MOMA-341

合成致死赛道近年持续火热，WRN 作为 MSI-H/dMMR 肿瘤的明星靶点，已成为抗肿瘤新药研发的热门方向。其中 MOMA-341 凭借别构共价的独特作用机制脱颖而出，目前已推进至 I 期临床阶段。 MOMA-341 是什么？ MOMA-341 是一款 WRN 抑制剂，目前针对 MSI-H/dMMR 肿瘤的 I 期临床试验正在开展中。 核心机制与亮点 合成致死靶点：WRN 对 MSI-H 肿瘤的生存至关重要，但在正常组织中并非必需，是典型的合成致死靶点。 别构 + 共价双重作用：通过 DEL 筛选发现可逆性的 ATP 竞争性分子，可将 WRN 锁定在非活性 “S 构象”（D1 与 D2 结构域扭转约 180°）；进一步引入可与 Cys727 结合的共价基团，大幅提升药效与作用持久性。 成药性优化：通过共价基团调控、三环骨架刚化、酰胺口袋优化，同时调节母核极性与胺碱性，全面提升药效、稳定性与药代性质，同时缓解了 hERG 抑制问题。 ChemAIRS 基于大数据成功抓取到该活性化合物的相关报道路线，并结合该路线设计出如下不同策略的构建目标结构的合成方法。 路线一：全骨架逐步构建，经典反应串联 这条路线从基础化工原料出发，通过环化、缩合、偶联等经典反应逐步搭建分子骨架，路径完整、反应普适性强。 路线二：关键单元定向合成，手性精准控制 针对分子中的核心结构单元 17b 及其衍生物，第二条路线采用了更聚焦的合成策略，重点通过手性诱导精准构建手性中心，高效完成关键杂环片段的合成，适合作为片段化合成的补充方案。 以上两条路线均遵循反应步骤的先后顺序、官能团兼容性等内在逻辑，从易得的简单原料出发，完整实现了复杂分子的骨架构建、手性控制与官能团修饰，充分体现了逆合成设计在药物化学中的核心价值。 对于新药研发团队而言，这类多元化的合成方案可根据原料可得性、实验室设备条件，灵活选择最优合成路径；支持以中间体为起始物料调整合成步骤，压缩研发周期、优化项目安排；基于大数据与化学规则的算法设计，也为同类复杂杂环分子的合成提供了可复用的策略参考。 复杂药物分子的合成从来没有唯一解，不同的构建策略往往能带来效率、成本与质量的差异化优势。 往期推荐 _ AI 在绿色化学领域的技术进展、落地挑战与未来趋势 _ _ AI 可以设计分子，但能合成出来吗？7 大合成可及性模型深度解析 _ _ 不止于“看见”：药物合成中，如何系统预判那些隐形副产物？ _

【导语】每年 8 月的 ACS Fall 会议，是药物化学界的"奥斯卡之夜"。而在今年华盛顿的这场盛会上，15 款从未公开过结构的在研新药首次亮相。从诺华到 BMS，从辉瑞到阿斯利康，这些制药巨头正在押注什么？哪款药物可能成为下一个重磅炸弹？🔥 什么是 First-Time Disclosures？为什么它值得你关注？ 如果你经常看医药新闻，可能见过"First-Time Disclosures"这个词。它直译是"首次公开披露"，但在药物化学界，它代表着一个特殊的时刻——一款药物在保密状态下研发多年后，首次向全世界展示它的化学结构。为什么说这重要？ 维度 价值结构即策略 化学结构决定了药物如何与靶点结合，也暴露了药企的研发思路稀缺性极高 全球每年只有极少数药物能获得这个"首秀"资格投资风向标 对于医药投资人和从业者，这是判断赛道热度的最佳窗口 2025年 ACS Fall 的这场披露，堪称近年来最重磅的一次：诺华、BMS、辉瑞、阿斯利康、吉利德、默沙东、基因泰克等顶级药企，一次性亮出了它们的王牌候选药物。💊 第一局：分子胶降解剂——小分子药物的"核武器"BMS-986470（Bristol Myers Squibb） 如果说传统小分子药物是"堵住"靶点蛋白的活性位点，那么分子胶降解剂就是"绑架"靶点蛋白，让它被细胞自身的"垃圾处理系统"消灭。这是一种革命性的技术方向，而 BMS-986470 正是这一领域的最新力作。 BMS-986470 是一种 HbF 激活的 CRBN E3 连接酶调节剂 (CELMoD)，是一种具有口服活性的双重分子胶降 (molecular glue) 解剂，靶向 ZBTB7A 和 WIZ。BMS-986470 具有强效的 γ 珠蛋白诱导活性。BMS-986470 可用于镰状细胞病 (SCD) 研究。 💊 药物基本信息 研发机构：百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb, BMS）; 药物类型：口服分子胶降解剂（属CELMoD™平台），双靶点降解ZBTB7A和WIZ蛋白。 🧬 作用机制与靶点生物学 靶点功能ZBTB7A & WIZ：二者均为转录抑制复合物的核心组分，通过表观遗传调控（如组蛋白修饰）沉默γ-珠蛋白基因（HBG1/2），抑制胎儿血红蛋白（HbF）表达。在SCD患者中，HbF水平低下导致异常血红蛋白HbS聚合，引发红细胞镰变、溶血和血管阻塞。 分子胶机制降解过程：BMS-986470结合CRBN E3泛素连接酶，诱导其构象变化，形成“ZBTB7A–CRBN–WIZ”三元复合物，促使两靶点蛋白泛素化并被蛋白酶体降解。效应：解除γ-珠蛋白基因沉默，显著提升HbF表达（临床前数据：SCD患者原代细胞中HbF比例>40%，F细胞比例>90%）。抑制HbS聚合，改善红细胞形态和血液流变学。 双靶点优势避免单靶点抑制的补偿效应，降低耐药风险。疗效优于传统药物羟基脲（HU），且无骨髓抑制毒性。 这种"胶水"策略有几个显著优势：催化性作用：一个药物分子可以降解多个靶蛋白，药效更持久靶向"不可成药"蛋白：不需要结合蛋白的活性口袋，突破传统限制克服耐药性：降解整个蛋白，而非仅抑制其功能适应症与临床进展 项目 详情适应症 镰状细胞病（Sickle Cell Disease）患者群体 全球每年 30 万新生儿患病临床阶段 Phase I（一期临床）给药方式 口服（推测）💰 投资视角：为什么值得跟踪？赛道热度：分子胶降解剂是近年最热门的药物化学方向之一，BMS 在这一领域布局深厚适应症市场：镰状细胞病现有治疗方案有限，患者群体明确技术壁垒高：分子胶的设计难度极高，先发优势明显💊 第二局：攻克"不可成药"——β-catenin 靶点的历史性突破FOG-001（Parabilis Medicines） 在药物化学界，有一个被称为"不可成药"的靶点名单。这些蛋白因为缺乏明显的结合口袋、位于细胞内难以靶向，或者功能机制复杂，长期被视为小分子药物的禁区。而β-catenin正是这个名单上的"钉子户"之一。为什么β-catenin 这么难搞？ β-catenin 是Wnt 信号通路的核心蛋白。Wnt 通路异常激活在超过 90% 的结直肠癌中存在（主要由 APC 基因突变导致），但 CTNNB1（β-catenin 基因）本身的突变率约为 5-10%。它的问题在于： ❌ 没有明显的药物结合口袋 ❌ 与多种蛋白（包括 TCF4 转录因子）形成复杂的相互作用网络 ❌ 传统小分子抑制剂难以特异性靶向 多年来，研究人员尝试过各种策略，但大多以失败告终。直到Parabilis Medicines拿出了 FOG-001。📐 FOG-001 的秘密武器：订书肽（Stapled Peptide）结构 FOG-001（zolucatetide）不是传统的小分子，而是一种订书肽（Stapled Peptide）。 什么是订书肽？ 普通的多肽在体内容易被降解，也难以穿透细胞膜。订书肽技术通过在肽链的两个氨基酸之间引入一个"订书钉"（烃基桥），使肽链形成稳定的α-螺旋结构。 FOG-001 核心结构特征： 肽链长度：约 12-16 个氨基酸订书钉位置：第 i 位和第 i+4 位氨基酸侧链之间（形成α-螺旋）分子量：2,076.4 Da（属于中等分子量）分子式：C₁₀₂H₁₃₄N₁₈O₂₅S₂ 关键结构元素：N-端疏水帽：增强细胞膜穿透能力订书钉交联：全烃基桥（全碳链），形成稳定α-螺旋α-螺旋界面：模拟内源性β-catenin 抑制蛋白的结合面C-端酸性残基：与 TCF4 蛋白形成静电相互作用临床进展与市场潜力 指标 数据临床阶段 Phase 1/2（已获得 FDA 快速通道资格）适应症 硬纤维瘤（Desmoid Tumors）、实体瘤临床结果 100% 疾病控制率（硬纤维瘤），80% 客观缓解率安全性 无 4/5 级治疗相关不良事件 重要进展： 2025年11月获得FDA快速通道资格（硬纤维瘤适应症） 临床试验ID：NCT05919264 市场潜力分析： 📊 Wnt 通路异常激活在结直肠癌中占比超过 90%（主要由 APC 突变导致） 📊 CTNNB1（β-catenin 基因）突变率在结直肠癌中约为 5-10%，在 MSI-H 肿瘤中可达 25% 📊 FOG-001 是首款进入临床的β-catenin:TCF 直接抑制剂，独占巨大市场💰 投资视角：技术平台价值 FOG-001 的真正价值不仅在于药物本身，更在于 Parabilis 的Helicon™ 订书肽技术平台。如果这个技术能成功攻克β-catenin，理论上也可以应用于其他"不可成药"靶点。这对于药物化学和医药投资都是革命性的。💊 第三局：KRAS 抑制剂大混战——癌症靶点的最后堡垒 如果说β-catenin 是"难啃的骨头"，那么KRAS曾被认为是"不可能的任务"。作为人类癌症中最常见的突变癌基因（约 25% 的癌症携带 KRAS 突变），KRAS 蛋白表面光滑，缺乏适合小分子结合的空腔，被药物化学界"判了死刑"长达数十年。 直到 2010 年代后期，KRAS G12C 突变体的共价抑制剂出现，才打破了这一僵局。而今年 ACS Fall 上，多家药企展示了新一代 KRAS 抑制剂，战场已经从 G12C 扩展到更广泛的突变类型。📐 三款重磅 KRAS 抑制剂结构对比1. AZD0022（AstraZeneca）——KRAS G12D ON/OFF 抑制剂 结构类型：可逆 KRAS G12D 选择性抑制剂分子式：C₃₄H₃₀F₄N₆O分子量：614.7 DaCLogP：6.0 核心结构特征：非共价结合 ：与 MRTX1133 相似的变构抑制剂优化的 pKa ：改进的口服生物利用度ON/OFF 双态结合 ：同时靶向 GDP 和 GTP 结合态 临床信息： 临床试验：ALAFOSS-01 (NCT06599502) 适应症：胰腺癌、结直肠癌、非小细胞肺癌（KRAS G12D 突变） 状态：Phase I/IIa2. RMC-5127（Revolution Medicines）——KRAS G12V ON 抑制剂 结构类型：RAS(ON) G12V 选择性三复合物抑制剂技术特色：专门结合激活态（GTP 结合态）KRAS 结构特征：环孢素 A 复合物 ：首先结合亲环素 A 形成复合物三复合物机制 ：环孢素 A-药物复合物识别 KRAS G12V(ON)可逆结合 ：非共价抑制机制分子量较大 ：适应三复合物相互作用 临床信息： 临床试验：NCT07349537 状态：Phase 1/1b（2026年1月首例患者给药） 适应症：胰腺癌、结直肠癌、非小细胞肺癌（KRAS G12V 突变）3. AMG 410（Amgen）——Pan-KRAS ON/OFF 抑制剂 结构类型：泛 KRAS 变构抑制剂分子量：656.08 Da技术挑战：在保持广谱性的同时避免抑制野生型 KRAS 关键设计：非共价结合 ：与 KRAS G12C 抑制剂相同的变构口袋广泛覆盖 ：靶向 KRAS G12D、G12V、G13D 等多种突变H/NRAS 选择性 ：对 HRAS 和 NRAS 的效力降低约 100 倍双态结合 ：同时结合 ON 和 OFF 状态 临床信息： 临床试验：NCT07094113 状态：Phase 1/1b（招募中） 入组人数：434 名参与者 适应症：结直肠癌、非小细胞肺癌、胰腺癌等 KRAS 突变实体瘤KRAS 抑制剂对比表 药物 公司 靶点特性 临床阶段 临床试验ID 分子量AZD0022 AZ G12D ON/OFF Phase I/IIa NCT06599502 614.7 DaRMC-5127 Revolution G12V ON Phase 1/1b NCT07349537 ~620 DaAMG 410 Amgen Pan-KRAS Phase 1/1b NCT07094113 656.08 Da关键概念解读：ON vs OFF 抑制剂 KRAS 蛋白有两种状态： 特征 OFF 状态 (GDP 结合) ON 状态 (GTP 结合)构象 失活 激活功能 无信号传导 驱动细胞增殖结合口袋 较小 Switch II 口袋扩展可靶向性 传统抑制剂靶点 新一代抑制剂靶点 **第一代 KRAS G12C 抑制剂（如 Sotorasib）**只能结合 OFF 状态的 KRAS，这意味着： ❌ 必须等 KRAS 从 ON 变成 OFF 才能发挥作用 ❌ 效果受限，肿瘤细胞仍有"逃逸"空间 **新一代 ON/OFF 抑制剂（如 AZD0022）**的突破在于： ✅ 同时靶向两种状态 ✅ 无论 KRAS 处于什么状态都能抑制 ✅ 理论上药效更强、更持久KRAS G12D 突变分布详情 为什么靶向 G12D？ 📌 KRAS G12D 是最常见的 KRAS 突变亚型之一 📌 胰腺癌：约 40% 的 KRAS 突变为 G12D 亚型（在所有胰腺癌中约占 35-38%） 📌 结直肠癌：约 30% 的 KRAS 突变为 G12D 亚型（在所有结直肠癌中约占 10-11%） 📌 现有治疗方案对 KRAS G12D 突变几乎无效💰 投资视角：KRAS 赛道的商业化前景市场规模：全球 KRAS 突变癌症患者每年新增超过 100 万例竞争格局：目前仅两款 KRAS G12C 抑制剂获批（Sotorasib 和 Adagrasib），G12D 和 G12V 赛道尚处蓝海Revolution Medicines 的优势：三复合物抑制剂平台（RMC 平台）可扩展至多种 KRAS 突变📊 其他 10 款重磅候选药物速览🔹 炎症疾病领域PF-07899895（辉瑞） 特征 详情靶点 盐诱导激酶 1-3（SIK1-3）适应症 炎症性肠病（IBD）分子类型 小分子激酶抑制剂结构特征 吡唑并嘧啶/嘧啶并吡啶骨架，ATP 竞争性抑制剂临床阶段 Phase I给药方式 口服 结构亮点：氨基嘧啶与激酶 hinge 区形成氢键，卤代芳基占据疏水口袋。GS-1427（吉利德） 特征 详情靶点 α4β7 整合素适应症 炎症性肠病分子类型 小分子整合素拮抗剂结构特征 可能含苯并咪唑或类似芳杂环，模拟抗体结合表位临床阶段 Phase II 看点：在第一代α4β7 抗体 Vedolizumab 基础上开发的小分子版本，可能实现口服给药🔹 心血管疾病领域AZD0233（阿斯利康） 特征 详情靶点 CX3CR1（趋化因子受体）适应症 心血管疾病分子类型 GPCR 拮抗剂结构特征 联芳基/脲类结构，跨膜区结合临床阶段 Phase I 看点：靶向炎症 - 心血管轴，探索炎症在动脉粥样硬化中的新机制PF-07293893（辉瑞） 特征 详情靶点 AMPKγ3适应症 心力衰竭分子类型 AMPK 变构激活剂结构特征 可能含噻吩/苯并噻吩骨架，模拟内源性 AMP临床阶段 已完成 Phase I 机制：激活 AMPK 通路，改善心肌能量代谢🔹 癌症治疗新机制BMS-986463（BMS） 特征 详情靶点 WEE1 酪氨酸激酶（分子胶降解剂）适应症 实体瘤分子类型 首创分子胶降解剂结构特征 靶向 WEE1 的分子胶临床阶段 Phase I 机制：WEE1 是 DNA 损伤检查点激酶，分子胶降解后可增强化疗敏感性。这是首款靶向 WEE1 的分子胶降解剂。MOMA-341（Moma Therapeutics） 特征 详情靶点 Werner 解旋酶（WRN）适应症 MSI-H/dMMR 实体瘤（微卫星高度不稳定）分子类型 共价变构抑制剂分子量 570.6 Da分子式 C₂₈H₂₆F₄N₆O₃临床阶段 Phase 1（2025年7月启动）临床试验 NCT06974110 看点： 合成致死机制：MSI-H/dMMR 肿瘤依赖 WRN 存活 共价结合 Cys727，锁定 WRN 于非活性构象 TA 重复扩增可作为生物标志物TYRA-200（Tyra Biosciences） 特征 详情靶点 FGFR2适应症 胆管癌分子类型 共价/不可逆激酶抑制剂结构特征 丙烯酰胺/乙烯基砜弹头 + 喹唑啉/吲唑骨架临床阶段 Phase I 机制：共价抑制剂，克服现有 FGFR 抑制剂的耐药性🔹 新型 ADC 与放射性配体疗法ABBV-969（艾伯维） 特征 详情靶点 PSMA + STEAP1（双靶点）适应症 转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）分子类型 双特异性抗体药物偶联物（DVD-Ig）结构特征 双可变域免疫球蛋白 + 拓扑异构酶-1 抑制剂载荷临床试验 NCT06318273临床阶段 Phase 1 看点： 首款双靶点 PSMA/STEAP1 ADC 解决前列腺癌肿瘤异质性问题 2024年 ESMO 和 2025年 AACR 发布临床数据FXX489 / NNS309（诺华/PeptiDream） 特征 详情靶点 成纤维细胞活化蛋白（FAP）适应症 胰腺癌、肺癌、乳腺癌、结直肠癌分子类型 放射性配体疗法（RLT）放射性核素 Lu-177亲和力 < 10 pM（对人和小鼠 FAP）临床试验 NCT06562192临床阶段 Phase 1 看点： FAP 在超过 90% 的上皮恶性肿瘤中表达 利用"交叉火力效应"靶向肿瘤微环境 Pan-肿瘤靶点策略ETN029 / MC-339（诺华/Mariana Oncology） 特征 详情靶点 DLL3适应症 小细胞肺癌、神经内分泌前列腺癌分子类型 大环肽 - 放射性核素偶联物放射性核素 Ac-225（α 发射体）螯合剂 DOTA/MADAM临床试验 NCT07006727临床阶段 Phase 1 看点： 诺华 2024年以 17.5 亿美元收购 Mariana Oncology DLL3 在小细胞肺癌中高度表达 诊疗配对：[¹¹¹In]In-ETN029 用于成像，[²²⁵Ac]Ac-ETN029 用于治疗🔍 2025 年药物化学的三大趋势从这次 First-Time Disclosures 中，我们可以清晰看到药物化学的三大方向：📈 趋势 1：从"抑制"到"降解"——分子胶和 PROTAC 技术崛起2025年有至少 2 款分子胶降解剂进入披露名单（BMS-986470、BMS-986463），显示这一技术正在从概念验证走向临床开发。降解剂的催化性作用机制，有望突破传统抑制剂的瓶颈。📈 趋势 2："不可成药"靶点的攻克竞赛 FOG-001 对β-catenin 的突破，RMC-5127/AZD0022/AMG-410 对 KRAS 的精准打击，显示药物化学界正在向最难啃的骨头发起挑战。订书肽、三复合物抑制剂、变构调节剂等新策略层出不穷。 2025 年"不可成药"靶点攻克进展： 靶点 代表药物 技术策略 突破程度 β-catenin FOG-001 订书肽 ⭐⭐⭐⭐⭐ KRAS G12D AZD0022 可逆抑制剂 ⭐⭐⭐⭐ KRAS G12V RMC-5127 三复合物抑制剂 ⭐⭐⭐⭐ Pan-KRAS AMG 410 变构抑制剂 ⭐⭐⭐⭐ WEE1 BMS-986463 分子胶降解剂 ⭐⭐⭐⭐📈 趋势 3：精准医学的深化——从泛靶点到精准靶点 无论是 KRAS G12D 的特异性抑制，还是 MSI-H 肿瘤的 WRN 靶向，都显示药物设计正从"广谱"走向"精准"。这为提高疗效、降低副作用提供了新可能。📚 参考来源ACS Fall 2025 National Meeting, Washington DC  - Division of Medicinal Chemistry First-Time Disclosures SessionDrugHunter.com  - ACS Fall 2025 First-Time Disclosures CoverageC&EN (Chemical & Engineering News)  - "Structures of 13 drug candidates unveiled at DC meeting", August 2025ClinicalTrials.gov  - NCT06599502 (AZD0022), NCT07349537 (RMC-5127), NCT07094113 (AMG 410), NCT06318273 (ABBV-969), NCT06562192 (FXX489), NCT07006727 (ETN029), NCT06974110 (MOMA-341)Parabilis Medicines Press Release  - FOG-001 FDA Fast Track Designation, November 2025Revolution Medicines Press Release  - RMC-5127 First Patient Dosed, January 2026Novartis Press Release  - Mariana Oncology Acquisition, May 2024Arnold et al., BMC Cancer (2020)  - CTNNB1 mutation analysis in colorectal cancerNature Genetics (2025)  - Mutational scanning reveals oncogenic CTNNB1 mutationsBioWorld  - AZD0022, RMC-5127, AMG 410 coverage各公司官方新闻稿及投资者报告⚠️ 重要说明 本文基于 ACS Fall 2025 First-Time Disclosures 公开信息整理。 数据准确性声明： CTNNB1（β-catenin）突变率在结直肠癌中约为 5-10%，而非 Wnt 通路异常激活率（90%+） Wnt 通路异常激活主要由 APC 基因突变（~70%）和 CTNNB1 突变（~5-10%）共同导致 临床阶段信息基于 2025 年底数据，可能已有更新 免责声明：本文来源药界观察，本号内容仅供读者学习和交流。文章、图片等版权归原作者享有，如有侵权，请留言联系。 关于中洪博元 江西中洪博元生物技术有限公司成立于2015年，11年来坚持大规模标准化创制人类疾病动物模型，开展更接近人类疾病发生发展机制、更有临床转化价值的原创动物模型技术攻关，目前，中洪博元已合作药企200余家，开展项目300余项，积累了丰富的药理药效项目经验。 中洪博元秉承助力新药研发理念，开展基于动物疾病模型的药效研究，拥有获得AAALAC完全认可的实验平台。公司配备了全种类实验场地，大小鼠SPF级标准实验室3000平米，猪、犬、羊、兔大动物实验室4000平米，检测中心5000平米。平台使用SPF级动物，配备10万级洁净度屏障环境，在规范的SOP和严格的QA流程管理下，确保每个实验高标准完成。 如想了解实验详情欢迎咨询： 💬 微信公众号「中洪药效评价」咨询 📞 拨打15180153675（微信同号） 🔗 官网https://www.zhbyind.com/ 因为你的分享、点赞、在看 我足足的精气神儿！