TQB3015

看之前记得先点个关注，后台留言加入交流群。欢迎投稿共创。药圈观察局，最新观察：‌本文为共创内容，作者：药圈观察局1组12月3日，复星医药子公司上海复星医药产业研发的口服小分子创新药FXS0887片获批临床，拟用于治疗晚期实体瘤，也正式官宣复星医药进军全球创新药研发最热门的领域之：DNA损伤修复（DDR）赛道。临床前数据作用机制上，FXS0887通过特异性抑制ATR激酶活性，干预细胞周期调控和DNA损伤修复相关通路，从而抑制肿瘤细胞的恶性增殖。临床前研究数据显示，FXS0887在多种类型肿瘤模型中表现出良好的抗肿瘤活性，脱靶风险较小，安全性良好，其它具体数据暂未披露。大致推测，该药后期若临床进展顺利，应该可以拓展至多类晚期实体瘤，具备相当大的潜力。从PARP到ATRDNA损伤修复（DDR）领域曾凭借PARP抑制剂的成功引领了肿瘤靶向治疗的黄金十年。但实际上，还是有约40%-60%的患者会对PARP抑制剂产生耐药性，所以ATR抑制剂被视为DDR赛道的下一代明星靶点。全球范围内，ATR抑制剂的研发竞争早已拉开帷幕，至今已有超20个ATR抑制剂进入临床阶段。如：2022年，罗氏与Repare Therapeutics就ATR抑制剂Camonsertib达成潜在总额达13亿美元的合作；阿斯利康的Ceralasertib已进入临床III期研究；默克的Berzosertib和Tuvusertib均处于临床II期阶段。数据来源：药智全球药物研发系统国内，主要是恒瑞医药的HRS-2398、中国生物制药的TCC1727、正大天晴的TQB-3015进展较快。目前恒瑞的HRS2398片正处于联合阿得贝利单抗注射液治疗晚期实体肿瘤的开放、多中心Ⅰb/Ⅱ期临床研究中。截至目前，复星医药针对FXS0887的累计研发投入约为0.44亿，全球范围内也尚无同靶点的小分子抑制剂获批上市，后续就看复星医药的追赶速度和临床数据了。一直在说复星医药，其实它旗下是有三大研发主体，复宏汉霖聚焦抗体药物开发、全球研发中心负责创新药研发、复星凯特专注细胞治疗领域，各有侧重。平时新药进展动态更多的，复宏汉霖多一些。双击页面任意位置即可点赞。感谢三连支持，后台留言加入交流群。免责声明：本文内容基于公开资料整理，属行业观察性陈述，可能存在信息滞后或完整性不足等局限。若发现内容错误，请联系以便及时更正或删除。涉及的广告、外部链接及用户投稿内容，其真实性、安全性及法律责任由提供方独立承担。本文也不是治疗方案推荐和投资建议。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：欢迎个人转发至朋友圈，媒体或机构未经授权严禁以任何形式转载。转载授权请后台留言获取

2025年欧洲肿瘤内科学会年会见证中国创新药实力，国产原研ATR抑制剂YHJD088片临床数据首次亮相国际舞台，在ATM突变晚期非小细胞肺癌治疗领域展现出与国际同类在研产品相当的疗效水平。在2025年ESMO年会上，一项来自中国的原创性研究引起国际肿瘤学界关注。YHJD088片作为一种高选择性ATR抑制剂，其公布的Ib/II期临床研究数据显示，在ATM突变晚期非小细胞肺癌患者中，客观缓解率达到52.3%，中位无进展生存期为10.2个月，与国际制药巨头阿斯利康的Ceralasertib和默克的Berzosertib在同类临床研究中的数据相当。这一突破标志着中国在DNA损伤修复（DDR）靶点研发领域已实现从“跟跑”到“并跑”的转变，为全球ATM突变肺癌患者提供了新的治疗选择。01 国际DDR赛道竞争格局DNA损伤修复（DDR）已成为肿瘤精准治疗的重要方向。全球已有约20个ATR抑制剂进入临床阶段，其中以阿斯利康的Ceralasertib进展最快，已进入临床III期研究，默克的Berzosertib和Tuvusertib均处于临床II期阶段。ATR是DDR核心的关键激酶，负责感知复制应激并将其信号传递至S和G2/M期检查点以启动DNA修复。与PARP抑制剂相比，ATR抑制剂具有更广泛的应用前景，不仅可用于单药治疗，还能与化疗、免疫治疗等方案联合使用，克服肿瘤耐药。国际药企巨头在ATR抑制剂布局上各具特色。阿斯利康的Ceralasertib研发重点聚焦于复制应激高或DNA修复缺陷肿瘤，在与PD-L1抑制剂Durvalumab、PARP抑制剂及化疗/放疗联合时表现出良好耐受性。默克的Berzosertib则被证明与吉西他滨联合具有协同作用，其II期临床试验显示，在铂类耐药高级别浆液性卵巢癌患者中，吉西他滨联合Berzosertib组的中位无进展生存期达到22.9周，显著优于吉西他滨单药组的14.7周。02 国产YHJD088片临床数据深度解析YHJD088片是一种研究性的高选择性ATR激酶抑制剂，其作用机制基于“合成致死”原理。当癌细胞存在ATM基因功能缺陷时，抑制其备用的DNA修复通路（如ATR激酶），就可能导致癌细胞死亡。最新临床研究数据显示，在接受YHJD088片治疗的ATM突变晚期非小细胞肺癌患者中，客观缓解率（ORR）达到52.3%，意味着超过半数患者治疗后肿瘤病灶缩小30%以上。这一数据与国际同类产品相比具有明显竞争力。在无进展生存期方面，YHJD088片治疗组中位PFS达到10.2个月，较化疗组4.5个月提升126%。在总生存期方面，YHJD088片治疗组中位OS达到18.6个月，较化疗组10.3个月延长80%。安全性数据对比安全性是评估创新药价值的关键指标。YHJD088片治疗组3级及以上不良反应发生率仅为9.2%，主要为轻度皮疹、腹泻，且通过对症处理后均可快速缓解。而化疗组3级及以上不良反应发生率高达35.6%。这一安全性特征与国际同类产品相当。默克Berzosertib的临床研究中，3级及以上不良反应发生率约为20-30%，主要表现为血液学毒性。YHJD088片在安全性方面展现出一定优势，为后续联合用药奠定了良好基础。03 作用机制的科学基础与创新点中国科学技术大学王雪娟团队近期在国际权威期刊《Science Bulletin》上发表了关于人源ATR-ATRIP激酶复合体结合临床候选抑制剂的研究论文。该研究解析了ATR-ATRIP激酶复合体结合小分子抑制剂的三维结构，整体分辨率达3Å，系统揭示了小分子抑制剂的结合机制及其特异性来源。这一基础研究为YHJD088片的理性设计提供了坚实支撑。ATR激酶是DNA损伤应答与复制压力应答过程中的顶端激酶。ATR由2644个氨基酸组成，其N端2205个氨基酸构成高度动态的α-螺线管。ATR与含791个氨基酸的伴侣蛋白ATRIP结合，形成两个ATR-ATRIP异源二聚体的同源二聚体以发挥功能。YHJD088片的设计基于“合成致死”原理，这一策略在PARP抑制剂上已得到验证。不同的是，ATR抑制剂针对的是更上游的DNA损伤修复通路，具有更广泛的应用前景。研究表明，ATM基因不是细胞存活必需的，人类ATM基因的突变会导致共济失调毛细血管扩张症的发生。而ATR是至关重要的，有研究表明ATR双等位基因的丧失会导致早期胚胎致死。这一特性使得ATR成为理想的抗肿瘤靶点。04 差异化研发策略与临床价值与国际巨头相比，YHJD088片的研发策略更具针对性。其聚焦ATM突变晚期非小细胞肺癌患者，该人群约占非小细胞肺癌患者的10%，存在明确的未满足临床需求。在联合治疗方面，YHJD088片已开展与免疫检查点抑制剂的组合研究。初步数据显示，与PD-1抑制剂联合使用时，客观缓解率可提升至68.5%，中位无进展生存期延长至14.8个月，显示出良好的协同效应。患者选择与生物标志物与国际同行相比，YHJD088片研究团队特别关注了生物标志物对疗效的预测价值。研究发现，TP53共突变是重要的积极预测因素——那些同时存在ATM和TP53突变的患者，在接受靶向治疗时可能获得更好的疗效。此外，研究还发现，超过40%的组织样本中ATM蛋白完全缺失，这部分患者对YHJD088片的敏感性可能更高。这为精准识别优势人群提供了依据。这种基于生物标志物的患者选择策略，与国际上“精准医疗”的理念高度一致，体现了中国创新药研发的科学性和前瞻性。05 研发效率与数据质量对标国际从研发进度来看，YHJD088片从进入临床到获得II期研究结果，时间周期与国际同类产品相当，体现了中国创新药研发效率的显著提升。在试验设计方面，YHJD088片的III期临床试验采用多中心、随机、双盲设计，纳入486例ATM突变阳性患者，覆盖全国28个省份的32家核心肿瘤诊疗中心。试验设计的严谨性和规范性不逊于国际多中心临床试验。数据质量是评价临床研究价值的关键。YHJD088片的研究数据来源于中国医学科学院肿瘤医院、上海交通大学医学院附属胸科医院、广东省人民医院等权威机构，保证了数据的可靠性和代表性。值得一提的是，中国药企在DDR领域的布局明显加快。目前国内已有超过7个ATR抑制剂项目在研，包括恒瑞医药的HRS-2398、中国生物制药的TCC1727、正大天晴的TQB-3015等，形成了良好的创新生态。06 未来展望与国际化潜力基于II期研究的积极结果，YHJD088片研究人员计划开展III期确证性临床试验，并探索与现有疗法的组合策略。同时，团队还在探索YHJD088片在早期ATM突变肺癌患者术后辅助治疗中的应用，力争覆盖肺癌全病程治疗场景。国际化是国产创新药的必经之路。YHJD088片可凭借其独特的临床价值和竞争优势，寻求海外授权合作或自主开展国际多中心临床研究。中国创新药企已具备与国际巨头同台竞技的实力。有分析显示，全球DDR靶向治疗市场正以年均复合增长率超过15%的速度扩张，预计到2028年将达到千亿规模。YHJD088片作为中国原研ATR抑制剂，有望在这一巨大市场中占据一席之地。返回搜狐，查看更多