Zoldonrasib

关注无癌家园 我们战癌到底 曾几何时，确诊KRAS G12D突变的非小细胞肺癌患者拿着基因报告问医生：“我该用什么靶向药？”医生只能无奈地摇头。如今，这一尴尬局面正被国产创新靶向药RNK08954打破。 在肺癌精准医疗领域，KRAS G12D突变长期占据着一个尴尬的位置——它是非小细胞肺癌中常见的驱动突变之一，却因难以靶向而让患者陷入“有靶点无药可用” 的困境。 据统计，KRAS G12D突变占所有KRAS突变的约26%，最常见于胰腺癌(37%)、结直肠癌(12.5%)、子宫内膜癌(8%)和非小细胞肺癌(5%)。 过去，这类患者只能依赖传统的化疗和免疫治疗，效果却不尽如人意。 图源摄图网（已获授权） KRAS G12D：肺癌靶向治疗的“顽固堡垒” KRAS基因突变在癌症中频发，包括胰腺导管腺癌、非小细胞肺癌和结直肠癌等。最常发生的激活突变是在密码子12（G12）上的单核苷酸置换。 G12D、G12C和G12V是最常见的突变亚型。其中，G12C在非小细胞肺癌中较为常见，而G12D则在结直肠癌和胰腺导管腺癌中更为普遍。 在科学机制上，KRAS属于大鼠肉瘤病毒癌基因家族成员之一，可在正常生理条件下将GTP水解为GDP，在非活性GDP结合状态和活性GTP结合状态之间循环，将细胞外信号转导至细胞内部。 当KRAS发生G12D突变时，会导致MAPK通路的异常激活，促进肿瘤的发生和转移。 多年来，KRAS一直被认为是“不可成药”靶点，因其体积较小，表面光滑，导致小分子难以与KRAS结合。 KRAS表面除了GTP结合袋外，没有其他区域可以与小分子结合，但靶向GTP结合袋相当困难。 破冰而出：国产RNK08954的技术突破 RNK08954是一种针对KRAS G12D突变的口服靶向药物，目前正在中国开展多项临床研究。其中一项评价RNK08954在中国KRAS G12D突变晚期实体瘤受试者中的安全性、耐受性、药代动力学特征以及初步抗肿瘤疗效的多中心、开放的I期临床研究已启动。 此项研究设计科学严谨，分为Ia期和Ib期两个部分。Ia期主要考察安全性、耐受性和药代动力学特征；Ib期则包括三个队列：晚期结直肠癌、晚期胰腺癌和其他晚期实体肿瘤。 在作用机制上，RNK08954采用了创新策略。与传统的KRAS G12C抑制剂不同，RNK08954能够有效靶向KRAS G12D这一“难治”靶点。 曙光初现，国内外KRAS G12D新药疗效不俗 KRAS G12D突变曾被认为是“不可成药”的靶点，但近年来科研界在这一领域取得了重大突破，尤其是针对KRAS G12D突变的新药研发进展迅速，为众多晚期实体瘤患者带来了新的希望。 01 GFH375：覆盖多癌种，后线治疗显效 GFH375是一款口服小分子抑制剂，其特点是能够同时靶向KRAS G12D与GTP结合的“ON”状态和与GDP结合的“OFF”状态，从而实现深度抑制。 疗效数据：在2025年ASCO大会上公布的数据显示，针对至少接受过一次治疗后肿瘤评估的22例晚期实体瘤患者，GFH375单药的客观缓解率（ORR）为27.3%（6/22），疾病控制率（DCR）达86.4%（19/22）。 值得注意的是，在9例非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，观察到3例部分缓解（PR）和5例疾病稳定（SD）。在2025年ESMO大会更新的数据中，GFH375在经治的KRAS G12D突变晚期胰腺癌患者中展现了更高的疗效，ORR提升至41%，DCR高达97%。 GFH375在之后进行的WCLC大会上其公布数据为，26名可评估NSCLC（均为肺腺癌）患者的客观缓解率（ORR）为57.7%、疾病控制率（DCR）为88.5%，其中600mg QD (RP2D)剂量组ORR为68.8%、DCR为93.8%。非常惊艳。 安全性：GFH375表现出可管理的安全性特征，最常见的不良反应为腹泻、呕吐、恶心等胃肠道事件，且多为1-2级。 02 HRS-4642：联合化疗，一线治疗突破 由我国研发的HRS-4642是目前全球研发进展最快的KRAS G12D抑制剂，已率先进入III期临床试验阶段。它采用脂质体包裹技术，通过静脉给药。 疗效数据：在2025年ESMO大会上公布的Ib/II期研究结果显示，HRS-4642联合吉西他滨和白蛋白紫杉醇（AG方案）一线治疗KRAS G12D突变晚期胰腺癌，确认的ORR达到了63.3%，DCR为93.3%。此外，6个月的无进展生存（PFS）率高达89.3%，疗效显著优于传统化疗。 安全性：研究中无患者因不良事件终止治疗，安全性整体可控。 03 zoldonrasib：高剂量展现令人鼓舞的初步抗肿瘤活性 在2025年美国癌症研究协会（AACR）年会上公布的一项研究显示，KRAS G12D抑制剂zoldonrasib（RMC-9805）在KRAS G12D非小细胞肺癌患者中表现出令人鼓舞的初步抗肿瘤活性。 研究结果显示，在接受1200 mg QD zoldonrasib治疗的NSCLC患者（n=18）中，客观缓解率（确认缓解或待确认）高达61%。初始反应的中位出现时间为1.4个月，疾病控制率达到89%。 综上所述，Zoldonrasib在KRAS G12D NSCLC患者中显示出令人鼓舞的初步抗肿瘤活性。在纳入多种肿瘤类型的1期研究中，所有剂量水平的耐受性均可管理。 患者招募——寻找适合的受试者 对于标准治疗失败的中国KRAS G12D突变晚期非小细胞肺癌患者，RNK08954临床试验提供了一个潜在的治疗机会。 根据临床试验信息，主要入组标准包括： 1.经肿瘤组织基因检测携带KRAS G12D突变，标准治疗失败、不耐受或不适用标准治疗、或无标准治疗方案且经组织学或细胞学确诊的晚期实体肿瘤受试者； 2.按照RECIST v1.1标准，至少有一个可测量的肿瘤病灶； 3.国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分0~1分； 4.预计生存时间不少于3个月； 5.有足够的血液系统和终末器官功能。 排除标准主要包括：原发性中枢神经系统（CNS）肿瘤或活动性CNS转移肿瘤（经过治疗且稳定的可考虑入组）；在首次给药前2年内患有除入选诊断外的恶性肿瘤病史（某些已治愈的早期癌症除外）；既往或正在接受过任何KRAS G12D抑制剂或泛KRAS抑制剂治疗者等。 患者需要准备和提交的资料包括：病理报告、基因检测报告、入院记录、出院小结、CT/MRI检查、血常规、肝肾功能、凝血功能、传染病检查、心电图报告等。大家可以联系无癌家园医学部（400-626-9916）了解详情，或者进行申请。 未来展望：KRAS G12D靶向治疗前景 RNK08954的研发代表了国内在难治性靶点创新药物领域的重大突破。与进口药物相比，国产创新药更符合中国人群特点，且未来一旦获批上市，可及性更高。 除了单药治疗，未来RNK08954与免疫疗法、化疗和靶向疗法的联合应用也是重要的探索方向。 科学研究表明，联合治疗策略可能进一步提高疗效，克服耐药性问题。 随着更多临床数据的积累，RNK08954有望填补中国KRAS G12D突变非小细胞肺癌患者的治疗空白，真正打破“无药可用”的僵局。 如果您对目前的治疗有疑问，或者想要咨询更合适的治疗方案，请联系无癌家园医学部（400-626-9916）申请国内或者国际会诊。 本文为无癌家园原创，转载需授权 特 别 提 醒 需要特别提醒病友们的是，临床试验并不适合极晚期的患者，比如进展期的脑转移患者，体力评分不佳或卧床不起，肝肾功能低下和贫血较严重者通常无法入组，需要提升免疫，调整身体状态后再进行评估，可以通过无癌家园营养免疫的相关专家寻求改善晚期状态的方案。此外，正在接受正规治疗的早期患者也要多关注新药进展，一旦病情进展，可以寻求新药的临床试验。 无癌家园 抗癌资讯｜新技术｜新药研发｜权威专家 热门临床试验 相关文章 Review past  ▶▶▶ 1.【实体瘤细胞疗法招募】急招宫颈癌患者！实体瘤“杀手锏”TILS细胞治疗临床试验强势来袭！ 2.【TCR-T疗法免费招募】TC-N201注射液终于启动临床啦！现正急招滑膜肉瘤等NY-ESO-1阳性实体瘤患者！ 3.【肺癌新药招募】@EGFR 20ins非小细胞肺癌患者注意啦！新一代靶向药PLB1004终于启动临床啦！ 4.总生存期翻倍！国研Vx-001癌症疫苗全面出击肺癌、前列腺癌，大显身手！ 5.【CAR-T-19招募】RC19D2注射液终于启动临床啦！急招B细胞急性淋巴细胞白血病患者！ 分享、收藏、点赞、在看安排一下？

当拿到 “KRAS 突变” 的诊断报告时，很多非小细胞肺癌（NSCLC）患者都曾陷入绝望 —— 这个被称为 “不可成药” 的突变，曾是肺癌治疗中的 “硬骨头”。但 2025 年，随着医学研究的飞速突破，KRAS 突变肺癌的治疗已经迎来了彻底的改变：从无药可用到靶向药百花齐放，从单药治疗到联合方案疗效翻倍，从全身治疗到脑转移也能精准打击。今天，就为你梳理这些能改写命运的治疗新进展，帮你看清未来的治疗方向。一、先搞懂：什么是 KRAS 突变？为什么它曾是 “不治之症”？ 在肺癌中，KRAS 突变是非常常见的类型，尤其是在非小细胞肺癌里，它的存在感极强。更关键的是，中国 NSCLC 患者中，12 号、13 号外显子突变是最常见的 KRAS 突变亚型，而携带这类突变的患者，预后往往不太理想 —— 以前没有针对性治疗时，从一线治疗开始算，生存期大多不足一年半，很多患者只能反复接受化疗，效果有限且副作用明显。 为什么 KRAS 突变长期 “无药可治”？这和它的蛋白结构有关。KRAS 蛋白就像一个 “光滑的小球”，表面没有明显的 “凹槽”，传统的靶向药根本找不到可以结合的位点，就像没有钥匙孔的锁，再厉害的钥匙也没用。因此，几十年来，KRAS 一直被业界贴上 “不可成药” 的标签，让无数患者望而却步。 但医学家们从未放弃。终于，研究发现 KRAS 蛋白上有一个叫 “Switch I” 的口袋（可以理解为后来找到的 “隐藏钥匙孔”），这个口袋只在 KRAS 突变后才会暴露。针对这个口袋设计的靶向药，就能精准 “锁住” 突变的 KRAS 蛋白，让失控的细胞停止生长甚至死亡 —— 这就是 KRAS 靶向治疗的核心原理，也让 “不可成药” 成为了历史。二、KRAS G12C 突变：从单药到联合，疗效翻倍的治疗方案 在所有 KRAS 突变中，G12C 突变是最常见的亚型（占肺癌 KRAS 突变的 44%），也是目前治疗进展最成熟的领域。从最初的单药治疗，到现在的联合方案，疗效一步步升级，给患者带来了越来越长的生存期。 1. 已上市的 “明星单药”：比化疗更有效、更安全 目前，针对 KRAS G12C 突变晚期NSCLC的靶向药已经有不少获批上市或进入后期临床试验，其中CSCO指南的一级推荐是氟泽雷塞和格索雷塞(后线），而阿达格拉西布因在国内未上市，作为三级推荐。 最近， 5 月 22 日，NMPA 官网显示，加科思与艾力斯合作开发的 KRAS G12C 抑制剂Garsorasib「戈来雷塞」在国内获批上市，用于既往接受过至少一线系统性治疗的 KRAS G12C 突变局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的治疗。 这些药物的疗效到底怎么样？先解释两个核心指标：客观缓解率（ORR） ：用药后肿瘤缩小达到一定标准的患者比例，比例越高说明有效人数越多；无进展生存期（PFS） ：用药后肿瘤不进展的时间，时间越长说明病情控制得越好）： 其他在研药物（如 Diversib、Olomorasib 等）：客观缓解率在 40%-57% 之间，部分药物的无进展生存期甚至更高，给患者更多选择。 更重要的是，这些靶向药的安全性比化疗好太多。常见的副作用主要是腹泻、恶心、肝功能指标升高（ALT/AST 升高）等，大多数是 1-2 级，也就是轻微到中度，通过剂量调整或对症治疗就能控制。2. 联合治疗：1+1>2，一线治疗迎来 “黄金组合” 如果说单药治疗让后线患者有了新选择，那么联合治疗就是当前 KRAS G12C 突变治疗的 “王牌”—— 通过将 KRAS 靶向药与其他药物（如 PD-1/PD-L1 抑制剂、化疗、EGFR 抑制剂等）结合，不仅能提高疗效，还能延长患者的生存期，甚至成为一线治疗的首选方案。 目前已经有多个联合方案的临床试验取得了令人振奋的结果，我们挑几个重点给大家介绍：（1）靶向药 + PD-1/PD-L1 抑制剂：免疫 “加持”，疗效翻倍 这是目前最受关注的联合方案，原理是：靶向药负责直接杀死癌细胞，PD-1/PD-L1 抑制剂负责激活患者自身的免疫系统，让免疫细胞主动攻击癌细胞，两者协同作战，效果远超单药。 最具代表性的是 KRYSTAL-7 研究（阿达拉西布 + 帕博利珠单抗），这是针对晚期 KRAS G12C 突变 NSCLC 患者的一线治疗研究，结果非常亮眼： （截至2024年8月23日，n=149）整体客观缓解率（ORR）达到 44%，也就是说近一半患者用药后肿瘤明显缩小； 对于 PD-L1 阳性率≥50% 的患者（PD-L1 是判断免疫治疗效果的重要指标），疗效更是惊人：ORR 高达 59.3%，无进展生存期（PFS）达到 27.7 个月（接近 2 年半），总生存期（OS）还未成熟，但已经达到 18.8 个月，而 PD-L1 高表达患者的总生存期甚至还没达到终点（意味着很多患者还在受益）。 今年世界肺癌大会（WCLC）上公布了探索Olomorasib联合帕博利珠单抗一线治疗KRAS G12C突变的NSCLC患者的疗效及安全性结果。该分析汇总了LOXO-RAS-20001（43例）和SUNRAY-01（42例）研究数据，共85例患者。PD-L1＜1%、1–49%和≥50%的患者比例分别为15.3%、21.2%和63.5%，8.2%伴脑转移。全组ORR为73.0%，其中PD-L1≥50%人群的ORR为78%。这在以前是难以想象的。 2025 年 9 月 4 日，礼来公司宣布美国食品药品监督管理局（FDA）已授予olomorasib（奥洛莫拉西布，LY3537982）突破性治疗认定，联合帕博利珠单抗用于一线治疗经检测确认携带KRAS G12C突变且PD-L1表达 ≥50% 的不可切除的晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。 （2）靶向药 + 化疗：强强联合，覆盖更多患者 接下来再说另外一款药物，Sotorasib(索托拉西布, 索托雷赛, AMG510)为首个KRAS抑制剂，但实际上获批经历非常之曲折（前面指南中是不是没看到它的影子），感兴趣可以查查。 对于 PD-L1 表达较低或不表达的患者，靶向药联合化疗也是一个非常好的选择。CodeBreak101 研究（索托拉西布 + 化疗）的结果显示： 一线治疗的 ORR 达到 65%，DCR达100%，中位缓解持续时间（DoR）为9.1个月，中位PFS为10.8个月；即使是 2/3 线治疗，ORR 也有 42%，无进展生存期 8.3 个月，比单药靶向治疗或单纯化疗都更有优势。 在PD-L1＜1%亚组中，中位PFS为11.9个月。基于该结果，目前正在开展II期随机对照研究CodeBreak-202。 （3）其他联合方案：针对不同患者的个性化选择 除了上述两种主流方案，还有靶向药 + EGFR 单抗（如 Fulezerasb + 西妥昔单抗）KROCUS研究(氟泽雷塞与西妥昔单抗)等。2025 年 ELCC 大会公布 KROCUS 研究更新数据，氟泽雷塞联合西妥昔单抗一线治疗 KRAS G12C 突变晚期 NSCLC，ORR 达 80%、DCR100%，中位 PFS12.5 个月。脑转移及 STK11/KEAP1 共突变患者均获益，安全性良好，无 4-5 级治疗相关不良事件，为患者提供无化疗新选择。 二、不止 G12C！其他 KRAS 突变也迎来 “破冰”，无药可用成为历史 除了 G12C，KRAS 还有很多其他突变亚型，比如 G12D、G12V、G13D 等，其中 G12D 是人类肿瘤中最常见的激活型 RAS 突变，以前同样没有针对性的靶向药，患者只能依赖化疗或免疫治疗，疗效有限。但 2025 年，针对这些 “小众” 突变的药物研发也取得了重大突破，让更多患者看到了希望。1. KRAS G12D 突变：多款新药初显疗效 G12D 突变在 NSCLC 中并不少见，而且预后同样不佳。但现在，多款 G12D 抑制剂已经进入临床试验，并且表现出了令人惊喜的疗效：（1）HRS-4642（脂质体）：首个显示临床有效性的 G12D 抑制剂 这是一款创新的脂质体药物，在 I 期临床试验中获得比较好的疗效。在不同剂量组中，1200mg 每两周一次的剂量组效果更优，ORR 达到 33.3%，DCR 88.9%，说明随着剂量调整，疗效还可能进一步提升。 （2）RMC-9805：口服制剂，ORR 高达 61% 2025年AACR年会新闻发布会上公布的I期RMC-9805-001临床试验（NCT06040541）A组结果，Zoldonrasib（RMC-9805）在携带KRAS G12D突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，每日1200 mg剂量治疗显示出初步抗肿瘤活性，治疗耐受性良好。 （3）GFH375：“双态抑制剂”，后线治疗效果优异 GFH375是一款口服小分子抑制剂，其特点是能够同时靶向KRAS G12D与GTP结合的“ON”状态和与GDP结合的“OFF”状态，从而实现深度抑制。 疗效数据：在2025年ASCO大会上公布的数据显示，针对至少接受过一次治疗后肿瘤评估的22例晚期实体瘤患者，GFH375单药的客观缓解率（ORR）为27.3%（6/22），疾病控制率（DCR）达86.4%（19/22）。值得注意的是，在9例非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，观察到3例部分缓解（PR）和5例疾病稳定（SD）。 GFH375在之后进行的WCLC大会上其公布数据为，26名可评估NSCLC（均为肺腺癌）患者的客观缓解率（ORR）为57.7%、疾病控制率（DCR）为88.5%，其中600mg QD (RP2D)剂量组ORR为68.8%、DCR为93.8%。非常惊艳。 这些药物的出现，彻底改变了G12D 突变患者 “无药可治” 的局面，让他们也能享受到靶向治疗的红利。2. 泛 KRAS 抑制剂：覆盖多种突变，“一网打尽” 除了针对特定亚型的抑制剂，“泛 KRAS 抑制剂” 的研发也在如火如荼地进行。这类药物不针对某一种 KRAS 突变，而是能够覆盖 G12C、G12D、G12V、G13D 等多种突变亚型，相当于 “广谱靶向药”，可以让更多 KRAS 突变患者受益。 比如 RMC-6236，在 I/II 期临床试验中，针对携带 KRAS、HRAS、NRAS 等多种 RAS 突变的 NSCLC 患者（2/3 线治疗），客观缓解率达到 38%，中位无进展生存期（mPFS）9.8 个月，中位总生存期（mOS）17.7 个月 —— 对于已经接受过多种治疗的晚期患者来说，这是非常理想的疗效。 泛 KRAS 抑制剂的出现，意味着未来可能不需要再纠结于 “具体是哪种 KRAS 突变”，一款药物就能解决多种问题，大大简化了治疗流程，也让更多罕见 KRAS 突变患者有了治疗选择。三、患者最关心的 3 个核心问题，一次说清楚 看完这么多治疗进展，很多患者可能会有疑问：“这么多药物，我该选哪一个？”“联合治疗的副作用会不会更大？”“未来还有哪些值得期待的治疗方向？” 下面，我们就来解答这些核心问题：1. 有没有 “最好” 的 KRAS G12C 抑制剂？该怎么选？ 目前，已经上市或在研的 KRAS G12C 抑制剂有多种，它们的疗效各有千秋，很难说哪一个 “最好”，选择治疗方案时，主要考虑以下几点： 治疗线数：如果是一线治疗，优先考虑联合方案（如靶向 + PD-1/PD-L1 抑制剂、靶向 + 化疗），具体选哪种联合方案，要看 PD-L1 表达水平（PD-L1 高表达优先选靶向 + 免疫，低表达或阴性优先选靶向 + 化疗）；如果是后线治疗（已经接受过化疗等），可以选择单药靶向药，也可以根据之前的治疗情况选择联合方案。 是否有脑转移：如果存在脑转移，优先选择已经证实有良好颅内疗效的药物，如阿达拉西布、Olomorasib。 安全性：不同药物的副作用略有差异，比如有的药物腹泻发生率高，有的药物肝功能损伤更常见，医生会根据患者的身体状况（如肝功能、肾功能、是否有基础疾病）选择副作用更易控制的药物。 临床试验：如果没有合适的上市药物，参加临床试验是一个非常好的选择，既能获得最新的治疗方案，又能减轻经济负担。2. 联合治疗的副作用会不会比单药更大？该如何应对？ 联合治疗的副作用确实可能比单药治疗更复杂，比如靶向 + 免疫可能会增加免疫相关副作用的风险（如皮疹、甲状腺功能减退、肺炎等），靶向 + 化疗可能会加重骨髓抑制（白细胞减少、血小板减少）、恶心呕吐等副作用，但这些副作用并不是不可控制的： 大多数副作用是 1-2 级（轻微到中度），通过对症治疗就能缓解，比如腹泻可以用止泻药，恶心呕吐可以用止吐药，白细胞减少可以用升白针。医生会在治疗前评估患者的身体状况，治疗过程中定期复查，及时发现副作用并调整治疗方案（如降低剂量、暂停用药），确保患者的安全。3. 未来还有哪些值得期待的治疗方向？ 除了已经提到的药物和疗法，未来 KRAS 突变 NSCLC 的治疗还有几个重要方向： 个体化治疗：根据患者的分子特征（如 KRAS 突变亚型、共突变情况、PD-L1 表达、TMB 等）制定个性化的治疗方案，比如对于 KEAP1 共突变 / NRF2 激活的患者，可能需要选择特定的联合方案。通过对患者的肿瘤组织、血液样本进行深入分析，找到能够预测疗效的生物标志物，让医生能够更精准地选择治疗方案，避免无效治疗。 克服耐药：靶向药治疗一段时间后，癌细胞可能会产生耐药性，导致病情进展。目前，研究人员正在寻找耐药机制，并研发新一代的 KRAS 抑制剂或联合方案，以克服耐药，延长患者的生存期。