WRN

在癌症治疗的漫长征程中，科学家们一直在不懈探索新的靶点和疗法，其中DNA损伤反应（DDR）抑制剂成为了近年来的研究热点。今天，就让我们深入了解一下DDR抑制剂在癌症治疗领域的发展情况。 DDR抑制剂的发展 早期探索：最初针对MGMT的研究试图阻断其对烷化剂DNA损伤的修复，但因 MGMT抑制剂在正常细胞和肿瘤细胞中均降低MGMT水平，导致毒性增加，临床效果未达预期； PARP 抑制剂的突破：PARP抑制剂的研发起初旨在增强化疗或放疗效果，但因毒性问题受限。随后发现HRR缺陷细胞对PARP抑制剂单药治疗极为敏感，基于合成致死原理，PARP抑制剂在HRD癌症治疗中取得显著成果，已有六种PAR 抑制剂在全球获批。 PARP 抑制剂的临床经验教训 化疗组合：PARPi与化疗联合研究众多，但均未获批，主要毒性问题为骨髓抑制。研究表明，化疗药物的选择、PARPi的特性、剂量、给药方案和顺序等因素均会影响联合治疗效果。例如，PARPi与DNA甲基化剂等联合具有较高的超加和性，不同PARPi在与化疗药物联合时效果存在差异，且给药剂量和顺序也需根据具体情况优化。 与其他 DDR 抑制剂联合：PARPi与ATR抑制剂、WEE1抑制剂等联合具有理论依据，部分临床前数据支持，但临床研究中常因重叠毒性（如骨髓抑制）限制发展。不过，通过调整给药顺序（如在Ib STAR研究中）可提高耐受性，且PARPi与非细胞毒性靶向疗法（如抗血管生成和免疫检查点抑制剂）联合在临床研究中展现出良好的耐受性和应用前景，已有多种联合方案进入临床试验后期阶段并取得一定成果。 放疗联合：PARPi与放疗联合的机制基于DNA复制 - 细胞周期依赖模型，虽有理论优势且部分临床试验显示出一定疗效，但目前尚未成为标准治疗方案。仍需探索放疗剂量、PARPi与放疗的间隔时间、正常组织毒性的规避与缓解以及联合治疗的顺序等问题。 单药治疗：PARPi作为单药在HRD癌症治疗中取得成功，如在卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌等。但早期研究在剂量确定方面存在不足，后期研究提示可利用生物标志物优化患者选择，且PARPi单药治疗的潜在靶点可能不限于HRD癌症，如核糖核酸酶H2和ARID1A突变相关癌症。 当前DDR抑制剂研究概况 众多学术和企业机构积极探索DDR靶点，蛋白激酶是最常见的药物靶点类别，目前多数药物处于临床前阶段，部分已进入临床研究，但也有不少药物研发中断。 ATR抑制剂：通过破坏复制应激反应导致细胞死亡，在实体瘤治疗中进行了广泛研究，与多种疗法联合应用，部分临床试验显示出良好效果，且对其敏感性与基因背景相关，但临床转化仍面临挑战。 WEE1抑制剂：可调控细胞周期G2/M转换，与化疗、放疗联合有一定疗效，但因毒性问题（如骨髓抑制）阻碍了临床发展，相关生物标志物可用于指导剂量调整。 DNA-PK抑制剂：是NHEJ的核心成分，单独抑制对癌细胞活力影响有限，但与放疗或化疗联合可增强细胞毒性，部分抑制剂已进入临床试验阶段。 其他酶类抑制剂：如Pol Θ、USP1、WRN等的抑制剂也在研发中，部分已进入早期临床阶段，其作用机制和潜在治疗价值各有特点。 回顾DDR抑制剂的研发历程，我们可以得出以下重要启示：在联合治疗的探索中，我们需要更加灵活地评估剂量和给药方案，不妨考虑低剂量化疗与DDR抑制联合的创新策略。同时，要高度重视靶点结合情况的证明，并在临床前充分研究药物的作用机制和相关动力学。预测性生物标志物对于患者的精准选择至关重要，除了关注基因突变外，还应深入开展功能检测，全面了解肿瘤对DDR抑制剂的耐药机制。 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

▎药明康德内容团队编辑 共价剂、别构剂和诱导接近分子等创新小分子药物技术的进展，使产业得以超越“锁-钥原理”来靶向以往被认为“难以成药”的靶点。 2024年，这一领域依然风起云涌，诸多重磅新闻正在预示小分子药物的新篇章： 有助于加快难以成药靶点新药研发的AI解决方案摘得诺奖桂冠，多家新锐正在采用AI技术解决成药难题。 针对难以成药靶点的新颖技术纷纷被大药企看好，拜耳就针对凝聚体的药物达成超4亿美元合作；耶鲁大学蛋白降解先驱Craig Crews教授创立的Arvinas与诺华达成超10亿美元合作；分子胶领域多笔高额合作，达歌生物与武田达成总额约12亿美元合作，SEED Therapeutics与卫材达成潜在总额15亿美元的合作，Monte Rosa Therapeutics与诺华达成潜在总额超过22亿美元的合作，Neomorph今年先后与诺和诺德、渤健达成合作，潜在总额超过29亿美元…… 而2025年第一季度，我们还有望迎来蛋白降解疗法研发的重要里程碑，潜在首款PROTAC疗法的3期临床研究数据揭晓在即。 在这篇文章中，药明康德内容团队将为大家回顾2024年产业针对难以成药靶点或相关技术的新药获批和研发进展趋势。扫描文中二维码或点击文末“阅读原文”可申请获得完整报告，包括已获批疗法及2025即将获批疗法盘点、大型药企管线列表、融资新锐介绍等详尽信息。 ▲长按扫描二维码或点击文末“阅读原文/Read more”，即可填写问卷，申请获取攻克难以成药靶点研发进展完整报告 新型小分子获批速度稳健，2024年再迎两款KRAS靶向药 近3年来，全球范围内已有至少15款基于共价/别构/诱导接近的新颖机制开发的创新小分子首次获批，2024年也保持了稳健的获批速度。2024年4款基于共价机制的创新药在全球首次获批，包括2款治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的KRAS共价抑制剂；此外，1款基于蛋白质-蛋白质相互作用的创新药revumenib问世，针对menin-KMT2A相互作用来抑制menin，用于治疗KMT2A易位的复发/难治性急性白血病，revumenib也是治疗此类患者群体的首款获批menin抑制剂。 ▲近3年全球首次获批的基于共价/别构/诱导接近分子机制开发的疗法（药明康德内容团队制图，数据截至2024年12月20日） 基于当前研发与监管审评进展公开信息，3款共价抑制剂有望在2025年迎来首次批准：加科思研发的KRAS抑制剂戈来雷塞，用于治疗局部晚期或转移性NSCLC的上市申请已于2024年5月获中国国家药品监督管理局（NMPA）受理并纳入优先审评程序；赛诺菲旗下的两款BTK抑制剂，分别为治疗免疫性血小板减少症的rilzabrutinib和治疗多发性硬化的tolebrutinib，均已在3期试验中取得积极结果，正在准备向监管机构递交上市申请。 36家新锐完成早期融资：蛋白降解新模式、AI受青睐 2024年，共36家致力于攻克难以成药靶点或专注于相关技术的新锐获得总额近16亿美元的早期投融资。 从技术特点来看，开发共价剂（多为抗癌疗法）、别构剂（大多聚焦神经系统疾病）的新锐占据半壁江山（17家），其中不乏新颖的共价机制，如结合非自然界氨基酸生成能与靶点共价结合的治疗性蛋白。 专注于蛋白降解或调节蛋白-蛋白相互作用疗法的新锐持续涌现（12家），且不乏新模式。例如，Pinetree Therapeutics开发多特异性靶向蛋白质降解剂，A轮融资1700万美元，且与阿斯利康达成总额超5亿美元合作；Draupnir Bio和Booster Therapeutics基于溶酶体机制开发蛋白降解剂，种子轮融资逾千万美元；Firefly Bio由诺贝尔化学奖得主Carolyn Bertozzi教授联合创立，开发蛋白降解剂-抗体偶联药物（DAC），获得9400万美元A轮融资；Craig Crews教授创立的Halda Therapeutics开发基于诱导接近机制的RIPTAC（调节诱导接近靶向嵌合体）分子，完成1.26亿美元B轮融资。Halda自成立以来就与药明康德长期合作。药明康德针对蛋白降解疗法的研发搭建了完善的一体化赋能平台，服务了全球蛋白降解疗法开发领域66%的公司，助力前沿科学发现转化为创新疗法。 也有多家新锐开发大环分子。与抗体等生物制品相比，大环分子的分子量更小，可以口服使用，并且可以穿过细胞膜靶向细胞内的蛋白。而与传统小分子相比，环状结构让大环分子更容易影响蛋白质之间的相互作用，从而靶向传统小分子药物和线性多肽难于靶向的靶点。 AI也是今年的一大热点。多家新锐基于AI平台攻克难成药靶点，加速疗法研发，包括由蛋白设计先驱David Baker教授联合创立的两家公司：Vilya基于AI平台从头设计大环分子，完成2100万A轮扩展融资，Archon Biosciences设计抗体笼，这类分子由抗体和AI生成蛋白结构域组成，该公司完成2000万美元种子轮融资。 大药企临床管线：潜在首款PROTAC即将冲线，新一代KRAS靶向疗法涌现 针对难以成药靶点或基于相关技术，全球20家大型药企已布局36款临床在研疗法。这些疗法中，近一半已处于后期研发阶段或正在拓展适应症。 ▲全球20家大型药企针对难以成药靶点或采用相关机制开发的管线分布；扫描文中二维码可申请获取完整管线列表（药明康德内容团队制图，数据来源为各药企公开信息，截至2024年12月，20家大型药企参考行业媒体Fierce Pharma 2024年榜单） 其中广受关注的是潜在首款PROTAC疗法vepdegestrant。辉瑞与Arvinas在2021年就这款疗法达成超20亿美元研发合作，期望它能成为雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌患者的支柱性疗法。两家公司预计在2025年第一季度公布其作为乳腺癌单药疗法的3期试验顶线数据。目前，vepdegestrant联合CDK4/6抑制剂的临床研究也在推进，已有两项1b期临床试验显示积极结果。 其他处于3期临床开发阶段的在研疗法还包括：治疗NSCLC的2款KRAS抑制剂olomorasib和divarasib，治疗银屑病的TYK2抑制剂zasocitinib，治疗淋巴瘤、靶向Ikaros/Aiolos的分子胶golcadomide，治疗乳腺癌的多款雌激素受体降解剂，以及针对BTK、EGFR、HER2等经典靶点的共价抑制剂等。如前文所述，赛诺菲旗下2款BTK共价抑制剂均即将迈入监管申请阶段。 多样化的技术正在解决更多靶点的成药性，如Helios、WRN、CK1α等靶点。新一代KRAS靶向疗法也是热门研发方向，如泛KRAS抑制剂、采用非共价机制的KRAS抑制剂。 结语 2024年，解锁难以成药靶点的技术持续为患者带来创新疗法，资本市场继续扶植前沿技术的发展，尤其是在蛋白降解领域，在PROTAC和分子胶之外，更多异双功能分子等新颖技术的涌现正在拓展成药边界，而AI从头设计蛋白、抗体、环肽等药物则为加速新药研发注入强大推动力。我们坚信，攻克难以成药靶点的研发浪潮势不可挡，首款PROTAC疗法呼之欲出，更多靶点的突破也指日可待，将造福全球更多患者。 ▲长按扫描二维码或点击文末“阅读原文/Read more”，即可填写问卷，申请获取攻克难以成药靶点研发进展完整报告 ▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。 分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新

▎药明康德内容团队报道 2024年，中国创新药研发领域的交易持续活跃。在这一背景下，一些优秀的生物技术新锐凭借其创新药产品成功促成了国际交易，不仅为企业注入了可观的现金流，更有望加快其在研产品在全球的研发进程。湃隆生物（Apeiron Therapeutics）也是参与这一进程的创新药研发新锐企业之一。 自2019年成立以来，湃隆生物一直专注于开发精准治疗药物，致力于解决患者未满足的临床需求。今年7月，该公司与英国知名公司Exscientia达成了一项重要合作，将其在研高选择性口服CDK7抑制剂GTAEXS617项目的后续开发权益全部转让给后者。GTAEXS617是双方共同研发的创新药，正处于1/2期临床试验阶段，而此次交易的潜在价值超过1亿美元。 对于此次合作，湃隆生物首席执行官（CEO）李铭曦博士说：“此次交易主要基于两方面的考量：一方面是我们自身战略的调整，我们决定更加聚焦于具有重大潜力的“合成致死”研发领域，以便将资源更有效地集中在这些管线的开发上；另一方面，考虑到GTAEXS617的临床开发目前主要在欧洲进行，交给Exscientia将能够更高效地推进项目的研发进程。” 紧接着，在11月19日，湃隆生物再次传来捷报。其自主研发的MTA/PRMT5抑制剂GTA182的1a/b期研究成功完成首例患者入组。该研究旨在评估GTA182在多个剂量递增下的安全性、疗效和药代动力学特性，适用于有MTAP缺失的晚期实体瘤成年患者，作为单药疗法或与标准治疗联合用药。这是该公司在“合成致死”研发领域取得的一个里程碑进展。 近期，我们特别邀请到了湃隆生物掌舵人李铭曦博士，请他分享此次交易背后的考量、他对“合成致死”新药研发领域的展望，以及授权交易趋势对行业的影响等话题。作为生命科学领域的投资人和创业者，李铭曦博士拥有丰富的跨境投资、项目孵化经验，更对生物医药行业的发展趋势有着自己的深刻见解。 图片来源：湃隆生物提供，药明康德内容团队制作 药明康德内容团队：祝贺湃隆生物自主研发的MTA/PRMT5抑制剂GTA182的1a/b期研究成功完成首例患者入组。您如何看待PRMT5这个靶点的临床潜力？GTA182目前展示出了哪些独特优势？ 李铭曦博士：PRMT5靶点抑制剂被认为是继PARP抑制剂之后下一波有希望的“合成致死”疗法之一。事实上针对该靶点的研发已有多年历史，第一代基于SAM和（或）底物进行设计的PRMT5抑制剂有较高的血液毒性，限制了临床开发。目前业界在开发的是MTA协同的第二代PRMT5抑制剂，其能够特异性针对甲硫腺苷磷酸化酶（MTAP）缺失的肿瘤患者，提升安全性。数据表明，大约在10%-15%的实体瘤中，MTAP常与抑癌基因CDKN2A发生共缺失现象，这是一个较高的比例，意味着PRMT5抑制剂有非常大的潜在患者人群。 近两年已经进入临床的几个PRMT5制剂陆续公布了临床数据，初步验证了二代PRMT5抑制剂没有一代药物的血液毒性，并在多个适应症中展现初步的疗效，包括非小细胞肺癌、胰腺癌、胆管癌、黑色素瘤等。这是非常令人振奋的新进展，也让我们更有信心把GTA182尽快推向临床。 从临床前的数据来看，GTA182在成药性质、药代动力学（PK）等方面表现出更好的优势，并在临床前的动物模型中展现出更大的治疗窗口。另外，GTA182具有良好的透过血脑屏障的能力，在体内临床前模型中显示出对肿瘤生长的抑制和缩小作用，未来有望应用于包括胶质母细胞瘤（GBM）、肺癌脑转移等患者。 药明康德内容团队：目前湃隆生物更加聚焦“合成致死”领域的新药开发。在您看来，合成致死机制未来的机会在哪里，您更加关注哪些靶点？ 李铭曦博士：“合成致死”领域在医学界已经取得了诸多突破，比如大家熟知的PARP抑制剂的成功，是合成致死概念下最早成药的一个靶点。近年来该领域涌现出非常多的新靶点，且有相应的药物陆续进入临床，比如PRMT5、POLQ、PARG、USP1、MAT2A、WEE1、ATR、WRN等等。“合成致死”是一个广阔的领域，我认为这个概念下一定会有很多产品成功上岸，造福患者。 我们内部看每个靶点，都是从临床需求出发，研究特定靶点的生物学机制，以及有望在临床中造福哪类患者，从而制定相应的开发策略。同时我们也看到，一些分子进入到临床开发之后会面临一些瓶颈，比如单药疗效不佳，需要探索联合用药策略来提升疗效，这也是该领域的机会和方向。 药明康德内容团队：请问湃隆生物在“合成致死”领域的新药开发计划是怎样的？未来3~5年，公司有望迎来哪些重要进展？ 李铭曦博士：湃隆生物目前聚焦在合成致死领域，以开发抗肿瘤新药。其中PRMT5抑制剂GTA182刚刚进入临床，未来我们会在中国先启动剂量爬坡的研究，然后再考虑全球开发，接下来该产品有望进入剂量扩展研究阶段。我们还有一款基于合成致死机制的KIF18A抑制剂正在进行先导化合物优化，希望能够在明年对该产品申报IND。此外，湃隆生物对外授权合作的CDK7抑制剂GTAEXS617有望在未来一段时间内取得初步的临床疗效数据。 药明康德内容团队：湃隆生物今年7月出售了CDK7抑制剂权益。能否分享为什么您会选择这样做？ 李铭曦博士：主要是两方面的考量。一方面是湃隆生物自身战略的调整，我们决定更加聚焦在具有重大潜力的“合成致死”管线上，以便将资源更有效地集中在这些管线的开发上。另一方面，从临床开发的角度，GTAEXS617是一款经过“精确设计”的CDK7抑制剂，有复杂的生物标志物假设，它的临床开发目前主要在欧洲进行。Exscientia作为一家英国公司，由他们全权负责这款产品的临床开发，将能够更高效地推进项目的研发进程。同时湃隆生物保留了该产品的部分权益，未来我们也有机会获得商业上的回报。 药明康德内容团队：近两年中国创新药领域的授权交易成为行业趋势之一，您认为背后的因素有哪些？ 李铭曦博士：没错，近期我们看到越来越多中国公司研发的创新药实现授权合作，或者以公司并购、NewCo等方式与国际大药企达成合作。我认为这一趋势背后有3个重要因素： 其一毋庸置疑是国际大药企对于中国创新药的广泛认可。从近两年的交易可以看到，无论是首付款还是交易总金额，相较于过去都有显著提升。这也反映了中国创新药正在加速融入整个全球生物医药创新生态。 第二点，我觉得这个趋势也是水到渠成的，是中国创新药多年积累的成果。过去十多年，中国创新药领域有大量的资源投入，也有很多科学家的不懈努力，从而使我们能够产生目前的创新成果。尤其我们可以看到一些交易金额较高的临床前项目，它们代表着当下热门的研究领域，或者是近期刚刚在科学研究上取得突破的靶点、机制。这些产品获得国际认可，也代表着中国公司在创新速度方面的全球性能力。 第三，由于资本市场近期面临一些挑战，很多新兴公司需要从战略角度重新考量和规划其管线布局。由于体量较小，这些公司往往没有足够的资源同时推进所有产品的研发。而通过授权合作将部分资产交由大公司，可以加速其研发进程，以更早惠及患者。所以这是一个双赢的选择。 药明康德内容团队：您如何看待新药授权对行业发展的积极影响？ 李铭曦博士：它的影响是多方面的。首先，授权合作为公司带来了可观的现金流，能够有力支持公司去开拓或者是发展自己管线里的其他产品。其次，从公司长远发展的视角来看，新兴公司在初创阶段往往缺乏足够的临床运营能力和经验，通过与大药企合作，或者是通过NewCo模式与国际投资机构合作，这些公司能够更有效地配置资源，更快推进产品的临床开发进程，同时这也是积累国际化经验的积极尝试。展望未来，可以预见这些中国药企的全球化程度也会日益加深。 此外，无论是大型药企还是NewCo模式下的国际投资团队，他们对于数据质量都有着极高极严格的要求。随着新药授权交易趋势的加强，创新药企会更多地考虑与高质量、声誉好的CXO公司合作。从趋势上来看，我认为这对头部CXO公司来说是有利的。 药明康德内容团队：展望未来几年，您预期中国创新药授权的趋势会发生哪些变化？ 李铭曦博士：近年来，我们已经观察到诸多新的趋势，比如越来越多的新分子类型（New Modality）产品达成国际授权合作，这说明中国创新药企正在积极拥抱这些创新的药物类型和技术，并且整体创新水平正在接近国际前沿。疾病领域方面也在发生变化，从昔日主要集中在肿瘤领域，扩展到如今的肿瘤、自身免疫性疾病、代谢性疾病等多个领域的全面开花。 展望未来数年，我认为授权合作的趋势会随着国际大药企的战略调整而变化。随着核心产品专利到期，一些国际药企会更有动力通过授权合作的形式布局新的技术、靶向、药物类型等。同时，创新趋势会随科学发现和转化研究的新进展持续变迁，而人类生活习惯变化导致的疾病谱变化也会影响临床需求，这些因素都可能影响授权合作的趋势变化。以近期热门的T细胞接合器（T cell-engager，TCE）在自身免疫疾病领域的应用为例，过往业界开发TCE通常用于治疗癌症，而随着科学研究的突破，这类产品在自免领域的前景正在放大。 从合作模式角度，我认为未来药企之间共同开发模式的比例会进一步上升。随着资本市场的好转，或许授权合作热度会稍稍下降。而对于有实力的医药企业，还是会更愿意与国际大药企一起参与到创新药的全球开发过程中，这是他们的产品未来走向全球必不可少的经历。 药明康德内容团队：您还有哪些个人的观点或深刻感受，特别希望与业界分享？ 李铭曦博士：近几年整个生物医药行业感受到所谓“寒冬”，但我个人觉得这反而是一个很好的转型变革机会，对于中国生物医药产业的长远发展是好事。第一，这促使众多科学家创业者认识到，Biotech公司的创业是高风险的，它对于科学、团队、经营、现金管理等都有非常高的要求；第二，这也使众多投资人经受了周期的洗礼，让他们深刻理解到生物医药行业“高投入、高风险、高回报、长周期”等特质，从而推动中国生物医药投资生态的成熟和进步；再者，这一周期挑战也将极大提升创新药研发领域的资源使用效率，不仅仅是资金，还包括临床资源、CXO资源等关键要素；第四，在这种行业周期的锤炼之下，我们也看到了中国生物医药行业展现出了极大的韧性。我相信，那些能够经历周期考验并最终成长起来的创新生物医药企业，一定会诞生出具有光明前景的伟大公司。 本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权及其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。