PRAME(Myrio Therapeutics)

文章1：柳叶刀-Afami-cel治疗晚期滑膜肉瘤和粘液样圆细胞脂肪肉瘤 （SPEARHEAD-1）：一项国际、开放标签、2 期临床 Afami-cel是一种针对MAGE-A4癌症靶点的工程化T细胞受体（TCR）T细胞疗法，2024年8月1日美国FDA批准其在研工程化T细胞疗法Tecelra（afami-cel）用于二线治疗既往接受过化疗治疗的不可切除或转移性滑膜肉瘤成人患者，这些患者的肿瘤表达黑色素瘤协同抗原4（MAGEA4），且HLA-A*02:01P阳性、HLA-A*02:02P阳性、HLA-A*02:03P阳性、HLA-A*02:06P阳性。Afami-cel为首款用于治疗实体瘤的工程化T细胞疗法，也是十多年来治疗滑膜肉瘤的首个有效疗法。 首先来看Afami-cel去年4月份发表在Lancet的临床数据，滑膜肉瘤和黏液样脂肪肉瘤是罕见的间充质恶性肿瘤，占所有软组织肉瘤的5-10%。这些肿瘤对化疗最初敏感，但一旦转移，预后极差。既往研究显示，转移性滑膜肉瘤或黏液样脂肪肉瘤患者的5年生存率很低。 1、患者基线情况 52名患者中，44名患有滑膜肉瘤，8名患有黏液样脂肪肉瘤。患者接受过中位数为3线的既往系统治疗。中位随访时间为32.6个月。 患者在接受清淋化疗后接受afami-cel（transduced dose range 1·0×10⁹–10·0×10⁹ T cells），单次静脉注射。 2、有效性 总缓解率为37%（19/52），均为PR；其中滑膜肉瘤患者为39%（17/44），黏液样脂肪肉瘤患者为25%（2/8）。中位缓解持续时间在滑膜肉瘤患者中为11.6个月，黏液样脂肪肉瘤患者为4.2个月。 3、安全性 71%的患者（37/52）出现CRS，其中1例为3级。最常见的3级或以上不良事件是细胞减少症，包括淋巴细胞减少症（96%）、中性粒细胞减少症（85%）和白细胞减少症（81%）。未发生治疗相关死亡。 4、治疗有效/无效体内扩增差异 在SPEARHEAD-1研究中，afami-cel的细胞扩增水平和持久性在有效患者和无效患者之间存在显著差异。afami-cel细胞在有效患者中的持久性更强，部分患者的细胞扩增水平在输注后18个月仍可检测到，而无效患者的细胞扩增水平通常在较短时间内降至检测下限。 这项临床研究结果支持afami-cel作为一种潜在的有效治疗选择，用于治疗对先前蒽环类或异环磷酰胺治疗无效的HLA-A02阳性和MAGE-A4阳性滑膜肉瘤患者。但afami-cel定价为72.7万美元（约合520万人民币），普通人大多用不起，可及性较差。 文章2：Nature medicine-HLA-A*02+ 患者 PRAME+晚期实体瘤的自体 T 细胞疗法临床1期结果 PRAME是一种在多种实体瘤中表达的癌/睾丸抗原，其在健康组织中的表达有限，因此是一个有潜力的肿瘤治疗靶点。IMA203是一种针对PRAME的TCR工程化T细胞疗法，通过优化TCR的亲和力和配对稳定性，提高了对PRAME的识别能力。 一项多中心、开放标签、3+3剂量递增/递减的I期临床试验，分为剂量递增的1a期和剂量扩展的1b期。 1、临床试验流程 在2019年4月17日至2022年12月7日期间，共筛选了399名患者，其中85名HLA-A*02:01+且PRAME+的患者接受单采，最终40名患者接受了TCRT治疗。在剂量递增的1a期中，共有27名患者接受了治疗，涉及四个剂量水平（DLs），范围为0.04×10^9/m2到1.2×10^9/m2个TCR T细胞。在剂量扩展的1b期中，纳入13名患者，旨在进一步评估DL4和更高的DL5（1.2×10^9/m2到4.7×10^9/m2个TCR T细胞）。 2、基线和不良事件小结 40名患者接受了IMA203治疗，中位年龄53.5岁，16例黑色素瘤（包括皮肤黑色素瘤11例、葡萄膜黑色素瘤3例、黏膜黑色素瘤1例、未知原发灶黑色素瘤1例），滑膜肉瘤8例，头颈部鳞状细胞癌5例，卵巢癌4例，7例其他肿瘤（包括胆管癌、小细胞神经内分泌肺癌、恶性周围神经鞘瘤、非小细胞肺癌、胰腺神经内分泌肿瘤、胸腺癌和子宫癌各1例）。60%的患者基线时乳酸脱氢酶（LDH）水平高于正常上限；42.5%的患者有肝转移，20%的患者有脑转移，且在治疗前均为无症状且稳定的。中位既往治疗线数为4。中位肿瘤负荷（靶病灶直径总和）108.9mm。 接受治疗的患者中，2例（4.9%）观察到严重的CRS，但没有发生严重的神经毒性。未达到MTD。 3、IMA203在多种肿瘤类型中显示出深度的客观反应，并在黑色素瘤中展现出深度且持久的反应 在40名接受IMA203治疗的患者中，总反应率（包括未确认和确认的反应）为52.5%，确认的客观反应率为28.9%。中位反应持续时间为4.4个月，范围为2.4至23.0个月。 PRAME mRNA在多种肿瘤类型中的表达 高PRAME表达的患者更有可能获得深度反应，且反应持续时间更长。 IMA203应用后全身转移病灶的缩小（患者38、34、14） 4、 所有瘤种及不同剂量水平（DLs）下的黑色素瘤的疗效 这项研究验证了PRAME作为实体瘤治疗靶点的潜力，也为TCR工程化T细胞疗法在实体瘤治疗中的应用提供了重要的临床数据支持。 文章3：用 NY-ESO-1 特异性 TCR T 细胞治疗转移性非小细胞肺癌：病例报告 1、纳入患者基线 研究纳入了4名表达HLA-A2且肿瘤组织中表达NY-ESO-1抗原的NSCLC患者。患者清淋后接受NY-ESO-1特异性TCR-T细胞输注，并在输注后接受IL-2治疗。 2、NY-ESO-1 特异性 TCR-T治疗过程  从患者外周血中分离单个核细胞（PBMCs），通过抗CD3抗体和重组IL-2刺激后，用携带NY-ESO-1特异性TCR的逆转录病毒载体进行转导。转导后的T细胞在体外扩增后用于回输。通过定量实时PCR和流式细胞术检测TCR-T细胞在体内的持久性和免疫反应。 3、临床评估 在4名接受治疗的患者中，1名44岁的女性肺腺癌患者（患者2）表现出部分缓解（PR），持续了4个月。她的Karnofsky表现状态（KPS）从50提高到90，且药物敏感性恢复。其他3名患者未观察到明显的临床反应。 患者2在接受第一次TCR-T细胞输注后，肿瘤标志物（CEA、CA125和CA199）水平下降，但随后又上升。第二次输注后也观察到类似模式。输注后，患者外周血中CD4+ T细胞比例增加，而CD8+ T细胞比例下降。IFN-γ水平在输注后第2周达到峰值，随后逐渐下降。 所有患者均未出现严重的不良事件。常见的不良事件包括发热、贫血和白细胞减少，这些症状在对症治疗后得到缓解。没有观察到明显的CRS。 4、外周血中NY-ESO-1 TCR-T拷贝和IFNγ的变化 在4名患者中，1名患者表现出部分缓解，表明这种治疗可能对某些晚期NSCLC患者有效。TCR-T细胞在体内的持久性有限，这可能是肿瘤复发的原因之一。 文章4：JCO-靶向MAGE-A3的MHC II类限制性T细胞受体（TCR）进行基因修饰的CD4+ T细胞治疗转移性癌症的安全性和有效性 MAGE-A3是一种癌症生殖系抗原，在多种癌症类型中高表达，在正常组织中表达有限。由于其在肿瘤细胞中的特异性表达，MAGE-A3成为癌症免疫治疗的潜在靶点。 1、患者基线 筛选18至70岁的转移性或局部晚期难治性/复发性癌症患者，要求HLA-DPB1*0401阳性，且肿瘤细胞中MAGE-A3阳性细胞比例超过50%。 通过白细胞分离术从患者血液中分离外周血淋巴细胞（PBLs），去除CD8+ T细胞后，用OKT3抗体刺激并用γ-逆转录病毒载体转导，使其表达针对MAGE-A3的HLA-DPB1*0401限制性TCR。 接受环磷酰胺和氟达拉滨预处理，随后接受单次静脉输注基因修饰的CD4+ T细胞，并在细胞输注后接受高剂量IL-2治疗。 细胞剂量从10^7个细胞开始，以半对数增量递增，最高达到约10^11个细胞。共有17名患者（包括黑色素瘤、宫颈癌、食管癌、尿路上皮癌、骨肉瘤、乳腺癌、滑膜肉瘤和肛管鳞状细胞癌）接受了治疗，其中9名患者接受了最高剂量水平的治疗。 所有患者均接受过至少一种标准一线治疗，且肿瘤细胞中MAGE-A阳性细胞比例超过50%。患者被分为低剂量组（细胞剂量0.001至3×10^10细胞）和高剂量组（约10^11细胞） 低剂量组1名患者6（宫颈癌）达到完全缓解（持续>29个月）；高剂量组3名患者（9、11、16）达到部分缓解，分别持续4个月、>18个月和4个月 2、影像学疗效评估 患者6转移性宫颈癌，接受2.7×10^9个MAGE-A3 TCR转导的CD4+ T细胞治疗后，观察到客观完全缓解，且持续时间超过29个月。 患者11转移性尿路上皮癌，接受78×10^9个MAGE-A3 TCR转导的CD4+ T细胞治疗后，观察到客观部分缓解，持续时间超过19个月。 患者16转移性骨肉瘤，接受了123×10^9个MAGE-A3 TCR转导的CD4+ T细胞治疗后，观察到客观部分缓解，持续时间4个月。 3、血清因子变化 小结 在癌症治疗领域，T细胞疗法正不断刷新我们的认知，这些研究不仅展示了TCRT在实体瘤治疗中的潜力，也提醒我们，个体化治疗和精准靶向是未来癌症治疗的重要趋势。随着技术的不断进步和临床研究的深入，T细胞疗法有望为更多癌症患者带来希望。 参考文献： 1：D'Angelo SP, Araujo DM, Abdul Razak AR, et al. Afamitresgene autoleucel for advanced synovial sarcoma and myxoid round cell liposarcoma (SPEARHEAD-1): an international, open-label, phase 2 trial. Lancet. 2024;403(10435):1460-1471. doi:10.1016/S0140-6736(24)00319-2. 2：Wermke M, Araurjo DM, Chatterjee M, et al. Autologous T cell therapy for PRAME+ advanced solid tumors in HLA-A*02+ patients: a phase 1 trial. Nat Med. Published online April 9, 2025. doi:10.1038/s41591-025-03650-6. 3：Xia Y, Tian X, Wang J, et al. Treatment of metastatic non-small cell lung cancer with NY-ESO-1 specific TCR engineered-T cells in a phase I clinical trial: A case report. Oncol Lett. 2018;16(6):6998-7007. doi:10.3892/ol.2018.9534. 4：Lu YC, Parker LL, Lu T, et al. Treatment of Patients With Metastatic Cancer Using a Major Histocompatibility Complex Class II-Restricted T-Cell Receptor Targeting the Cancer Germline Antigen MAGE-A3. J Clin Oncol. 2017;35(29):3322-3329. doi:10.1200/JCO.2017.74.5463. 推文用于传递知识，如因版权等有疑问，请于本文刊发30日内联系医药速览。 原创内容未经授权，禁止转载至其他平台。 ©2021 医药速览 保留所有权利 往期链接 “小小疫苗”养成记 | 医药公司管线盘点  人人学懂免疫学| 人人学懂免疫学（语音版） 综述文章解读 | 文献略读 | 医学科普|医药前沿笔记 PROTAC技术| 抗体药物| 抗体药物偶联-ADC 核酸疫苗 | CAR技术| 化学生物学 温馨提示 医药速览公众号目前已经有近12个交流群（好学，有趣且奔波于医药圈人才聚集于此）。进群请扫描上方二维码，备注“姓名/昵称-企业/高校-具体研究领域/专业”，此群仅为科研交流群，非诚勿扰。 简单操作即可星标⭐️医药速览，第一时间收到我们的推送 ①点击标题下方“医药速览”   ②至右上角“...”  ③点击“设为星标