MOMA Therapeutics, Inc.

候选药物：IID432 研发机构：诺华（Novartis） 靶点：克氏锥虫（Trypanosoma cruzi）拓扑异构酶II 适应症：美洲锥虫病（Chagas disease） ▲IID432的结构式（图片来源：参考资料[1]） IID432是一款在研小分子，用于治疗美洲锥虫病。美洲锥虫病长期困扰全球数百万患者，但现有疗法往往疗程较长，疗效不稳定且安全性不足。为寻找更理想的方案，研究人员在诺华化合物库中通过表型筛选，发现了一类对锥虫寄生虫具有快速杀灭作用的氰基三唑化合物。经过进一步优化，团队为美洲锥虫病定制靶向药物的核心结构，不仅提升了活性，还降低了对大脑的影响，显著提高了疗效。研究显示，该类化合物可选择性抑制克氏锥虫的拓扑异构酶II，从而阻断DNA复制。在这一系列化合物中，IID432表现尤为突出。它在体外实验中展现出极强活性（EC50仅8 nM），并能在停药后实现无复发的寄生虫清除。在小鼠模型中，单次口服25 mg/kg剂量即可实现治愈，即便在免疫抑制状态下仍保持疗效。此亮眼结果显示出其作为根治疗法的潜力。目前，IID432已顺利完成大鼠和猴子安全性研究，即将进入临床1期试验阶段。 候选药物：BMS-986470 研发机构：百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb） 靶点：ZBTB7A和WIZ 适应症：镰状细胞病 ▲BMS-986470的结构式（图片来源：参考资料[1]） BMS-986470是一款旨在解决镰状细胞病长期未满足的治疗需求的药物。该疾病由β-珠蛋白基因突变引起，导致血红蛋白异常，在缺氧状态下容易聚集，使红细胞变形，继而引发疼痛危机和溶血。研究表明，提升胎儿血红蛋白（HbF）水平能够抵消异常血红蛋白的聚集，从而改善疾病症状。部份传统药物虽能增加HbF水平，但疗效差异大，且存在耐受性与毒性限制。科学家通过表型筛选发现了一类能够调控CRBN通路的化合物，其中BMS-986470表现最为突出。它通过促进主要驱动γ-珠蛋白基因沉默的ZBTB7A和WIZ蛋白降解，从而显著提高HbF水平。动物实验显示，该药物在猴子试验中实现了剂量依赖性的HbF水平提升，且未对红细胞分化产生不良影响。这些结果为其临床潜力提供了坚实依据。目前，BMS-986470已进入1期临床研究。 候选药物：GS-1427 研发机构：吉利德科学（Gilead Sciences） 靶点：α4β7整合素 适应症：炎症性肠病（IBD） ▲GS-1427的结构式（图片来源：参考资料[1]） IBD的发生与肠道T细胞的异常聚集密切相关，而α4β7整合素正是介导这一过程的关键分子。它通过与肠道内皮细胞上的MadCAM-1结合，引导T细胞迁移至发炎组织。已有的抗体药物通过阻断这一结合，已在临床中得到验证。然而，抗体治疗存在需要静脉给药、免疫原性风险等局限，因此开发口服小分子抑制剂成为更具吸引力的方向。GS-1427正是基于这一机制设计的候选药物。它能以皮摩尔级活性高效阻断α4β7与MadCAM-1的相互作用，并具有高度选择性。在动物实验中，GS-1427表现出与抗体相当的体内活性，能够有效减少T细胞进入肠道发炎区域，并在小鼠IBD模型中展现出显著疗效。其优势在于口服给药的便利性，以及不引发广泛免疫抑制，具备与其他疗法联合使用的潜力。目前，GS-1427已进入溃疡性结肠炎的2期临床试验。 候选药物：PF-07899895 研发机构：辉瑞（Pfizer） 靶点：SIK1-3 适应症：IBD ▲PF-07899895的结构式（图片来源：参考资料[1]） SIK1-3在免疫细胞中发挥双重作用，一方面促进炎症反应，另一方面又抑制免疫调节因子的产生。因此，通过抑制SIK活性，可以在降低过度炎症的同时增强免疫耐受，从而为IBD治疗提供新的解决思路。考虑到全身范围内的SIK抑制可能带来的副作用，研究团队采用了定向于结肠的策略：通过分子设计与改良释放技术，使药物在结肠组织中实现高效的SIK抑制，而在血液循环中的药物浓度则被尽量降低，以提升安全性。在研发过程中，科学家利用已有的化学分子结构作为基础，结合结构导向的药物设计，展开一系列优化工作。最终获得了一款兼具高效力、良好溶解度和透过性的候选药物PF-07899895。该化合物不仅在体外表现出强效的全SIK抑制活性，还在动物模型中验证了显著的治疗效果。目前，这一结肠靶向的泛SIK抑制剂已进入1期临床试验。 候选药物：AZD0233 研发机构：阿斯利康（AstraZeneca） 靶点：CX3CR1 适应症：心血管疾病 ▲AZD0233的结构式（图片来源：参考资料[1]） AZD0233是一款靶向趋化因子受体CX3CR1的新型小分子药物。CX3CR1受体存在于单核细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞和记忆效应T细胞表面，其唯一配体为CX3CL1（fractalkine）。在心力衰竭患者中，心脏组织内CX3CR1/CX3CL1的表达显著升高，提示通过阻断该通路实现免疫调节，有望改善心脏功能。AZD0233正是在这一背景下研发的新一代CX3CR1拮抗剂。相比早期分子，它具备更优越的理化性质、更稳定的代谢表现、更低的毒性风险。在扩张型心肌病小鼠模型中，AZD0233能够提升心脏收缩功能，减少心脏巨噬细胞浸润及纤维化瘢痕形成，显示出良好的治疗潜力。同时，该药物在动物实验中耐受性良好。当前，AZD0233已进入1期临床试验的单次递增剂量与多次递增剂量（SAD/MAD）研究阶段。 候选药物：PF-07293893 研发机构：辉瑞（Pfizer） 靶点：AMPKγ3 适应症：心力衰竭 ▲PF-07293893的结构式（图片来源：参考资料[1]） PF-07293893是一款新型、选择性作用于AMPKγ3亚型的激活剂，用于治疗心力衰竭。AMPK作为细胞能量代谢的关键调控因子，在促进脂肪酸合成、线粒体生成等过程中发挥重要作用，因此成为多种疾病的重要靶点。研究团队最初通过片段筛选发现了早期先导化合物，但因其药代动力学性质不佳，无法在体内开展研究。为克服这一限制，科研人员采用创新的药物化学策略，对分子结构进行了全面重新设计，建立了新的化合物系列，并首次在动物体内观察到活性。在此基础上，团队结合结构导向的药物设计与构象限制等优化手段，显著提高了分子的效力，并有效减少了非靶点作用。与此同时，药代动力学性能也得到全面改善。最终，PF-07293893脱颖而出，成为进入临床开发的候选药物。在前期研究中，该分子表现出良好的选择性和体内药效。目前，PF-07293893已完成1期临床试验。 候选药物：[11C]MK-7337 研发机构：默沙东（MSD） 靶点：α-突触核蛋白（𝛼-synuclein） 适应症：帕金森病（显影剂） ▲[11C]MK-7337的结构式（图片来源：参考资料[1]） [11C]MK-7337是一款新型正电子发射断层显像（PET）放射性配体，专门用于帕金森病相关α-突触核蛋白病理的成像。帕金森病的典型特征是脑内异常聚集的α-突触核蛋白形成路易小体。早期、准确地识别这一病理变化对于及时干预、延缓疾病进程具有重要意义。然而，与阿尔茨海默病的淀粉样蛋白和tau成像取得成功不同，帕金森病的病理影像开发长期面临挑战：一是脑内靶点密度远低于阿尔茨海默病，二是聚集蛋白结构相似性导致选择性不足，三是难以获得高结合力的探针。为突破这一瓶颈，研究团队通过高通量筛选获得苗头化合物，并逐步优化亲和力、理化性质和选择性，最终确定先导化合物。在A30P突触核蛋白过表达小鼠、非人灵长类动物以及相关人类组织的实验中，先导分子均表现出理想的结合特性。该化合物目前已展开了首次人体临床成像研究，以验证其在中轻度帕金森病患者中检测病理相关影像的可行性。 候选药物：FOG-001 研发机构：Parabilis Medicines 靶点：β-catenin/TCF4相互作用 适应症：实体瘤 ▲FOG-001的结构式（图片来源：参考资料[1]） FOG-001是一款创新型肽类药物，旨在解决长期困扰肿瘤治疗的β-catenin靶点难题。Wnt信号通路的异常激活在至少15%的癌症中出现，且常与预后不良及免疫治疗耐药相关。然而，β-catenin位于细胞内部，既无法被抗体等生物大分子直接作用，也缺乏典型的小分子结合位点，因此长期被视为“不可成药”靶点。研究团队通过设计超稳定的α-螺旋肽（helicons），成功开发出FOG-001。该分子在骨架上引入多重环化结构，以保持稳定螺旋构象，并通过一系列修饰，实现脂溶性调控和细胞质暴露。同时，在与β-catenin结合的关键位点引入非天然氨基酸，使其具备皮摩尔级结合力。FOG-001能够阻断β-catenin与TCF转录因子的相互作用，从而抑制Wnt信号通路，并在依赖该通路的细胞中显著抑制增殖，而对β-catenin缺失细胞无影响。药代动力学研究显示，FOG-001具备每周给药的潜力，且避免了常见肽类药物的快速经肾清除问题。在体内实验中，它不仅有效调控AXIN2、c-MYC等下游基因，还在多种携带Wnt通路突变的患者来源移植瘤模型中实现肿瘤回缩，且耐受性良好。目前，FOG-001已进入1/2期临床试验。 候选药物：TYRA-200 研发机构：Tyra Biosciences 靶点：FGFR2 适应症：胆管癌 ▲TYRA-200的结构式（图片来源：参考资料[1]） TYRA-200是一款专门靶向FGFR2的新型共价抑制剂，旨在突破现有疗法面临的耐药瓶颈。FGFR2在细胞发育、分裂和分化过程中发挥重要作用，其基因变异已被证实与肝内胆管癌（iCCA）的发生发展密切相关，其中约10%–15%的iCCA患者存在FGFR2融合。近年来，泛FGFR抑制剂的获批为局部晚期或转移性胆管癌患者提供了新的治疗选择。然而，这些药物的疗效常因多克隆耐药突变而受限，尤其集中在FGFR2激酶结构域的关键位点。为解决这一挑战，研究团队采用结构导向设计，开发了TYRA-200。这一分子不仅能抑制野生型FGFR2，还能覆盖几乎所有临床上已发现的耐药突变位点。在临床前研究中，口服TYRA-200在多种FGFR2及其突变驱动的肿瘤模型中均表现出显著的剂量依赖性抑瘤效果。目前，TYRA-200已进入1期临床试验，重点靶向携带FGFR2基因变异且在标准治疗中出现耐药的晚期或转移性iCCA患者。 候选药物：MOMA-341 研发机构：Moma Therapeutics 靶点：WRN 适应症：晚期或转移性实体肿瘤 ▲MOMA-341的结构式（图片来源：参考资料[1]） MOMA-341是一款具高选择性的共价抑制剂，靶向WRN蛋白。研究表明，在具有高微卫星不稳定性（MSI-H）的肿瘤中，WRN对于肿瘤细胞的生存至关重要，而在正常组织中并非必需，因此通过抑制WRN，有望实现对肿瘤的精准打击并降低对正常细胞的影响。MOMA Therapeutics通过其KNOMATIC平台，专注于动态蛋白的抑制剂研发，结合深度结构解析和定制化筛选策略，成功发现了作用于WRN的全新抑制剂类别。在研发过程中，团队利用DNA编码化合物库筛选出可诱导WRN非活性构象的可逆性变构抑制剂，并进一步设计了基于结合口袋中半胱氨酸727的共价化合物。通过精确优化共价基团的结合轨迹、提升可逆结合亲和力，同时保持分子稳定性，研究人员显著增强了抑制效率。由于WRN结合口袋高度灵活，采用骨架刚性化设计提升了目标结合效果，并在此基础上优化了分子的效力和药代动力学性质。最终，MOMA-341被确立为临床候选药物。在多种MSI-H的异种移植瘤模型中，口服低剂量MOMA-341即可显著抑制肿瘤生长。目前，该药物已进入1期临床试验。 候选药物：ETN029 研发机构：Mariana Oncology 靶点：DLL3 适应症：小细胞肺癌（SCLC）、神经内分泌型前列腺癌（NEPC） ▲ETN029的结构式（图片来源：参考资料[1]） ETN029是一款新型大环肽类药物，专门靶向非典型Notch配体DLL3。DLL3在SCLC、NEPC等肿瘤细胞表面高度选择性上调，但其表达密度较低，给药物开发带来挑战。研究团队针对这一难点，设计了结合力极强且解离速率极慢的大环肽分子，以增强肿瘤结合效率。早期化合物虽具备一定的肿瘤靶向性，但存在摄取不足和肾脏聚集过高的问题。在结构优化过程中，利用复合物晶体学分析进一步完善了分子设计，获得候选药物ETN029。该分子对人DLL3具有皮摩尔级亲和力与高度特异性，在SHP-77及DLL3表达的细胞系中均表现出显著的结合和内吞作用，而在阴性对照细胞中几乎无结合。在SHP-77异种移植瘤小鼠模型中，ETN029放射性偶联物可快速富集并长时间滞留于肿瘤组织。在多个动物模型中，单次低剂量ETN029放射性偶联物即可诱导显著肿瘤回缩并延长生存期。ETN029目前正在1期临床试验中接受评估。 候选药物：LRK-4189 研发机构：Larkspur Biosciences 靶点：PIP4K2C 适应症：微卫星稳定型结直肠癌 ▲LRK-4189的结构式（图片来源：参考资料[1]） LRK-4189是一款潜在”first-in-class”的口服小分子降解剂，专门靶向脂质激酶PIP4K2C，用于治疗微卫星稳定型结直肠癌及其他实体瘤。癌细胞在压力环境下往往通过多种适应机制来逃避细胞死亡，而PIP4K2C已被证实与结直肠癌、乳腺癌等多种肿瘤的不良预后密切相关。肿瘤细胞通过利用PIP4K2C提升生存能力，避免免疫监视并耐受压力。LRK-4189能够选择性降解PIP4K2C，在人体原代细胞中展现出亚纳摩尔级的高效活性。在体内实验中，LRK-4189表现出剂量依赖性的药代动力学和药效学特征，作为单药即可在多种结直肠癌模型中产生明显疗效，并与一线化疗药物展现出协同作用。在来源于患者的肿瘤类器官模型中，约50%的样本对LRK-4189有应答，且微卫星稳定型结直肠癌的应答率优于对照获批药物（35%）。目前，LRK-4189已完成IND申请所需的前期研究，计划于2025年第四季度启动1期临床试验。 候选药物：BMS-986463 研发机构：百时美施贵宝 靶点：WEE1 适应症：实体瘤 ▲BMS-986463的结构式（图片来源：参考资料[1]） BMS-986463是一款潜在”first-in-class”的WEE1靶向蛋白降解剂。WEE1是一种关键的细胞周期调控激酶，主要功能是在S期和G2/M期阻止带有DNA损伤的细胞进入有丝分裂。多种高复制压力的肿瘤被认为高度依赖WEE1生存，因此成为颇具吸引力的抗癌靶点。研究团队基于专有CELMoD分子库，筛选并优化出多个WEE1降解剂化合物，并结合结构导向设计，解析了WEE1-CRBN-DDB1三元复合物结构，从而获得高效且选择性极佳的候选分子。在小鼠与大鼠异种移植瘤模型中，BMS-986463表现出显著的抑瘤效果，并建立了清晰的药代、药效与疗效关系，伴随持续的WEE1降解和磷酸化CDK2降低。目前，BMS-986463已进入1期临床试验，针对多种晚期实体瘤展开评估。 随着2025年美国化学学会秋季会议的圆满落幕，这13款创新小分子药物的公开亮相，彰显了业界在多个治疗领域持续探索创新突破的努力。我们期待这些候选药物能够在后续研究中展现出良好的临床潜力，为患者带来更多治疗选择。 参考资料： [1] Structures of 13 drug candidates unveiled at DC meeting. Retrieved August 22, 2025 from https://cen.acs.org/pharmaceuticals/drug-development/Structures-13-drug-candidates-unveiled/103/web/2025/08 [2] 4317940 - Discovery of IID432: A highly efficacious and safe cyanotriazole inhibitor of Trypanosoma cruzi topoisomerase II for short-duration curative treatment of Chagas disease. Retrieved August 23, 2025 from https://acs.digitellinc.com/live/35/session/567214 [3] Discovery of BMS-986470, a first-in-class molecular glue dual degrader of zinc finger and BTB domain containing 7A (ZBTB7A) and widely interspaced zinc finger protein (WIZ) for the treatment of treatment of Sickle Cell Disease. Retrieved August 23, 2025 from https://acs.digitellinc.com/p/s/discovery-of-bms-986470-a-first-in-class-molecular-glue-dual-degrader-of-zinc-finger-and-btb-domain-containing-7a-zbtb7a-and-widely-interspaced-zinc-finger-protein-wiz-for-the-treatment-of-treatment-o-640235 [4] Discovery of GS-1427: A potent and selective, oral α4β7 inhibitor for the treatment of inflammatory bowel disease. Retrieved August 23, 2025 from https://acs.digitellinc.com/p/s/discovery-of-gs-1427-a-potent-and-selective-oral-a4v7-inhibitor-for-the-treatment-of-inflammatory-bowel-disease-640237 [5] Development of colon-targeted pan-SIK inhibitor PF-07899895 for the treatment of IBD. Retrieved August 23, 2025 from https://acs.digitellinc.com/p/s/development-of-colon-targeted-pan-sik-inhibitor-pf-07899895-for-the-treatment-of-ibd-640238 [6] 4325324 - AZD0233: An oral CX3CR1 antagonist in development for the treatment of cardiovascular disease. Retrieved August 23, 2025 from https://acs.digitellinc.com/live/35/session/567219 [7] Discovery of clinical candidate PF-07293893: A novel and selective AMPK gamma 3 activator for the treatment of heart failure. Retrieved August 23, 2025 from https://acs.digitellinc.com/p/s/discovery-of-clinical-candidate-pf-07293893-a-novel-and-selective-ampk-gamma-3-activator-for-the-treatment-of-heart-failure-6402401 [8] Discovery of [11C]MK-7337, a novel high-affinity alpha-synuclein PET ligand for imaging in idiopathic Parkinson’s disease patients. Retrieved August 23, 2025 from https://acs.digitellinc.com/p/s/discovery-of-11cmk-7337-a-novel-high-affinity-alpha-synuclein-pet-ligand-for-imaging-in-idiopathic-parkinsons-disease-patients-640244 [9] 4305292 - Discovery of FOG-001, a clinical stage Helicon inhibitor of the beta-catenin/TCF4 interaction. Retrieved August 23, 2025 from https://acs.digitellinc.com/live/35/session/567225 [10] 4313617 - TYRA-200: Next generation inhibitor designed to potently target FGFR2 alterations and resistance mutations. Retrieved August 23, 2025 from https://acs.digitellinc.com/live/35/session/567226 [11] Discovery of MOMA-341, a chemically distinct, potent and selective covalent inhibitor of Werner Syndrome Helicase (WRN). Retrieved August 23, 2025 from https://acs.digitellinc.com/p/s/discovery-of-moma-341-a-chemically-distinct-potent-and-selective-covalent-inhibitor-of-werner-syndrome-helicase-wrn-640248 [12] 4316351 - ETN029: Discovery and development of a DLL3-targeting radioligand therapy for the treatment of SCLC and beyond. Retrieved August 23, 2025 from https://acs.digitellinc.com/live/35/session/567229 [13] Larkspur Biosciences Announces Discovery of LRK-4189, a First-in-Class Degrader of the Lipid Kinase PIP4K2C, for the Treatment of Microsatellite Stable (MSS) Colorectal Cancer at the ACS Fall 2025 Meeting. Retrieved August 23, 2025 from https://www.globenewswire.com/news-release/2025/08/20/3136744/0/en/Larkspur-Biosciences-Announces-Discovery-of-LRK-4189-a-First-in-Class-Degrader-of-the-Lipid-Kinase-PIP4K2C-for-the-Treatment-of-Microsatellite-Stable-MSS-Colorectal-Cancer-at-the-A.html [14] Discovery of a first-in-class molecular glue degrader of WEE1 kinase, BMS-986463, for the treatment of advanced malignant solid tumors. Retrieved August 23, 2025 from https://acs.digitellinc.com/p/s/discovery-of-a-first-in-class-molecular-glue-degrader-of-wee1-kinase-bms-986463-for-the-treatment-of-advanced-malignant-solid-tumors-640251 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

点击蓝字，关注我们 靶点介绍  WRN全称为Werner综合征蛋白，是RecQ DNA解旋酶家族的重要成员，由WRN基因编码，包含四个结构域：核酸外切酶结构域、ATP酶(或解旋酶)结构域、与DNA结合的RQC(RecQ C端）结构域和介导蛋白质相互作用的HRDC（解旋酶和核糖核酸酶DC端）结构域。作为RecQ家族中唯一同时具备解旋酶和核酸外切酶活性的多功能蛋白，WRN的核心功能是维护基因组稳定性，参与DNA复制叉的稳定与重启、DNA损伤修复、端粒维持等关键过程。 据统计，微卫星高度不稳定（Microsatellite Instability-High）特征覆盖20多种癌症，包括5%-15%的结直肠癌、22%的胃癌、30%的子宫内膜癌等，全球每年新增数十万病例，临床需求亟待满足。在DNA错配修复缺陷的MSI肿瘤细胞中，敲除或耗尽WRN蛋白后，会发生合成致死效应，导致肿瘤细胞死亡，靶向WRN解旋酶抑制剂在治疗MSI-H肿瘤中具有潜在的临床应用价值。 功能及机制的介绍  作为合成致死核心靶点，实现肿瘤细胞特异性杀伤，这是WRN蛋白与癌症治疗最核心的关联。MSI肿瘤因DNA错配修复系统缺陷易形成异常二级结构，这类肿瘤细胞高度依赖WRN的解旋酶活性、维持复制叉稳定，避免DNA双链断裂，通过抑制剂阻断WRN活性或敲除WRN基因时，MSI肿瘤细胞自身修复系统缺陷，无法应对这种损伤，信号通路被持续激活引发细胞凋亡，最终导致肿瘤细胞死亡。使得WRN成为恶性肿瘤治疗中极具潜力的合成致死新靶点，为癌症的精准治疗开辟了新道路。 WRN蛋白结构域和生物学功能信号通路 研究热点  国际期刊中一系列研究的发表也证明WRN靶点凭“精准狙击MSI-H癌症”的优势强势崛起，成为全球药企竞逐的新风口。 2024年Nature正刊发表来自拜耳子公司Vividion Therapeutics关于WRN共价变构抑制剂的发现过程并通过动物实验发现在多种MSI-H结直肠癌细胞系中导致肿瘤消退。同年，诺华公司发表并介绍非共价变构抑制剂在体外和体内选择性抑制MSI癌细胞的生长，在毒理学研究中显示良好的安全性，展现显著抗肿瘤活性[1]。 2025年6月5日研究人员在J. Med. Chem. 上发表了题为“Validation, Key Pharmacophores, and X-ray Cocrystal Structures of Novel Biochemically and Cellularly Active WRN Inhibitors Derived from a DNA-Encoded Library Screen”的文章[2]，通过DEL筛选获得新型WRN解旋酶抑制剂，经分析验证其与WRN结合，晶体结构的获得也指导共价抑制剂的改造及开发，为MSI-H肿瘤提供潜在治疗策略。 药物研发进展及BD进展  当前药物研发集中于肿瘤领域的合成致死抑制剂，多款药物处于临床前至I期临床阶段，作为合成致死的新兴靶点，WRN抑制剂有望成为治疗微卫星不稳定性癌症的潜在药物。2025年，IDEAYA与GSK达成交易，IDEAYA预计获得最高4.75亿美元的后期研发及监管里程碑后续付款[3]。2025年6月4日，拜耳子公司Vividion Therapeutics获得临床阶段 WRN 共价抑制剂 RO-7589831 的全球独家开发和商业化权利[4]，增强并补充创新的肿瘤学开发管线。 2025年7月17日，MOMA Therapeutics宣布 WRN 共价抑制剂 MOMA-341 其I期临床试验已完成首例患者给药[5]，是一个极具前景的晚期和转移性实体瘤新型药物的靶点。 表1  小分子研发管线[3]-[9] WRN蛋白靶点凭借与MSI-H肿瘤的合成致死关系，成为当前肿瘤药研发的热门方向，其研发也面临着诸多“瓶颈”如抑制剂选择性等问题。但该靶点契合癌症精准治疗需求，研发药物可以覆盖多类肿瘤的治疗缺口，应用价值和市场前景广阔。 WRN是极具潜力的靶点，早期药物研发中，传统高通量筛选易产生假阳性结果，且WRN的ATP口袋对类药分子结合要求较高，研发难度拉满。公开信息显示，全球范围内尚无直接靶向人类DNA或RNA解旋酶的药物获批，WRN抑制剂研发还有很长的路要走，基于SBDD的结构研究将助力抑制剂的靶向选择性，深入药物作用机制，助力药物优化设计，加速临床前研发效率，推动临床转化。 佰翱得（Biortus， A Pharmaron Company）拥有一站式结构生物学平台，覆盖蛋白表达纯化、生物分析与筛选、X射线晶体学及冷冻电镜（Cryo-EM）技术，提供精准的靶点-化合物结合位点解析服务，赋能基于结构的药物设计（SBDD）。 我们期待与您携手，以蛋白与结构为基石，破解WRN药物研发难题，通过精准疗法治疗癌症，推动靶向药物早日惠及患者！ 参考文献  [1] 1天2篇Nature！“合成致死”靶点WRN，抗癌潜力无限|蛋白|dna|肿瘤细胞|靶向化疗药物_网易订阅 (163.com) [2] JMC | DEL筛选联合晶体学，艾伯维团队开发高选择性WRN解旋酶抑制剂 - 知乎 (zhihu.com) [3] https://www.163.com/dy/article/J0L4BLRV0534Q32Z.html  [4] https://zhuanlan.zhihu.com/p/1916857902880257583 [5] https://media.ideayabio.com/2025-03-26-IDEAYA-Announces-Oral-Presentation-at-the-New-Drugs-on-the-Horizon-Series-at-AACR-2025-for-IDE275-GSK959-,-a-Phase-1-Werner-Helicase-Inhibitor [6] https://finance.sina.com.cn/stock/med/2025-06-05/doc-ineyznky3383749.shtml [7] https://momatx.com/posts/moma-therapeutics-announces-first-patient-dosed-in-phase-1-clinical-trial-for-moma-341/ [8] https://bydrug.pharmcube.com/news/detail/86416221941b1cc9e03723b4a45f2fa0 [9] https://data.pharmacodia.com/drugs/details/1829064545902002972 [10] https://www.nimbustx.com/2024/10/23/nimbus-therapeutics-presents-first-preclinical-data-on-novel-wrn-inhibitor-ntx-452-at-36th-eortc-nci-aacr-symposium/ [11] https://www.sohu.com/a/808257183_100103981 BIORTUS    扫码了解更多资讯 【网址】www.biortus.bio 【邮箱】info@biortus.bio 【电话】+86(0510)86130005              +1-781-287-8695 (USA)

近期，复星医药宣布其自主研发的ATR抑制剂FXS0887获批在国内开展临床试验，拟定适应证为晚期恶性实体瘤，这是其在肿瘤创新药布局的关键一步，也使业界聚焦ATR抑制剂这一合成致死靶点疗法。从全球研发格局看，ATR抑制剂是跨国药企竞逐热点，阿斯利康、罗氏、拜耳等均有布局；国内恒瑞、泰德制药等企业ATR抑制剂已进入Ⅱ期临床试验阶段。合成致死靶点疗法赛道，目前呈现怎样的格局？ 市场：近90亿美元蓝海 Part.1 合成致死治疗策略的核心，是利用癌细胞的基因缺陷：当癌细胞中一个关键基因（如A）因突变而功能丧失，它就会高度依赖另一个互补基因（B）来生存。针对这个B基因研发药物，就可以让癌细胞无法生存，同时对正常细胞影响较小。 这一策略在攻克难以成药靶点方面尤为重要。许多致癌蛋白结构光滑、缺乏明确的药物结合位点，宛如“没有锁孔的圆球”，传统小分子或抗体难以直接抑制其功能。合成致死思路则绕开正面攻击，通过锁定其赖以生存的“搭档”基因B，实现对携带A基因突变的癌细胞的间接打击，诱发选择性的细胞崩溃，同时最大程度降低对正常组织的毒性。 从产业化角度看，合成致死已从理论走向现实。弗若斯特沙利文数据显示，2024年全球合成致死靶点疗法销售额已达43亿美元，预计到2029年，该领域销售额将增长至87亿美元，复合年增长率达15.1%。 ATR：重金押注逐渐升温 Part.2 基于此原理最成功的药物是PARP抑制剂。2014年，首款PARP抑制剂奥拉帕利获批上市，标志着合成致死从理论走向临床。ATR抑制剂被认为是继PARP抑制剂后最有潜力的合成致死靶点之一。ATR在DNA损伤后，能够激活细胞应答，进而起到阻滞细胞周期进程，稳定复制叉及修复的作用。截至2025年，全球已有约20个ATR抑制剂进入临床阶段，其中，进展最快的是阿斯利康的AZD6738；德国默克的M6620和tuvusertib均处于Ⅱ期临床试验阶段。此外，罗氏通过合作获得的Camonsertib（RP-3500）也备受关注。 国内企业方面，恒瑞、智康弘仁、复星医药、英派药业、正大天晴等公司也有进入临床阶段的ATR抑制剂在研项目。 从适应证看，这些在研项目主要覆盖如小细胞肺癌、三阴性乳腺癌、卵巢癌、胃癌/食管癌等多种常见实体肿瘤，只有少数在研药物针对血液肿瘤。相较于PARP抑制剂领域的仿制扎堆，ATR赛道目前仍处于原创窗口期。 PRMT5：国内企业积极布局 Part.3 PRMT5抑制剂能识别癌细胞独有的“代谢污渍”，实施精准清除。PRMT5是细胞内的关键“表观遗传开关”，但它需要搭档MEP50和原料SAM才能有效工作。在某些癌细胞中，MTAP基因缺失会导致代谢物MTA大量堆积。MTA在结构上伪装成原料SAM，占位却不干活，扰乱了PRMT5的正常功能。 而新一代PRMT5抑制剂的聪明之处，在于能像一把特制钥匙，专门锁死这种被“假原料”MTA占据的异常PRMT5复合体，精准导致癌细胞死亡。由于健康细胞没有这种异常的“代谢污渍”，因此几乎不受影响，实现了极高的治疗选择性。 全球针对PRMT5靶点的研发竞争激烈，辉瑞、葛兰素史克、礼来、强生都曾因对正常细胞毒性较大，在第一代PRMT5抑制剂上折戟，第二代候选药物均利用了“合成致死”机制，整体仍处于临床中早期阶段。 Insight数据库显示，全球范围内现有14款二代PRMT5抑制剂处于临床阶段，其中60%来自国内创新药企。百时美施贵宝通过收购Mirati Therapeutics公司所得的BMS-986504（MRTX1719）是进展最快的二代PRMT5抑制剂之一。 在PRMT5和ATR之外，POLθ与WRN也是新兴合成致死靶点。目前这两个方向的研发都处在临床Ⅰ期阶段或临床前。POLθ抑制剂的主要研发策略是与PARP抑制剂联用以克服耐药，先声药业的SIM0508已进入临床Ⅰ期试验阶段，圣域生物的SYN818也处于临床Ⅰb阶段。国际上，Artios Pharma、MOMA Therapeutics等公司也有候选药物进入早期临床。 WRN抑制剂则旨在精准治疗具有特定基因缺陷的肿瘤。Nimbus Therapeutics公司的NDI-219216已于2025年初提交新药临床试验申请，拜耳通过其子公司获得了另一款WRN抑制剂VVD-214的全球权益。国内来凯医药等公司也有候选药物处于临床前阶段。 ★★★ 小结 ★★★ 总体而言，合成致死已从一个遗传学概念发展成为肿瘤创新药研发的热门领域。当前市场由PARP抑制剂主导，但以PRMT5、ATR为代表的新靶点竞争格局正在形成。合成致死领域未来发展趋势已经明确，研发重点更加追求靶点多元化与精准化，与靶向药、免疫疗法、化疗的联合成为主要的探索方向。同时，AI正被用于加速新靶点发现、候选药物设计和优化。如晶泰科技通过AI平台助力发现了PRMT5抑制剂PEP08；英矽智能的AI平台则发现了USP1抑制剂ISM3091和WRN抑制剂ISM2196，进一步提升了该领域的研发效率与创新潜力。 来源：《医药经济报》报总第4704期，原文标题《合成致死靶点疗法多路精耕》 版式编辑：卢方 审校：张环宇 封翠芸