IBI-354

回顾2024年度ADC药物在胃癌领域的前沿进展。 抗体药物偶联物（ADC）由单克隆抗体、细胞毒性载药以及连接子偶联而成，兼具抗体的靶向特异性和载药的高毒性，显著提高抗肿瘤治疗的获益风险比，是近年来肿瘤精准治疗的前沿研究方向之一。靶向HER2的ADC药物的问世率先开启了胃癌ADC药物治疗的新时代。另外，Claudin18.2、TROP2等均在胃癌患者中过表达，使其成为ADC研发赛道的热门靶点。2024年，多项聚焦于HER2、Claudin18.2、TROP2等靶点的ADC药物的临床研究均取得了令人瞩目的成果，不仅为晚期胃癌患者带来了新的希望，也为未来的研究指明了新的方向。值此辞旧迎新之际，万象更新之时，医学界肿瘤频道特邀浙江大学医学院附属邵逸夫医院潘宏铭教授回顾2024年度ADC药物在胃癌治疗领域的重要进展，以启迪临床实践。 HER2篇 德曲妥珠单抗成功在中国获批上市，丰富HER2阳性晚期胃癌后线治疗选择 自曲妥珠单抗在HER2阳性晚期胃癌中取得成功以来，近十余年HER2一直是胃癌临床研究的经典靶点。然而，胃癌的抗HER2治疗探索历程颇为曲折，在乳腺癌中取得显著获益的双靶治疗方案、小分子酪氨酸激酶抑制剂、传统ADC药物等在胃癌的研究均折戟。直到新一代ADC药物（如德曲妥珠单抗、维迪西妥单抗）的出现才为HER2阳性晚期胃癌的后线治疗带来新的突破。如DESTINY-Gastric01研究中，德曲妥珠单抗后线治疗相比化疗将HER2阳性晚期胃癌患者的中位总生存期（OS）延长至1年以上（12.5个月 vs 8.4个月，P=0.01，HR=0.59），打破了HER2阳性晚期胃癌后线治疗的生存瓶颈[1]。随后开展的DESTINY-Gastric02研究进一步证实了德曲妥珠单抗在西方人群的显著疗效和安全性[2]。 DESTINY-Gastric06研究则作为中国桥接注册试验，纳入既往接受过至少两种治疗方案（包括氟尿嘧啶和铂类药物）的HER2阳性晚期胃癌中国患者，进一步评估德曲妥珠单抗的疗效和安全性。令人欣喜的是，2024年ESMO ASIA公布的最终分析，DESTINY-Gastric06研究取得了与DESTINY-Gastric01一致的临床获益，尽管入组患者基线特征相比DESTINY-Gastric01研究更差，且受到COVID-19影响。 截至2023年6月16日，95例意向治疗患者入组，其中73例经中心实验室评估为HER2阳性（IHC 3+或IHC 2+/IHC+）纳入全分析集（FAS）。经中心确认的HER2阳性（IHC 3+和IHC2+/ISH-）晚期胃癌患者中，删除4例因COVID-19死亡的病例后，敏感性分析的中位OS达12.4个月；独立中心审查（ICR）确认的中位缓解持续时间（DoR）为6.7个月，中位无进展生存期（PFS）为5.7个月，客观缓解率（ORR）为28.8%，ICR确认的HER2 IHC 3+患者ORR为32.1%，ICR确认的HER2 IHC 2+/ISH+患者ORR为20.0%，研究者（INV）确认的ORR为37.0%[3]。 图1. DESTINY-Gastric06研究的OS结果 DESTINY-Gastric系列研究成果共同证实德曲妥珠单抗在不同种族人群HER2阳性晚期胃癌的确切疗效。基于这些出色表现，德曲妥珠单抗已经成功在日本、韩国、欧美、中国等国家和地区成功获批HER2阳性晚期胃癌适应证。目前，德曲妥珠单抗被《CSCO胃癌诊疗指南（2024）》作为HER2阳性晚期胃癌三线及三线以上治疗的III级推荐（2A类证据），同时也是美国临床肿瘤学会（ASCO）、美国国立综合癌症网络（NCCN）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）相关指南中目前唯一推荐用于HER2阳性晚期胃癌≥二线治疗的ADC药物。 放眼全球，德曲妥珠单抗通过DAR高达8的优化设计，打破了最优DAR为2-4的传统观念；而拓扑异构酶I抑制剂DXd的使用突破了微管抑制剂抗肿瘤谱狭窄的瓶颈，使得晚期胃癌的治疗进入ADC时代。聚焦国内，维迪西妥单抗的出现重新定义了胃癌HER2阳性，由以往的IHC3+或FISH阳性拓展到IHC 2+/3+，开启了国内ADC药物治疗晚期胃癌的序幕。 最近一年中，多种国产ADC药物，如FS-1502、GQ1005、IBI354等，也在HER2阳性晚期胃癌经治患者中展现了令人期待的抗肿瘤疗效。 一项开放标签、多中心、两个队列的II期研究显示，在既往接受≥1种治疗方案、HER2阳性（IHC 3+或2+/FISH+）晚期胃癌患者中，FS-1502≥3线治疗（队列1）的ORR为37.5%，中位PFS和OS分别为4.3个月和10.0个月。FS-1502二线治疗的ORR为52.6%，中位PFS和OS分别为4.4个月和14.6个月[4]。 GQ1005的首次人体试验中纳入了26名HER2表达（IHC2+/3+）胃癌患者，14例接受过曲妥珠单抗治疗，6例接受了其他HER2 ADC治疗，4例接受了HER2 TKIs治疗，GQ1005后线治疗的ORR、疾病控制率（DCR）和6个月PFS率分别为33.3%、80.0%和70.0%[5]。 一项多中心、I期研究中报告了IBI354在HER2表达晚期胃肠癌（结直肠癌、胆道癌、胃癌以及其他胃肠癌）患者的安全性和有效性。共纳入34例患者，IBI354后线治疗的ORR为55.9%，DCR为91.2%[6]。 未来，随着对HER2阳性胃癌生物学特性的深入理解，以及对ADC药物作用机制及其优化方案的进一步探索，我们有理由相信，ADC药物将在胃癌治疗领域发挥更加重要的作用，为患者带来更多的生存希望和生活质量的提升。 ADC联合治疗策略为HER2阳性晚期胃癌开辟新的治疗前景 一方面，后线治疗取得的显著成功进一步推动着ADC药物在更前线、更广泛人群的探索；另一方面，基于KEYNOTE-811研究（2024 ESMO公布的最终分析显示，随着中位随访时间延长，全人群OS获益保持，达到了预设的显著性边界；但在CPS＜1人群中，帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗仍然无法带来更多获益[7]），免疫治疗联合靶向及化疗已经成为HER2阳性晚期胃癌的标准一线治疗方案，为靶免化联合方案的前线应用带来更多信心。2024年度多项聚焦于ADC药物联合化疗±免疫方案一线用于HER2阳性晚期胃癌的临床研究取得了令人期待的研究成果。 Ib/II期DESTINY-Gastric03研究则评估了德曲妥珠单抗单药或联合方案的安全性和初步抗肿瘤活性。研究中患者入组后分别接受6种治疗方案：德曲妥珠单抗单药（6.4mg）、德曲妥珠单抗（6.4mg）+5-FU/卡培他滨、德曲妥珠单抗（6.4mg）+5-FU/卡培他滨+帕博利珠单抗、德曲妥珠单抗（6.4mg）+帕博利珠单抗、德曲妥珠单抗（5.4mg）+5-FU/卡培他滨+帕博利珠单抗，以及标准治疗（曲妥珠单抗+5-FU/卡培他滨+顺铂/奥沙利铂）[8]。DESTINY-Gastric03研究的结果将为为后续III期研究提供重要的参考依据。 此外，根据2024 ASCO GI大会公布的最新研究设计，维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗及化疗/曲妥珠单抗一线治疗的II/III期研究正在开展中；DESTINY-Gastric03研究方案的第二部分新增一个治疗臂，并增加了第三部分，将评估德曲妥珠单抗联合氟尿嘧啶类和Volrustomig（MEDI5752，一种PD-1/CTLA-4双特异性抗体）用于HER2阳性和HER2低表达（IHC 2+/ISH−或IHC 1+）晚期胃癌患者的疗效和安全性。期待更多研究成果的公布进一步推动ADC联合方案在更早线胃癌患者的临床应用，为HER2阳性乃至HER2低表达晚期胃癌患者开辟更为广阔的治疗道路。 CLDN18.2篇 多种CLDN18.2 ADC药物已然入局，或将为晚期胃癌患者增加新的治疗选择 CLDN18.2是胃癌领域继HER2之后的又一“明星”靶点，正常情况下，通常埋藏在胃黏膜中，表达水平有限。但在恶性肿瘤发生后，肿瘤细胞表面的CLDN18.2表位暴露出来，成为特定治疗靶点。目前，单克隆抗体、CAR-T细胞、双特异性抗体和ADC四大类药物在CLDN18.2研发赛道激烈角逐。单抗Zolbetuximab已经在日本获批HER2阴性、CLDN18.2阳性晚期/复发胃癌适应症，同时多款单抗也进入III期临床阶段；而CAR-T细胞及双特异性抗体的研发仍处于早期阶段；CLDN18.2 ADC药物的研发也进入了III期临床阶段。 CMG901（AZD0901）是一种潜在同类首创、靶向CLDN18.2的ADC药物，由人源化CLDN18.2抗体通过可裂解连接子与单甲基auristatin E（MMAE）偶联而成。此前在2023年ASCO GI大会和11月的全体大会系列会议中已经公布过I期研究中晚期胃癌患者的疗效结果和安全性。2024年ASCO大会的全体大会系列会议进一步更新了该研究结果，2.2mg/kg、2.6mg/kg、3.0mg/kg三个剂量组的确认ORR分别为48%、24%和38%；中位PFS分别为4.8个月、3.3个月和9.9个月；中位OS分别为11.8个月、11.5个月和11.1个月，进一步展现了CMG901（AZD0901）在CLDN18.2高表达晚期经治胃癌患者的卓越疗效，并且随着随访时间延长，未观察到新的安全性信号[9]。 图3. CMG901用于晚期经治胃癌患者的PFS和OS结果 2024年ASCO大会中还公布了CLDN18.2 ADC药物ATG-022和LM-302的相关研究结果[10,11]。 一项针对晚期实体瘤患者的I期、多中心、开放标签研究显示，纳入7例胃癌患者，3例确认为CLDN18.2阳性。1例患者在ATG-022 0.9mg/kg剂量下维持疾病稳定（SD），肿瘤缩小超过6个月（仍在接受治疗）；1例患者（CLDN18.2表达待确定）在1.8mg/kg剂量下观察到部分缓解（PR）；在2.4 mg/kg剂量下，CLDN18.2阴性胃癌患者中观察到完全缓解（CR）。 一项包括剂量递增和剂量扩展阶段I/II期研究显示，截至2023年11月15日，共纳入36例既往接受过至少两种或以上其他疗法的晚期胃癌患者，LM-302治疗后观察到11例PR和16例SD，ORR为30.6%，DCR为75.0%。中位PFS为7.16个月。中位OS未达到，6个月OS率为95.0%。 SHR-A1904由针对CLDN18.2的IgG1单抗、可裂解连接子和拓扑异构酶I抑制剂组成。2024年ESMO大会公布的一项I期研究显示，在CLDN18.2阳性晚期胃癌经治患者中，SHR-A19041 6.0 mg/kg剂量组的ORR和DCR分别为55.6%和88.9%；8.0mg/kg剂量组的ORR和DCR分别为36.7%和86.7%。安全性方面，SHR-A1904显示出良好的耐受性，并未达到最大耐受剂量（MTD）[12]。 图4. SHR-A1904用于晚期经治胃癌患者的肿瘤缓解情况 2024年ESMO GI大会公布了IBI343治疗晚期胃癌的I期研究结果。截至2024年1月15日，共纳入159例患者。截至2024年3月29日，共有89例CLDN18.2中度至高度表达（通过IHC检测，≥40%肿瘤细胞膜染色强度≥2+），ORR为32.6%，DCR为80.9%[13]。 在CLDN18.2（2+/3+≥40%）患者中，6mg/kg剂量组的ORR和DCR分别为31.2%和89.6%，中位PFS为5.6个月；8mg/kg剂量组分别为41.4%、82.8%和5.5个月。 在CLDN18.2（2+/3+ ≥75%）的患者中，6 mg/kg剂量组的ORR和DCR分别为36.7%和93.3%，中位PFS为6.8个月；8 mg/kg剂量组分别为47.1%、88.2%和5.5个月。 图5. IBI343治疗晚期胃癌的肿瘤缓解情况 总之，CLDN18.2靶点的成药性已经经过Zolbetuximab的验证，有望成为胃癌第二个精准治疗靶点。目前，多种CLDN18.2 ADC药物在晚期胃癌中展现了较好的有效性和安全性，相信随着III期临床研究结果的公布，将为晚期胃癌患者带来更强效的治疗选择，进一步改善胃癌患者的生存结局。 TROP2篇 TROP2在多种实体瘤中广泛表达，与不良预后紧密相关，近年来已成为ADC药物研发的热门靶点。2024年AACR年会中公布了TROP2 ADC药物芦康沙妥珠单抗用于晚期经治胃癌患者的II期拓展研究成果。KL264-01研究共纳入48例患者入组，中位随访时间为14.2个月。其中，半数患者既往接受过一线治疗，另一半患者既往接受过≥2线治疗；83.3%的患者曾接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗。结果显示，芦康沙妥珠单抗单药治疗的ORR为22.0%，DCR达80.5%，中位DoR为7.5个月[14]。这些研究成果初步验证了芦康沙妥珠单抗用于晚期经治胃癌患者的显著疗效。 总结 随着胃癌治疗领域ADC药物的不断涌现，不同靶点ADC药物研发赛道的竞争变得愈发激烈。HER2 ADC药物已经引领胃癌领域进入ADC药物治疗的新时代，而关于HER2 ADC药物联合治疗策略的临床研究也在不断深入，预期将进一步改变胃癌的治疗模式。除了HER2、CLDN18.2也成为胃癌治疗中一个充满希望的靶点，多款针对CLDN18.2的ADC药物在晚期胃癌治疗中展现出积极的探索成果，预期能够为晚期胃癌的临床治疗提供更多选择。随着对肿瘤生物学特性的进一步认识，以及药物设计和制造技术的不断进步，我们相信，ADC药物将在胃癌治疗领域扮演越来越关键的角色。2024年的年度盘点只是起点，仅仅是一个开始，未来还有更多值得期待的进展和突破。 专家简介 潘宏铭 教授 浙江大学医学院附属邵逸夫医院 浙江大学求是特聘医师、博士生导师，肿瘤内科学科带头人 国家合理用药专家委员会委员 国家卫健委继教中心肿瘤学综合组组长  中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会候任主任委员 中国临床肿瘤学会常务理事 CSCO肿瘤营养治疗专家委员会主任委员 CSCO支持和康复专家委员会候任主任委员 浙江省肿瘤靶向治疗技术指导中心主任 浙江省抗癌协会人工智能肿瘤诊疗专委会 发表中英论文120余篇，主持和参加临床试验260多项，主编《肿瘤化疗的毒副反应和防治》、《肿瘤内科诊治策略》和《肿瘤内科合理治疗和用药技巧》等， 主持制订《中国肿瘤患者营养治疗指南》、《消化道肿瘤合理用药指南》等， 主持国家重大新药创制专项、国家自然科学基金和浙江省重大科技专项等省部级以上课题10多项。 参考文献： [1]Shitara K, Bang YJ, Iwasa S, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Gastric Cancer. N Engl J Med. 2020 Jun 18;382(25):2419-2430. [2]Van Cutsem E, di Bartolomeo M, Smyth E, et al. Trastuzumab deruxtecan in patients in the USA and Europe with HER2-positive advanced gastric or gastroesophageal junction cancer with disease progression on or after a trastuzumab-containing regimen (DESTINY-Gastric02): primary and updated analyses from a single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol. 2023 Jun 14:S1470-2045(23)00215-2. [3]Shen L, Chen P, Lu J, et al.Trastuzumab deruxtecan in Chinese patients with previously treated HER2-positive locally advanced/metastatic gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: DESTINY-Gastric06 final analysis. 2024 ESMO Asia.129MO. [4]Pan HM, Yuan XL, Zheng Y, et al. FS-1502 in patients with HER2 high expression, locally advanced or metastatic gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: An open-label, multicenter, phase II study. 2024 ASCO.e15000. [5]Deng T, Sun Y, Wang B, et al. Preliminary results of GQ1005 in metastatic HER2-low expressing breast cancer and HER2 positive gastric cancer. 2024 ESMO. 644P. [6]Safety and efficacy of IBI354 (anti-HER2 ADC) in patients (pts) with advanced gastrointestinal (GI) cancers: Results from a phase I study. 2024 ESMO. 576P. [7]YELENA Y J, AKIHITO K, YUXIAN B, et al. Final overall survival for the phase III, KEYNOTE-811 study of pembrolizumab plus trastuzumab and chemotherapy for HER2+ advanced, unresectable or metastatic G/GEJ adenocarcinoma. 2024 ESMO. 1400O. [8]Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) monotherapy and combinations in patients (pts) with advanced/metastatic HER2-positive (HER2+) esophageal, gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma (GEJA): DESTINY-Gastric03 (DG-03).2024ESMO.1401O. [9]Xu R, et al. Updates on Abstract 434420: A Phase 1 Trial of Claudin 18.2-Specific Antibody-Drug Conjugate CMG901 in Patients with Advanced Gastric/Gastroesophageal Junction Cancer. 2024 ASCO Plenary Series. [10]Bishnoi S, Cao D, Mendis SR , et al. An open-label, multicenter, phase I study of ATG-022 in patients with advanced/metastatic solid tumors (CLINCH). 2024 ASCO. 3032. [11]Bai Chunmei, Xue JL, Zheng Y, et al. A phase 1/2 study of LM-302, an anti-claudin 18.2 (CLDN18.2) antibody-drug conjugate in patients with advanced gastric/gastroesophageal junction cancer. 2024 ASCO. 3028. [12]Xu RH, Ruan D, Luo S, et al. CLDN18.2 targeted antibody-drug conjugate (ADC), SHR-A1904, in patients (pts) with gastric/gastroesophageal junction cancer (GC/GEJC): A phase I study. 2024 ESMO.609O.  [13]Jia Jenny Liu. Anti-claudin 18.2 (CLDN18.2) antibody-drug conjugate (ADC) IBI343 in patients (pts) with solid tumors and gastric/gastro-esophageal junction adenocarcinoma (G/GEJ AC): A phase I study. 2024 ESMO GI. 396MO. [14]Rodon J,Wainberg ZA,Zhang MJ, et al. Preliminary efficacy and safety results of anti-TROP2 ADC SKB264 (MK-2870) in patients (pts) with previously treated advanced gastric (G) or gastroesophageal junction (GEJ) cancer from a Phase 2 study.2024 AACR. CT038. 识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

据 Insight 数据库统计，本周（12 月 1 日—12 月 7 日）全球共有 78 款创新药（含改良新）研发进度推进到了新阶段，其中 4 款获批上市，2 款申报上市，20 款启动临床，15 款获批临床，12 款申报临床。 下文，Insight 仍将分别摘取本周国内外部分重点项目进展做介绍。 境外创新药进展 境外部分，本周共有 18 款药物研发阶段推进，包括 1 款获批上市，1 款申报上市，7 款首次启动 I 期临床，3 款首次获批临床。    获批上市 据 Insight 数据库显示，本周共有 22 条新药/新适应症获批，不过其中 19 条都发生于中国，相应资讯将在周报的国内部分中作介绍。 本周（12-01 ~ 12-07）海外部分新药/新适应症获批列表 1、全球首款！FDA 加速批准 HER2/HER3 双抗 12 月 5 日，Merus 公司宣布其开发的Bizengri（Zenocutuzumab) 生物制品许可申请 (BLA) 获得美国 FDA 批准，用于治疗神经调节蛋白 1 融合 (NRG1+) 非小细胞肺癌 (NSCLC) 和 NRG1+ 胰腺导管腺癌 (PDAC) 患者。 值得一提的是，Zenocutuzumab 不仅是全球首个获批的 HER2×HER3 双抗，也是FDA 批准的首个专门针对  NRG1+ 晚期不可切除或转移性 PDAC 和 NSCLC 的疗法。 截图来源：Merus 公司官网 Zenocutuzumab 是一种双特异性抗体，可与 HER2 和 HER3 的细胞外结构域结合。该药可通过阻断 NRG1/HER3 结合和 HER2/HER3 二聚化，从而通过 PI3KAKT-mTOR 致癌信号通路，抑制肿瘤细胞增殖和存活。 此前，FDA 已授予 Zenocutuzumab 优先审评资格和突破性疗法认定，用于治疗晚期不可切除或转移性 NRG1+ PDAC、晚期不可切除或转移性 NRG1+  NSCLC 。本次获批是基于 1/2 期 eNRGy 试验的数据，该试验旨在评估其单药疗法在 NRG1+ NSCLC、PDAC 和其他实体瘤中的安全性和抗肿瘤活性。数据显示： 在 NRG1+ PDAC患者 (n=30) 中，ORR 为 40%， DOR 范围为 3.7 个月至 16.6 个月。 在 NRG1+ NSCLC 患者 (n=64) 中， ORR 为 33%，中位 DOR 为 7.4 个月。 Zenocutuzumab 是 Merus 公司首个获批上市的药物。该公司的其它在研产品还包括 EGFR × LGR5 双抗、EGFR × c-MET 双抗、CD137 × PD-L1 双抗、PD-1 × CD3 双抗、LAG3 × PD-1 双抗、TGFBr2 × PD-1 双抗等。 2、阿斯利康：PD-L1 单抗新适应症获 FDA 批准，用于局限期小细胞肺癌 12 月 5 日，阿斯利康公布，其 PD-L1 单抗度伐利尤单抗（Imfinzi）新适应症在美国获 FDA 批准，用于治疗在同时进行铂类化疗和放射治疗后病情未进展的局限期小细胞肺癌 (LS-SCLC) 的成年患者，成为首个也是唯一一个针对 LS-SCLC 的免疫治疗方案。 截图来源：企业官网 此次获批是基于 ADRIATIC III 期临床试验结果。ADRIATIC 是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的全球 III 期试验，旨在评估 Imfinzi 单药治疗和 Imfinzi 联合替西木单抗（CTLA4 单抗）与安慰剂在 730 名 cCRT 后未出现进展的 LS-SCLC 患者中的疗效。 结果显示，基于 OS 比较，Imfinzi 相比安慰剂将死亡风险降低了 27%。接受 Imfinzi 治疗的患者的中位 OS 为 55.9 个月，而安慰剂组为 33.4 个月。据估计， 接受 Imfinzi 治疗的患者中，有 57% 在三年内存活（vs 48%）。 基于 PFS 比较，Imfinzi 相比安慰剂将疾病进展或死亡风险降低了 24%。接受 Imfinzi 治疗的患者的中位 PFS 为 16.6 个月，而安慰剂组为 9.2 个月。据估计，接受 Imfinzi 治疗的患者中，有 46% 在两年内未出现疾病进展（vs 34%）。 在安全性方面，Imfinzi 的安全性总体上是可控的，与该药物的已知安全性一致，未观察到新的安全信号。    申报上市 1、罗氏：CD20/CD3 双抗新适应症上市申请获美国 FDA 受理 12 月 5 日，罗氏宣布，美国 FDA 已接受格罗菲妥单抗 (Columvi®，Glofitamab) 的补充生物制品许可申请 (sBLA)，与吉西他滨和奥沙利铂 (GemOx) 联合用于治疗复发或难治性 (R/R) 弥漫大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 患者，这些患者之前至少接受过一线治疗，并且不适合进行自体干细胞移植。 FDA 预计将在 2025 年 7 月 20 日之前做出批准决定。 截图来源：企业官网 本次 sBLA 基于 III 期 STARGLO 研究的结果，该研究在今年的欧洲血液学协会大会上（EHA）公布，并最近发表在《柳叶刀》上。 结果显示，共有 274 名 DLBCL 患者入组，其中 Columvi 与 GemOx 联合组（Glofit-GemOx）有 183 例患者，利妥昔单抗联用 GemOx 组（R-GemOx）有 91 例患者；有 172 例（62.8%）既往接受治疗 1 次，既往治疗≥2 次有 102 例（37.2%）。 在初步分析中（截止日期为 2023 年 3 月 29 日），Glofit-GemOx 与 RGemOx 相比有显著的 OS 获益 (HR 0.59)。在中位随访 11.3 个月时，Glofit-GemOx 的中位 OS 未达到，而 R-GemOx 的中位 OS 为 9 个月。 在 IRC 评估的 PFS 中也观察到 Glofit-GemOx 的显著获益 (HR 0.37, p<0.0001) 和 CR 率 (50.3 vs 22.0%, p<0.0001)。 中位随访 20.7 个月时，与 R-GemOx 相比，Glofit-GemOx 继续表现出优越的中位 OS：25.5 个月 vs 12.9 个月（HR 0.62)，中位 PFS：13.8 vs 3.6 个月（HR 0.40)， CR 率：58.5 vs 25.3%。 格罗菲妥单是首个获得美国 FDA 加速批准和欧盟有条件上市许可的固定疗程双特异性抗体，作为单一疗法治疗接受过二线或二线以上全身治疗后的 R/R DLBCL 患者，目前已在全球 50 多个国家获得批准。 2、Cytokinetics：小分子新药上市申请获美国 FDA 受理 12 月 2 日，Cytokinetics 宣布，FDA 已经受理该公司下一代心肌肌球蛋白抑制剂 aficamten 的新药上市申请（NDA），用于治疗梗阻性肥厚型心肌病（oHCM），预计审评决定将在 2025 年 9 月 26 日前作出。 值得一提的是，该药早前早已于 2020 年 7 月与国内箕星药业达成合作，大中华区开发与商业化权益归属于箕星，今年 10 月，其国内上市申请也已经获得 CDE 受理。 截图来自：企业官网 Aficamten 是新一代小分子心肌肌球蛋白抑制剂，可通过全面的化学优化来改善药物治疗指数和药代动力学特征，减少每个心动周期中活性肌球蛋白产力横桥的数量，从而抑制与肥厚型心肌病 (HCM) 相关的心肌过度收缩。 本次 NDA 申请基于关键 3 期临床试验 SEQUOIA-HCM 的积极结果，该结果已经发表于于 NEJM。结果显示，与安慰剂相比，24 周的 aficamten 治疗能显著提高患者的运动能力，且治疗效果在所有预设亚组中都是一致的，这些亚组反映了患者的基线特征和治疗策略，包括接受或未接受作为背景治疗的 β-受体阻滞剂的患者。在所有 10 个预先设定的次要终点中，也观察到具有统计学意义和临床意义的改善。 此前，FDA 已经在 2021 年 1 月授予 aficamten 孤儿药资格认定，针对症状性 HCM；在 2021 年 12 月，又授予了突破性疗法认定，用于治疗阻塞性 HCM。    重磅临床结果 12 月 7 日至 10 日，2024 年美国血液学会（ASH）年会在美国圣地亚哥举行。作为血液领域规模最大、覆盖最全面的国际学术会议，ASH 为全球血液学的前沿创新成果提供了重要展示平台。 国内企业在这场盛会中展示了不少最新临床数据，Insight 摘取近期最受关注的 ADC 领域和双抗领域临床结果做介绍。 除 ASH 会议之外，本周在代谢领域也有一项重磅临床结果值得关注。礼来公布了替尔泊肽的 SURMOUNT-5 临床试验结果，在减重方面头对头打败司美格鲁肽。 1、国产 ADC 亮相 ASH：基石药业、复旦张江、百利天恒 根据 Insight 数据库，本届 ASH 大会共有近 40 项 ADC 临床研究数据入选，其中 29 项来自制药企业，中国创新药企有 3 项。 基石药业的 CS5001 是一款以 ROR1 为靶点的 ADC，具有独特的设计，由肿瘤特异激活的吡咯并苯二氮卓（PBD）前毒素载荷和连接子组成。 此前基石药业在 2024 年 ASCO 大会上公布了 CS5001 首次人体研究 (NCT05279300) 的初步数据，本次基石药业在会上公布的是 CS5001 全球 Ia/Ib 期首次人体研究中针对晚期淋巴瘤的最新安全性和有效性数据。这是一项剂量递增和剂量扩展研究，截至 2024 年 7 月 2 日，研究共纳入 23 名晚期淋巴瘤患者。 疗效方面，CS5001 在所有剂量水平、针对所有可评估的晚期 B 细胞淋巴瘤患者的总体客观缓解率（ORR）达到 43.5%。从初始起效剂量（50 μg/kg）起，CS5001 针对晚期霍奇金淋巴瘤（HL）的 ORR 达 60.0%。从 100 μg/kg 剂量起，CS5001 针对晚期非霍奇金淋巴瘤（NHL）的 ORR 达 50.0%。安全性方面，未观察到剂量限制性毒性（DLT），且未达到最大耐受剂量（MTD）。 复旦张江的 F0002 是一种通过酶不可降解的连接子 MCC 将 CD30 单克隆抗体和小分子毒素 DM1 偶联形成的 ADC，在 ASH 大会上首次公布了 F0002 治疗复发或难治性经典霍奇金淋巴瘤患者（曾接受过抗 PD1/PDL1 疗法治疗）的 I 期临床研究（F0002-101，NCT03894150）数据。 F0002-101 研究包含剂量递增和剂量扩展两个阶段，截至 2024 年 4 月，共入组了 45 名复发性或难治性经典霍奇金淋巴瘤受试者。疗效方面，在 43 名疗效可评估的受试者中，总缓解率（ORR）为 30.2%，疾病控制率（DCR）为 74.4%，中位缓解持续时间（mDOR）为 5.13 个月，中位无进展生存期（mPFS）为 5.55 个月。 百利天恒的 BL-M11D1 是一款新型 CD33 ADC 药物，其单抗部分可结合 CD33，连接子-载荷部分由拓扑异构酶 I 抑制剂和稳定的酶可切割连接子组成。本次 ASH 会议上，百利天恒首次公布了 BL-M11D1 首个人体 I 期临床试验（NCT05924750）初步结果。 截至 2024 年 7 月 25 日，研究共入组 39 名患者，疗效方面，在 1.65 mg/kg、2.2 mg/kg 和 2.75 mg/kg 剂量组中，分别有 7 名患者、14 名患者和 4 名患者进行了疗效评估，ORR 分别为 14.3% (1/7)、42.9% (6/14) 和 50% (2/4)。 2、国产双抗：维立志博、岸迈生物、正大天晴… 多款国产双抗在本届 ASH 年会中公布临床数据，其中不乏首次公布数据的新药。涉及的国产双抗包括（前 6 项可点击跳转至解读文章）： 维立志博 PRC5D/CD3 双抗 LBL-034 岸迈生物 BCMA/CD3 双抗 EMB-06 正大天晴 BCMA/CD3 双抗 TQB2934 爱思迈生物 CD20/CD3 双抗 EX103 齐鲁制药 GPRC5D×CD3 双抗 QLS32015 康诺亚 BCMA/CD3 双抗 CM336 再鼎引进的 CD3/CD20 双抗奥德罗奈昔单抗 宜明昂科靶向 CD20/CD47 的阿沐瑞芙普 a 翰思生物靶向 PD-1/CD47 双抗 HX-009 中国生物制药子公司 F-star 靶向 LAG3/PD-L1 的双抗 FS118 截图来源：Insight 数据库 3、礼来：减重效果亮眼！替尔泊肽 3 期临床试验头对头打败司美格鲁肽 12 月 4 日，礼来公布了开放标签随机 3b 期临床试验 SURMOUNT-5 (NCT05822830) 的积极顶线结果。这项研究头对头比较了替尔泊肽和司美格鲁肽在至少具有一种体重相关并发症、且不伴有糖尿病的肥胖或超重成人人群中的疗效。 截图来自：企业官网 SURMOUNT-5 共纳入了 751 名受试者，1:1 分配至替尔泊肽（10mg 或 15mg）和司美格鲁肽（1.7mg 或 2.4mg）组，主要终点为 72 周时替尔泊肽相较于司美格鲁肽的基线体重百分比改变。 相较于司美格鲁肽（Wegovy®），替尔泊肽（Zepbound®）展现出更优的相对体重减轻，平均来看，替尔泊肽带来了 20.2% 的体重减轻，而司美格鲁肽仅减重 13.7%。治疗 72 周时，替尔泊肽在主要终点和所有 5 个次要终点上均打败了司美格鲁肽。在关键次要终点上，服用 Zepbound 的人中有 31.6% 达到了至少 25% 的体重减轻，而服用 Wegovy 的人中仅有 16.1% 的人达到了这一目标。    重磅医药交易 据 Insight 数据库显示，本周（12 月 1 日 - 7 日）共发生 20 起交易事件，其中包括 1 项 License-out、2 项境内交易、17 项境外交易。 1、映恩生物牵手 GSK，达成超 10 亿美元 ADC 合作 12 月 4 日，映恩生物宣布与葛兰素史克（GSK）已就一项 ADC 药物 (DB-1324)，达成独家授权协议。根据协议，GSK 将获得该药全球（不包括中国大陆、香港和澳门地区）的独家授权，以推进该 ADC 药物的研发与商业化进程。 截图来源：映恩生物官微 DB-1324 是一种创新 ADC 分子，基于映恩生物独有且经过临床验证过的 Duality Immune Toxin Antibody Conjugates（DITAC）平台开发而成。该药目前还处于临床前开发阶段，其研究方向可能针对胃肠道癌症。根据新闻稿介绍，该 ADC 药物有潜力与 GSK 多个抗肿瘤产品联合用药，从而战略性地补充 GSK 的肿瘤产品组合。 根据协议条款，GSK 将预先支付 3,000 万美元预付款及其他行权前里程碑付款以获得在全球范围内（中国大陆、香港和澳门地区除外）推进 DB-1324 研发和商业化的独家授权许可。 如果 GSK 行使许可权 ，映恩生物将收取行权费以及后续在开发、法规注册和商业化不同阶段的里程碑付款，最高可达 9.75 亿美元 。商业化成功后，GSK 将对全球净销售额（中国大陆、香港地区和澳门地区除外）支付不同比例的分级特许权使用费，并从中国大陆、香港地区和澳门地区的净销售额中获得特许权使用费。 国内创新药进展 本周国内共有 70 款创新药（含改良新）研发进度推进到了新阶段，其中 8 款首次获批上市，1 款申报上市，3 款启动 III 期临床，16 款获批临床，16 款申报临床。 本周新药/新适应症获批上市、拟突破性治疗动态活跃。限于篇幅，Insight 本期周报将以这两类进展为主。更多新药研发进展，可关注 Insight 数据库及平日报道。 本周国内首次启动临床的 12 款创新药（含改良新） 来自：Insight 数据库网页版 （下文如无特殊标注，为同一来源）    新药获批上市 1、默沙东：抗生素三联复方药物「亚胺西瑞」在华获批 12 月 2 日，NMPA 官网显示，默沙东的抗生素组合疗法亚胺西瑞（亚胺培南500mg+西司他丁500mg+瑞来巴坦250mg）在国内获批上市，推测适应症为用于呼吸机相关性细菌性肺炎（VABP）和医院获得性细菌性肺炎（HABP）。 截图来源：NMPA 官网 亚胺西瑞是一款三联复方药物，其中亚胺培南属于碳青霉烯类抗生素，瑞来巴坦为 β-内酰胺酶抑制剂，而西司他丁则是膜二肽酶抑制剂。 据 Insight 数据库显示，亚胺西瑞早在 2019 年 7 月获美国 FDA 批准上市，商品名为 Recarbrio，用于治疗选择有限或替代治疗选择的复杂性尿路感染（cUTI）和复杂性腹腔内细菌感染（cIAI）成人患者。2020 年 6 月，又获批将适应症拓展至 VABP 和 HABP。 针对亚胺西瑞的 VABP 和 HABP 适应症，默沙东共登记了两项试验地点包含中国的关键 III 期临床研究，一项是最初登记于 2015 年 6 月的 RESTORE-IMI 2 研究（NCT02493764/CTR20180461），一项是登记于 2018 年的 MK-7655A-016 研究（NCT03583333）。 2、复星医药：结核病新药「普托马尼」在华获批 12 月 3 日，NMPA 官网显示，复星医药全资子公司沈阳红旗制药的普托马尼片获批上市，用于治疗结核病。 截图来源：NMPA 官网 此前 2019 年 8 月，普托马尼已在美国获批上市，适应症为与贝达喹啉和利奈唑胺联合用于治疗广泛耐药结核病或对治疗不耐受/无反应的耐多药结核病患者。 普托马尼（Pretomanid，PA-824）是一种硝基咪唑类抗生素，最初由 Chiron Corporation 开发。2002 年 1 月，全球结核病药物研发联盟（TB Alliance）从 Chiron 引进了该产品及其相关化合物在全球的开发和商业化权益，而后在 2014 年 4 月将其大中华区权益独家许可授予了复星医药及其子公司红旗制药。 根据全球结核病药物研发联盟公开披露的一项关键 III 期临床（登记号：NCT02333799）结果，普托马尼联合贝达喹啉和利奈唑胺治疗结核病患者的主要终点 6 个月临床失败率为 8.4%，其中广泛耐药结核病 (XDR-TB) 人群为 10%，对治疗不耐受/无反应的耐多药结核病 (TB) 人群为 5.4%。 普托马尼与贝达喹啉和利奈唑胺组成的 BPaL 方案具有疗程短、全程口服、治疗依从性高、治愈率高等优势。贝达喹啉和利奈唑胺两种药品已经在我国上市，此次普托马尼的上市为我国结核病患者带来了新的治疗选择。 3、上海医药/生诺医药：「利那拉生酯」获批上市，用于反流性食管炎 12 月 3 日，NMPA 官网显示，生诺医药 1 类新药「戊二酸利那拉生酯胶囊」(曾用名：信诺拉生酯)获批上市，用于治疗反流性食管炎（受理号：CXHS2300027）。 截图来源：NMPA 官网 利那拉生酯（X842）是新一代钾离子竞争性酸阻断剂（P-CAB）口服药，主要通过竞争性地抑制静息态和活性态质子泵与 K+ 的结合，从而抑制 H+与 K+的交换。 利那拉生酯由生诺医药与 Cinclus Pharma 联合开发，生诺医药拥有其亚洲区域的开发、生产及商业化权益。2021 年 10 月，上海医药全资子公司上药信谊与生诺医药达成合作，获得利那拉生酯原料药及制剂在中国的独家委托生产和所有适应症的销售权。 已公布的利那拉生酯治疗胃食管反流的 II 期临床研究结果显示，对于中重度胃食管反流患者，利那拉生酯组四周治愈率高达 89%，而兰索拉唑组为 38%。对于轻度胃食管反流患者，利那拉生酯组四周治愈率高达 91%，而兰索拉唑组为 81%。安全性方面，利那拉生酯组耐受性良好，安全性与兰索拉唑相当。 4、绿叶制药：「芦比替定」获批上市，用于小细胞肺癌 12 月 3 日，NMPA 官网显示，绿叶制药申报的「注射用芦比替定」在国内获批上市，用于治疗以铂类为基础的化疗中或化疗后肿瘤进展的转移性小细胞肺癌（SCLC）成人患者（受理号：JXHS2300049）。 截图来源：NMPA 官网 芦比替定是一种源自海鞘素的化合物，通过与 DNA 小沟中的鸟嘌呤残基结合，引发 DNA 断裂并诱导细胞凋亡。此外，芦比替定还能够引起 RNA 聚合酶 II 的降解、抑制肿瘤血管生成，并调控肿瘤微环境，从而展现出多方面的抗肿瘤作用。 该药最初由 PharmaMar 开发。2019 年 4 月，绿叶制药从 PharmaMar 引进了该产品在中国开发和商业化的权益。而该药的海外权益则获 Jazz Pharmaceuticals 青睐，于 2019 年 12 月引进。 此次获批上市，是基于芦比替定在中国开展的单臂、包含剂量递增及扩展的临床研究，旨在评估该药物在包括复发性 SCLC 在内的晚期实体瘤中国患者中的安全性、耐受性、PK 特征和初步疗效。 临床结果显示：芦比替定（3.2 mg/m²）二线治疗中国 SCLC 患者具有显著的抗肿瘤疗效及可控的安全性。其在复发性 SCLC 受试者中，由独立评估委员会（IRC）评估的 ORR 达到 45.5%；mDOR 为 4.2 个月，PFS 为 5.6 个月，OS 为 11.0 个月。此外，芦比替定表现出良好的耐受性与可控的安全性。  5、盛世泰科：DPP-4 抑制剂「森格列汀」获批上市 12 月 3 日，NMPA 官网显示，盛世泰科 1 类新药森格列汀在国内获批上市，用于治疗 2 型糖尿病（CXHS2300022/3）。 截图来源：NMPA 官网 森格列汀是盛世泰科自主研发的 1 类创新药，作为一种新型口服 DPP-4 抑制剂具有高选择性和强抑制性等优点。 此前森格列汀公布了一项 III 期临床试验的积极结果。结果显示，森格列汀 50 mg 剂量组第 24 周末糖化血红蛋白（HbA1c）降低值达到主要临床终点，显著优于对照组。28 周的森格列汀 100 mg 剂量组也显示出很好的药物安全性，不良反应发生率与安慰剂组相似。 Insight 数据库显示，此前国内已有 9 款 DPP-4 抑制剂新药获批上市，其中国产 DPP-4 抑制剂共 3 款，分别是海思科的考格列汀、信立泰的福格列汀和恒瑞的瑞格列汀。盛世泰科的森格列汀是国产第 4 款 DPP-4 抑制剂新药。 6、益普生：「奥维昔巴特」国内获批上市 12 月 3 日，NMPA 官网显示，益普生「奥维昔巴特」在国内获批，用于治疗 6 个月或以上患者的进行性家族性肝内胆汁淤积症（PFIC）。 奥维昔巴特（Odevixibat）是一种强选择性、非全身性、回肠胆汁酸转运体抑制剂，可减轻胆汁淤积，改善瘙痒和睡眠。目前尚无针对 PFIC 特异性药物。作为临床急需用药，本次通过免临床途径在国内获批，为中国 PFIC 患者提供一种新的治疗选择。 7、Zambon/精鼎医药：帕金森病新药获批上市 12 月 2 日，NMPA 官网显示，Zambon/精鼎医药的甲磺酸沙非胺片获批上市，作为辅助疗法，治疗接受稳定剂量的左旋多巴（L-dopa）治疗的运动波动的特发性帕金森病（受理号：JXHS2200034/35）。 甲磺酸沙非胺（Safinamide）抑制单胺氧化酶 B (MAO-B)，选择性比 MAO-A 高 1000 倍以上，通过阻断多巴胺的分解代谢来抑制 MAO-B 活性，被认为会导致多巴胺水平增加，并随后增加大脑中的多巴胺能活动。在临床研究中，在剂量> 20 mg 时测量到 MAO-B 的完全抑制（>90%）。 原研沙非胺由意大利制药公司 Newron 和赞邦（Zambon）共同研发，2015 年 2 月在欧洲获得批准，2017 年 3 月被 FDA 批准作为附加治疗药物，用于治疗正在服用左旋多巴/卡比多巴且出现「关闭」状态的帕金森患者，商品名 Xadago。 8、先声药业/宁丹新药：先必新舌下片获批上市，用于脑卒中 12 月 2 日， 先声药业宣布，脑卒中创新药先必新舌下片（通用名：依达拉奉右莰醇舌下片）于 12 月 1 日获 NMPA 批准上市，用于改善急性缺血性脑卒中所致的神经症状、日常生活活动能力和功能障碍。此前，先必新注射液剂型已于 2020 年获批上市。 先必新舌下片由先声药业与宁丹新药合作研发。该药是一种双靶点脑细胞保护剂，含依达拉奉和右莰醇二种活性成分，将抗氧化、抗炎二种作用协同增效。临床研究表明，先必新舌下片能够显著减少急性缺血性卒中导致的脑细胞损伤。 先必新舌下片的获批主要基于一项随机、双盲、安慰剂平行对照的多中心注册性 Ⅲ 期临床试验（NCT04950920，TASTE-SL 研究），该研究结果于 2024 年 2 月 19 日在《美国医学会杂志·神经病学》（JAMA Neurology）发表。    新适应症获批上市 1、恒瑞医药：氟唑帕利获批新适应症 12 月 2 日，NMPA 官网显示，恒瑞医药氟唑帕利胶囊在国内获批新适应症，单药或联合甲磺酸阿帕替尼治疗伴有胚系 BRCA 突变（gBRCAm）的 HER2 阴性乳腺癌（CXHS2400030/31/32)。 截图来源：NMPA 官网 这是氟唑帕利在国内获批的第四项适应症，此前该药已在国内获得三项批准： 既往经过二线及以上化疗的伴有胚系 BRCA 突变 (gBRCAm) 的铂敏感复发性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌 (2020/12)； 铂敏感的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者在含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗（2021/06）； 晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者在一线含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗（2024/05）。 此次联合疗法获批是基于 FABULOUS 研究的积极结果。与标准化疗相比，氟唑帕利联合阿帕替尼或氟唑帕利单药均显著改善 PFS。其中，联用组经 BIRC 评估的 PFS 显著延长（mPFS 11.0 个月 vs.3.0 个月），疾病进展风险降低 73%；mOS 为 29.2 个月，标准化疗组 mOS 为 21.5 个月，相比降低了 42% 的死亡风险；ORR 为 67.3%，标准化疗组 ORR 为 23.3%。 2、和黄医药/信达生物：呋喹替尼+信迪利单抗联合疗法获批上市 12 月 3 日，NMPA 官网显示，信达的信迪利单抗与和黄医药的呋喹替尼联合疗法获批上市，联合用于治疗既往系统性抗肿瘤治疗后疾病进展且不适合进行根治性手术治疗或根治性放疗的晚期错配修复完整（pMMR1）或非微卫星高度不稳定（非 MSI-H2）的子宫内膜癌患者。 截图来源：NMPA 官网 本次获批是基于一项单臂、多中心的 II 期临床研究 FRUSICA-1 试验，旨在评估呋喹替尼联合信迪利单抗治疗晚期子宫内膜癌患者的疗效和安全性。研究的入组标准包括既往接受含铂化疗后疾病复发、疾病进展或出现 3 级或以上严重不良事件的子宫内膜癌患者。 研究的主要终点是独立审查委员会（IRC）评估的 ORR，次要终点包括疾病控制率（DCR）、PFS、OS 和药代动力学评估。 发表在 2024 年 ASCO 上的研究结果显示，在 98 名 pMMR 状态的患者中，IRC 评估的 ORR 和 DCR 分别为 35.6% 和 88.5%；DoR 尚未达到，mPFS 和 OS 分别为 9.5 个月和 21.3 个月。先前接受过或者未接受过贝伐珠单抗治疗的患者中，ORR 分别为 40.9% 和 30.3%，mPFS 分别为 13.8 个月和 9.5 个月。 3、默沙东：K 药第 4 项肺癌适应症在华获批 12 月 3 日，默沙东官微显示，默沙东的 PD-1 抑制剂帕博利珠单抗（K 药）新适应症获批上市，适应症为联合含铂化疗新辅助治疗并在手术后继续帕博利珠单抗单药辅助治疗，用于可手术切除的 II、IIIA 和 IIIB 期非小细胞肺癌患者（NSCLC）。 此次获批是基于一项全球 III 期临床试验 KEYNOTE-671 的积极结果。2023 年 ESMO 大会上，默沙东公布了关于围手术期帕博利珠单抗治疗早期 NSCLC 的总生存率。 截至中位随访 36.6 个月，接受帕博利珠单抗治疗的受试者未达到中位 OS，安慰剂组的中位 OS 为 52.4 个月；36 个月 OS 率分别为 71.3% 和 64.0%。接受帕博利珠单抗治疗的受试者的 中位 EFS 为 47.2 个月（vs 18.3 个月）。 4、复宏汉霖：H 药第 5 项适应症在华获批 12 月 3 日，NMPA 官网显示，复宏汉霖抗 PD-1 单抗斯鲁利单抗注射液（H 药，汉斯状）已获批第五项适应症（受理号：CXSS2300094），联合化疗一线治疗局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）。 斯鲁利单抗此前已在国内获批 4 项适应症，分别用于治疗微卫星高度不稳定（MSI-H）实体瘤、鳞状 NSCLC、广泛期小细胞肺癌、食管鳞状细胞癌。 本次新适应症获批是基于一项随机、双盲、多中心 Ⅲ 期临床研究结果。该研究旨在比较斯鲁利单抗联合化疗（卡铂-培美曲塞）一线治疗晚期非鳞状 NSCLC 患者的疗效和安全性。试验结果显示，联合治疗显著延长了患者无进展生存期（PFS），达到预设的优效标准，且安全性良好，未观察到新的安全性信号。    申报上市 1、葛兰素史克：BCMA ADC 在中国申报上市 12 月 7 日，CDE 官网显示，葛兰素史克的注射用玛贝兰妥单抗（Belantamab mafodotin ）上市申请获得受理。此前，该申请已被纳入优先审评，适应症为与硼替佐米+地塞米松联合治疗既往接受过至少一种治疗的多发性骨髓瘤（MM）成年患者。 截图来源：CDE 官网 Belantamab mafodotin 是全球首款 BCMA 靶向 ADC，不过，其上市申报之路曾屡受挫折。2020 年 8 月，基于关键性 Ⅱ 期临床 DREAMM-2 研究，该药首次获得 FDA 加速批准上市，单药治疗复发/难治性多发性骨髓瘤成人患者。然而在 2022 年 11 月，确证性 3 期临床 DREAMM-3 研究未达到 PFS 主要终点。基于此，GSK 主动撤回了上市许可。 不过，基于后续在 3 期临床试验 DREAMM-7 和 DREAMM-8 中的成功，这款新药又重新开始上市申报之路，今年 7 月和 9 月在欧盟和日本获得受理。 2、人福医药/耀海生物：质粒 DNA 类药物申报上市 12 月 4 日，CDE 官网显示，人福医药和耀海生物共同申报的 1 类新药重组质粒-肝细胞生长因子注射液 pUDK HGF 报上市，推测适应症为严重下肢缺血性疾病导致的肢体静息痛。 截图来源：CDE 官网 pUDK HGF 是人福医药集团首席科学家吴祖泽院士领导研发的治疗用生物制品 1 类新药，具有完全自主知识产权，也是我国首个进入临床试验的质粒 DNA 类药物。 此药是以表达质粒为载体、肝细胞生长因子（HGF）为治疗基因的一种生物制品。HGF 可以通过与特异性膜受体 c-met 结合，使 Met 受体酪氨酸残基磷酸化，促进细胞生长和新血管生成。 2024 年 10 月，CCVS 大会上，关于 pUDK HGF 的一项 III 期临床试验（CTR20181274）的积极结果被公布。研究结果显示，相较于安慰剂组，给药 60 天后，接受 pUDK-HGF 治疗的受试者开始显示出疗效；给药 180 天后，接受 pUDK-HGF 治疗的受试者疼痛完全消失的比例显著提升。与安慰剂组相比，接受 pUDK-HGF 治疗的受试者的疼痛完全消失平均时间显著缩短，提前了 25.99 天。 在安全性方面，pUDK-HGF 不良反应发生率 <1%，严重程度均为 1-2 级，与安慰剂相比并无显著差异。    拟突破性治疗 本周不光是获批新药踊跃爆发的一周，也是拟突破性治疗「批量派发」的一周，多达 8 款新药进入公示期，有望被授予这一资格，加速研发支持和上市审批。 本周拟突破性治疗的 8 款新药 Insight 数据库对这些药物一一做了报道，由于篇幅所限，周报中仅摘取收录部分新药基本信息。 信达生物的 HER2 ADC 新药 IBI354 于 12 月 2 日拟纳入突破性治疗，用于 HER2 表达（IHC1+、2+或 3+）的铂耐药卵巢癌。该药基于信达生物具有自主知识产权的创新 ADC linker-payload NT3 技术平台研发，由抗 HER2 单抗与喜树碱衍生物偶联，药物抗体比（DAR）值为 8。 信达在 2024 年 ESMO 大会上已经公布了 IBI354 治疗多种晚期实体瘤的 I/II 期研究临床数据（NCT05636215）。该研究入组了 368 例晚期实体瘤受试者，其中包括 92 例卵巢癌患者。在铂耐药卵巢癌患者中，接受 6~12 mg/kg IBI354 治疗的患者，总体 ORR 为 40.2%。其中，40 例接受 12 mg/kg IBI354 治疗的卵巢癌受试者中，ORR 达到 52.5%。 恒瑞的 Nectin-4 ADC 新药 SHR-A2102 在 12 月 4 日拟纳入突破性治疗，适应症为单药治疗既往含铂化疗和 PD-(L)1 抑制剂治疗失败的局部晚期或转移性尿路上皮癌。SHR-A2102 为恒瑞医药自主研发且具有知识产权的靶向 Nectin-4 的 ADC，其有效载荷是拓扑异构酶抑制剂（TOPi）。 SHR-A2102 用于尿路上皮癌适应症正在开展 I/II 期临床。早在今年 4 月 19 日，SHR-A2102 还获得美国 FDA 授予的快速通道资格（ FTD），用于治疗晚期尿路上皮癌。 科州制药的 MEK 抑制剂妥拉美替尼（HL-085）在 12 月 4 日拟纳入突破性治疗，联合维莫非尼用于治疗既往接受过系统性治疗的 BRAF V600E 突变的转移性结直肠癌（mCRC）成人患者。妥拉美替尼是一款丝裂原活化蛋白激酶激酶 1 和 2（MEK 1/2) 抑制剂，可通过选择性地抑制 MEK1/2 激酶的活性发挥抗肿瘤作用。 今年 3 月，妥拉美替尼首次获得 NMPA 批准上市，用于治疗含抗 PD-1/PD-L1 治疗失败的 NRAS 突变的晚期黑色素瘤患者。在最新发布的 2024 版国家医保目录中，妥拉美替尼已成功入选。据 Insight 数据库显示，目前国内尚无 MEK 抑制剂获批治疗结直肠癌。科州制药妥拉美替尼是首个在国内进入直肠癌 Ⅲ 期临床的MEK 抑制剂。 内容来源：药企官方发布新闻/资料、Insight 数据库 封面来源：站酷海洛 Plus 免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。 PR 稿对接：微信 insightxb 投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn 点击卡片进入 Insight 小程序 国内审评进度、全球新药开发… 随时随地查！ 多样化功能、可溯源数据…… Insight 数据库网页版等你体验 点击阅读原文，立刻解锁！