂、每日一次口服，且不需要空腹服用；这一点强化了其相对于严格依赖注射给药或受空腹限制方案在真实世界长期使用中的便利性。 更值得行业重视的是，这次批准并不只是产品事件，也是监管机制事件。FDA在公告中明确指出，Foundayo是Commissioner’s National Priority Voucher（CNPV）试点机制下首个获批的新分子实体，也是该机制下第5个获得批准的产品。CNPV自2025年启动以来已授出18张voucher，并已对其中6个正式申报作出审评决定。从公开披露的信息看，Foundayo是第5项批准结果，也是其中最具标志性的首个新分子实体批准案例。此前公开披露的批准包括Augmentin XR、Hernexeos、Tec-Dara以及更高剂量的semaglutide。 从注册支撑证据看，此次批准的核心依据是体重管理项目，主要由两项随机、双盲、安慰剂对照试验支持，受试者为肥胖成人，或合并至少一种体重相关共病的超重成人；在72周治疗后，Foundayo组较安慰剂组实现了统计学显著且具有临床意义的体重下降。礼来的公开资料显示，这两项关键研究对应的是Ⅲ期ATTAIN-1和ATTAIN-2项目。 ATTAIN-1主要纳入无糖尿病的肥胖或超重成人，其完整结果已发表于《新英格兰医学杂志》，提供了“在不合并糖尿病的人群中，口服小分子GLP-1可以实现双位数减重”的核心注册证据。ATTAIN-2则纳入肥胖或超重且合并2型糖尿病的人群，礼来于2025年8月披露的结果显示，在72周时，最高剂量组体重平均下降22.9磅（10.5%），HbA1c平均下降1.8%。 从体重管理适应症的标签执行层面看，Foundayo的给药方案同样值得关注。FDA公布信息显示，该药起始剂量为0.8mg，至少30天后升至2.5mg，再至少30天后升至5.5mg；随后可根据疗效和耐受性，每隔至少30天进一步上调至9mg、14.5mg或17.2mg。这一方案对应的是其已获批的体重管理用法，渐进式滴定设计延续了GLP-1类药物控制胃肠道不良反应的基本思路，而“口服、每日一次、无需空腹”的组合，则使其在真实世界长期使用场景中更具可执行性。 获批并不意味着安全边界问题已经消失。FDA已在公开信息中提示，Foundayo标签包含甲状腺C细胞肿瘤盒装警告，并列出胰腺炎、严重胃肠道反应、容量不足导致的急性肾损伤、低血糖、过敏反应、2型糖尿病患者的视网膜病变、急性胆囊疾病以及麻醉或深镇静期间肺误吸等警示与注意事项，且不应与另一种GLP-1RA联用。对口服小分子GLP-1赛道而言，这意味着便利性改善已经通过标签得以确认，但长期风险管理同样被更明确地写入产品生命周期。 在体重管理适应症率先落地之后，orforglipron在糖尿病治疗方面的临床价值仍然值得继续观察。ACHIEVE系列临床研究是判断orforglipron能否成为代谢疾病基础治疗之一的重要依据。 ACHIEVE-1作为安慰剂对照Ⅲ期研究，礼来公开披露其使HbA1c平均下降1.3%~1.6%，并伴随体重下降，且总体安全性特征与注射用GLP-1类药物既有认知一致。ACHIEVE-2中，orforglipron在以metformin为基础治疗的人群中，对比dapagliflozin实现更优降糖效果，HbA1c降幅最高达1.7%，而dapagliflozin为0.8%。这类结果说明，orforglipron在糖尿病治疗场景下并不是单纯依赖减重带来间接获益，而是具备作为独立口服GLP-1治疗选择的潜力。 更关键的是，ACHIEVE-3已经把比较对象从安慰剂推进到已上市口服GLP-1。礼来于2026年2月公布并发表于《柳叶刀》的完整结果显示，在52周头对头研究中，orforglipron 36mg组HbA1c降幅为2.2%，而oral semaglutide 14 mg组为1.4%；体重下降分别为19.7磅（9.2%）与11.0磅（5.3%）。换言之，orforglipron不仅在“是否有效”层面站得住脚，更在“与已上市口服GLP-1相比是否更有竞争力”这一真正决定市场格局的问题上给出了积极答案。 因此，本次FDA先批准体重管理适应症，对糖尿病适应症的推进显然构成利好。利好之处在于，分子本身、制剂工业化路径、部分长期安全性认知以及与FDA的沟通路径都已明显前移；而糖尿病适应症后续能否顺利推进，仍有待其独立申报与审评进程给出答案。 后续梯队：竞争核心转向长期可用窗口 在orforglipron之外，多家跨国药企与生物技术公司正以不同路径推进口服小分子GLP-1RA。这一梯队的共同任务，是把“短期体重下降或HbA1c下降信号”转化为可持续、可复制、可支付的长期治疗体验。 CT-996（Roche/Genentech）代表大型跨国药企将口服小分子GLP-1RA纳入系统布局的路径。其目前最明确的公开高质量数据主要来自早期临床：Roche/Genentech披露的PhaseⅠ结果显示，4周时体重下降具有统计学意义，并支持每日一次口服给药。对CT-996这类项目而言，短期读数吸睛还不够，尚需在后续更长期疗程中，取得滴定策略在疗效、耐受性和停药率之间的稳定平衡。 Aleniglipron（Structure Therapeutics；原GSBR-1290）则把竞争拉到了更接近真实世界的时间轴。公司在2025年12月披露的36周PhaseⅡb ACCESS数据显示，其高剂量组实现了两位数安慰剂校正体重下降，同步披露了与不良事件相关的停药情况。这类数据不只展示了“减得更多”，还把“曲线是否可持续、患者是否能坚持、耐受性是否可产品化”从概念变成可量化对象。 Elecoglipron（AstraZeneca/Eccogene；AZD5004/ECC5004）代表“区域来源创新+跨国平台推进”的另一条路径。Eccogene于2026年2月披露中国PhaseⅠb topline结果，AstraZeneca则在2025年全年业绩材料中写明将其推进至Ⅲ期。也就是说，这一项目正朝着更关键的注册路径推进。在高度拥挤的口服减重市场，产品推进至Ⅲ期临床试验固然重要，但最终排序仍将取决于标签友好度、长期留存率与真实世界可用窗口。 中国力量：本土推进与跨境授权同步抬升 口服小分子GLP-1RA赛道有一个值得重视的变化：中国企业在若干资产上实现了从早期临床推进到注册性研究、再到跨境授权交易的连续动作。 以CX11（VCT220）为例，箕星药业于2026年1月公开表示，该项目正在美国开展Ⅱ期临床，在中国由闻泰医药推进注册性Ⅲ期临床试验；箕星药业持有该产品全球（不含大中华区）开发与商业化权益。这一“中国推进注册性研究、海外主体承接全球开发”的结构，说明中国创新已不只是提供候选分子，而是在代谢病小分子创新、临床执行与跨境交易组织能力等方面形成更强的国际存在感。 在更广泛的中国管线中，恒瑞HRS-7535、华东医药HDM1002（conveglipron）以及歌礼制药ASC30等项目，分别代表了不同层面的口服小分子GLP-1RA竞争策略。HDM1002的首次人体研究已公开发表于同行评议期刊，提示其呈线性药代特征，且标准化高脂餐对系统暴露影响不显著；这类“食物影响可控”的属性，对减少严格空腹给药带来的依从性摩擦极具现实意义。ASC30则采取“肥胖先行、糖尿病扩展”的策略，公司于2026年1月披露已在美国启动13周Ⅱ期糖尿病研究，并回顾其13周美国肥胖Ⅱ期研究中观察到具有临床意义的安慰剂校正体重下降及较低AE相关停药率。 一品红APH01727已获得国内临床试验批准，拟用于2型糖尿病和超重/肥胖体重管理等方向，但目前仍属于临床早期储备。 安全边界与失败教训 在一片口服制剂研发热潮中，最容易被忽略的事实是：非肽小分子给药更便利、供应更灵活，安全评估却面临更严苛的考验。 Pfizer的danuglipron于2025年4月终止开发，直接诱因是出现潜在药物性肝损伤个案，停药后恢复，但仍触发公司全面评估并最终作出终止决定。这个事件把“肝安全边界”从抽象风险重新拉回硬约束，也让市场意识到，口服小分子GLP-1RA的风险谱不止于胃肠道反应与停药率。 另一类失败，则源于产品化数据不够“吸金”。Terns的TERN-601在2025年10月公布12周Ⅱ期数据后停止推进。公开信息显示，其最高placebo-adjusted体重下降约4.6%，但不足以维持资本继续投入的信心。在竞争高度拥挤的口服市场，研发失败并不一定需要灾难性毒性；有时“疗效不够尖锐+停药率不够漂亮+长期窗口不够优雅”，就足以让项目失去资本与资源配置。 监管审评的双重逻辑 监管层面对口服小分子GLP-1RA的审评，正在形成清晰的双层框架。 第一层是安全性的硬门槛。审评逻辑将同时叠加糖尿病药物总体安全性评估框架与体重管理药物长期有效性、安全性要求。对于小分子而言，心电安全、离靶作用、代谢产物相关毒性以及肝安全监测，往往比肽类制剂更具结构性审评意义。danuglipron因肝损伤个案终止开发，正是这一门槛的残酷注脚。 第二层是标签的可执行性。同样的分子，不同说明书可能导向完全不同的商业命运。给药要求（空腹还是非空腹）、滴定策略（快速加量还是缓慢爬坡）、不良反应管理（胃肠道反应如何应对）、监测要求（肝功监测频率）——这些“标签语言”直接决定了医生开方的便利度和患者长期坚持的可能性。Foundayo此次获批后所呈现出的“每日一次、无需空腹、逐级滴定”标签，事实上已经把这层竞争提前具象化。未来一到两年，真正决定赛道格局的，未必只是短期试验曲线，而是说明书对上述要点的具体落点。 ★★★ 结语 ★★★ 口服小分子GLP-1RA未必能全面替代最强的注射方案，却很可能显著扩大可治疗人群，尤其是在对注射抵触、冷链不稳定、装置获取不便，或长期管理依从性受限者。它也可能把代谢慢病管理推向更组合化的未来，使GLP-1RA与其他口服小分子机制在同一处方框架里实现更灵活的共病管理。 这场竞赛的胜负逻辑也正在从“单点疗效”迁移到“系统工程指标”：长期曲线的可持续性、停药率的可控性、给药约束的友好程度、安全边界的可管理性，以及供应链弹性带来的全球放量能力，正在共同定义下一代GLP-1的产业版图。orforglipron在美国体重管理适应症上的获批，已经给出了第一份具有行业标杆意义的答案：口服小分子GLP-1RA不仅能够完成技术验证，而且能够以正式批准产品的形态进入主流市场。接下来，CT-996、aleniglipron、elecoglipron以及一批中国资产的推进速度，将决定“口服小分子GLP-1”究竟只是少数头部产品的领先突破，还是一次足以改写全球代谢慢病治疗可及性的供给侧重构。至于orforglipron本身，未来真正值得继续观察的，不只在其减重市场的商业兑现能力，更在于其糖尿病适应症能否沿着ACHIEVE系列证据链顺利推进，最终形成覆盖减重与降糖双场景的口服基础治疗平台。 （作者为泓惠医药科技（北京）有限责任公司首席科学家） 编辑：陈丽娜 校对：范晓艳 版式：李晚晚 审核：马   飞 首个国产创新核药获批，本土管线换道超车战“蓝海” 大输液集采正式落地！科伦、华润双鹤、石四药等龙头在如何布局？ 叮！您有一份最新的医药经济报，等待阅读 www.yyjjb.com.cn 洞悉行业趋势 长按关注医药经济报 《中国处方药》 学术公众号 聚焦药学学术和循证研究 长按关注中国处方药 《医药经济报》 终端公众号 记录药品终端产经大事件 长按关注21世纪药店