Zoldonrasib

编者按 2025年度肿瘤领域涌现了哪些具有里程碑意义的研究？哪些突破正在重塑临床实践？【医悦汇】年度盘点栏目力邀国内多位顶尖专家，拨开迷雾，聚焦精髓，对全年最重磅的进展进行权威梳理与深度解读。本系列盘点旨在为同道呈献一份脉络清晰、见解独到的年度学术答卷，共同前瞻未来方向。 本期盘点由北京协和医院巴一教授、王晰程教授、汤加博士共同撰稿，系统梳理2025年度结直肠癌靶向治疗领域的重要临床研究进展，并对未来发展趋势进行展望，以馈读者！ 结直肠癌靶向治疗领域在2025年取得了显著进展，主要体现在新型药物研发和临床治疗策略的优化。针对特定分子亚型，如BRAF突变、HER2扩增、RAS突变等的精准治疗取得重要突破，双特异性抗体及抗体药物偶联药物在晚期患者中展现出良好的应用前景。随着多项关键临床研究数据的公布，结直肠癌靶向治疗正朝着更加精准化和联合治疗的方向发展。而新的治疗策略不仅提高了治疗效果，还改善了患者的生存质量。 BRAF抑制剂 BRAF是MAPK通路中的重要组成部分，其突变发生在约8%-12%的转移性结直肠癌患者中，以BRAF V600E突变为主。此前，Ⅲ期BEACON研究证实了BRAF抑制剂康奈非尼（encorafenib）联合西妥昔单抗在BRAF V600E突变型CRC后线治疗中的有效性。2025年，ASCO年会报告了Ⅲ期BREAKWATER研究的结果：康奈非尼联合西妥昔单抗与FOLFOX方案化疗和标准治疗相比，在BRAF V600E突变型转移性结直肠癌一线治疗的ORR分别为60.9%和40%，PFS（12.8 vs. 7.1个月）和OS（30.3 vs. 15.1个月）均显著延长。BREAKWATER研究将BRAF抑制剂和EGFR抑制剂联合从后线治疗成功前移至一线治疗，实现了该难治亚型治疗的历史性突破。 HER2靶向药物 结直肠癌中，HER2扩增/过表达的发生率约为3%-4%。抗HER2治疗的有效性在乳腺癌、胃癌等瘤种的治疗中已得到充分验证，其在结直肠癌中的应用也逐渐受到关注。2025年ESMO会议报告了DESTINY-CRC02 Ⅱ期研究的最终分析：和初步分析一致，德曲妥珠单抗（Trastuzumab Deruxtecan）用于HER2阳性经治的mCRC患者在5.4mg/kg剂量组的cORR和中位PFS均优于6.4mg/kg剂量组；且5.4mg/kg剂量组药物相关的3级及以上不良事件发生率（42.2%）低于6.4mg/kg剂量组（48.7%），间质性肺炎的发生率分别是9.6%和17.9%。虽然5.4mg/kg剂量组的中位OS（15.9个月，95%CI：12.6-18.8个月）低于6.4mg/kg剂量组（19.7个月，95%CI：9.9-25.8个月），但后者的OS置信区间较宽，且不良反应发生率较高。因此，仍支持5.4mg/kg剂量为安全且有效的临床剂量。目前，DESTINY-PanTumor03（NCT06271837）研究正在国内开展，将纳入包括结直肠癌在内的多个瘤种，并采用5.4mg/kg剂量，期待其研究数据的公布。 近年来，HER2双特异性靶向药物正得到积极开发。泽尼达妥单抗（zanidatamab）是一种HER2双特异性抗体，可同时靶向HER2受体的ECD4和ECD2结构域。2025年ESMO会议报道了一项泽尼达妥单抗+FOLFOX化疗±贝伐珠单抗一线治疗HER2阳性mCRC的Ⅱ期研究（NCT03929666）的2年随访结果：共纳入13例患者，在11例疗效可评估的患者中，cORR为100%，所有患者均达到PR；总体中位PFS尚未达到。此外，HER2双特异性ADC，如JSKN003，TQB2102等药物也正在临床开发阶段。2025年ESMO会议报道了JSKN003-102研究（NCT05744427）的结果：33例经标准治疗失败的HER2阳性mCRC患者接受JSKN003单药治疗，ORR达66.7%，初步中位PFS为11.04个月。近期JSKN003也获得了NMPA用于治疗HER2阳性晚期结直肠癌的突破性治疗认定。 RAS抑制剂 2025年RAS抑制剂领域取得重要突破，临床研究数据进一步验证了其治疗潜力。索托拉西布（Sotorasib）联合帕尼单抗的方案在KRAS G12C突变晚期结直肠癌患者中显示出显著疗效。根据最新公布的Ⅲ期CodeBreaK 300随机对照试验数据，索托拉西布960mg剂量联合帕尼单抗在53例患者中达到30.2%的客观缓解率，疾病控制率为71.7%，中位无进展生存期为5.7个月。相比之下，240mg剂量组的疗效相对较低，客观缓解率仅为7.5%，提示剂量选择对治疗效果具有重要影响。 针对KRAS G12D突变的研究也在开展中，目前已有十余种候选药物进入临床开发阶段。Zoldonrasib（RMC-9805）作为RAS ON状态抑制剂，已进入Ⅰ/Ⅱ期临床试验（NCT06162221）。Pan-RAS抑制剂能够同时抑制KRAS，HRAS和NRAS等多种RAS亚型。Daraxonrasib（RMC-6236）在胰腺癌中已取得良好表现，期待其在结直肠癌等其它实体瘤中的应用开发。目前，另有数款针对实体瘤的Pan-RAS抑制剂正在临床I期研究阶段。 此外，多项关键Ⅲ期研究正在进行中，旨在进一步验证RAS抑制剂在结直肠癌中的临床价值。KRYSTAL-10研究（NCT04793958）比较Adagrasib（KRAS G12C抑制剂）联合西妥昔单抗与标准化疗在二线治疗中的疗效，预计2026年1月完成主要终点评估。CodeBreaK 301研究（NCT06252649）探索索托拉西布在一线和化疗联合治疗的应用，预计2028年1月获得PFS数据。这些研究结果的公布预计将对RAS抑制剂的临床应用产生重要影响。 c-MET抑制剂 及其他新兴靶向治疗进展 c-MET抑制剂 c-MET信号通路激活与结直肠癌的进展、转移及不良预后密切相关，其靶向治疗在2025年展现出重要潜力。双特异性抗体Amivantamab通过同时靶向EGFR和c-MET，在晚期结直肠癌中显示出良好疗效。根据OrigAMI-1试验数据，该药物联合化疗方案在一线治疗患者中缓解率达到64%，中位无进展生存期为7.5个月，整体安全性可控。目前，其对比西妥昔单抗一线治疗转移性结直肠癌的Ⅲ期研究OrigAMI-2正在进行中。 抗体药物偶联物ABBV-400（telisotuzumab adizutecan）在c-MET高表达晚期结直肠癌患者中表现出单药及联合治疗活性。研究数据显示，该药物联合贝伐珠单抗在63例患者中，中位PFS达6.7个月，中位OS达13.8个月，显著优于对照组，支持其作为c-MET高表达患者的重要治疗选择。相关Ⅲ期研究（NCT05029882）也已开展。此外，c-MET抑制剂与MEK抑制剂的联合策略（如克唑替尼联合PD-0325901）在24例晚期实体瘤患者中显示出29%的疾病控制率，耐受性良好。 双特异性抗体与ADC药物 双特异性抗体及抗体药物偶联物（ADC）在结直肠癌治疗中呈现多元化发展。除前述c-MET/EGFR双特异性抗体外，多种创新双特异性抗体进入临床研究阶段，如PD-1/VEGF双特异性抗体依沃西单抗、PD-1/CTLA-4双特异性抗体卡度尼利单抗（NCT06566755）、CEA/CD3双特异性抗体Cibisatamab（NCT02324257，NCT02650713）、B7-H3/CD3双特异性抗体CC-3（NCT05999396）等，丰富了治疗选择。 ADC药物方面，针对CEACAM5的Precemtabart tocentecan在2025年ESMO会议报告的Ⅰ期研究中显示出积极数据：在60例经治晚期结直肠癌患者中，2.8mg/kg剂量组确认的ORR为17.2%，DCR达72.4%，主要不良反应为可控的血液学毒性。此外，针对PD-L1，B7-H3等靶点的ADC药物（如HLX43，HS-20093等）也处于不同研发阶段，为特定生物标志物阳性患者提供了新的治疗机会。 其他新兴靶点 Polo样激酶1（PLK1）在约70%的结直肠癌中过表达，其表达水平与患者预后负相关。研究显示，PLK1抑制剂Onvansertib联合FOLFIRI方案及贝伐珠单抗，用于KRAS突变型转移性结直肠癌二线治疗，客观缓解率达26.4%，展现出独特治疗价值。 钙黏蛋白17（CDH17）作为消化系统肿瘤的重要标志物，其高水平表达与不良预后相关，已成为具有成药前景的新靶点。目前全球有十余种CDH17靶向药物处于临床研究阶段，其中国产ADC药物占据重要地位，虽尚未有结果公布，但有望成为使患者获益的新治疗靶点。 总结与展望 2025年，结直肠癌靶向治疗在精准化与多元化方面取得显著进步，多个关键靶点领域均实现重要突破。BRAF抑制剂联合方案凭借BREAKWATER研究成功实现治疗前移，为BRAF V600E突变患者一线治疗带来历史性改善。HER2靶向治疗领域，德曲妥珠单抗最佳剂量得以明确，泽尼达妥单抗及JSKN003等新型双特异性抗体/ADC药物展现出卓越疗效，为HER2阳性患者提供了多样化选择。RAS抑制剂研究取得关键进展，索托拉西布等药物在KRAS G12C突变患者中证实疗效，并向更广谱突变亚型及一线治疗拓展。c-MET靶向治疗中，双特异性抗体及ADC药物为特定生物标志物阳性患者带来新的希望。此外，针对CEACAM5，PLK1，CDH17等新兴靶点的药物研发也呈现出活跃态势，进一步丰富了治疗格局。 展望未来，本领域发展将聚焦于几个关键方向：一是深入探索耐药机制，开发新一代靶向药物以克服耐药问题；二是推动高效治疗方案前移，持续优化一线治疗策略；三是完善生物标志物检测体系，实现更精细的患者分层与个体化治疗；四是探索不同作用机制药物的联合策略，最大化临床获益。 随着创新药物的研发及临床数据的积累，结直肠癌的个体化治疗水平将进一步提升，为患者带来长期生存希望。 参考文献： 1. Elez E, Yoshino T, Shen L, et al. Encorafenib, Cetuximab, and mFOLFOX6 in BRAF-Mutated Colorectal Cancer. N Engl J Med. 2025;392(24):2425-2437. 2. Raghav K, Siena S, Takashima A, et al. 737MO Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in patients (pts) with HER2-positive (HER2+) metastatic colorectal cancer (mCRC): Final analysis of DESTINY-CRC02, a randomized, phase II trial[J]. Annals of Oncology, 2025, 36: S514-S515. 3. Rha S Y, Lee K W, Lee S, et al. 746P A 2-year follow-up of zanidatamab (Zani)+ mFOLFOX6±bevacizumab (Bev) in first-line (1L) treatment of patients (Pts) with human epidermal growth factor receptor 2-positive (HER2+) advanced/metastatic colorectal cancer (mCRC)[J]. Annals of Oncology, 2025, 36: S521-S522. 4. Liu D, Liu B, Zhang X, et al. 806P Efficacy and safety of JSKN003: A biparatopic anti-HER2 antibody conjugate (ADC), in patients with HER2-positive metastatic colorectal cancer (mCRC)[J]. Annals of Oncology, 2025, 36: S548. 5. Pietrantonio F, Salvatore L, Esaki T, et al. Overall Survival Analysis of the Phase III CodeBreaK 300 Study of Sotorasib Plus Panitumumab Versus Investigator's Choice in Chemorefractory KRAS G12C Colorectal Cancer. J Clin Oncol. 2025;43(19):2147-2154. 6. Pietrantonio F, Ho G F, Su Y L, et al. 513MO Amivantamab plus FOLFOX or FOLFIRI in metastatic colorectal cancer: Results from OrigAMI-1, an open-label, phase Ib/II study[J]. Annals of Oncology, 2024, 35: S434. 7. Arnold D, Cervantes A, Ducreux M P, et al. OrigAMI-2: A randomized, phase 3 study of amivantamab vs cetuximab, both in combination with FOLFOX or FOLFIRI, as first-line treatment in left-sided RAS/BRAF wild-type metastatic colorectal cancer[J]. 2025. 8. Cecchini M, Cruz-Correa M, Han S W, et al. 731MO Telisotuzumab adizutecan (ABBV-400; Temab-A) in combination with bevacizumab (Bev) vs standard of care (SOC) in patients (pts) with 3L+ colorectal cancer (CRC): Dose expansion results of a phase I study[J]. Annals of Oncology, 2025, 36: S511-S512. 9. Strickler J H, Kawazoe A, Li J, et al. Telisotuzumab adizutecan (ABBV-400; Temab-A) monotherapy vs trifluridine/tipiracil plus bevacizumab in patients with refractory metastatic colorectal cancer with increased c-Met protein expression: An open-label, randomized, phase 3 trial[J]. 2025. 10. Gallagher P, Rolfo C, Elez E, et al. A phase Ia study of the MEK1/2 inhibitor PD-0325901 with the c-MET inhibitor crizotinib in patients with advanced solid cancers[J]. BJC reports, 2025, 3(1): 17. 11. Shoji H, Han S W, Andreas M, et al. 1O Precemtabart tocentecan (M9140): Initial results from the phase I PROCEADE-CRC-01 dose optimization study and preclinical antitumor activity across tumor models[J]. ESMO Open, 2025, 10. 12. Ahn D H, Ridinger M, Cannon T L, et al. Onvansertib in combination with chemotherapy and bevacizumab in second-line treatment of KRAS-mutant metastatic colorectal cancer: A single-arm, phase II trial[J]. Journal of Clinical Oncology, 2025, 43(7): 840-851. 13. 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免责声明：本文基于公开信息整理，仅代表本人观点，供读者参考，不构成投资建议。投资有风险，入市需谨慎。 2026年被全球生命科学界公认为“分水岭之年”。在经历了数十年的基础研究积累后，生物医药行业正从单纯的“症状压制”模式跃迁至“生理机能重塑”和“精准干预”时代。这一年的十大核心临床试验不仅仅是药企之间的市值博弈，更是人类医学对抗慢性病、退行性疾病与致命突变的关键战役。这些试验涵盖代谢、神经、心血管、基因编辑和肿瘤等领域，许多已进入关键数据读出阶段，潜在影响数亿患者。 基于最新临床数据和Biotech KOL的共识，阿尔法实验室深度解析这些试验的科学背景、最新进展、潜在风险与全球影响。值得一提的是，随着2026年上半年多款试验数据出炉，FDA和EMA的审批窗口将密集开启，推动行业进入“商业化超级周期”。 如果你喜欢这类深度内容，欢迎加入我的知识星球。我在那里分享更多宏观经济、医药产业、社会观察相关的研究资料、数据和思考。 1 终结代谢顽疾：从胰岛素依赖到功能性治愈 这一领域聚焦于根治性干预，代表了从“终身管理”向“一次性修复”的范式转变。2026年将是关键年份，多款试验数据将重塑糖尿病和病毒性肝炎的治疗指南。 1. FORWARD-101 (Zimislecel, formerly VX-880)：定义干细胞疗法的里程碑 公司： 福泰制药 (Vertex) Readout 时间：2026年上半年（关键注册性数据及监管递交） 为何重要： 2025年已展示出患者脱离胰岛素的惊人效力。2026年的读数将包括更大样本量的一年随访数据，直接支撑其在年内提交全球首个干细胞糖尿病疗法的上市申请。 Vertex的Zimislecel试验（Phase 1/2/3）在2026年上半年迎来注册性数据读出，将标志着1型糖尿病治疗进入“去针头化”时代。这项试验验证了实验室规模化生产的干细胞衍生胰岛细胞，能够在人体内精准感应血糖并自主分泌胰岛素。 最新更新显示，2025年底的Phase 3部分已完成招募和给药，83%参与者实现胰岛素独立，葡萄糖水平稳定在目标范围内，无严重低血糖事件。如果顺利通过监管审批（预计2026年提交全球申请），它将成为首个获批的现货型细胞替代疗法，将糖尿病从终身监测的慢性病转化为通过“器官功能补完”实现的临床治愈。 这不仅是技术突破，还将降低全球医疗负担，惠及数百万患者。但风险包括免疫排斥和长期耐受性。 风险：作为细胞疗法，Zimislecel的主要风险包括免疫排斥反应，可能需要终身免疫抑制剂使用，从而增加感染风险（如机会性感染或病毒复活）。临床试验中报告了患者死亡事件（虽判定与疗法无关，但凸显高风险人群的脆弱性），以及潜在的低血糖事件或长期耐受性问题。监管机构强调需15年长期随访监测癌症或异位生长风险；此外，免疫抑制可能导致恶性肿瘤或肾功能损害，特别是在有基础疾病的患者中。Vertex正在通过“细胞+装置”程序（如VX-264）缓解这些风险，但当前数据仍需更多患者验证安全性。 2. B-Well 1 & 2：乙肝“临床治愈”的决战时刻 公司： GSK (葛兰素史克) Readout 时间：2026年1月（已于年初公布正面顶线数据） 为何重要： 试验确认了显著的“功能性治愈率”。2026年接下来的重点是其作为 sequential therapy（序贯疗法）骨干药物的长期随访数据读出，这将定义乙肝治疗的新准则。 GSK的Bepirovirsen（ASO）在2026年初公布的Phase 3随访数据，正试图打破乙肝无法根治的神话。通过反义寡核苷酸技术精准沉默病毒RNA，大幅降低表面抗原水平，为免疫系统重启腾出空间。 最新数据：两个试验均达到主要终点，功能治愈率显著高于标准护理，全球1,800多名患者参与，功能治愈率统计显著且临床有意义。对于全球2.5亿乙肝患者，这意味着从“无限期服用抗病毒药”转向“有限疗程后的持久免疫控制”。GSK计划从2026年Q1开始全球提交申请。这不仅是临床胜利，更是公共卫生减负。KOL如@ScienceofPD指出，潜在影响包括降低肝癌风险。 风险：尽管整体安全性和耐受性良好（与之前研究一致，无重大不良事件），但需监测潜在耐药性发展，特别是病毒RNA沉默不完全可能导致变异株出现。长期安全性是关键担忧，包括肝功能异常或免疫系统过度激活引发的自身免疫反应。试验中未报告严重出血或神经毒性，但ASO类药物历史显示可能有炎症或肾毒性风险。全球备案计划强调需持续随访以评估肝癌风险降低的持久性；此外，在高病毒载量患者中，疗效可能减弱，增加复发风险。 2 神经退行性疾病：去中心化与口服化的普及 神经领域正向“家庭化”和“口服化”转型，2026年将见证从静脉给药向皮下/口服的飞跃，显著提升患者依从性和可及性。 3. RAILRUNNER-ALZ 1：阿尔茨海默病治疗的家庭化转型 药物： Remternetug (下一代 Aβ 抗体) 公司： 礼来 (Eli Lilly) Readout 时间：2026年3月 为何重要： 该试验决定了 AD 治疗能否实现皮下注射。如果数据成功，AD 治疗将从昂贵的“输液室”转向“居家护理”，极大地扩充市场渗透率。 Eli Lilly的Remternetug在2026年3月的读出，将决定阿尔茨海默病（AD）治疗能否摆脱医疗机构依赖。目前Aβ抗体多依赖静脉输注，而该试验验证的皮下注射方式极大地简化流程。最新Phase 2数据显示，快速且强劲的淀粉样斑块清除，ARIA发生率虽较高（24%），但可控。深远意义在于，让神经退行性疾病长期管理具备“家庭化”可能，降低护理成本，并覆盖更广泛群体。KOL认为，这将推动AD从“医院中心”向“社区中心”转变。  风险：Remternetug的显著风险包括ARIA（淀粉样相关影像异常，如脑水肿或微出血），Phase 2数据显示24%发生率，虽大多无症状但可能导致头痛、混乱或严重并发症（如脑出血）。长期认知改善不确定，需关注潜在的认知衰退加速或神经炎症。其他风险包括过敏反应、注射部位不适，以及作为单抗的免疫原性可能导致疗效减弱。试验预计2026年3月完成，但需Phase 3确认ARIA管理策略的安全性，尤其在APOE4携带者中风险更高。 4. POLARIS-AD：开启口服小分子干预的新纪元 药物： AR1001 (口服 PDE5 抑制剂) 公司： AriBio / SK chemicals Readout 时间：2026年上半年 为何重要： 这是目前进度最快的 AD 口服药物 Phase 3 试验。如果 Readout 能够复刻其在单药治疗中的认知改善效果，它将彻底打破抗体药物在 AD 领域的垄断。 AriBio的AR1001（PDE5抑制剂）试验预计2026年上半年揭晓答案，是全球最接近终点的口服AD疗法。在生物制品主导的当下，AR1001证明通过PDE5路径实现的认知改善效力，将开启小分子药物在神经退行性疾病的新蓝海。Phase 2数据显示，认知功能改善显著，生物标志物如Gd-IgA1下降77%，无ARIA报告。相比昂贵单抗，口服药在医保准入和可及性方面具有降维优势，是实现AD治疗全民化的关键。@agingdoc1视其为“潜在最佳单药疗法”。  风险：AR1001作为PDE5抑制剂，可能引发头痛、潮红或低血压等血管扩张相关副作用，虽Phase 2无重大问题，但需Phase 3确认耐受性，尤其在老年患者中可能加重心血管风险。长期疗效不确定，包括认知改善的持久性和潜在的耐药性。无ARIA是优势，但需监测其他神经毒性如视力变化或胃肠道不适。试验已满员，结果预计2026年Q3，风险包括生物标志物变化不转化为临床益处，或在更大人群中出现意外安全性信号。 3 心血管与预防医学：一次性干预与超长效保护 心血管领域强调“预防优先”，2026年试验将确立新靶点，改写全球防治指南。 5. Lp(a)HORIZON：心血管风险“最后拼图”的落定 药物： Pelacarsen 公司： 诺华 (Novartis) / Ionis Readout 时间：2026年2月（预计 2月26日前后） 为何重要： 针对脂蛋白(a)这一遗传性心血管杀手。这是全球首个针对该靶点的硬终点（CVOT）研究结果，其成败直接决定了千亿级别的 Lp(a) 蓝海市场是否能如期开启。 Novartis的Pelacarsen试验定于2026年上半年披露心血管硬终点数据（CVOT）。针对他汀无效的遗传性Lp(a)风险因素，如果数据显示显著降低心脏病发作和中风风险，医学界将确立Lp(a)为核心干预靶点。最新更新：Phase 3事件积累率调整，数据延迟至H1 2026，但初步显示Lp(a)降低80%。这将改写全球心血管防治指南，惠及约五分之一高危人群。KOL@Lpa_Doc认为，这是“2026年最大CVD催化剂”。 风险：Pelacarsen的主要风险包括出血事件（如皮下注射相关或系统性出血），初步数据显示Lp(a)降低80%但需关注出血风险增加。其他潜在问题包括肝酶升高或肾功能影响，作为ASO类药物可能有炎症反应。试验延迟反映事件率低，可能影响统计显著性；长期安全性需监测，包括癌症或免疫抑制风险。Ionis和Novartis强调安全一致，但需完整CVOT数据确认。 6. PURPOSE 系列：HIV 防护的彻底解放 药物： Lenacapavir 公司： 吉利德 (Gilead) Readout 时间：2026年上半年（持续的长效验证数据） 为何重要： 随着 2025 年底的监管递交，2026 年上半年将读出关于耐药性和更广泛人群的补充数据，支撑其每年仅需注射两针的颠覆性方案在全球落地。 Gilead的Lenacapavir在2026年上半年的持续数据读出，预示HIV预防（PrEP）进入“半年一针”的极简时代。试验显示防护效力近100%，结合极低给药频率，有望终结全球HIV流行。2025年底已获FDA批准，2026年通过PEPFAR分发至非洲国家，覆盖200万人。社会意义在于消解每日服药的心理负担和污名化，将公共卫生主动权交还个人。 风险：Lenacapavir的耐药性是主要担忧，长期使用可能导致病毒突变逃逸。注射部位反应常见（1.2%导致停药），包括肿胀或疼痛。其他风险包括可及性问题（如在低收入国家分发挑战）和潜在的体重增加或代谢变化。PURPOSE 2显示无重大安全问题，但需监测耐药株传播；此外，在孕妇或儿童中的安全性数据有限，可能限制推广。 4 精准医疗与基因修饰：常见病的基因疗法实验 基因编辑从罕见病扩展至常见慢病，2026年将是安全性和商业化的试金石。 7. CTX310：CRISPR 迈向大众慢病的试金石 技术： CRISPR 基因编辑 公司： CRISPR Therapeutics Readout 时间：2026年下半年（Phase 1/2 长期耐受性与效力读出） 为何重要： 验证“一针治愈”慢性代谢病的可行性。如果数据能保持 ANGPTL3 蛋白的持续下调，将标志着基因编辑正式从罕见病迈入常见病领域。 CRISPR Therapeutics的CTX310在2026年下半年的数据读出，是基因编辑从罕见病迈向常见慢病的标志。通过一次性敲除肝脏ANGPTL3基因，永久降低甘油三酯。Phase 1数据显示，TG降低82%，LDL降低81%，安全耐受良好。意义在于探索“基因手术”替代“终身吃药”的可能性。这是对CRISPR安全性的终极检验，更是未来健康管理的前卫实验。有人视其为“最佳脂质管理疗法”，计划2026年进入Phase 1b。 风险：作为CRISPR疗法，CTX310的风险包括脱靶编辑导致癌症或遗传异常，Phase 1无剂量限制毒性但需长期监测（15年）。输注相关反应常见（Grade 2），可能包括发热或过敏。肝酶短暂升高（一例Grade 2）需警惕肝毒性；此外，永久基因改变可能引发不可逆问题，如过度脂质降低导致营养吸收障碍。优先发展sHTG和混合血脂异常，但需更大试验确认安全性。 8. RAINIER：重新定义免疫性肾病的治疗上限 药物： Povetacicept 公司： Vertex (收购自 Alpine) Readout 时间：2026年上半年（中期数据） 为何重要： 该药被誉为“肾病界的瑞士军刀”。2026年的 Readout 将展示其在降低尿蛋白和保护肾功能方面是否具备压倒现有药物（如 Filspari）的优势。 Vertex通过收购Alpine获得的Povetacicept试验，在2026年的中期读出中备受关注。作为BAFF和APRIL双拮抗剂，其可能提供比现有靶向药更彻底的免疫抑制方案。Phase 1/2数据显示，IgAN UPCR降低64%，pMN降低82%，eGFR稳定。FDA授予突破性疗法地位，计划2026年H1加速批准。这将在IgA肾病领域树立Best-in-class标准，防止年轻患者滑向透析。KOL强调其“管道产品”潜力。  风险：Povetacicept的风险包括感染增加（由于免疫抑制），以及低γ球蛋白血症（一例Grade 3，导致停药）。其他潜在问题如过敏反应或自身免疫发作。Phase 1/2无严重不良事件，但需监测肾功能恶化或癌症风险。RAINIER已满员，2026年数据可能支持加速批准，但需完整2年eGFR坡度评估长期安全性，尤其在基础肾功能差的患者中。 5 攻克顽疾突变与提升生存尊严 这一领域针对“癌王”和AD伴发症状，提供生命防线和尊严保障。 9. RMC-9805-001：粉碎“不可成药”的 KRAS G12D 魔咒 药物： Zoldonrasib 公司： Revolution Medicines Readout 时间：2026年4月（主要终点及长期 PFS 数据） 为何重要： 针对胰腺癌和 NSCLC 的“癌王”突变。2026年的 Readout 将决定该药是否能获得 FDA 的加速批准，成为全球首个针对 G12D 的特效药。 Revolution Medicines的Zoldonrasib计划在2026年4月公布关键生存数据。KRAS G12D突变广泛存在于胰腺癌等“癌王”中，长期被视为研发禁区。Phase 1数据显示，ORR 61%，DCR 89%。FDA授予突破性疗法地位，将标志着精准肿瘤学里程碑，为晚期患者提供真正生命防线。KOL认为，这是“2026年最大肿瘤催化剂”。  风险：Zoldonrasib的安全性可接受，但TRAEs包括恶心（39%）、腹泻（24%）、呕吐（18%）和皮疹（12%），大多Grade 1/2但可能导致剂量调整（4%减量）。无4/5级事件，但需确认OS数据以评估耐药性或毒性积累。KRAS抑制剂历史显示可能有心脏或肝毒性风险；此外，在NSCLC中需监测抗PD-1后进展的复发。2026年注册试验启动前，需更大队列验证安全性。 10. ADEPT-2：阿尔茨海默病伴发症状的伦理之光 药物： Cobenfy (KarXT) 公司： 百时美施贵宝 (BMS) Readout 时间：2026年底（受先前 site 调查影响，由 2025 延期至 2026） 为何重要： 决定了这款重磅精神病药能否跨界进入 AD 领域。对于数百万 AD 家庭来说，这可能是 2026 年最关乎生活质量的数据读出。 BMS的Cobenfy试验在2026年年底的结论，旨在解决AD患者最痛苦的精神症状。通过毒蕈碱受体管理攻击行为与幻觉，而非传统多巴胺路径。Phase 3数据显示，站点不规范导致延迟，但初步显示安全性和疗效。意义在于不只是药理创新，更是对患者尊严的捍卫，让长者更体面度过晚年，缓解照护者压力，具有伦理价值。  风险：Cobenfy的毒蕈碱受体机制可能引发胃肠道副作用（如恶心、腹泻）或心脏问题（如心律失常）。试验延迟由于站点不规范，凸显执行风险，可能影响数据可靠性。初步安全良好，但需完整2026年数据评估长期风险，包括认知干扰或药物相互作用。其他担忧如过敏或攻击行为加剧（虽目标是缓解），尤其在多药联用患者中。ADEPT程序整体读出需监测严重不良事件。 结语2026 年的这些临床试验读数，本质上是人类对生命程序进行的一次深刻重编程。从福泰的胰岛再生到吉利德的长效防护，每一组数据的公布都将重塑医疗市场的版图。 您心目中的十大临床是什么？请在评论区留言。谢谢！